Modele zwierzęce uzależnienia od alkoholu i narkotyków (2013)

Uzależnienie od narkotyków ma poważne konsekwencje zdrowotne i społeczne. W ostatnich latach 50 opracowano szereg technik modelowania określonych aspektów zachowań związanych z zażywaniem narkotyków i znacznie przyczyniły się one do zrozumienia neurobiologicznych podstaw nadużywania narkotyków i uzależnień. W ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci zaproponowano nowe modele w celu uchwycenia bardziej autentycznych aspektów zachowań podobnych do uzależnień u zwierząt laboratoryjnych. Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie przeglądu przedklinicznych procedur wykorzystywanych do badania nadużywania narkotyków i uzależnienia oraz opisanie ostatnich postępów w zakresie badań nad bardziej szczegółowymi aspektami uzależnienia u zwierząt.

Wprowadzenie

Uzależnienie od narkotyków jest ogromnym wyzwaniem społecznym, nie tylko ze względu na konsekwencje zdrowotne, ale także ze względu na społeczno-gospodarczy i prawny wpływ na społeczeństwo. Uzależnienie to zjawisko ludzkie, którego nie można odtworzyć w warunkach laboratoryjnych bez nieuniknionych ograniczeń. Jednak niektóre cechy behawioralne tego zespołu można zadowalająco modelować na zwierzętach laboratoryjnych. W ten sposób opracowano szeroki zakres technik modelowania określonych aspektów zachowań związanych z przyjmowaniem narkotyków. ^1,2 Możliwość badania tych zachowań u zwierząt przyczyniła się do zrozumienia neurobiologicznych podstaw przyjmowania narkotyków i układów mózgowych zaangażowanych w właściwości nagradzające substancji psychoaktywnych. Jednak głównym celem badań nad narkotykami jest odkrycie mechanizmów uzależnienia; dlatego w ciągu ostatnich dwóch dekad zaproponowano nowe modele w celu uchwycenia bardziej autentycznych aspektów zachowań podobnych do uzależnień u zwierząt laboratoryjnych. ²

Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie przeglądu przedklinicznych procedur wykorzystywanych do badania nadużywania narkotyków i uzależnienia oraz opisanie ostatnich postępów w zakresie badań nad bardziej szczegółowymi aspektami uzależnienia u zwierząt.

Model butelki do wyboru

Model butelki z swobodnym wyborem to nieoperacyjna metoda samodzielnego podawania ograniczona do doustnej drogi podawania i najczęściej stosowana w badaniach uzależnienia od alkoholu. Ta metoda jest nieinwazyjna, technicznie prosta i wykorzystuje drogę podawania, dzięki której ludzie spożywają etanol. Doustne metody samodzielnego podawania etanolu przedstawiają twarz i konstruują ważność jako model konsumpcji alkoholu u ludzi, ponieważ badani mogą wybrać, czy pić alkohol, jak również ilość spożywaną w czasie ekspozycji. Model ten można wykorzystać do badania krótko- lub długoterminowych konsekwencji narażenia na etanol, a także mechanizmów neurobiologicznych związanych z nadużywaniem i uzależnieniem od alkoholu. ¹ Ponadto metody te mogą być również przydatne do poszukiwania metod leczenia farmakologicznego w celu zapobiegania nadmiernemu spożywaniu alkoholu, co wskazuje na ich przewidywalność. ³

Richter i Campbell, ⁴ in1940, jako pierwsi zgłosili, że szczury laboratoryjne dobrowolnie spożywają etanol. Wykazali, że szczury dzielą się piciem między butelką z wodą a butelką zawierającą rozcieńczony roztwór etanolu, co zapoczątkowało test preferencji dwóch butelek. Spożywanie alkoholu przez gryzonie jest powszechnie oceniane za pomocą tej techniki, w której roztwory alkoholu i wody są dostępne w ich domowych klatkach, z jedzeniem dostępnym ad libitum. Alternatywnie zwierzęta mogą mieć równoczesny dostęp do wody i kilku innych butelek zawierających różne stężenia etanolu. Metoda swobodnego wyboru, wykorzystująca jedną lub więcej butelek do zaoferowania etanolu, jest przydatna do oszacowania dobrowolnego i spontanicznego spożycia, ponieważ zwierzę nie jest zmuszone do picia płynu. ⁵ Zasadniczo wykazano, że spożycie alkoholu wzrasta, gdy prezentowana jest większa liczba alternatywnych roztworów alkoholowych. ⁶

Pomiar spożycia etanolu jest zwykle wykonywany przez ważenie butelek z wodą i etanolem raz na 24 godzin. Preferencje dotyczące alkoholu definiuje się w kategoriach spożycia etanolu wg etanolu / kg masy ciała / dzień oraz procentu całkowitej konsumpcji płynów. ⁷ Jednak wpływ etanolu zależy nie tylko od całkowitej ilości etanolu zużytej przez szczura lub mysz w ciągu godzin 24, ale także od przebiegu czasowego i schematu picia, mierzonych odpowiednio częstotliwością zbliżania się do roztworu etanolu i ilością spożywane na podejście do picia. ⁸ Zastosowanie obu kryteriów ma na celu wyeliminowanie uprzedzeń zwierząt z widocznym wysokim spożyciem alkoholu z powodu małej masy ciała lub dużego spożycia płynów. ⁷

