Struktura mózgu i otyłość (2010)

Wprowadzenie

Otyłość i cukrzyca typu II lub insulino-niezależna (DM2) to dwa powiązane ze sobą warunki, które osiągnęły rozmiary epidemii. Obecnie na świecie jest ponad miliard otyłych i 300 milionów osób otyłych [Światowa Organizacja Zdrowia, 2009]. Nie oszczędzono starszej populacji - 40% mężczyzn i 45% kobiet powyżej 70. roku życia jest obciążonych otyłością lub cukrzycą typu 2 [Ceska, 2007], zwiększając ryzyko chorób układu krążenia i udaru mózgu [Mankovsky i Ziegler, 2004]. Otyłość jest również czynnikiem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji, w tym choroby Alzheimera (AD) [Elias i in., 2005; Wolf i in., 2007]. To dodatkowe ryzyko może być mediowane przez DM2, co wiąże się z większym prawdopodobieństwem posiadania AD [Irie i in., 2008; Leibson i in., 1997].

Poprzednie badania analizujące dane z badania Cardiovascular Health Study-Cognition (CHS-CS) wskazują, że choroby naczyń mózgowych, oprócz wieku, rasy i poziomu wykształcenia, są związane z poznaniem i rozwojem stanu ryzyka pośredniego dla AD, znanego jako łagodne upośledzenie poznawcze (MCI) [Lopez i in., 2003a]. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego dla MCI obejmowały zmiany istoty białej, zawały, nadciśnienie, cukrzycę i choroby serca [Lopez i in., 2003a]. Ponadto pacjenci z AD mają nienormalnie wysoki wskaźnik zaniku mózgu [Apostolova i in., 2006; Callen i in., 2001; Leow i in., 2009]. Dodatkowo, zanik mózgu może być wykrywalny na MRI, nawet zanim klinicznie ujawnią się zaburzenia funkcji poznawczych, jak wykazano w badaniu wykazującym większą atrofię u bezobjawowych nosicieli APOE4 w porównaniu z nie-nosicielami [Morra i in., 2009].

Otyłość i DM2 mogą zwiększać ryzyko demencji poprzez pogorszenie zaniku mózgu, nawet u osób z zaburzeniami poznawczymi, zwiększając ich podatność na przyszłą neuropatologię AD. Wcześniejsze badania, głównie u osób młodszych niż 65, sugerują, że zwiększona zawartość tkanki tłuszczowej (otłuszczenie) jest skorelowana z atrofią kory skroniowej, płatów czołowych, skorupy, jądra ogoniastego, precuneus, wzgórza i istoty białej (WM) [Gustafson i in., 2004; Pannacciulli i in., 2006; Taki i in., 2008]. Nie jest znane, ale bardzo interesujące, czy wysoka zawartość tłuszczu w tkankach, mierzona za pomocą BMI, jest związana z różnicami w strukturze mózgu u osób w normie poznawczo-normalnej.

DM2 jest również związany z zanikiem mózgu u osób starszych, w tym w płatach skroniowych, hipokampie i większej ekspansji komór bocznych [Korf i in., 2007]. Najczęstszym wyjaśnieniem tych skutków są uszkodzenia WM [Claus i in., 1996] i udary kliniczne [Mankovsky i Ziegler, 2004]. Zanik mózgu związany z DM2 może być wtórny do podwyższonego poziomu insuliny obserwowanego w chorobie; wyższa insulina na czczo wiąże się z deficytami poznawczymi u osób w podeszłym wieku [Yaffe i in., 2004] i sprzyja odkładaniu się amyloidu, zwiększając w ten sposób ryzyko choroby Alzheimera [Watson i wsp., 2003]. Jak dotąd żadne inne badania nie korelowały z insuliną na czczo i strukturą mózgu, nawet gdy badano DM2. Poważnym potencjalnym błędem w takich badaniach jest możliwość przedobjawowych zmian neurodegeneracyjnych w badanych kohortach starszych. Ponieważ atrofia mózgu i patologia AD mogą istnieć lata przed wystąpieniem objawów klinicznych [Braskie i in., 2008; DeKosky i in., 2006], badania BMI, DM2 i atrofii mózgu powinny być prowadzone u osób, u których początkowe AD można wykluczyć w miarę możliwości.

