Struktura mózgu i otyłość (2010)

Buczenie Mózg Mapp. 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.

Raji CA., Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X, Leow AD, Toga AW, Thompson PM.

Źródło

Katedra Patologii, Uniwersytet w Pittsburghu, Pensylwania, USA.

Abstrakcyjny

Otyłość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób układu krążenia, w tym cukrzycy, nadciśnienia i udaru. Te dolegliwości sercowo-naczyniowe zwiększają ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych i otępienia, ale nie wiadomo, czy te czynniki, zwłaszcza otyłość i cukrzyca typu II, są związane ze specyficznymi wzorcami zaniku mózgu. Zastosowaliśmy morfometrię opartą na tensorach (TBM) w celu zbadania różnic w objętości istoty szarej (GM) i istoty białej (WM) u osób starszych w 94, którzy pozostawali normalni poznawczo przez co najmniej 5 lat po ich skanowaniu. Dwuwymiarowy analizy z korektami wielokrotnych porównań silnie powiązany indeks masy ciała (BMI), poziomy insuliny na czczo (FPI) i cukrzyca typu II (DM2) z atrofią w czołowych, skroniowych i podkorowych obszarach mózgu. ZA wielokrotna regresja model, również korygujący wielokrotne porównania, ujawnił, że BMI był nadal ujemnie skorelowany z atrofią mózgu (FDR <5%), podczas gdy DM2 i FPI nie były już związane z żadnymi różnicami objętości. W Analiza kowariancji (ANCOVA) model kontrolujący wiek, płeć i rasę, osoby otyłe z wysokim BMI (BMI> 30) wykazywały atrofię w płatach czołowych, zakręcie obręczy przednim, hipokampie i wzgórzu w porównaniu z osobami z prawidłowym BMI (18.5–25). Osoby z nadwagą (BMI: 25–30) miały atrofię w zwojach podstawy mózgu i korona radiata WM. Ogólna objętość mózgu nie różniła się między osobami z nadwagą i otyłością. Wyższy wskaźnik masy ciała był związany z mniejszymi objętościami mózgu u osób starszych z nadwagą i otyłością. Otyłość jest w związku z tym wiąże się z wykrywalnymi deficytami objętości mózgu u osób w podeszłym wieku normalnie poznawczych.

Słowa kluczowe: atrofia mózgu, otyłość, morfometria oparta na tensorach

Wprowadzenie

Otyłość i cukrzyca typu II lub insulino-niezależna (DM2) to dwa powiązane ze sobą warunki, które osiągnęły rozmiary epidemii. Obecnie na świecie jest ponad miliard otyłych i 300 milionów osób otyłych [Światowa Organizacja Zdrowia, 2009]. Nie oszczędzono starszej populacji - 40% mężczyzn i 45% kobiet powyżej 70. roku życia jest obciążonych otyłością lub cukrzycą typu 2 [Ceska, 2007], zwiększając ryzyko chorób układu krążenia i udaru mózgu [Mankovsky i Ziegler, 2004]. Otyłość jest również czynnikiem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji, w tym choroby Alzheimera (AD) [Elias i in., 2005; Wolf i in., 2007]. To dodatkowe ryzyko może być mediowane przez DM2, co wiąże się z większym prawdopodobieństwem posiadania AD [Irie i in., 2008; Leibson i in., 1997].

Poprzednie badania analizujące dane z badania Cardiovascular Health Study-Cognition (CHS-CS) wskazują, że choroby naczyń mózgowych, oprócz wieku, rasy i poziomu wykształcenia, są związane z poznaniem i rozwojem stanu ryzyka pośredniego dla AD, znanego jako łagodne upośledzenie poznawcze (MCI) [Lopez i in., 2003a]. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego dla MCI obejmowały zmiany istoty białej, zawały, nadciśnienie, cukrzycę i choroby serca [Lopez i in., 2003a]. Ponadto pacjenci z AD mają nienormalnie wysoki wskaźnik zaniku mózgu [Apostolova i in., 2006; Callen i in., 2001; Leow i in., 2009]. Dodatkowo, zanik mózgu może być wykrywalny na MRI, nawet zanim klinicznie ujawnią się zaburzenia funkcji poznawczych, jak wykazano w badaniu wykazującym większą atrofię u bezobjawowych nosicieli APOE4 w porównaniu z nie-nosicielami [Morra i in., 2009].

Otyłość i DM2 mogą zwiększać ryzyko demencji poprzez pogorszenie zaniku mózgu, nawet u osób z zaburzeniami poznawczymi, zwiększając ich podatność na przyszłą neuropatologię AD. Wcześniejsze badania, głównie u osób młodszych niż 65, sugerują, że zwiększona zawartość tkanki tłuszczowej (otłuszczenie) jest skorelowana z atrofią kory skroniowej, płatów czołowych, skorupy, jądra ogoniastego, precuneus, wzgórza i istoty białej (WM) [Gustafson i in., 2004; Pannacciulli i in., 2006; Taki i in., 2008]. Nie jest znane, ale bardzo interesujące, czy wysoka zawartość tłuszczu w tkankach, mierzona za pomocą BMI, jest związana z różnicami w strukturze mózgu u osób w normie poznawczo-normalnej.

DM2 jest również związany z zanikiem mózgu u osób starszych, w tym w płatach skroniowych, hipokampie i większej ekspansji komór bocznych [Korf i in., 2007]. Najczęstszym wyjaśnieniem tych skutków są uszkodzenia WM [Claus i in., 1996] i udary kliniczne [Mankovsky i Ziegler, 2004]. Zanik mózgu związany z DM2 może być wtórny do podwyższonego poziomu insuliny obserwowanego w chorobie; wyższa insulina na czczo wiąże się z deficytami poznawczymi u osób w podeszłym wieku [Yaffe i in., 2004] i sprzyja odkładaniu się amyloidu, zwiększając w ten sposób ryzyko choroby Alzheimera [Watson i wsp., 2003]. Jak dotąd żadne inne badania nie korelowały z insuliną na czczo i strukturą mózgu, nawet gdy badano DM2. Poważnym potencjalnym błędem w takich badaniach jest możliwość przedobjawowych zmian neurodegeneracyjnych w badanych kohortach starszych. Ponieważ atrofia mózgu i patologia AD mogą istnieć lata przed wystąpieniem objawów klinicznych [Braskie i in., 2008; DeKosky i in., 2006], badania BMI, DM2 i atrofii mózgu powinny być prowadzone u osób, u których początkowe AD można wykluczyć w miarę możliwości.

Otyłość i DM2 mogą zwiększać ryzyko AD poprzez promowanie atrofii mózgu, a tym samym mogą stanowić potencjalnie krytyczne czynniki ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji. Ponieważ warunki te można w pewnym stopniu zapobiegać i leczyć, ważne jest, aby zidentyfikować szczególnie dotknięte struktury mózgu u osób starszych, które nie cierpią na otępienie, zarówno po to, aby zrozumieć dotknięte nimi systemy, jak i ostatecznie ocenić skuteczność interwencji w celu ochrony tych obszarów.