Gryzonie badane pod warunkiem ciągłego dostępu do roztworów na ogół nie piją wystarczająco dużo, aby osiągnąć stężenie etanolu we krwi powyżej 80 mg / dL (szczury) lub 100 mg / dL (myszy), co można uznać za nadmierne picie odpowiednio u szczurów i myszy . ^9,10 Wykazano, że zużycie etanolu wzrasta przy przerywanym dostępie. Model przerywanego dostępu (co drugi X-godzinny okres) do etanolu u szczurów doprowadził do wzorców picia o wysokim zużyciu etanolu (24 g / kg / dzień). ¹¹ Wiele dowodów sugeruje, że umożliwienie dostępu do etanolu w sposób przerywany może stanowić metodologiczny sposób na zwiększenie spożycia. ¹²

Stężenie alkoholu jest kolejnym kluczowym zagadnieniem w tych procedurach, ponieważ niskie stężenia mogą być spożywane z powodu ich lekko słodkiego smaku, a wysokie stężenia odrzucane z powodu ich awersyjnego smaku. Dlatego zwykle uważa się, że stężenie etanolu poniżej 4% (v / v) nie wytworzy stężenia we krwi wystarczająco wysokiego, aby wywołać odpowiednie skutki farmakologiczne, i że stężenie w zakresie 8-12% jest odpowiednim standardem do spożycia przez gryzonie . Ponieważ większość szczepów gryzoni zwykle nie pije z wysoko stężonych roztworów etanolu, opracowano kilka procedur trenujących gryzonie do doustnego samodzielnego podawania farmakologicznie istotnych ilości alkoholu, w tym prezentacji rosnących stężeń etanolu i ograniczenia okresu wymuszonego ekspozycja na etanol. ^1,6

Innym sposobem na zwiększenie zużycia etanolu jest manipulowanie wartością motywacyjną rozwiązania poprzez zwiększenie jego smakowitości; można to osiągnąć przez dodanie słodkiego środka aromatyzującego, takiego jak sacharoza lub sacharyna, do roztworu etanolu. Stężenie środka słodzącego może być utrzymywane na stałym poziomie lub stopniowo zmniejszane w okresie ekspozycji. ¹²

Należy zauważyć, że od późnych 1940 szczepy gryzoni zostały stworzone przez selektywną hodowlę o wysokiej preferencji etanolu. Od tego czasu wybrano kilka szczepów szczurów i myszy pod kątem wysokiej lub niskiej preferencji etanolu i zastosowano je w setkach publikacji w dziedzinie uzależnienia od alkoholu. ¹³

Dieta płynna

W klasycznym studium Lieber & DeCarli, ¹⁴ etanol dodano w wysokich stężeniach do płynnej diety, która była jedynym źródłem pożywienia, zmuszając szczury lub myszy do przyjmowania etanolu zawartego w diecie. Dieta została skomponowana w taki sposób, że jej wartość odżywcza przekroczyła awersyjne właściwości smakowe alkoholu i spowodowała spożycie alkoholu do 14-16 g / kg / dzień.

W nowszych badaniach przeprowadzonych przez Gilpina i in. ¹⁵ szczurom umożliwiono dostęp ad libitum do diety 9.2% (v / v) w płynie z etanolem, w której 41% kalorii pochodzących z diety pochodziło z etanolu. Autorzy wykazali, że średnie dzienne spożycie 9.2% (v / v) diety z alkoholem i płynem wynosiło 79.04 ± 3.64 ml przez wszystkie dni eksperymentu, co było równoważne spożyciu etanolu 9.52 ± 0.27 g / kg / dzień. Średnie wynikowe stężenia alkoholu we krwi wynosiły 352 mg / dL, zmierzone dwie godziny po rozpoczęciu cyklu ciemności i blisko 80 mg / dL 8 godzin po rozpoczęciu cyklu światła. Tak więc, chociaż spożycie płynnej diety jest niższe w fazie lekkiej, szczury spożyły wystarczająco dużo, aby utrzymać farmakologicznie istotne stężenia alkoholu we krwi. Przyjmowanie etanolu podczas ekspozycji na płynną dietę było również w stanie podnieść poziom reagującego alkoholu, gdy szczury były testowane podczas wycofywania się z płynnej diety.

Oprócz zdolności do wytworzenia określonej konstelacji objawów odstawienia somatycznego u zdrowych zwierząt, ^16,17 i umożliwiając badanie wzmacniających i motywujących właściwości etanolu, ¹⁵ technika karmienia alkoholem w ramach płynnej diety prowadzi do poziomu alkoholu we krwi, który naśladuje warunki kliniczne i umożliwia eksperymentalne powielanie wielu patologicznych powikłań spowodowanych przez alkohol, takich jak alkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, różne zaburzenia metaboliczne wywołane alkoholem oraz interakcja etanol z rozpuszczalnikami przemysłowymi, wiele powszechnie stosowanych leków i składników odżywczych. ¹⁸

Opary alkoholowe

Model inhalacji par alkoholu został opracowany w celu wywołania stanu uzależnienia od alkoholu. ^19,20 Protokół wykorzystuje systemy inhalacji par alkoholu, które są dostępne w handlu w celu narażenia szczurów lub myszy na działanie pary etanolu. Wdychanie oparów alkoholu jest nieinwazyjną procedurą, która pozwala kontrolować dawkę, czas trwania i schemat ekspozycji określony przez eksperymentatora i nie jest ograniczony predyspozycją zwierzęcia do dobrowolnego spożywania alkoholu. Po ustaniu narażenia na opary alkoholowe zwierzęta wykazują oznaki tolerancji i fizycznej zależności i mogą być badane pod kątem wielu zachowań motywacyjnych, ostrych odstawień i przedłużających się abstynencji. ²¹

Gilpin i in. ¹⁵ wystawiał szczury na działanie pary alkoholowej przez 4 godzin i zmierzył stężenie alkoholu w dializatach mózgu i próbkach krwi pobranych z żyły ogonowej w odstępach 30 w minutowych godzinach ekspozycji 4, a także 8 godzin po zakończeniu ekspozycji na parę alkoholową. Okazało się, że maksymalne poziomy alkoholu osiągane we krwi i mózgu podczas ekspozycji na pary wynosiły odpowiednio 208 ± 15 mg / dL i 215 ± 25 mg / dL. Osiem godzin po ustaniu narażenia na opary alkoholowe poziomy alkoholu we krwi i mózgu powróciły do ​​wartości wyjściowej sprzed odparowania, około 0%.