Otyłość i DM2 mogą zwiększać ryzyko AD poprzez promowanie atrofii mózgu, a tym samym mogą stanowić potencjalnie krytyczne czynniki ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji. Ponieważ warunki te można w pewnym stopniu zapobiegać i leczyć, ważne jest, aby zidentyfikować szczególnie dotknięte struktury mózgu u osób starszych, które nie cierpią na otępienie, zarówno po to, aby zrozumieć dotknięte nimi systemy, jak i ostatecznie ocenić skuteczność interwencji w celu ochrony tych obszarów.

Zastosowaliśmy morfometrię opartą na tensorach (TBM), stosunkowo nową metodę [Hua i in., 2008; Thompson i in., 2000], w celu wygenerowania map 3D atrofii mózgu w grupie osób starszych, które nie cierpią na demencję, rekrutowanych z badania Cardiovascular Health Study-Cognition Study (CHS-CS), społeczności opartej na grupie osób, dla których istnieją obszerne dane kliniczne, poznawcze i obrazowe [Lopez i in., 2004]. Opierając się na podłużnych danych poznawczych, wybraliśmy pacjentów z 94, którzy pozostali normalni poznawczo przez co najmniej 5 lat po ich wyjściowym skanie MRI, minimalizując w ten sposób zakłócające efekty wczesnej przedklinicznej neurodegeneracji. Dokonaliśmy regresji BMI (n = 94), FPI (n = 64) i diagnozy DM2 (n = 94) na podstawie uzyskanych z obrazów miar różnic objętości GM i WM między badanymi, aby określić, czy te zmienne były związane z zanikiem mózgu. Użyliśmy korelacja dwuwymiarowa modele do wstępnej analizy eksploracyjnej, a następnie wielokrotna regresja modele zostały wykorzystane do wyjaśnienia potencjalnych czynników zakłócających, takich jak płeć i rasa. Porównaliśmy także strukturę mózgu pomiędzy prawidłową masą ciała (BMI: 18.5 – 25), nadwagą (BMI: 25 – 30) i osobami otyłymi (BMI: 30 +), aby ocenić, czy te kliniczne wartości graniczne dla określenia wyższej otyłości są same w sobie związane z zanikiem mózgu.

Materiały i Metody

Efekt

Dane demograficzne podmiotu są wyświetlane w Tabela I, podzielony na kategorie BMI 3 dla osób normalnych, z nadwagą i otyłych (zakres BMI: 18.5 – 36.2). Jedynie poziomy BMI i FPI różniły się między grupami - zgodnie z oczekiwaniami lub z definicji osoby z nadwagą i otyłością miały wyższe BMI i FPI niż osoby z normalnym BMI (p ≤ 0.001). Nie było korelacji między poziomami DM2 i FPI (r(64) = .01,p = .92). Ponadto obiekty DM2 nie miały wyższych poziomów FPI niż podmioty inne niż FPI (t(62) = −.09,p = .92).

Tabela I

Charakterystyka przedmiotu. Badane grupy różniły się tylko BMI i FPI (p < 0.01).