Zastosowaliśmy morfometrię opartą na tensorach (TBM), stosunkowo nową metodę [Hua i in., 2008; Thompson i in., 2000], w celu wygenerowania map 3D atrofii mózgu w grupie osób starszych, które nie cierpią na demencję, rekrutowanych z badania Cardiovascular Health Study-Cognition Study (CHS-CS), społeczności opartej na grupie osób, dla których istnieją obszerne dane kliniczne, poznawcze i obrazowe [Lopez i in., 2004]. Opierając się na podłużnych danych poznawczych, wybraliśmy pacjentów z 94, którzy pozostali normalni poznawczo przez co najmniej 5 lat po ich wyjściowym skanie MRI, minimalizując w ten sposób zakłócające efekty wczesnej przedklinicznej neurodegeneracji. Dokonaliśmy regresji BMI (n = 94), FPI (n = 64) i diagnozy DM2 (n = 94) na podstawie uzyskanych z obrazów miar różnic objętości GM i WM między badanymi, aby określić, czy te zmienne były związane z zanikiem mózgu. Użyliśmy korelacja dwuwymiarowa modele do wstępnej analizy eksploracyjnej, a następnie wielokrotna regresja modele zostały wykorzystane do wyjaśnienia potencjalnych czynników zakłócających, takich jak płeć i rasa. Porównaliśmy także strukturę mózgu pomiędzy prawidłową masą ciała (BMI: 18.5 – 25), nadwagą (BMI: 25 – 30) i osobami otyłymi (BMI: 30 +), aby ocenić, czy te kliniczne wartości graniczne dla określenia wyższej otyłości są same w sobie związane z zanikiem mózgu.

Materiały i Metody

Tematy

Badanie poznawcze dotyczące zdrowia układu sercowo-naczyniowego (CHS-CS) jest kontynuacją badania CHS Dementia Study, które rozpoczęło się w 2002-2003 w celu określenia częstości występowania demencji i łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) w populacji osób normalnych i MCI zidentyfikowanych w 1998 –99 w Pittsburghu [Lopez i in., 2003b]. Spośród uczestników 927 zbadanych w badaniach 1998 – 99, 532 normal i MCI były dostępne do badania w 2002 – 03. Wszyscy badani mieli pełne badania neurologiczne i neuropsychologiczne w 1998 – 99 i 2002 – 03, a MRI mózgu w 1992 – 94 i 295 skanowano za pomocą MRI mózgu 3-D w 1998 – 99. Z tej ostatniej próbki wybraliśmy osoby 94, które były normalnie poznawcze w 1997 – 1998 i 2002 – 2003. BMI (n = 94) i poziomy insuliny w osoczu na czczo (n = 64) uzyskano przy użyciu standardowych metod CHS [Fried i in., 1991; McNeill i in., 2006]. Wszystkie nieobrazowe analizy statystyczne analizowano za pomocą pakietu statystycznego dla nauk społecznych (SPSS, wersja 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Cukrzyca typu II (DM2)

Klasyfikacja DM2 została określona na podstawie corocznie uzyskanych danych medycznych i jest opisana bardziej szczegółowo w poprzednio opublikowanych pracach [Brach i in., 2008]. Podsumowując, uczestników CHS klasyfikowano jako chorych na DM2, jeśli spełniali którekolwiek z poniższych kryteriów: (i) stosowanie jakichkolwiek leków na DM2; (ii) na czczo (≥ 8 godzin) glukoza ≥ 126 mg / dl; (iii) nie na czczo (<8 godzin) glukoza ≥ 200 mg / dl lub (iv) doustny test tolerancji glukozy ≥ 200 mg / dl.

Akwizycja MRI i korekcja obrazu

Wszystkie dane MRI uzyskano w Centrum Badań MR Uniwersytetu w Pittsburghu przy użyciu skanera 1.5 T GE Signa (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, wersja LX). Uzyskano sekwencję 3D wolumetrycznej zepsutej akwizycji przypominającej gradient (SPGR) dla całego mózgu (TE / TR = 5/25 ms, kąt odwrócenia = 40 °, NEX = 1, grubość warstwy = 1.5 mm / 0 mm przerwy między warstwami) ustawione równolegle do linii AC-PC z matrycą akwizycji w płaszczyźnie składającą się z 256 × 256 elementów obrazu, pola widzenia 250 × 250 mm i wielkości woksela w płaszczyźnie 0.98 × 0.98 mm.

Wstępne przetwarzanie obrazu

Poszczególne skany były rejestrowane liniowo w szablonie standardowego obrazu mózgu International Consortium for Brain Mapping (ICBM-53) przy użyciu rejestracji parametrów 9 w celu uwzględnienia globalnych różnic pozycji i skali między poszczególnymi osobami, w tym wielkości głowy. Globalnie wyrównane obrazy były ponownie próbkowane w izotropowej przestrzeni wokseli 220 wzdłuż każdej osi (x, y i z) z końcowym rozmiarem woksela 1 mm3.

Morfometria oparta na tensorach (TBM) i trójwymiarowe mapy jakobijskie

Tensor-Based Morphometry (TBM) wykrywa lokalne różnice objętościowe poprzez uśrednienie szybkości zmian objętościowych (tj., Mapy jakobijskie), po nieliniowym dopasowaniu poszczególnych map zmiany do minimalnego szablonu deformacji (MDT). MDT dla tego specyficznego badania został stworzony na podstawie skanów MRI pacjentów z normalnym CHS 40, aby umożliwić automatyczną rejestrację obrazu, zmniejszyć błąd statystyczny i potencjalnie poprawić wykrywanie statystycznie istotnych efektów [Hua i in., 2008; Kochunov i in., 2002; Lepore i in., 2007]. Wszystkie skany były nieliniowo wyrównane do szablonu specyficznego dla badania, tak że wszystkie miały wspólny układ współrzędnych, a lokalny współczynnik rozszerzalności elastycznej transformaty odkształcania 3D, wyznacznika jakobijskiego, został wykreślony dla każdego przedmiotu. Te mapy jakobianskie 3D pokazują względne różnice objętości między poszczególnymi osobnikami a wspólnym szablonem i mogą być wykorzystane do zilustrowania obszarów strukturalnej redukcji objętości, takich jak zanik GM i WM. Szablon CHS-MDT został ręcznie sparcelowany za pomocą programu Brainsuite (http://brainsuite.usc.edu/) przez przeszkolonego anatoma w celu wygenerowania binarnych masek pokrywających mózg. Korelacje między BMI a mapami jakobianskimi oceniano w każdym wokselu za pomocą ogólnego modelu liniowego na poziomie całego mózgu.

Przegląd analiz statystycznych

Przeprowadziliśmy dwuwymiarowe testy statystyczne jako analizę eksploracyjną w celu określenia, czy otyłość i jeden z jej dobrze znanych powikłań, DM2, były związane z atrofią GM i WM. Zrobiliśmy to również z FPI, ponieważ zwiększony poziom insuliny jest wczesnym składnikiem patologii DM2 [Ceska, 2007]. Następnie zastosowaliśmy analizy regresji wielokrotnej, aby zidentyfikować, która z tych zmiennych odpowiadała za największą wariancję w naszej próbie. Następnie wykorzystaliśmy powszechne klasyfikacje kliniczne normalnego BMI, nadwagi i otyłości do przeprowadzenia analiz ANCOVA. Celem tego było wyrażenie naszych wyników BMI w terminach, które można zrozumieć w kontekście klinicznym.

Dwuwymiarowe analizy statystyczne

W początkowej analizie eksploracyjnej użyliśmy a dwuwymiarowy model korelujący mapy jakobijskie, które dostarczają informacji zarówno o zaniku tkanki, jak i ekspansji CSF w stosunku do standardowego szablonu, z możliwymi zmiennymi predykcyjnymi BMI, FPI i DM2. Przeprowadziliśmy osobne testy korelacji ujemnych, dodatnich i dwustronnych. Istotność statystyczną tych powiązań podano za pomocą omnibus p-wartości. Ponieważ nasza hipoteza skupiała się na atrofii GM i WM, raportujemy tylko p-wartości dla skojarzeń negatywnych (tj. na podstawie testów jednostronnych). Testy permutacji (z N= Randomizacje 10,000) [Edgington, 1995] zostały wykonane w celu skorygowania wielokrotnych porównań. Wyprowadziliśmy poprawione p-wartości dla ogólnego wzorca efektów, obliczając prawdopodobieństwo obserwacji nadprogowej objętości statystyk pod hipotezą zerową, tj. przypadkowo, gdy zmienne towarzyszące i grupy zostały losowo przypisane (ustawienie progu poziomu woksela p= 0.01). Statystycznie istotne skojarzenia były projektowane jako mapy p-wartości i współczynnik korelacji rwartości na CHS-MDT za pomocą Shiva widz (http://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12) i wyświetlane w standardowych skalach.