Gilpin i in. ¹⁵ wystawiał także szczury na chroniczne przerywane opary alkoholowe, aby modelować kondycję ludzką, w której ekspozycja na alkohol występuje w szeregu przedłużonych przyjęć, po których następują okresy odstawienia. Para dostarczana była z przerwami (w dniu 6: 00 pm, wyłączona w 8: 00 am) przez okres 4 tygodni. Przewlekłe narażenie na przerywane opary powoduje większe podawanie alkoholu niż ciągłe narażenie na opary. ²² Poziomy alkoholu we krwi oceniano za pomocą pobierania próbek żyły ogonowej, a wartości etanolu w odparowaniu (ml / h) do komory parowej dostosowywano w miarę potrzeby, aby utrzymać poziomy alkoholu we krwi w zakresie 125-250 mg / dL. Autorzy zastosowali procedury operacyjne w celu przetestowania motywacyjnych aspektów uzależnienia od alkoholu. Narażenie na działanie pary zwiększyło odpowiedź operacyjną dla 10% w / v alkoholu doustnego, gdy szczury były testowane w godzinach odstawienia 6-8 podczas reprezentatywnych dni po opary. Wcześniejsze badania z wykorzystaniem modelu przewlekłej przerywanej pary alkoholu wykazały, że motywacyjne objawy uzależnienia występują u szczurów w ostrych punktach czasowych odstawienia, o czym świadczy zwiększone zachowanie podobne do lęku, zwiększone picie alkoholu i zwiększona gotowość do pracy na alkohol wcześnie podczas ostrego odstawienia, nawet gdy zwierzęta nadal mają alkohol we krwi po ekspozycji na opary. ^21-25 Wszystkie zwierzęce modele uzależnienia od alkoholu są w rzeczywistości modelami składników uzależnienia od alkoholu.

Model ekspozycji na opary ma słabą wiarygodność twarzy, ponieważ zwierzęta są zmuszone do spożywania etanolu. Najciekawszym aspektem tego modelu jest jego trafność predykcyjna (jak dobrze model zwierzęcy przewiduje mechanizmy i potencjalne sposoby leczenia stanu ludzkiego). Na przykład akamprozat, lek, który blokuje nawroty picia u ludzi-alkoholików poprzez tłumienie głodu alkoholu, skutecznie hamuje picie alkoholu przez szczury uzależnione od alkoholu poprzez wdychanie oparów, ale nie w niezależnych kontrolach, które nie były narażone na opary alkoholu. ²⁶

Samorządna administracja

Najbardziej bezpośrednią procedurą oceny właściwości wzmacniających substancji jest sprawdzenie, czy zwierzęta będą pracować (na ogół oznacza to nacisk dźwigniowy), aby uzyskać substancję. Stosowanie modeli samopodawania leków do badania uzależnienia opiera się na założeniu, że leki działają jako wzmacniacze; to znaczy zwiększają prawdopodobieństwo zachowania skutkującego ich dostarczeniem. Zatem samodzielne podawanie leku jest postrzegane jako odpowiedź operacyjna wzmocniona przez działanie leku i jest to powszechna procedura badania dobrowolnego przyjmowania leku u zwierząt laboratoryjnych. W ramach tej procedury zwierzę wykonuje reakcję, taką jak naciśnięcie dźwigni, która podaje dawkę leku. Zakłada się, że leki mają funkcjonalne podobieństwa z innymi wzmacniaczami - takimi jak żywność - które były tradycyjnie badane w dziedzinie warunkowania instrumentalnego przez Skinnera w latach trzydziestych XX wieku. ²⁷

Od 1960 stosuje się warunkowanie operacyjne jako zwierzęcy model uzależnienia od narkotyków. Tygodnie ²⁸ opisano w 1962 technikę dożylnego samodzielnego podawania morfiny szczurowi. Od tego czasu wykazano samostanowienie operantem dla heroiny, ^29,30 kokaina, ^31-33 amfetamina, ³⁴ nikotyna, ^35-37 etanol, ^38-40 i delta-9-THC. ⁴¹

Samo podanie dożylne jest uważane za najbardziej niezawodny i przewidywalny model eksperymentalny do oceny działania wzmacniającego leki u zwierząt. ²⁷ Ta metoda wykazuje wysoką trafność predykcyjną w ocenie właściwości wzmacniających leków. Jednak ocena prognostycznej ważności modeli samonaprowadzania do wykrywania potencjalnych efektów terapeutycznych substancji w leczeniu uzależnienia od narkotyków jest ograniczona faktem, że do tego celu dostępnych jest bardzo niewiele leków, a obecnie są one prawie całkowicie ograniczone do palenia alkoholu lub papierosów. ^1,27

