Exp Neurobiol. 2015 Mar; 24 (1): 90-4. doi: 10.5607 / en.2015.24.1.90. Epub 2015 Jan 21.
- 1Departament Medycyny Nuklearnej, Narodowy Uniwersytet w Seulu Bundang Hospital, Narodowy Uniwersytet Medyczny w Seulu, Seongnam 463-707, Korea.
- 2Departament Medycyny Nuklearnej, Narodowy Uniwersytet w Seulu Bundang Hospital, Narodowy Uniwersytet Medyczny w Seulu, Seongnam 463-707, Korea. ; Katedra Badań Transdyscyplinarnych, Absolwentka Szkoły Nauki i Technologii Konwergencji, Uniwersytet Narodowy w Seulu, Seul 151-742, Korea. ; Zaawansowane instytuty technologii konwergencji, Suwon 443-270, Korea.
Abstrakcyjny
Układ dopaminergiczny bierze udział w regulacji przyjmowania pokarmu, co jest kluczowe dla utrzymania masy ciała. Zbadaliśmy zależność między dostępnością receptora dopaminowego prążkowia (DA) D2 / 3 a wskaźnikiem masy ciała (BMI) u zdrowych mężczyzn 25 nie otyłych za pomocą [11C] raclopopride i pozytronowa tomografia emisyjna. Żaden z [11C] wartości potencjału wiązania racloprydu (BP) (miary dostępności receptora DA D2 / 3) w podregionach prążkowia (ogoniasta grzbietowa, skorupa grzbietowa i prążkowia brzusznego) w lewej i prawej półkuli były istotnie skorelowane z BMI. Jednak istniała dodatnia korelacja między wskaźnikiem asymetrii prawej lewej strony [11C] raclopride BP w skorupie grzbietowej i BMI (r = 0.43, p <0.05), co sugeruje, że u osób nieotyłych większy BMI jest powiązany z wyższą dostępnością receptorów w prawej skorupie grzbietowej w stosunku do lewej. Obecne wyniki, w połączeniu z wcześniejszymi odkryciami, mogą również sugerować mechanizmy neurochemiczne leżące u podstaw regulacji spożycia pokarmu u osób nieotyłych.
WPROWADZENIE
Spożycie pokarmu jest ściśle związane z indywidualnym typem ciała (tj. Chudy vs. otyły) i powinno być regulowane przez uczucie głodu, aby utrzymać naturalny stan homeostazy. Podwzgórze było uważane za rdzeniową strukturę mózgu do kontrolowania konsumpcji żywności [1]. Jednakże, gdy dostępna jest wystarczająca ilość pożywienia, zachowania związane z jedzeniem są sprowokowane głównie przez wartość nagrody żywności, takiej jak smak lub jakość [2], a nieprawidłowe zachowanie żywieniowe wydaje się być bardziej związane ze wspólną ścieżką nagrody, która jest modulowana przez dopaminę (DA) [3].
Przybranie na wadze jest jedną z konsekwencji niedoboru modulacji dopaminergicznej, o czym świadczy związek objawów depresyjnych i wskaźnika masy ciała (BMI) [4] i wzrost masy ciała po głębokiej stymulacji mózgu [5] i leki dopaminergiczne [6] u pacjentów z chorobą Parkinsona. U osób otyłych wykazano zmniejszoną dostępność receptora DA D2 / 3 w prążkowiu, co było odwrotnie skorelowane z BMI [7]. Dane te sugerują udział deficytu dopaminergicznego w patologicznych zachowaniach żywieniowych i otyłości.