Dwuwymiarowe analizy statystyczne:

Potencjalni zagubieni

Na naszych mapach TBM korelujących potencjalne zmienne zakłócające ze strukturą mózgu, wzrastający wiek wykazywał związek na poziomie trendu z niższymi objętościami mózgu w tej próbce, ale nie był on istotny statystyczniep = 0.07, poprawiono; test permutacji). Wiek i BMI nie były istotnie skorelowane w naszej próbce (r (92) = - 0.04, p = 0.90) ani wiek nie był skorelowany z poziomem insuliny (r (64) = 0.06, p = 0.66) lub z diagnozą DM2 (r (92) = −0.05, p = 0.61). Dodatkowo genotyp APOE4, który zwiększa ryzyko sporadycznej AD, nie był związany z wykrywalnymi zmianami w strukturze mózgu, ocenianymi za pomocą TBM w tej próbce (p = 0.39, test permutacji). Edukacja, definiowana kategorycznie jako postęp poza szkołą średnią, również nie była statystycznie istotna w jej korelacji z miernikami TBM GM i atrofii WM zarówno negatywnie (p= .92, test permutacji) lub pozytywnie (p= 12, test permutacji). Kliniczne określenie nadciśnienia tętniczego (skurczowe / rozkurczowe> 140/90 mm hg lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych) również nie wykazywało istotnej statystycznie ujemnej korelacji ze strukturą mózgu w naszej próbie (p= .33, test permutacji).

BMI

Wyższy BMI był istotnie skorelowany z niższymi wolumenami GM i WM w całym mózgu (p <0.001, test permutacji). Rysunek 1a pokazuje współczynniki korelacji dla odwrotnego powiązania BMI ze strukturą mózgu rzutowaną na minimalny szablon deformacji specyficzny dla CHS (CHS-MDT). Kolory niebieskie reprezentują obszary o wyższej ujemnej korelacji; wartości zazwyczaj wahają się od −0.30 do 0.30. Obszary dodatniej korelacji w kolorze czerwonym i żółtym nie były istotne statystycznie. Obszary o największej ujemnej korelacji (r ≤ -0.30) znaleziono w orbitalnej korze czołowej (czerwona strzałka przy x = −9, y = 57, z = 29, r = −.31), hipokamp (złote strzałki: lewo na x = - 31, y = −2, z = 25, r = −.32; w prawo przy x = 32, x = 9, z = 18, r = −.31) i obszary podkorowe (białe gwiazdki: lewo na x = −28, y = −14, z = 1, r = −.30; w prawo przy x = 29, y = −15, z = 1, r = −.34), w tym skorupa, globus blady i wzgórze. Wyniki te sugerują zanik u osób z wyższym poziomem tkanki tłuszczowej. Rysunek 1b pokazuje odpowiednie znaczenie (p-wartość) mapa. Ciemniejsze kolory wskazują obszary z niższymi p-wartości.

Rysunek 1

Część a pokazuje a r-wartość (współczynnik korelacji Pearsona) przedstawiająca ujemne i dodatnie korelacje między BMI a strukturą mózgu rzutowane na sekcje kardiologiczne szablonu minimalnego odkształcenia w badaniu kardiologicznym (CHS-MDT). ...

FPi

Wyższy FPI był związany z mniejszymi wolumenami mózgu w regionie (p = 0.01, test permutacji) zarówno w GM, jak i WM. Wyższe FPI były związane z zanikiem mózgu w płatach czołowych, hipokampie i splenium ciała modzelowatego. Wyniki te są wyświetlane w Rysunki 2a i 2b. Rysunek 2a pokazuje mapę współczynników korelacji, w której wyższy FPI jest skorelowany z mniejszymi objętościami w splenium ciała modzelowatego (czerwona strzałka: x = −3, y = 12, z = −12, r = −.27), orbitalna kora czołowa (pomarańczowa strzałka: x = −3, y = −39, z = 31, r = −.33) i hipokamp (złote strzałki: lewo na x = −24, y = −1, z = 24, r = −.31; w prawo przy x = 31, x = 3, z = 21, r = −.33). Rysunek 2b pokazuje odpowiednią mapę wartości p. Wyniki te sugerują, że wysoki poziom insuliny, wczesny składnik patologii DM2, może być związany z zanikiem mózgu w regionach mózgu z funkcjami poznawczymi, takimi jak splenium ciała modzelowatego (transfer półkulowy informacji wzrokowych i innych informacji poznawczych), czoło orbity kora mózgowa (funkcja wykonawcza) i hipokamp (uczenie się i pamięć).