Aparatura stosowana do przeprowadzania procedury samodzielnego podawania leku składającego się z składa się z dostępnych w handlu komór znanych jako pudełka operacyjne lub pudełka Skinnera. Komora ma panel wyposażony w dźwignie, które są naciskane przez zwierzę i przekazują odpowiedź, która uruchomi pompę infuzyjną i dostarczy dawkę leku. Można również zastosować inne systemy oparte na innych reakcjach, takie jak szturchanie nosem myszy lub dziobanie dysku dla gołębi. Dostarczanie leku można zaprogramować tak, aby pasowało do występowania innych zdarzeń, takich jak światła lub dźwięki, jako bodźce dyskryminujące i / lub wzmacniacze wtórne. Lek jest zwykle dostarczany przez cewnik dożylny, chociaż można również zastosować inne drogi, takie jak droga doustna dla etanolu lub inhalacja dla nikotyny. ^27,36

Samodzielne podanie dożylne polega na chirurgicznym wszczepieniu cewnika do żyły szyjnej. Cewnik jest podawany podskórnie na grzbiet szczura, gdzie wychodzi przez małe nacięcie i jest przymocowany do plastikowej podstawy, którą można zamontować wewnątrz systemu uprzęży. Po zabiegu, przed rozpoczęciem kondycjonowania, zwierzęta pozostawia się na kilka dni w ich klatkach domowych ze swobodnym dostępem do pożywienia i wody. Otwór w suficie komory roboczej umożliwia przejście i swobodny ruch cewnika na uwięzi, który jest połączony z przegubem z przeciwwagą i pompą infuzyjną. ^27,36

Pierwszą fazą tego modelu jest nabycie zachowania operantowego. W tym celu zwierzęta trenuje się w ciągłym wzmacnianiu, w którym każda odpowiedź (naciśnięcie dźwigni) jest wzmacniana przez podanie wlewu leku (samodzielne podanie dożylne) lub kropla roztworu (samodzielne podanie doustne). Nabycie samopodawania leku jest wrażliwe na manipulacje środowiskowe i farmakologiczne. Na przykład Covington & Miczek ⁴² poinformowali, że znacznie większy odsetek szczurów uprzednio narażonych na kokainę (15.0 mg / kg dootrzewnowo, raz dziennie przez 10 dni) nabył samozastosowanie kokainy niż zwierzęta kontrolne, które otrzymywały wcześniej sól fizjologiczną.

W paradygmacie samodzielnego podawania do oceny motywacji do uzyskania leku stosuje się harmonogramy progresywnego podawania leku. Harmonogram wzmocnienia PR jest realizowany poprzez zwiększenie liczby odpowiedzi wymaganych do uzyskania dostarczenia wlewu leku. Na przykład Richardson & Roberts ⁴³ zaproponował algorytm dla każdego kolejnego wlewu kokainy w celu wytworzenia serii rosnących wymagań odpowiedzi, które zaczynałyby się od jednego i narastały wystarczająco szybko, aby szczur nie spełniał kolejnego kryterium odpowiedzi w ciągu 60 minut, w ciągu 5 godzin sesja. Progresja wskaźnika wyniosła 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… Ostatni ukończony wskaźnik, który daje ostateczny wynik infuzji definiuje się jako punkt krytyczny. W protokole samodzielnego podawania punkt krytyczny w harmonogramach PR odzwierciedla motywację zwierzęcia do samodzielnego podawania leku.

Niedawno użyliśmy harmonogramu PR do oceny możliwych podwyższenia punktu zerwania podawania dożylnej nikotyny zwierzętom wstępnie narażonym na zmienny stres. Po fazie nabywania i podtrzymywania oceniano samodzielne podawanie zgodnie z harmonogramem PR wzmocnienia leku. Postęp wymagań dotyczących odpowiedzi był zgodny z algorytmem 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Szczury miały 60 minut na pomyślne spełnienie każdego wymagania dotyczącego proporcji. Ostatnią podaną infuzję określono jako punkt krytyczny. ^36,37 W naszym badaniu harmonogramy PR ujawniły znaczny wzrost punktów złamania u szczurów narażonych na stres w porównaniu z kontrolami, co sugeruje, że narażenie na stres może zwiększyć motywację do samodzielnego podawania nikotyny. Dane te są zgodne z innymi odkryciami pokazującymi, że narażenie na cztery epizody stresu związanego z porażką zwiększa punkt rozpadu kokainy podczas harmonogramu PR. ⁴² Podobnie wykazano, że szczury narażone na stres spowodowany wstrząsem stóp miały podwyższone punkty łamania PR dla heroiny w stosunku do ich kontroli. ⁴⁴

Protokół do samodzielnego podawania może być również stosowany do pomiaru działania wzmacniającego leków w warunkach przedłużonego dostępu (zwykle w godzinach 24) w ciągłym harmonogramie wzmacniania, który jest znany jako obżarstwo. Wyniki z naszego laboratorium wykazały, że wstępne leczenie kokainą zwiększyło spożycie nikotyny podczas trwającej godzinę 24 sesji dożylnego samodzielnego podawania nikotyny. ³⁷

Główną wadą procedur samodzielnego podawania jest to, że są one czasochłonne i stosunkowo drogie w porównaniu z innymi metodami. Ponadto długoterminowe badania z zastosowaniem dożylnego podawania gryzoniom są ograniczone czasem trwania wszczepionych cewników. ²⁷