Analiza statystyczna regresji wielokrotnej

Po zastosowaniu dwuwymiarowy podejście w naszych analizach eksploracyjnych, dopasowaliśmy wielokrotna regresja model statystyczny, aby lepiej zrozumieć, która z tych zmiennych (BMI, FPI, DM2) najlepiej odpowiadała za wariancję objętości mózgu w kohorcie. Przeanalizowaliśmy mapy jakobijskie za pomocą Statystyczne mapowanie parametryczne oprogramowanie (SPM2, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), wprowadzanie BMI, DM2, wiek, płeć i wyścig w tym samym ogólnym modelu liniowym. Wpływ FPI był oddzielnie testowany w modelach interakcji z BMI.

Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób odwrotne powiązania między BMI a strukturą mózgu były rozmieszczone w grupach otyłych i umieścić takie skojarzenia w kontekście klinicznym, przeprowadziliśmy serię analiz ANCOVA między grupami w SPM2. Obejmowały one: (i) otyłość w porównaniu z normalnymi grupami BMI; (ii) Nadwaga a normalne grupy BMI; (iii) Grupy otyłe a grupy z nadwagą. Wszystkie porównania między grupami kontrolowane pod względem wieku, płci, rasy i DM2. Korekta wielokrotnych porównań została osiągnięta za pomocą metody FDR (False Discovery Rate) [Genovese i in., 2002], w których wyniki uznano za istotne tylko wtedy, gdy oczekiwana stopa fałszywych trafień na mapie była mniejsza niż 5%. Poziom wokseli t-wartości zostały przekonwertowane na korelacje punktowe (r) jako miara rozmiaru efektu, używając skryptu cg_spmT2x.m w SPM2. Dokonano tego dla wszystkich analiz, aby można było porównać rozmiary efektów wszystkich wyników przy użyciu tego samego pomiaru. The wartości r były rzutowane na prostopadłe sekcje standardowego szablonu MNI jednego podmiotu [Holmes i wsp., 1998] w MRIcron (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/) do celów wyświetlania.

wyniki

Dane demograficzne podmiotu są wyświetlane w Tabela I, podzielony na kategorie BMI 3 dla osób normalnych, z nadwagą i otyłych (zakres BMI: 18.5 – 36.2). Jedynie poziomy BMI i FPI różniły się między grupami - zgodnie z oczekiwaniami lub z definicji osoby z nadwagą i otyłością miały wyższe BMI i FPI niż osoby z normalnym BMI (p ≤ 0.001). Nie było korelacji między poziomami DM2 i FPI (r(64) = .01,p = .92). Ponadto obiekty DM2 nie miały wyższych poziomów FPI niż podmioty inne niż FPI (t(62) = −.09,p = .92).

Tabela I

Charakterystyka przedmiotu. Badane grupy różniły się tylko BMI i FPI (p < 0.01).

Dwuwymiarowe analizy statystyczne:

Potencjalni zagubieni

Na naszych mapach TBM korelujących potencjalne zmienne zakłócające ze strukturą mózgu, wzrastający wiek wykazywał związek na poziomie trendu z niższymi objętościami mózgu w tej próbce, ale nie był on istotny statystyczniep = 0.07, poprawiono; test permutacji). Wiek i BMI nie były istotnie skorelowane w naszej próbce (r (92) = - 0.04, p = 0.90) ani wiek nie był skorelowany z poziomem insuliny (r (64) = 0.06, p = 0.66) lub z diagnozą DM2 (r (92) = −0.05, p = 0.61). Dodatkowo genotyp APOE4, który zwiększa ryzyko sporadycznej AD, nie był związany z wykrywalnymi zmianami w strukturze mózgu, ocenianymi za pomocą TBM w tej próbce (p = 0.39, test permutacji). Edukacja, definiowana kategorycznie jako postęp poza szkołą średnią, również nie była statystycznie istotna w jej korelacji z miernikami TBM GM i atrofii WM zarówno negatywnie (p= .92, test permutacji) lub pozytywnie (p= 12, test permutacji). Kliniczne określenie nadciśnienia tętniczego (skurczowe / rozkurczowe> 140/90 mm hg lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych) również nie wykazywało istotnej statystycznie ujemnej korelacji ze strukturą mózgu w naszej próbie (p= .33, test permutacji).

BMI

Wyższy BMI był istotnie skorelowany z niższymi wolumenami GM i WM w całym mózgu (p <0.001, test permutacji). Rysunek 1a pokazuje współczynniki korelacji dla odwrotnego powiązania BMI ze strukturą mózgu rzutowaną na minimalny szablon deformacji specyficzny dla CHS (CHS-MDT). Kolory niebieskie reprezentują obszary o wyższej ujemnej korelacji; wartości zazwyczaj wahają się od −0.30 do 0.30. Obszary dodatniej korelacji w kolorze czerwonym i żółtym nie były istotne statystycznie. Obszary o największej ujemnej korelacji (r ≤ -0.30) znaleziono w orbitalnej korze czołowej (czerwona strzałka przy x = −9, y = 57, z = 29, r = −.31), hipokamp (złote strzałki: lewo na x = - 31, y = −2, z = 25, r = −.32; w prawo przy x = 32, x = 9, z = 18, r = −.31) i obszary podkorowe (białe gwiazdki: lewo na x = −28, y = −14, z = 1, r = −.30; w prawo przy x = 29, y = −15, z = 1, r = −.34), w tym skorupa, globus blady i wzgórze. Wyniki te sugerują zanik u osób z wyższym poziomem tkanki tłuszczowej. Rysunek 1b pokazuje odpowiednie znaczenie (p-wartość) mapa. Ciemniejsze kolory wskazują obszary z niższymi p-wartości.

Rysunek 1

Część a pokazuje a r-wartość (współczynnik korelacji Pearsona) przedstawiająca ujemne i dodatnie korelacje między BMI a strukturą mózgu rzutowane na sekcje kardiologiczne szablonu minimalnego odkształcenia w badaniu kardiologicznym (CHS-MDT). ...

FPi

Wyższy FPI był związany z mniejszymi wolumenami mózgu w regionie (p = 0.01, test permutacji) zarówno w GM, jak i WM. Wyższe FPI były związane z zanikiem mózgu w płatach czołowych, hipokampie i splenium ciała modzelowatego. Wyniki te są wyświetlane w Rysunki 2a i 2b. Rysunek 2a pokazuje mapę współczynników korelacji, w której wyższy FPI jest skorelowany z mniejszymi objętościami w splenium ciała modzelowatego (czerwona strzałka: x = −3, y = 12, z = −12, r = −.27), orbitalna kora czołowa (pomarańczowa strzałka: x = −3, y = −39, z = 31, r = −.33) i hipokamp (złote strzałki: lewo na x = −24, y = −1, z = 24, r = −.31; w prawo przy x = 31, x = 3, z = 21, r = −.33). Rysunek 2b pokazuje odpowiednią mapę wartości p. Wyniki te sugerują, że wysoki poziom insuliny, wczesny składnik patologii DM2, może być związany z zanikiem mózgu w regionach mózgu z funkcjami poznawczymi, takimi jak splenium ciała modzelowatego (transfer półkulowy informacji wzrokowych i innych informacji poznawczych), czoło orbity kora mózgowa (funkcja wykonawcza) i hipokamp (uczenie się i pamięć).