Anatomiczne, funkcjonalne i metaboliczne asymetrie między półkulami w zdrowym mózgu są powszechnie akceptowane [8,9]. Ostatnio wzrosło zainteresowanie asymetrią neurochemiczną i jej związkami ze stanami neuropsychiatrycznymi, takimi jak stres [10] i spadek funkcji poznawczych [11] zostało zgłoszone. Chociaż niektóre badania sugerują związek między funkcją dopaminergiczną a BMI w patologicznych zachowaniach żywieniowych i otyłości [12,13], jak układ dopaminergiczny jest związany z indywidualną różnicą BMI u osób nieotyłych jest w dużej mierze nieznany. Ponadto niewiele badań miało na celu zbadanie możliwego związku między asymetrią dopaminergiczną a BMI.
Celem tego badania było określenie zależności dostępności receptora DA D2 / 3 w podregionach prążkowia i jego asymetrii z BMI u osób nieotyłych przy użyciu [11C] raclopopride, radioligand receptora DA D2 / 3 i pozytronowa tomografia emisyjna (PET).
MATERIAŁY I METODY
Tematy
Nieotyłych zdrowych mężczyzn rekrutowano za pomocą reklamy. Wykluczyliśmy osoby z chorobami neurologicznymi lub psychicznymi w wywiadzie, takimi jak padaczka, urazy głowy i depresja. BMI, obliczany jako waga (kg) / wysokość2 (m2), pozyskano w trakcie rekrutacji, a osoby otyłe, określone jako BMI> 30 kg / m2, zostali wykluczeni. Dwadzieścia pięć nie otyłych zdrowych mężczyzn (średnia (± SD) wiek 23.3 ± 2.9 y [18-29 y]; średnia BMI 22.0 ± 2.5 [17.6-28.0]; średnia masa ciała 67.5 ± 8.5 kg [54.0-85.0 kg ]) uczestniczyła w badaniu po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody (Tabela 1). Wszyscy badani byli praworęczni. Pięciu pacjentów było palaczami, którzy zostali poproszeni o niezmienianie nawyków palenia przed skanowaniem.
Skanowanie zwierzęcia
Skany PET uzyskano za pomocą skanera PET ECAT EXACT 47 PET (CTI / Siemens, Knoxville, TN, USA) u pacjentów 15 lub skanera GE Advance PET (GE Medical Systems, Waukesha, WI, USA) u pacjentów 10. Protokoły pozyskiwania obrazów były takie same dla dwóch skanerów, a obrazy zostały zrekonstruowane przy użyciu parametrów zalecanych przez producenta każdego skanera. Przeanalizowaliśmy obrazy wszystkich przedmiotów jako jedną pulę. Po skanowaniu transmisji 10-min, [11C] Raclopryd dostarczano w strzykawce 48-ml (średnia aktywność 29.3 ± 16.8 mCi) i podawano za pomocą pompy komputerowej ze stałym harmonogramem: w czasie 0, dawkę bolusową 21 ml podawano przez min 1, a następnie szybkość infuzji zmniejszono do 0.20 ml / min i utrzymywano przez pozostały czas. Stosunek szybkości bolusa do infuzji (Kmiska) było 105 min. Protokół ten został wybrany na podstawie procedury optymalizacji opracowanej przez Watanabe i współpracowników, o której wiadomo, że jest optymalna w ustalaniu stanu równowagi w przybliżeniu 30 min po rozpoczęciu wstrzyknięcia radioliganda [14].
Dane emisji zostały zebrane w trybie trójwymiarowym dla 120 min jako kolejne ramki obrazu 30 o rosnącym czasie trwania (3 × 20 s, 2 × 1 min, 2 × 2 min, 1 × 3 min i 22 × 5 × X) . Obrazy PET uzyskane przy użyciu skanera Siemens ECAT EXACT 47 PET zostały zrekonstruowane przy użyciu filtra Shepp-Logana (częstotliwość odcięcia = 0.35 mm) i wyświetlone w macierzy 128 × 128 (rozmiar piksela = 2.1 × 2.1 mm z grubością plasterka 3.4 mm). Obrazy ze skanera PET firmy GE Advance zostały zrekonstruowane w macierzy 128 × 128 (rozmiar piksela = 1.95 × 1.95 mm z grubością warstwy 4.25 mm) przy użyciu filtra Hanninga (częstotliwość odcięcia = 4.5 mm).