Miejsce warunkowe

W procedurze warunkowej preferencji działanie leku, który, jak się uważa, działa głównie jako bezwarunkowy bodziec (US), jest wielokrotnie łączony z wcześniej neutralnym bodźcem. W tym procesie, który ma charakter pawłowski, neutralny bodziec nabywa zdolność do działania jako bodziec warunkowy (CS). Następnie ten CS będzie w stanie wywołać zachowanie podejścia, gdy lek ma właściwości apetyczne. Najczęstsze metody stosowane do badania preferencji warunkowej stosują bodziec środowiskowy jako CS i są określane jako warunkowa preferencja miejsca (CPP). Aparat do testowania paradygmatu CPP zwykle składa się z pudełek z dwoma odrębnymi przedziałami, oddzielonymi gilotynowymi drzwiami, które różnią się wymiarami bodźca. Na przykład, przedziały mogą różnić się podłogą, kolorem ściany, wzorem lub wskazówkami zapachowymi. ⁴⁵ Trzeci (neutralny) przedział, który nie będzie sparowany z lekiem, jest również powszechnie obecny w aparacie. ⁴⁶

Typowy protokół CPP składa się z trzech faz: kondycjonowania wstępnego, kondycjonowania i kondycjonowania końcowego (test). W fazie kondycjonowania każde zwierzę (szczur lub mysz) umieszcza się w neutralnym przedziale ze zdjętymi drzwiami gilotynowymi, aby umożliwić dostęp do całego aparatu przez 15 minut przez 3 dni. W dniu 3 zwierzę umieszcza się w aparacie i rejestruje czas spędzony w każdym przedziale. W fazie kondycjonowania przedziały są izolowane przez drzwi gilotynowe i to samo zwierzę otrzymuje naprzemienne zastrzyki leku i jego nośnika. Wstrzyknięcie leku jest połączone z określonym przedziałem, a wstrzyknięcie nośnika z alternatywnym. Natychmiast po każdym wstrzyknięciu zwierzę jest trzymane przez 30-40 minut w odpowiednim przedziale. Do testu kondycjonowania zwierzę umieszcza się w neutralnym przedziale ze zdjętymi drzwiami gilotynowymi, aby umożliwić dostęp do całego aparatu. Czas spędzony w każdym przedziale jest rejestrowany dla minut 15, jak opisano dla fazy wstępnego kondycjonowania; test jest przeprowadzany w stanie wolnym od narkotyków. ⁴⁶ Zwiększenie czasu spędzonego w przedziale w połączeniu z działaniem leku wskazuje na rozwój CPP, a tym samym na apetyczny efekt leku.

Zgłaszano CPP wszystkim lekom powodującym uzależnienie u ludzi; wyniki są jednak bardziej wiarygodne w przypadku opiatów i środków psychostymulujących. ⁴⁵

Badania zachowań uzależniających na zwierzętach

Zastosowanie wyżej opisanych modeli znacznie zwiększyło nasze zrozumienie neurobiologicznych podstaw przyjmowania narkotyków. Jednak głównym celem badań nad narkotykami jest skupienie się na mechanizmach uzależnienia. Uzależnienie to nie tylko zażywanie narkotyków, ale utrzymywanie kompulsywnego zażywania narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji. Utrata kontroli powoduje większe spożycie narkotyków, kompulsywne poszukiwanie narkotyków i niemożność powstrzymania się od ich używania. Tak więc w ostatnich latach podjęto wiele wysiłków, aby zastosować metodę samokontroli do modelowania bardziej szczegółowych elementów uzależniającego zachowania, a nie jedynie badać wzmocnienie narkotyków. W szczególności starano się ustalić, czy kryteria DSM-IV dotyczące diagnozy uzależnienia od narkotyków można modelować u zwierzęcia. ²

Przełomowe badanie Deroche-Gamonet i in. ⁴⁷ jest przykładem tej nowej strategii badania uzależnienia od narkotyków. Autorzy wykorzystali dożylne samodzielne podawanie kokainy, aby sprawdzić, czy u gryzoni można zaobserwować zachowania podobne do uzależnień. Wykazali, że zachowania, które przypominają trzy podstawowe kryteria diagnostyczne uzależnienia (trudności z zatrzymaniem lub ograniczeniem przyjmowania narkotyków; niezwykle wysoka motywacja do przyjmowania leku, z działaniami skoncentrowanymi na jego przyjmowaniu i przyjmowaniu oraz ciągłe używanie substancji pomimo jej negatywnych konsekwencji) mogą być modelowany na szczurach przeszkolonych do samodzielnego podawania kokainy.

Eskalacja zażywania narkotyków jest charakterystyczna dla przejścia od okazjonalnego zażywania narkotyków do uzależnienia. Długi, rozszerzony dostęp (upijanie się, patrz wyżej) był szeroko stosowany w celu wykazania eskalacji spożycia narkotyków, zwłaszcza kokainy i etanolu. Szczury z rozszerzonym dostępem do samodzielnego podawania leków stopniowo zwiększają spożycie w ciągu kilku dni, w sposób niezwiązany bezpośrednio z tolerancją. Na przykład szczury z rozszerzonym dostępem (6 godzin / dzień) do samodzielnego podawania kokainy stopniowo zwiększały spożycie kokainy w ciągu kilku dni, podczas gdy te z ograniczonym dostępem do narkotyków (1 godzina / dzień) utrzymywały niezwykle stabilne wskaźniki samodzielnego podawania leku, nawet po kilka miesięcy testowania. ^48,49 Eskalacja spożycia kokainy z rozszerzonym dostępem do samoleczącego się leku została opisana w kilku raportach. ^50-52 Szczury, które wykazały eskalację samodzielnego podawania kokainy, również wykazywały zwiększoną motywację do przyjmowania leku, o czym świadczą zwiększone punkty łamania w harmonogramach PR, ⁵³ która modeluje inną cechę behawioralną uzależnienia.