Rysunek 2

Część a pokazuje mapę korelacji rzutowaną na szablon CHS-MDT wskazującą, gdzie zanik mózgu (zmniejszenie objętości) jest związany z wyższym poziomem insuliny na czczo w osoczu. Wyższy FPI jest skorelowany z mniejszymi objętościami splenium ciała modzelowatego (czerwony ...

Cukrzyca typu II

DM2 był również związany z zanikiem mózgu (p <0.001, test permutacji) w analizie dwuwymiarowej. Uczestnicy, u których zdiagnozowano DM2, mieli mniejsze objętości w wielu obszarach mózgu, w tym w płatach czołowych, korze przedczołowej, kolanie i szyjce ciała modzelowatego, zakręcie środkowym zakrętu obręczy, płatku ciemieniowym górnym, płatach potylicznych i móżdżku. U osób z rozpoznaniem DM2 zanikły również zwoje podstawy, w tym jądro ogoniaste, skorupa i gałka blada. Żaden z naszych pacjentów z DM2 nie miał historii udaru klinicznego ani zawałów zidentyfikowanych w MRI. Obszary atrofii związane z DM2 są wyświetlane w Rysunki 3a (mapa współczynników korelacji) i i 3b3b (mapa wartości p). Ta liczba pokazuje, że DM2 jest związany z mniejszymi objętościami w splenium ciała modzelowatego (Rysunek 3b, mapa znaczeń, czarna strzałka, odpowiadająca r-value = −.21 w x = −4, y = 14, z = −17), genu ciała modzelowatego (Rysunek 3b, zielona strzałka, odpowiadająca r-value = −.17 w x = 4, y = −49, z = 1) i płatach czołowych (Rysunek 3b, czerwona strzałka, odpowiadająca r-value = −.24 w x = −7, y = −77, z = 7).

Rysunek 3

Połączenia robraz częściowy a pokazuje ujemną korelację między kategoryczną diagnozą DM2 a atrofią w GM i WM. DM2 jest związany z mniejszymi objętościami w splenium ciała modzelowatego Rysunek 3b, mapa istotności, czarna strzałka, odpowiadająca ...

Analiza wielu regresji

W wielokrotna regresja modele, BMI była jedyną zmienną, która była istotnie związana z atrofią mózgu w GM i WM (oczekiwane FDR <5%); nie stwierdzono niezależnych powiązań między FPI, DM2, e, płcią lub rasą ze stopniem atrofii mózgu po uwzględnieniu BMI. Odwrotną zależność BMI i struktury mózgu pokazano na Rysunek 4. Wyższy BMI był związany z niższymi objętościami GM i WM w oczodołowej korze czołowej (część a, niebieskie pudełko), przednim zakręcie obręczy (część a, niebieskie pudełko), przyśrodkowym płatem skroniowym (część b, czarne strzałki) i podkorowym WM (część c , czarne gwiazdki). Wielkości efektów dla tego powiązania były duże (r ≥ 0.30). W Rysunek uzupełniający 1, pokazujemy obraz beta głównych efektów BMI. Ten obraz przedstawia nachylenie linii regresji, pokazując procentową objętość mózgu (w cm3) utraconą dla każdego przyrostu odchylenia standardowego w BMI po dostosowaniu do innych zmiennych w modelu. Na przykład w ograniczonym obszarze orbitalnej kory czołowej / przedniego zakrętu obręczy fioletowe kolory pokazują, że więcej niż 4% objętości mózgu jest utracone dla każdego przyrostu odchylenia standardowego w BMI. W związku z tym osoba na najwyższym 5% BMI (tj. Dwa odchylenia standardowe od średniej) wykazywałaby maksymalny deficyt ogniskowy 8% w obszarze takim jak orbitalna kora czołowa. Strzałki i gwiazdki wskazują pasujące obszary anatomiczne między mapą korelacji a obrazem beta.