Rysunek 2

Część a pokazuje mapę korelacji rzutowaną na szablon CHS-MDT wskazującą, gdzie zanik mózgu (zmniejszenie objętości) jest związany z wyższym poziomem insuliny na czczo w osoczu. Wyższy FPI jest skorelowany z mniejszymi objętościami splenium ciała modzelowatego (czerwony ...

Cukrzyca typu II

DM2 był również związany z zanikiem mózgu (p <0.001, test permutacji) w analizie dwuwymiarowej. Uczestnicy, u których zdiagnozowano DM2, mieli mniejsze objętości w wielu obszarach mózgu, w tym w płatach czołowych, korze przedczołowej, kolanie i szyjce ciała modzelowatego, zakręcie środkowym zakrętu obręczy, płatku ciemieniowym górnym, płatach potylicznych i móżdżku. U osób z rozpoznaniem DM2 zanikły również zwoje podstawy, w tym jądro ogoniaste, skorupa i gałka blada. Żaden z naszych pacjentów z DM2 nie miał historii udaru klinicznego ani zawałów zidentyfikowanych w MRI. Obszary atrofii związane z DM2 są wyświetlane w Rysunki 3a (mapa współczynników korelacji) i i 3b3b (mapa wartości p). Ta liczba pokazuje, że DM2 jest związany z mniejszymi objętościami w splenium ciała modzelowatego (Rysunek 3b, mapa znaczeń, czarna strzałka, odpowiadająca r-value = −.21 w x = −4, y = 14, z = −17), genu ciała modzelowatego (Rysunek 3b, zielona strzałka, odpowiadająca r-value = −.17 w x = 4, y = −49, z = 1) i płatach czołowych (Rysunek 3b, czerwona strzałka, odpowiadająca r-value = −.24 w x = −7, y = −77, z = 7).

Rysunek 3

W ramach projektu robraz częściowy a pokazuje ujemną korelację między kategoryczną diagnozą DM2 a atrofią w GM i WM. DM2 jest związany z mniejszymi objętościami w splenium ciała modzelowatego Rysunek 3b, mapa istotności, czarna strzałka, odpowiadająca ...

Analiza wielu regresji

w wielokrotna regresja modele, BMI była jedyną zmienną, która była istotnie związana z atrofią mózgu w GM i WM (oczekiwane FDR <5%); nie stwierdzono niezależnych powiązań między FPI, DM2, e, płcią lub rasą ze stopniem atrofii mózgu po uwzględnieniu BMI. Odwrotną zależność BMI i struktury mózgu pokazano na Rysunek 4. Wyższy BMI był związany z niższymi objętościami GM i WM w oczodołowej korze czołowej (część a, niebieskie pudełko), przednim zakręcie obręczy (część a, niebieskie pudełko), przyśrodkowym płatem skroniowym (część b, czarne strzałki) i podkorowym WM (część c , czarne gwiazdki). Wielkości efektów dla tego powiązania były duże (r ≥ 0.30). W Rysunek uzupełniający 1, pokazujemy obraz beta głównych efektów BMI. Ten obraz przedstawia nachylenie linii regresji, pokazując procentową objętość mózgu (w cm3) utraconą dla każdego przyrostu odchylenia standardowego w BMI po dostosowaniu do innych zmiennych w modelu. Na przykład w ograniczonym obszarze orbitalnej kory czołowej / przedniego zakrętu obręczy fioletowe kolory pokazują, że więcej niż 4% objętości mózgu jest utracone dla każdego przyrostu odchylenia standardowego w BMI. W związku z tym osoba na najwyższym 5% BMI (tj. Dwa odchylenia standardowe od średniej) wykazywałaby maksymalny deficyt ogniskowy 8% w obszarze takim jak orbitalna kora czołowa. Strzałki i gwiazdki wskazują pasujące obszary anatomiczne między mapą korelacji a obrazem beta.

Rysunek 4

Ten rysunek pokazuje mapę wartości korelacji (r- mapa wartości) rzutowana na szablon mózgu MNI dla standardowego pojedynczego podmiotu do celów wyświetlania. Przedstawiona korelacja jest pomiędzy wyższym BMI i atrofią GM / WM, kontrolując wiek, płeć, rasę i DM2. Cieplej ...

Nie wykryliśmy żadnych niezależnych skojarzeń wieku, DM2, płci ani wyścigu na woluminach GM lub WM w naszej próbie po uwzględnieniu BMI. Analizy interakcji wykazały również, że zanik związany z BMI nie różnił się w zależności od żadnej z tych zmiennych. Oddzielny BMI według analizy interakcji FPI (n = 64) wykazał, że wpływ BMI na strukturę mózgu nie różnił się w zależności od FPI. Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób rozprowadzono atrofię związaną z BMI, porównaliśmy również objętości GM i WM osób z dyskretnymi klasyfikacjami 3, tj. Normalnym BMI, nadwagą i otyłością.

Analizy ANCOVA między grupami

Otyłość a normalny BMI

Porównując osoby otyłe (BMI: 30 +) z osobami o normalnym BMI (BMI: 18.5 – 25), znaleźliśmy niższe wolumeny GM i WM (FDR <5%) w grupie otyłej pomimo kontroli wieku, płci, rasy i DM2. Ta atrofia jest pokazana w Rysunek 5 jako r-obraz obraz rzutowany na szablon MNI standardowego podmiotu z czerwonymi kolorami odpowiadającymi wyższej wielkości efektu korelacji (r > 0.50). Osoby otyłe miały mniejsze objętości GM i WM w płatach czołowych, przednim zakręcie obręczy (część a, niebieska strzałka), hipokampie (część b, czarna strzałka) i zwojach podstawy mózgu (część c, zielone pole). Mapy te sugerują, że otyłość jest związana z atrofią w obszarach mózgu ważnych dla funkcji poznawczych, takich jak przedni zakręt obręczy, który uczestniczy w skupieniu uwagi i funkcji wykonawczych.

Rysunek 5

Mapa korelacji (r-value image) wielkości efektu dla porównania 14 otyłych osób (BMI> 30) z 29 osobami o prawidłowej masie ciała (18.5–25). Osoby otyłe miały mniejsze objętości GM i WM w płatach czołowych, przednim zakręcie obręczy (część a, niebieski ...

Nadwaga a normalny BMI

Rysunek 6 pokazuje, że osoby z nadwagą (BMI: 25–30) mają mniejszą objętość mózgu niż osoby z prawidłowym BMI w zwojach podstawy (część a - czarna strzałka; część b - czerwona strzałka; część c - niebieska strzałka), corona radiata (część b, czarna ramka) i płat ciemieniowy (część c, fioletowa strzałka). Związki te były na ogół mniejsze (|r| = 0.30 - 0.40) w porównaniu do otyłych wyników BMI. W przeciwieństwie do osób otyłych, grupa z nadwagą nie wykazywała atrofii w takich obszarach paralimbicznych, takich jak przedni zakręt obręczy i hipokamp. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w GM i WM między grupami otyłymi i z nadwagą. Wszystkie analizy kontrolowano pod względem wieku, płci, rasy i DM2.

Rysunek 6

Mapy współczynników korelacji przedstawiono dla porównania grup osób z nadwagą 51 (BMI: 25 – 30) z osobami o normalnej wadze 29 (18.5 – 25). Atrofia w grupie z nadwagą jest widoczna w zwojach podstawy (część a - czarna strzałka; ...