Kompulsywne zażywanie narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji zostało również modelowane w badaniach przedklinicznych. W tych badaniach zachowanie poszukiwania lub przyjmowania narkotyków zostało połączone z bodźcem negatywnym. Na przykład Vanderschuren i in. ⁵⁴ wykazali, że połączenie awersyjnego CS (szoku stopy) z samo-podaniem kokainy tłumiło zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków u szczurów z ograniczonym doświadczeniem w samodzielnym podawaniu kokainy, ale nie u szczurów, które wcześniej miały dłuższy dostęp do zażywania kokainy.

W badaniach z doustnym przyjmowaniem leków, zwłaszcza etanolu, jako bodziec awersyjny powszechnie stosuje się roztwór zawierający chininę o gorzkim smaku. ⁵⁵ Dodanie chininy do roztworu etanolu, który był wcześniej dostępny dla szczurów przez miesiące 3-4, nie zmniejszyło spożycia etanolu pomimo gorzkiego smaku chininy. ⁵⁶ Podobnie Lesscher i in. ⁵⁷ poinformowali, że myszy stały się obojętne na chininę po przedłużonym dostępie (tygodnie 8) do etanolu, ponieważ piły równe ilości etanolu z butelek z i bez chininy w średnim stężeniu.

Trudności w powstrzymaniu się od używania narkotyków są również charakterystyczne dla uzależnienia od narkotyków; można to badać na zwierzętach laboratoryjnych, oceniając poszukiwanie leku w modelu samo-podawania, gdy lek nie jest już dostarczany w odpowiedzi na nacisk dźwigni przez zwierzę. Tę odporność na wyginięcie zachowania operatora zaobserwowano u szczurów z historią rozszerzonego dostępu do heroiny lub kokainy. ^47,58

Uzależnienie ma cechy przewlekłego nawracającego zaburzenia. Rzeczywiście, znaczna liczba osób uzależnionych nawraca do zażywania narkotyków nawet po dłuższym okresie odstawienia; dlatego też przedkliniczny model nawrotu jest również ważny w badaniu mechanizmów uzależnienia. W tym sensie de Wit & Stewart ⁵⁹ donieśli, że nieuwarunkowane wstrzyknięcia pierwotne kokainy lub ponowne narażenie na sparowane kokainy przywróciły zachowanie nacisku na dźwignię po wygaszeniu odpowiedzi operantu. Na podstawie tych wyników zasugerowali, że ich model przywracania może być wykorzystany do badania czynników związanych z nawrotem zażywania narkotyków.

Dwa modele zwierzęce okazały się szczególnie przydatne do badania nawrotów. ⁶⁰ Jednym z nich jest przywrócenie samorządności. ^61,62 Drugim modelem eksperymentalnym do badania nawrotów u zwierząt jest przywrócenie CPP. ^46,63,64 W tych modelach zwierzęta są najpierw szkolone, aby uzyskać uwarunkowaną odpowiedź, a następnie podlegają procesowi wymierania tego zachowania. Po wygaszeniu zachowania nakładane są eksperymentalne manipulacje (tj. Warunkowe narażenie na bodźce narkotykowe lub nielekowe), które prowadzą do wznowienia zachowania uprzednio wzmocnionego lekiem. Pozorne podobieństwo tego wyniku i nawrotu doprowadziło do zastosowania tej procedury jako modelu nawrotu i oceny głodu alkoholu. ⁶⁰

Istotnym aspektem modelu przywracania jest obserwacja, że ​​według doniesień czynniki, które wywołują nawrót i głód u ludzi, również przywracają poszukiwanie leków u zwierząt laboratoryjnych. Czynniki te obejmują ponowne narażenie na działanie leku lub związane z nim wskazówki oraz narażenie na stresory. ^65,66

Narażenie na stresujące zdarzenia uważa się za główny czynnik odpowiedzialny za nawrót narkotyków. ^67,68 Badania przedkliniczne wykazały, że stres może przywrócić samodzielne podawanie nikotyny, kokainy, heroiny i etanolu. ^69-71 Podobnie, kilka badań wykazało, że ekspozycja na stres indukuje przywrócenie CPP indukowanego przez opioidy, amfetaminę, kokainę i nikotynę. ^64,71-74

Istnieją uzasadnione dowody potwierdzające prawdziwość modelu przywracania, ale ani jego przewidywalność, ani funkcjonalna równoważność nie zostały w pełni ustalone. ⁶⁰

Uwagi końcowe

W przeglądzie tym podsumowano niektóre procedury powszechnie stosowane do oceny odpowiedzialności za nadużycia i uzależnienie. Te modele zwierzęce są szeroko stosowane do badania neurobiologicznych i molekularnych mechanizmów przyjmowania narkotyków. Ponadto ostatnie postępy w modelowaniu objawów uzależnienia w badaniach na zwierzętach, oparte na kryteriach DSM-IV, stanowią ekscytującą okazję do zbadania neuronowego i genetycznego tła uzależnienia od narkotyków. Te nowe podejścia są również doskonałym narzędziem do badania środków terapeutycznych w celu poprawy strategii radzenia sobie z uzależnionym pacjentem.