Analiza obrazu
Dostępność spoczynkowego receptora DA D2 / 3 oceniano przy użyciu obrazów PET 30-50 min po [11C] wstrzyknięcie raclopridu, podczas którego wiązanie radioligandu osiągnęło równowagę. Cztery ramki PET w tym okresie zostały wyrównane i zsumowane w celu korelacji z indywidualnymi obrazami MR i transformacji do znormalizowanej przestrzeni stereotaktycznej za pomocą automatycznego dopasowywania cech do szablonu MNI. [11C] Potencjał wiązania racloprydu (BP) jako miara dostępności receptora DA D2 / 3 obliczono w sposób wokselny, aby wygenerować parametryczne obrazy BP, stosując móżdżek jako region odniesienia, jak (Cwoksel-Ccb)/DOcb [15], gdzie Cwoksel jest aktywnością w każdym wokselu i Ccb jest średnią aktywnością móżdżku. Regiony zainteresowań (ROI) zostały narysowane ręcznie na plasterkach koronalnych obrazu MR mózgu o wysokiej rozdzielczości (mózg Colina) na lewym i prawym podregionie prążkowia (skorupa grzbietowa, ogoniaste grzbietowe i prążkowate brzuszne). Granice ROI zostały określone zgodnie z wcześniej opracowaną metodą [16]. Wykorzystując te ROI, wartości BP w podregionach prążkowia zostały wyodrębnione z poszczególnych obrazów BP (Rys. 1). Również wskaźnik asymetrii BP (AIBP) został obliczony jako (prawy-lewy) / (prawy + lewy) dla każdego podregionu prążkowia, tak że dodatnia wartość wskazuje na wyższą AIBP po prawej stronie względem lewej. Relacje [11C] raclopopride BP i AIBP z BMI testowano przy użyciu dwustronnej korelacji Pearsona z SPSS 16.0 (Chicago, Illinois).
WYNIKI
[11C] Raclopride BP w jednym z sześciu podregionów prążkowia nie wykazywał istotnej korelacji z BMI (r = -0.25, p = 0.23 w lewym skorupie grzbietowej; r = -0.14, p = 0.52 w prawym skorupie grzbietowej; r = -0.22 , p = 0.30 w lewym ogoniastym grzbietowym; r = -0.18, p = 0.40 w prawym ogoniastym grzbiecie; r = -0.18, p = 0.40 w lewym prążkowiu brzusznym; r = -0.19, p = 0.36 w prawej brzusznej prążkowie). Istniała jednak istotna dodatnia korelacja między sztuczną inteligencjąBP w skorupie grzbietowej i BMI (r = 0.43, p <0.05) (Rys. 2), sugerując, że większy BMI jest związany z wyższą dostępnością receptora D2 / 3 w prawym skorupie grzbietowej w stosunku do lewej. AIBP w grzbietowej części ogoniastej i prążkowiu brzusznym nie stwierdzono istotnej korelacji z BMI (r = 0.01, p = 0.98 w ogoniastym grzbiecie; r = -0.13, p = 0.53 w prążkowiu brzusznym).
DYSKUSJA
W niniejszym badaniu zbadaliśmy związek dostępności receptora DA D2 / 3 w podregionach prążkowia i jego asymetrii z BMI u nieotyłych zdrowych mężczyzn przy użyciu [11C] raclopridde PET. Nie stwierdzono bezpośredniego związku między dostępnością receptora prążkowia D2 / 3 a BMI u naszych nieotyłych pacjentów. Jest to zgodne z raportem Wanga i in. [7] za pomocą [11C] raclopridde PET. Chociaż stwierdzili odwrotną korelację między dostępnością receptora prążkowia D2 a BMI u osób otyłych, takiej korelacji nie obserwowano u nieotyłych osób kontrolnych. Stwierdziliśmy jednak związek BMI z asymetrią prawostronną w dostępności receptora D2 / 3 w skorupie grzbietowej u osób nieotyłych.