Dyskusja

Poniżej przedstawiamy kilka kluczowych ustaleń dotyczących deficytów strukturalnych mózgu w otyłości, wyższych BMI, FPI i DM2 u osób w podeszłym wieku normalnych poznawczo, pochodzących z kohorty społeczności. Po pierwsze, tkanka tłuszczowa o wyższej zawartości tkanki tłuszczowej była silnie związana z deficytem objętości mózgu u osób w podeszłym wieku z prawidłową postacią poznawczą, nawet gdy kontrolowano potencjalne zaburzenia, takie jak wiek, płeć i rasa. Po drugie, FPI i DM2 wykazały odwrotne skojarzenia ze strukturą mózgu w a dwuwymiarowy analiza, ale te korelacje nie były istotne statystycznie podczas kontrolowania BMI. Po trzecie, ujemne korelacje między tkanką tłuszczową a strukturą mózgu były najsilniejsze u osób otyłych, ale także u osób z nadwagą. Chociaż uznajemy, że skutki otyłości mogą być wtórne do ogólnie złego stanu zdrowia, jest to mniej prawdopodobne w naszej próbie, ponieważ (i) osoby o bardzo złym stanie zdrowia są mniej skłonne do przeżycia w zaawansowanym wieku (średnia: 77.3 lat) w naszym badaniu ; (ii) nie wykryto korelacji między BMI a śmiertelnością w naszej kohorcie 10 lata po ich skanowaniu (r(94) = 0.07, p = 0.47); oraz (iii) grupy 3 BMI nie różniły się pod względem częstości chorób naczyniowych, które zwiększają zachorowalność i śmiertelność (Tabela I). Dlatego też, nawet u osób z normalnym poznaniem, które przeżywają do starości, wyższe otłuszczenie tkanki ciała może mieć szkodliwe konsekwencje dla struktury mózgu.

Nasze odkrycie atrofii mózgu związanej z BMI u osób w normie poznawczo-normalnej jest poparte badaniami z młodszych próbek. Badanie japońskich mężczyzn (średni wiek: 46.1) wykazało zmniejszone objętości GM w związku ze wzrostem BMI w przyśrodkowych płatach skroniowych, hipokampie i precuneusie [Taki i in., 2008]. Inne badanie (średni wiek: 32) wykazało większą utratę objętości GM u osób otyłych w przednim naczyniu, zakręcie postcentralnym i skorupie [Pannacciulli i in., 2006]. Niedawne badanie spektroskopowe MR ujawniło zaburzenia metaboliczne w GM i WM płata czołowego w grupie młodszych osób otyłych (średni wiek: 41.7) [Gazdzinski i in., 2008].

Korelacja między BMI a objętością mózgu prawdopodobnie nie będzie bezpośrednia w tym sensie, że powoduje drugą; dlatego interesujące jest określenie czynników lub mechanizmów że może powodować zmniejszenie objętości mózgu i otyłość u tych samych osób. Najczęściej proponowane mediatory dla związku między wyższą otyłością tkanki ciała a strukturą mózgu obejmują hiperkortyzolemię [Lupien i in., 1998], ograniczone ćwiczenia [Colcombe i in., 2003], upośledzona funkcja oddechowa [Guo i in., 2006], zapalenie [van Dijk i in., 2005], układ sercowo-naczyniowy / nadciśnienie / hiperlipidemia [Breteler i in., 1994; Swan i in., 1998], a cukrzyca typu II [den Heijer i in., 2003; Ferguson i wsp., 2003]. Objawami deficytów strukturalnych mózgu w tych badaniach były zanik hipokampa, utrata objętości kory mózgowej i hiperintensywność WM. Nie stwierdziliśmy interakcji między BMI a DM2, więc wpływ BMI prawdopodobnie nie będzie zależał od tego mechanizmu w naszej próbie. Dodatkowo, nasze wyniki BMI nie zmieniły się w przypadku kontroli nadciśnienia i hiperintensywności WM ocenianych według standardowych kryteriów CHS [Dai i in., 2008; Yue i in., 1997]. Wyniki te mogą odzwierciedlać efekt przeżycia, ponieważ osoby o wysokim BMI i klinicznie ciężkiej chorobie naczyń mózgowych są mniej skłonne do życia w przedziale wiekowym naszej badanej populacji (70 – 89 lat). Ponadto nie możemy wykluczyć, że relacje BMI z zanikiem mózgu w naszej kohorcie osób starszych są bardziej bezpośrednio pośredniczone przez jakąkolwiek lub dowolną kombinację innych mechanizmów wymienionych powyżej.

Po ustaleniu, że BMI jest związane z zanikiem mózgu u osób starszych, uznajemy również, że w literaturze istnieją kontrowersje dotyczące wpływu tego związku na różnice płci. Grupa osób starszych (lata 70 – 84) Szwedki wykazały znaczną atrofię płata skroniowego w tomografii komputerowej [Gustafson i in., 2004], podczas gdy inne badanie wykazało utratę objętości mózgu związaną z BMI u Japończyków, ale nie u kobiet [Taki i in., 2008]. Aby ustalić, czy korelacje między BMI a strukturą mózgu zależą od płci w naszym badaniu, modelowaliśmy BMI na podstawie interakcji płci w naszym wielokrotna regresja analizuje i nie wykrył różnicy płci w atrofii mózgu związanej z BMI. Nasze badanie sugeruje zatem, że szkodliwe skutki wyższej otłuszczenia tkanki na strukturę mózgu mogą być niezależne od płci; jednak to odkrycie zasługuje na dalsze badania w przyszłych badaniach.

Chociaż nieskorygowane korelacje FPI, DM2 i atrofii mózgu nie były statystycznie istotne w skorygowanych modelach, mogą one wymagać dyskusji ze względu na rosnącą literaturę na temat wpływu hiperinsulinemii i DM2 na mózg. We wczesnych stadiach DM2 oporność na insulinę wiąże się z kompensacyjną hiperinsulinemią [Yaffe i in., 2004], a wysoki poziom insuliny jest związany z zaburzeniami funkcji poznawczych, nawet u osób, które nie rozwiną DM2 [van Oijen i in., 2008], sugerując, że hiperinsulinemia może zmienić strukturę mózgu. Wpływ hiperinsulinemii na funkcje i strukturę mózgu obejmuje wiele mechanizmów, w tym działanie naczynioruchowe na tętnice mózgowe, neurotoksyczność z powodu upośledzonego klirensu amyloidu z mózgu i stymulację tworzenia splotów neurofibrylarnych poprzez zaawansowany metabolizm produktu końcowego glikacji [Bian i in., 2004; Watson i wsp., 2003]. Efekt insuliny obserwuje się tutaj w wielu obszarach istotnych dla funkcji poznawczych, takich jak oczodołowa kora czołowa i hipokamp. Jest to zgodne z poglądem, że hiperinsulinemia wpływa na struktury mózgu zaangażowane w funkcje poznawcze; może również prowadzić do subtelnego pogorszenia funkcji poznawczych, zanim wyraźne kliniczne objawy demencji będą wykrywalne [Kalmijn i in., 1995].

DM2 był związany z mniejszymi obszarami GM i WM o znaczeniu poznawczym, takimi jak płaty czołowe i duże obszary WM (spleni ciała modzelowatego), co sugeruje, że DM2 ma szerokie powiązanie z zanikiem mózgu. DM2 może zmniejszyć objętość mózgu poprzez postępujący proces naczyniowo-mózgowy, który prowadzi do udaru mózgu i zawałów [Ikram i in., 2008; Knopman i in., 2005]. DM2 może wyrządzać szkody poprzez zaawansowaną glikację kluczowych białek strukturalnych, zachwianie równowagi między produkcją i eliminacją reaktywnych form tlenu oraz poprzez zaburzenia szlaków heksozaminy i poliolu, powodując zagęszczenie błon podstawnych naczyń włosowatych mózgu [Arvanitakis i in., 2006]. Takie zmiany mikronaczyniowe, które często występują z innymi konsekwencjami otyłości, takimi jak nadciśnienie, mogą prowadzić do przewlekłego niedokrwienia subklinicznego, upośledzonego zużycia energii neuronalnej i zaniku w obszarach mózgu o słabo podatnym układzie naczyniowym, takich jak tętnice soczewkowo-mięśniowe zwojów podstawy [Breteler i in., 1994]. Podstawowe wyniki zwojów w analizach TBM mogą być również zauważalne z powodu względnego braku wrażliwości TBM na zmiany objętościowe w powierzchni korowej z powodu gładkości pól deformacji i wynikających z tego efektów częściowej objętości [Hua i in., 2009; Leow i in., 2009]. Nasz dwuwymiarowy Wyniki DM2 są zgodne z wcześniejszymi ustaleniami, że w DM2 wpływa na GM i WM [Korf i in., 2007; Tiehuis i in., 2008] oraz z badaniami FDG-PET, które wykazały hipometabolizm w czołowych, skroniowych i ciemieniowych regionach asocjacyjnych oraz tylny zakręt zakrętu u osób z normą poznawczą z łagodną hiperglikemią [Kawasaki i in., 2008].