Cleopatra S. Planeta jest pracownikiem naukowym Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referencje

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Behawioralna ocena wzmocnienia narkotyków i cech uzależniających u gryzoni: przegląd. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Linki ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Badania zachowań uzależniających na zwierzętach. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Linki ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Przeciwdziałające głód etanolu: nowe narzędzia farmakologiczne do badania procesów uzależniających. Trendy Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Linki ]

4. Richter CP, Campbell KH. Progi smaku alkoholu i stężenia roztworu preferowane przez szczury. Nauka. 1940; 9: 507-8. [ Linki ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Wpływ liczby butelek alkoholu i wody na spożycie mysiego alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Linki ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Dobrowolne spożycie etanolu u szczurów: znaczenie paradygmatu narażenia w określaniu ostatecznego wyniku spożycia. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Linki ]

7. McBride WJ, Li TK. Zwierzęce modele alkoholizmu: neurobiologia zachowań alkoholowych u gryzoni. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Linki ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Zużycie etanolu: jak to mierzyć? Osiągnięcie zgodności między fenotypami ludzi i zwierząt. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Linki ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Preferujący alkohol P i model zwierzęcy nadmiernego picia alkoholu. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Linki ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, i in. Linia myszy wybranych do wysokich stężeń etanolu we krwi pokazuje picie w ciemności do zatrucia. Biol Psychiatry. 2009; 65: 662-70. [ Linki ]

11. Wise RA. Dobrowolne spożycie etanolu u szczurów po ekspozycji na etanol w różnych harmonogramach. Psychofarmakologia. 1973; 29: 203-10. [ Linki ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Przedkliniczne badania upijania się alkoholem. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Linki ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Złożoność picia alkoholu: badania na modelach genetycznych gryzoni. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Linki ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Uzależnienie od etanolu i tolerancja: eksperymentalny model kontrolowany żywieniowo u szczura. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Linki ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Zachowanie operatora i poziomy alkoholu we krwi i mózgu szczurów uzależnionych od alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Linki ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA i in. Wpływ ostrego i przewlekłego leczenia butanodiolem 1,3 na czynność ośrodkowego układu nerwowego: porównanie z etanolem. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Linki ]

17. Majchrowicz E. Indukcja fizycznej zależności od etanolu i związane z tym zmiany behawioralne u szczurów. Psychofarmakologia. 1975; 43: 245-54. [ Linki ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Zalecane ilości składników odżywczych nie zmniejszają toksycznego działania dawki alkoholu, która utrzymuje znaczny poziom etanolu we krwi. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Linki ]

19. Goldstein DB, Pal N. Zależność od alkoholu wytwarzana u myszy przez wdychanie etanolu: stopniowanie reakcji odstawienia. Nauka. 1971; 172: 288-90. [ Linki ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Długoterminowe metody podawania etanolu szczurom: zalety inhalacji w porównaniu z intubacją lub dietami płynnymi. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Linki ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Wdychanie oparów alkoholu u szczurów. Curr Protoc Neurosci. 2008; Rozdział 9: Jednostka 9.29. [ Linki ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Wzmożone samodzielne spożywanie alkoholu po sporadycznej w porównaniu z ciągłą ekspozycją na opary alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Linki ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagoniści czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę wybiórczo zmniejszają samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [ Linki ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Wewnątrzmięśniowy muskimol zmniejsza samokontrolę etanolu czynnego u zależnych szczurów. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Linki ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M., Zorrilla EP i in. Zwiększone samopodawanie etanolu i zachowanie podobne do lęku podczas ostrego odstawienia etanolu i przedłużająca się abstynencja: regulacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Linki ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Zależne od dawki tłumienie wysokiego spożycia alkoholu przez przewlekle odurzone szczury przez homotaurynian Ca-acetylu. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ Linki ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Samo podawanie leków zwierzętom i ludziom jako model i narzędzie śledcze. Uzależnienie. 2007; 102: 1863-70. [ Linki ]

28. Tygodnie JR. Eksperymentalne uzależnienie od morfiny: metoda automatycznego wstrzykiwania dożylnego nieskrępowanym szczurom. Nauka. 1962; 138: 143-4. [ Linki ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Zmiany w samopodawaniu heroiny przez małpę rezus po immunizacji morfiną. Natura. 1974; 252: 708-10. [ Linki ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Różnicowa regulacja nagromadzenia dopaminy u szczurów po samodzielnym podaniu kokainy, heroiny i speedballu. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Linki ]

31. Hill SY, Powell BJ. Samo podawanie kokainy i morfiny: skutki hodowli różnicowej. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Linki ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Aktywacyjny wpływ stresu społecznego na dożylne podawanie kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Linki ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Społeczny stres związany ze pokonaniem u szczurów: eskalacja kokainy i „samoobsługowa piłka”, ale nie heroina. Psychofarmakologia (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Linki ]

34. Pickens R, Harris WC. Samodzielne podawanie d-amfetaminy przez szczury. Psychofarmakologia. 1968; 12: 158-63. [ Linki ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Trwałe zachowanie z dużą częstością utrzymywane przez dożylne samodzielne podawanie nikotyny. Nauka. 1981; 214: 573-5. [ Linki ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stres indukuje uczulenie behawioralne, zwiększa zachowanie poszukiwania nikotyny i prowadzi do zmniejszenia CREB w jądrze półleżącym. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Linki ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF i in. Wzmożonym zachowaniom polegającym na szukaniu nikotyny po wcześniejszym narażeniu na powtarzaną kokainę towarzyszą zmiany BDNF w jądrze półleżącym szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Linki ]