W ramach systemu uczenia się nawyku i nagrody, prążkowie jest podstawową strukturą dopaminergicznych obwodów neuronalnych, która pośredniczy w wzmacnianiu efektu pokarmu i innych nagród, w tym narkotyków nadużywanych przez ludzi. Odnotowano różnice funkcjonalne między grzbietowym i brzusznym prążkowiem w motywacji pokarmowej. Działanie prążkowia grzbietowego było bardziej istotne dla samego zachowania żywieniowego i jego przyjemności [13], podczas gdy prążkowie brzuszne było bardziej wrażliwe na sygnały pokarmowe i poziom oczekiwanej stymulacji pokarmowej [17]. Również badania na myszach [12] jak również ludzi [18] zasugerował zróżnicowane role DA w grzbietowym i brzusznym prążkowiu w regulacji przyjmowania pokarmu. Pogląd był taki, że DA w prążkowiu grzbietowym odgrywa rolę w utrzymaniu wymagań kalorycznych dla przeżycia, podczas gdy DA w prążkowiu brzusznym bierze udział w nagradzających właściwościach pożywienia. Może to być powiązane, bezpośrednio lub pośrednio, ze związkiem między BMI a asymetrią dostępności receptora D2 / 3 w skorupie grzbietowej u naszych nieotyłych osobników, ponieważ spożycie pokarmu u osób o normalnej wadze jest prawdopodobnie kontrolowane przez wymagania kaloryczne, a nie przez wzmocnienie właściwości żywności.
Wiele dowodów sugeruje, że ludzki mózg jest anatomicznie i funkcjonalnie zmontowany. Podczas gdy asymetria DA i innych neuroprzekaźników została opisana w pośmiertnym ludzkim mózgu [19], techniki obrazowania molekularnego i funkcjonalnego ujawniły dowody na asymetrie neurochemiczne w żywym mózgu człowieka, zapewniając więcej możliwości bezpośredniego zbadania związku między bocznością mózgu a zachowaniem i funkcją człowieka. Badania PET i SPECT (tomografia komputerowa emisji pojedynczych fotonów) u zdrowych osób wykazały asymetrie półkulowe markerów dopaminergicznych w prążkowiu, w tym dostępność receptora DA D2 / 3 [20], Gęstość transportera DA [21], a zdolność syntezy DA [22]. Chociaż badania te wykazały tendencję populacyjną do wyższych wartości wiązania radioligandu w prawo w porównaniu do lewego prążkowia na podstawie średnich grupowych, występowały znaczne różnice indywidualne, nie tylko pod względem wielkości, ale również w kierunku asymetrii. U zwierząt wykazano, że indywidualne różnice w asymetrii dopaminergicznej są pożądane z indywidualnymi różnicami w zachowaniu przestrzennym i reaktywności stresowej lub przewidują takie różnice, a także podatność na patologię stresu i wrażliwość na leki [23]. U ludzi odnotowano powiązania między funkcjami poznawczymi a wzorcem asymetrii w dostępności receptora DA D2 / 3 [24]. Nasze odkrycia ujawniają istotny związek między BMI a kierunkiem i wielkością asymetrii dostępności prążkowia D2 / 3 u osób nieotyłych.
U naszych nieotyłych pacjentów większy BMI był związany z wyższą dostępnością receptora D2 / 3 w prawym skorupie grzbietowej względem lewej. Jest to w przeciwieństwie do poprzedniego badania wykazującego, że większa dodatnia motywacja motywacyjna była związana z wyższą dostępnością receptora D2 / 3 w lewo w stosunku do prawego skorupy [24]. Przeciwny kierunek asymetrii może wskazywać na różne mechanizmy neurochemiczne leżące u podstaw regulacji przyjmowania pokarmu przez osoby otyłe i nieotyłe.
Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, trzech naszych pacjentów miało BMI wyższe niż 25, a ich BMI można zaklasyfikować do grup z nadwagą (23.0-24.9) lub otyłości (≥25.0) według kryteriów azjatyckich. Jednak nasza grupa tematyczna składa się ze zdrowych, młodych dorosłych i biorąc pod uwagę, że BMI jest związane nie tylko z masą beztłuszczową, ale w mniejszym stopniu, także z budową ciała, sklasyfikowaliśmy tych pacjentów jako osoby otyłe z nadwagą, zgodnie z opinią konsultacji z ekspertami WHO [25], które sugerowały zachowanie obecnych międzynarodowych klasyfikacji otyłości (≥30.0). Aby wykluczyć możliwy wpływ włączenia osób z grupy granicznej do masy ciała w naszym bieżącym badaniu, ponownie przetestowaliśmy naszą analizę statystyczną z uczestnikami 22 po wykluczeniu tych trzech osób. Wyniki wykazały wyższą korelację niż analiza przeprowadzona z uczestnikami 25 i wykazały również zwiększony poziom istotności (r = 0.55, p = 0.008). Po drugie, ponieważ [11C] wiązanie raclopridu jest wrażliwe na współzawodnictwo z endogenną DA, trudno jest określić, czy asymetria dostępności receptora DA D2 / 3 reprezentuje gęstość receptora lub poziom endogennej DA. Wiązanie DA D2 / 3 według pomiaru [11C] Raclopopride jest niejednorodny w regionach prążkowia z wyższym wiązaniem w prążkowiu grzbietowym niż w prążkowiu brzusznym [26]. Tak więc [11C] Raclopridde PET może nie mieć wystarczająco dobrej czułości, aby wykryć subtelne różnice międzyosobnicze i międzyregionalne w dostępności receptora D2 / 3 w prążkowiu brzusznym. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania układu dopaminergicznego w regionach limbicznych prążkowia i ekstrastriatalnych przy użyciu radioligandów o wyższym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptorów DA D3. Wreszcie stosunkowo mała próbka, która składała się tylko z mężczyzn, ograniczając uogólnienie naszych wyników.
Podsumowując, niniejsze wyniki sugerują związek między BMI a wzorem asymetrii w dostępności receptora DA D2 / 3 w skorupie grzbietowej u osób nieotyłych, tak że większy BMI jest związany z większą dostępnością receptora w prawym skorupie grzbietowej w stosunku do lewo. Rzeczywiście, informacje związane z lateralizacją neurochemiczną DA nie tylko daje wskazówkę w przewidywaniu klinicznego przebiegu otyłości lub rozwoju chorób związanych z przyjmowaniem pokarmu, takich jak jadłowstręt psychiczny i co ważniejsze, bulimia, ale może działać jako biomarker do przewidywania rokowania w leczeniu tych chorób. Nasze wyniki, w połączeniu z wcześniejszymi odkryciami, mogą również sugerować neurochemiczne mechanizmy leżące u podstaw regulacji spożycia pokarmu u osób zdrowych. Mogą one mieć ważne implikacje dla zrozumienia i przewidywania indywidualnych różnic w reagowaniu na nagrody związane z pożywieniem oraz rozwoju „otyłości” ze stanu „nieotyły”.
PODZIĘKOWANIA
Badanie było finansowane z grantów National Research Foundation of Korea (NRF-2009-0078370, NRF-2006-2005087) finansowanych przez Ministerstwo Nauki, TIK i Planowania Przyszłości Republiki Korei oraz grantu Koreańskiego Instytutu Badań i Rozwoju Technologii Opieki Zdrowotnej Projekt, Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej Republiki Korei (HI09C1444 / HI14C1072). Badanie było również wspierane przez grant z Funduszu Badawczego Szpitala Narodowego Uniwersytetu w Seulu Bundang (02-2012-047).
Referencje
;