Powiązanie DM2 nie przeżył dostosowany wielokrotna regresja modele, które mogą wynikać z małej liczby uczestników DM2 w badaniu (n = 11), to samo może być konsekwencją efektu przeżycia. Oznacza to, że wiele osób z DM2 może nie żyć wystarczająco długo, aby przejść skanowanie w ramach CHS. To stronniczość może doprowadzić do braku mocy w wielokrotna regresja modele i brak statystycznie istotnej interakcji między BMI a DM2. Problem ten można przezwyciężyć w przyszłych badaniach, analizując większą liczbę poznawczo normalnych starszych osób z DM2. Taka praca mogłaby wyjaśnić możliwą rolę mediacji DM2 w odniesieniu do otyłości i zaniku mózgu. Kuszące jest spekulowanie, że osoby otyłe i z nadwagą mają wczesną subkliniczną patologię DM2 (odzwierciedloną przez osoby otyłe i z nadwagą o wyższym FPI) i że to napędza związek między BMI a zanikiem mózgu, przyszłe prace będą musiały zweryfikować to, ponieważ nie znaleźliśmy statystycznie istotnych interakcji między BMI a DM2 lub FPI.

Nasze odkrycia, podjęte w kontekście wcześniejszych badań, sugerują, że osoby starsze z wyższą otyłością są bardziej narażone na atrofię mózgu, aw konsekwencji na demencję. Nawet nasi starsi pacjenci, którzy byli bardzo zdrowi i potwierdzili, że są kognitywnie stabilni przez co najmniej 5 lata po skanowaniu linii podstawowej, byli dotknięci zanikiem mózgu związanym z otyłością. Nasze wyniki sugerują, że osoby mogą mieć większy stopień atrofii mózgu z powodu otyłości lub z powodu czynników, które promują otyłość, i że ta atrofia może z kolei predysponować je do przyszłych zaburzeń poznawczych i demencji. Konsekwencje tego cyklu obejmują: (i) zwiększoną zachorowalność / śmiertelność u osób starszych; (ii) wyższe koszty opieki zdrowotnej związane z otępieniem związanym z otyłością; oraz (iii) emocjonalne i inne niefinansowe obciążenia dla opiekunów i świadczeniodawców. Związki z otyłością związane z zanikiem mózgu i ryzykiem demencji stanowią zatem potencjalne wyzwanie dla zdrowia publicznego.

W badaniu wykorzystano metody neuroobrazowania w celu zbadania wpływu wyższego BMI, insuliny i DM2 w kohorcie starszych pacjentów, którzy pozostawali normalni poznawczo przez pięć lat po ich skanowaniu. Takie wyniki są zatem bardziej prawdopodobne, że odzwierciedlają zmiany w mózgu w populacji osób w podeszłym wieku, ponieważ unikają stronniczości skierowań w badaniach, w których biorą udział specjaliści z klinik specjalistycznych. Tensor-Based Morphometry (TBM) oferuje odwzorowanie różnic anatomicznych w wysokiej rozdzielczości, oferując doskonałą czułość na systematyczne różnice strukturalne w mózgu i nie ma tendencji do selekcji wyników ROI, które badają tylko część mózgu. Użyliśmy TBM ze względu na jego skuteczność w analizowaniu różnic w grupach objętościowych w całym mózgu. W innych typach badań opartych na wokselach, takich jak morfometria oparta na wokselu [Ashburner i Friston, 2000] czasami pojawia się pytanie, czy wyniki mogą być przypisane niedoskonałej rejestracji. To pytanie powstaje, ponieważ w VBM wygładzone mapy sklasyfikowanej istoty szarej są automatycznie wyrównane między obiektami i wygładzone, a następnie dokonywane są wnioskowania statystyczne dotyczące różnic grupowych, przez odejmowanie wokseli przez woksele obrazów uśrednionych w grupie. W związku z tym możliwe jest, że różnica wykryta w dowolnym miejscu jest spowodowana niedoskonałą rejestracją [Thacker i in., 2004].

Jednak w TBM analizowane sygnały opierają się wyłącznie na rejestracjach obrazów, a nie na wyrównanych klasyfikacjach istoty szarej, więc nie jest wymagane, aby istota szara była doskonale zarejestrowana wśród badanych, ponieważ gęstość istoty szarej nie jest analizowana przy każdym stereotaktycznym Lokalizacja. W związku z tym fałszywie dodatnie wyniki wynikające z systematycznych różnic w błędach rejestracji są mniej prawdopodobne. Mimo to mogą występować fałszywe wyniki, ponieważ moc wykrywania różnic morfometrycznych zależy od skali, w jakiej dane anatomiczne mogą być dopasowane przez algorytm wypaczania. Różnice morfometryczne w mniejszej skali (np. W hipokampie lub grubości kory mózgowej) można lepiej wykryć przy użyciu innych metod, które wyraźnie modelują te struktury. Jednak woleliśmy stosować TBM w porównaniu z dopasowaniem wzorca korowego, ponieważ TBM jest w stanie przetwarzać większą liczbę osobników w szybszym czasie i wymaga mniej pamięci obliczeniowej [Xue i in., 2008]. TBM jest zatem mniej podatny na błąd rejestracji niż VBM i bardziej skuteczny w analizowaniu większej liczby osobników niż modelowanie powierzchni korowej i dopasowywanie wzorców korowych.

Nasze odkrycia są ograniczone przez projekt przekrojowy, chociaż obserwacja podłużna została wykorzystana do poinformowania selekcji badanych, aby zminimalizować zakłócenia ze strony osób doświadczających wczesnej neurodegeneracji z powodu choroby Alzheimera lub innych demencji. Nasz wielokrotna regresja podejście uwzględniało potencjalnie zakłócające skutki wieku, płci i rasy oraz DM2. W tym modelu nie uwzględniliśmy genotypu APOE4, ponieważ zmienna nie wykazywała statystycznie istotnych zależności w analizie dwuwymiarowej (p = 0.39, test permutacji).

Wraz ze wzrostem liczby osób, które stają się zarówno otyłymi, jak i starszymi, niezbędne jest szczegółowe zrozumienie nieprawidłowości strukturalnych mózgu w tej grupie. Badania takie jak ta sugerują, dlaczego osoby te mogą mieć zwiększone ryzyko demencji. Nawet osoby w podeszłym wieku, które pozostawały normalnie poznawczo na długo po MRI, miały atrofię związaną z BMI w obszarach mózgu, na które kierowała neurodegeneracja: hipokamp, ​​płaty czołowe i wzgórze. Takie osoby mogą odnieść korzyści z interwencji mających na celu zmniejszenie tkanki tłuszczowej i poprawę zdrowia mózgu w procesie starzenia się.

Materiał uzupełniający

Podziękowanie

Opracowanie algorytmu dla tego badania zostało sfinansowane przez NIA, NIBIB i NCRR (AG016570, EB01651, RR019771 do PT). Badanie to było również wspierane przez fundusze z Narodowego Instytutu Starzenia się do OLL (AG 20098, AG05133) i LHK (AG15928) oraz American Heart Association Pre-doctoral Grant do CAR (0815465D). Pełna lista uczestniczących badaczy i instytucji CHS jest dostępna pod adresem www.chs-nhlbi.org. CAR pragnie podziękować dr Williamowi E. Klunkowi za jego opiekę i wsparcie.