38. Smith SG, Davis WM. Dożylne podanie alkoholu u szczura. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Linki ]

39. Grant KA, Samson HH. Doustne samodzielne podawanie etanolu u szczurów karmionych swobodnie. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ Linki ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Szybkie samodzielne podawanie słodzonego i niesłodzonego etanolu: wpływ na poziom alkoholu we krwi. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Linki ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Samodzielne podawanie delta9-tetrahydrokannabinolu (THC) przez małpki wiewiórki naiwne. Psychofarmakologia (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Linki ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Powtarzający się stres społeczny, kokaina lub morfina. Wpływ na uwrażliwienie behawioralne i dożylne podawanie kokainy „binges”. Psychofarmakologia (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Linki ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Harmonogramy progresywnych proporcji w badaniach nad samoleczeniem leku u szczurów: metoda oceny skuteczności wzmacniającej. J Neurosci Methods. 1996; 66: 1-11. [ Linki ]

44. Shaham Y, Stewart J. Ekspozycja na łagodny stres zwiększa wzmacniającą skuteczność dożylnego podawania heroiny samemu szczurom. Psychofarmakologia (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Linki ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Uwarunkowane preferencje miejsca: co to dodaje do naszego przedklinicznego zrozumienia nagrody narkotykowej? Psychofarmakologia (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Linki ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Wywołane stresem przywrócenie uwarunkowanej amfetaminą preferencji miejsca i zmian hydroksylazy tyrozynowej w jądrze półleżącym u dorastających szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Linki ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnień u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014-7. [ Linki ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leku: zmiana wartości hedonicznej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [ Linki ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Długotrwały wzrost wartości zadanej dla samodzielnego podawania kokainy po eskalacji u szczurów. Psychofarmakologia (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Linki ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Zwiększona motywacja do poszukiwania narkotyków po przedłużonym codziennym dostępie do kokainy własnej. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ Linki ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Dwa tryby intensywnego objadania się kokainą: zwiększona uporczywość po stresie spowodowanym klęską społeczną i zwiększona szybkość przyjmowania z powodu przedłużonych warunków dostępu u szczurów. Psychofarmakologia (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Linki ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Behawioralne i funkcjonalne dowody metabotropowego receptora glutaminianowego 2 / 3 i metabotropowego receptora glutaminianowego 5 u szczurów eskalowanych kokainą: czynnik przejścia do uzależnienia. Biol Psychiatry. 2010; 68: 240-8. [ Linki ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Skutki samopodawania o przedłużonym dostępie i deprywacji w punktach przerwania utrzymywanych przez kokainę u szczurów. Psychofarmakologia (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Linki ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Poszukiwanie długotrwałych narkotyków staje się kompulsywne. Nauka. 2004; 305: 1017-9. [ Linki ]

55. Wolffgramm J. Etofarmakologiczne podejście do rozwoju uzależnienia od narkotyków. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Linki ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motywacja do alkoholu staje się odporna na fałszowanie chininy po miesiącach od 3 do 4 przerywanego samopodawania alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Linki ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Nieelastyczne i obojętne picie alkoholu u samców myszy. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Linki ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Stały wzrost motywacji do przyjmowania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 413-21. [ Linki ]

59. de Wit H, Stewart J. Przywrócenie odpowiedzi wzmocnionej kokainą u szczura. Psychofarmakologia (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Linki ]

60. Katz J, Higgins S. Ważność modelu przywracania głodu i nawrotu zażywania narkotyków. Psychofarmakologia (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Linki ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Nawrót do poszukiwania heroiny u szczurów pod konserwacją opioidów: skutki stresu, pobudzanie heroiną i wycofywanie. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Linki ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Przywrócenie i spontaniczne odzyskanie poszukiwania nikotyny u szczurów. Psychofarmakologia (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Linki ]

63. Mueller D, Stewart J. Wywołane przez kokainę warunkowe preferencje miejsca: przywrócenie przez gruntowanie zastrzyków kokainy po wygaszeniu. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Linki ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Stres społeczny jest tak samo skuteczny jak stres fizyczny w przywróceniu preferencyjnego miejsca morfiny u myszy. Psychofarmakologia (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Linki ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Przywrócenie nikotyny do samodzielnego podawania nikotyny po długotrwałym wyginięciu. Psychofarmakologia (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Linki ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologiczne mechanizmy przywracania preferencji miejsca uwarunkowanej lekami. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Linki ]

67. Sinha R. W jaki sposób stres zwiększa ryzyko nadużywania narkotyków i nawrotów? Psychofarmakologia (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Linki ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Wywołane stresem pragnienie kokainy i reakcje podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowe są wskaźnikiem wyników nawrotu kokainy. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ Linki ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stres przywraca poszukiwanie nikotyny, ale nie poszukiwanie roztworu sacharozy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Linki ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Nawrót stresu do poszukiwania heroiny i kokainy u szczurów: przegląd. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Linki ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC i in. Wywołane stresem przywrócenie poszukiwania alkoholu u szczurów jest selektywnie tłumione przez antagonistę neurokininy 1 (NK1) L822429. Psychofarmakologia (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Linki ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Przywrócenie preferencji miejsca indukowanej amfetaminą jest długotrwałe i związane ze zmniejszoną ekspresją receptorów AMPA w jądrze półleżącym. Neuronauka. 2008; 151: 313-9. [ Linki ]

73. Redila VA, Chavkin C. W indukowanym stresem przywracaniu kokainy pośredniczy system opioidowy kappa. Psychofarmakologia (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Linki ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Ekspozycja na stres związany z ostrym ograniczeniem przywraca preferencyjne miejsce indukowane przez nikotynę u szczurów. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Linki ]

Korespondencja: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazylia. E-mail: [email chroniony]

Ujawnienie Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.