Referencje

  • KIM Otyłość i nadwaga. Światowa Organizacja Zdrowia; 2009. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/. Dostępne w kwietniu 19, 2009.
  • Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW, Cummings JL, Thompson PM. Konwersja łagodnych zaburzeń poznawczych na chorobę Alzheimera przewidywana przez mapy zaniku hipokampa. Arch Neurol. 2006;63(5): 693-9. [PubMed]
  • Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS, Li Y, Arnold SE, Wang Z, Bennett DA. Cukrzyca jest związana z zawałem mózgu, ale nie z patologią AD u osób starszych. Neurology. 2006;67(11): 1960-5. [PubMed]
  • Ashburner J, Friston KJ. Morfometria oparta na wokseli - metody. Neuroimage. 2000;11: 805-21. [PubMed]
  • Bian L, Yang JD, Guo TW, Słońce Y, Duan SW, Chen WY, Pan YX, Yeng GY, He L. Enzym degradujący insulinę i choroba Alzheimera. Neurology. 2004;63: 241-245. [PubMed]
  • Braak H, Braak E. Neuropatologiczny etap zmian związanych z chorobą Alzheimera. Acta Neuropathol. 1991;82: 239-259. [PubMed]
  • Brach JS, Talkowski JB, Strotmeyer ES, Newman AB. Cukrzyca i zaburzenia chodu: możliwe czynniki wyjaśniające. Phys Ther. 2008
  • Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H, Kepe V, Miller KJ, Huang SC, Barrio JR, Ercoli LM, Siddarth P, i wsp. Obrazowanie i procesy poznawcze płytki i splątania w normalnym starzeniu się i chorobie Alzheimera. Neurobiol Aging. 2008
  • Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van den Hout JH, van Harskamp F, Tanghe HL, de Jong PT, van Gijn J, et al. Mózgowe zmiany istoty białej, naczyniowe czynniki ryzyka i funkcje poznawcze w badaniu populacyjnym: Badanie Rotterdamskie. Neurology. 1994;44(7): 1246-52. [PubMed]
  • Callen DJA, Black SE, Gao F, Caldwell CB, Szalai JP. Za hipokampem. Wolumetria MRI potwierdza powszechną atrofię limbiczną w AD. Neurology. 2001;57: 1669-1674. [PubMed]
  • Ceska R. Implikacje kliniczne zespołu metabolicznego. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(Suppl 3): S2 – 4. [PubMed]
  • Claus JJ, Breteler MM, hasan D, Krenning EP, Bots ML, Grobbee DE, van Swieten JC, van Harskamp F, Hofman A. Naczyniowe czynniki ryzyka, miażdżyca, uszkodzenia białej istoty mózgowej i perfuzja mózgowa w badaniu populacyjnym. Eur J Nucl Med. 1996;23(6): 675-682. [PubMed]
  • Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, Webb AG, Cohen NJ, McAuley E, Kramer AF. Sprawność tlenowa zmniejsza utratę tkanki mózgowej u starzejących się ludzi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(2): 176-80. [PubMed]
  • Dai W, Lopez OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller LH, Gach HM. Nieprawidłowy regionalny przepływ krwi w mózgu u osób z prawidłową postacią poznawczą z nadciśnieniem tętniczym. Uderzenie. 2008;39(2): 349-354. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • DeKosky ST, Mathis CA, Price JC, Lopresti BJ, Meltzer CC, Zioko SK, Hoge JA, Tsopelas N, Klunk WE. Badania obrazowania amyloidu u ludzi z zastosowaniem Pittsburgha Compound-B w łagodnych zaburzeniach poznawczych (MCI): Czy MCI jest krytycznym okresem odkładania płytki amyloidowej? Neurology. 2006
  • den Heijer T, Vermeer SE, van Dijk EJ, Prins ND, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Typ 2 cukrzyca i zanik struktur przyśrodkowego płata skroniowego na MRI mózgu. Diabetologia. 2003;46(12): 1604-10. [PubMed]
  • Edgington ES. Testy randomizacji. 3rd Edition Marcel Dekker; Nowy Jork: 1995.
  • Elias MF, Elias PK, Sullivan LM, Wolf PA, D'Agostino RB. Otyłość, cukrzyca i deficyt poznawczy: The Framingham Heart Study. Neurobiol Aging. 2005;26(Suppl 1): 11-6. [PubMed]
  • Ferguson SC, Blane A, Perros P, McCrimmon RJ, Best JJ, Wardlaw J, Deary IJ, Frier BM. Zdolności poznawcze i struktura mózgu w cukrzycy typu 1: związek z mikroangiopatią i poprzedzającą ciężką hipoglikemią. Cukrzyca. 2003;52(1): 149-56. [PubMed]
  • Smażone LP, Borhani NO, Enright P, Furberg CD, Gardin JM, Kronmal RA, Kuller LH, Manolio TA, Mittelmark MB, Newman A, et al. Badanie zdrowia układu sercowo-naczyniowego: projekt i uzasadnienie. Ann Epidemiol. 1991;1(3): 263-276. [PubMed]
  • Gazdziński S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Wskaźnik masy ciała i markery rezonansu magnetycznego integralności mózgu u dorosłych. Ann Neurol. 2008;63(5): 652-7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols TE. Progowanie map statystycznych w neuroobrazowaniu funkcjonalnym przy użyciu wskaźnika fałszywego odkrycia. Neuroimage. 2002;15(4): 870-878. [PubMed]
  • Guo X, Pantoni L, Simoni M, Gustafson D, Bengtsson C, Palmertz B, Skoog I. Funkcje oddechowe w średnim wieku związane z uszkodzeniami istoty białej i zawałami w późnym życiu: prospektywne badanie populacji kobiet w Göteborgu, Szwecja. Uderzenie. 2006;37(7): 1658-62. [PubMed]
  • Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Bjorkelund C, Skoog I. A 24 rok obserwacji wskaźnika masy ciała i zaniku mózgu. Neurology. 2004;63(10): 1876-81. [PubMed]
  • Holmes CJ, Hoge R, Collins L, Woods R, Toga AW, Evans AC. Wzmocnienie obrazów MR za pomocą rejestracji dla uśredniania sygnału. J Comput Assist Tomogr. 1998;22(2): 324-33. [PubMed]
  • Hua X, Leow AD, Parikshak N, Lee S, Chiang MC, Toga AW, Jack CR, Jr., Weiner MW, Thompson PM. Morfometria oparta na tensorach jako biomarker neuroobrazowy choroby Alzheimera: badanie MRI 676 AD, MCI i zdrowych osób. Neuroimage. 2008
  • Ikram MA, Vrooman HA, Vernooij MW, van der Lijn F, Hofman A, van der Lugt A, Niessen WJ, Breteler MM. Objętość tkanki mózgowej w ogólnej populacji osób starszych. Badanie skanowania w Rotterdamie. Neurobiol Aging. 2008;29(6): 882-90. [PubMed]
  • Irie F, Fitzpatrick AL, Lopez OL, Kuller LH, Peila R, Newman AB, Launer LJ. Zwiększone ryzyko choroby Alzheimera u osób z cukrzycą typu 2 i APOE epsilon4: badanie poznawcze dotyczące zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Arch Neurol. 2008;65(1): 89-93. [PubMed]
  • Kalmijn S, Fesken EM, Launer LJ, Stignen T, Kromhout D. Nietolerancja glukozy, hiperinsulinemia i funkcje poznawcze w ogólnej populacji mężczyzn. Diabetologica. 1995;38: 1096-1102.
  • Kawasaki K, Ishii K, Saito Y, Oda K, Kimura Y, Ishiwata K. Wpływ łagodnej hiperglikemii na wzorce dystrybucji mózgowego FDG obliczone za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego. Ann Nucl Med. 2008;22(3): 191-200. [PubMed]
  • Knopman DS, Mosley TH, Catellier DJ, Sharrett AR. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i zanik mózgu w kohorcie w średnim wieku. Neurology. 2005;65: 876-881. [PubMed]
  • Kochunov P, Lancaster J, Thompson P, Toga AW, Brewer P, Hardies J, Fox P. Zoptymalizowany mózg docelowy w układzie współrzędnych Talairach. Neuroimage. 2002;17(2): 922-7. [PubMed]
  • Korf ES, van Straaten EC, de Leeuw FE, van der Flier WM, Barkhof F, Pantoni L, Basile AM, Inzitari D, Erkinjuntti T, Wahlund LO, et al. Cukrzyca, nadciśnienie i atrofia przyśrodkowego płata skroniowego: badanie LADIS. Diabet Med. 2007;24(2): 166-71. [PubMed]
  • Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA. Ryzyko otępienia wśród osób z cukrzycą: populacyjne badanie kohortowe. Am J Epidemiol. 1997;145: 301-308. [PubMed]
  • Leow AD, Yanovsky I, Parikshak N, Hua X, Lee S, Toga AW, Jack CR, Jr., Bernstein MA, Britson PJ, Gunter JL i wsp. Inicjatywa neuroobrazowania choroby Alzheimera: roczne badanie uzupełniające z wykorzystaniem morfometrii opartej na tensorach korelującej wskaźniki degeneracji, biomarkery i funkcje poznawcze. Neuroimage. 2009;45(3): 645-55. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Lepore N, Brun CA, Pennec X, Chou YY, Lopez OL, HJ A, Becker JT, Toga AW, Thompson PM. Średni szablon dla morfometrii opartej na tensorze przy użyciu tensorów deformacji. W: Ayavhe N, Ourselin S, Maeder A, redaktorzy. MICCAI2007, część II, LNCS 4792. Springer-Verlag; Berlin Heidelberg: 2007. str. 826 – 833.
  • Lopez OL, Jagust WJ, Dulberg C, Becker JT, DeKosky ST, Fitzpatrick A, Breitner J, Lyketsos CG, Jones B, Kawas C, et al. Czynniki ryzyka łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych w badaniu poznawczym badania sercowo-naczyniowego: część 2. Arch Neurol. 2003a;60: 1394-1399. [PubMed]
  • Lopez OL, Kuller LH, Becker JT, Jagust JW, Fitzpatrick A, Carlson M, Breimer J, Lyketsos C. Klasyfikacja otępienia naczyniowego w badaniu poznawczym badania sercowo-naczyniowego. Neurobiologia starzenia się. 2004;25(Suppl 1): S483.
  • Lopez OL, Kuller LH, Fitzpatrick A, Ives D, Becker JT, Beauchamp N. Oceny otępienia w badaniu funkcji poznawczych układu krążenia. Neuroepidemiologia. 2003b;22(1): 1-12. [PubMed]
  • Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, Convit A, Tarszisz C, Nair NP, Thakur M, McEwen BS, Hauger RL, Meaney MJ. Poziom kortyzolu podczas starzenia się człowieka przewiduje zanik hipokampa i deficyty pamięci. Natura Neuroscience. 1998;1(1): 69-73. [patrz komentarz] [erratum pojawia się w Nat Neurosci 1998 Aug; 1 (4): 329]
  • Mankovsky BN, Ziegler D. Udar mózgu u pacjentów z cukrzycą. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20: 268-287. [PubMed]
  • Morra JH, Tu Z, Apostolova LG, Green AE, Avedissian C, Madsen SK, Parikshak N, Toga AW, Jack CR, Jr, Schuff N, Weiner MW, Thompson PM. Zautomatyzowane mapowanie atrofii hipokampu w rocznych powtórzonych danych MRI od 1 osób z chorobą Alzheimera, łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i osobami starszymi w grupie kontrolnej. Neuroimage. 2009 Mar;45(1 Suppl): S3 – 15. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • McNeill AM, Katz R, Girman CJ, Rosamond WD, Wagenknecht LE, Barzilay JI, Tracy RP, Savage PJ, Jackson SA. Zespół metaboliczny i choroby układu sercowo-naczyniowego u osób starszych: badanie zdrowia układu sercowo-naczyniowego. J Am Geriatr Soc. 2006;54(9): 1317-24. [PubMed]
  • Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Nieprawidłowości mózgu w ludzkiej otyłości: badanie morfometryczne oparte na wokselu. Neuroimage. 2006;31(4): 1419-25. [PubMed]
  • Swan GE, DeCarli C, Miller BL, Reed T, Wolf PA, Jack LM, Carmelli D. Związek ciśnienia krwi w średnim wieku ze spadkiem funkcji poznawczych i morfologią mózgu. Neurology. 1998;51(4): 986-93. [PubMed]
  • Taki Y, Kinomura S, Sato K, Inoue K, Goto R, Okada K, Uchida S, Kawashima R, Fukuda H. Związek między wskaźnikiem masy ciała a objętością istoty szarej u osób zdrowych 1,428. Otyłość (srebrna wiosna) 2008;16(1): 119-24. [PubMed]
  • Thompson PM, Giedd JN, Woods RP, MacDonald D, Evans AC, Toga AW. Wzorce wzrostu w rozwijającym się mózgu wykrywane za pomocą map tensorowych z mechaniką ciągłą. Natura. 2000;404(6774): 190-193. [PubMed]
  • Thacker NA, Williamson DC, Pokric M. Voxel analiza objętości tkanki z danych MRI. Br J Radiol. 2004;77(Spec No 2): S114 – 25. [PubMed]
  • Tiehuis AM, van der Graaf Y, Visseren FL, Vincken KL, Biessels GJ, Appelman AP, Kappelle LJ, Mali WP. Cukrzyca zwiększa atrofię i zmiany naczyniowe na MRI mózgu u pacjentów z objawową chorobą tętnic. Uderzenie. 2008;39(5): 1600-3. [PubMed]
  • van Dijk EJ, Prins ND, Vermeer SE, Vrooman HA, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Białko C-reaktywne i choroba małych naczyń mózgowych: Rotterdam Scan Study. Krążenie. 2005;112(6): 900-5. [PubMed]
  • van Oijen M, Okereke OI, Kang JH, Pollak MN, Hu FB, Hankinson SE, Grodstein F. Fasting insuliny i spadek funkcji poznawczych u starszych kobiet bez cukrzycy. Neuroepidemiologia. 2008;30(3): 174-9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Watson GS, Peskind ER, Asthana S, Purganan K, Wait C, Chapman D, Schwartz MW, Plymate S, Craft S. Insulina zwiększa poziom A-Beta-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym u normalnych starszych dorosłych. Neurology. 2003;60: 1899-1903. [PubMed]
  • Wilczy PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relacja otyłości do funkcji poznawczych: znaczenie otyłości centralnej i synergiczny wpływ współistniejącego nadciśnienia. Badanie serca Framingham. Curr Alzheimer Res. 2007;4(2): 111-6. [PubMed]
  • Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrtett-Connor E, Krueger K. Cukrzyca, zaburzenia glukozy na czczo i rozwój zaburzeń poznawczych u starszych kobiet. Neurology. 2004;63: 658-663. [PubMed]
  • Yue NC, Arnold AM, Longstreth WT, Elster AD, Jungreis CA, O'Leary DH, Poirier VC, Bryan RN. Zmiany Sulcal, komorowe i istoty białej w obrazowaniu MR w starzejącym się mózgu: dane z badania zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Radiologia. 1997;202: 33-39. [PubMed]