Rysunek 4

Ten rysunek pokazuje mapę wartości korelacji (r- mapa wartości) rzutowana na szablon mózgu MNI dla standardowego pojedynczego podmiotu do celów wyświetlania. Przedstawiona korelacja jest pomiędzy wyższym BMI i atrofią GM / WM, kontrolując wiek, płeć, rasę i DM2. Cieplej ...

Nie wykryliśmy żadnych niezależnych skojarzeń wieku, DM2, płci ani wyścigu na woluminach GM lub WM w naszej próbie po uwzględnieniu BMI. Analizy interakcji wykazały również, że zanik związany z BMI nie różnił się w zależności od żadnej z tych zmiennych. Oddzielny BMI według analizy interakcji FPI (n = 64) wykazał, że wpływ BMI na strukturę mózgu nie różnił się w zależności od FPI. Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób rozprowadzono atrofię związaną z BMI, porównaliśmy również objętości GM i WM osób z dyskretnymi klasyfikacjami 3, tj. Normalnym BMI, nadwagą i otyłością.

Analizy ANCOVA między grupami

Otyłość a normalny BMI

Porównując osoby otyłe (BMI: 30 +) z osobami o normalnym BMI (BMI: 18.5 – 25), znaleźliśmy niższe wolumeny GM i WM (FDR <5%) w grupie otyłej pomimo kontroli wieku, płci, rasy i DM2. Ta atrofia jest pokazana w Rysunek 5 jako r-obraz obraz rzutowany na szablon MNI standardowego podmiotu z czerwonymi kolorami odpowiadającymi wyższej wielkości efektu korelacji (r > 0.50). Osoby otyłe miały mniejsze objętości GM i WM w płatach czołowych, przednim zakręcie obręczy (część a, niebieska strzałka), hipokampie (część b, czarna strzałka) i zwojach podstawy mózgu (część c, zielone pole). Mapy te sugerują, że otyłość jest związana z atrofią w obszarach mózgu ważnych dla funkcji poznawczych, takich jak przedni zakręt obręczy, który uczestniczy w skupieniu uwagi i funkcji wykonawczych.

Rysunek 5

Mapa korelacji (r-value image) wielkości efektu dla porównania 14 otyłych osób (BMI> 30) z 29 osobami o prawidłowej masie ciała (18.5–25). Osoby otyłe miały mniejsze objętości GM i WM w płatach czołowych, przednim zakręcie obręczy (część a, niebieski ...

Nadwaga a normalny BMI

Rysunek 6 pokazuje, że osoby z nadwagą (BMI: 25–30) mają mniejszą objętość mózgu niż osoby z prawidłowym BMI w zwojach podstawy (część a - czarna strzałka; część b - czerwona strzałka; część c - niebieska strzałka), corona radiata (część b, czarna ramka) i płat ciemieniowy (część c, fioletowa strzałka). Związki te były na ogół mniejsze (|r| = 0.30 - 0.40) w porównaniu do otyłych wyników BMI. W przeciwieństwie do osób otyłych, grupa z nadwagą nie wykazywała atrofii w takich obszarach paralimbicznych, takich jak przedni zakręt obręczy i hipokamp. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w GM i WM między grupami otyłymi i z nadwagą. Wszystkie analizy kontrolowano pod względem wieku, płci, rasy i DM2.

Rysunek 6

Mapy współczynników korelacji przedstawiono dla porównania grup osób z nadwagą 51 (BMI: 25 – 30) z osobami o normalnej wadze 29 (18.5 – 25). Atrofia w grupie z nadwagą jest widoczna w zwojach podstawy (część a - czarna strzałka; ...

Dyskusja

Poniżej przedstawiamy kilka kluczowych ustaleń dotyczących deficytów strukturalnych mózgu w otyłości, wyższych BMI, FPI i DM2 u osób w podeszłym wieku normalnych poznawczo, pochodzących z kohorty społeczności. Po pierwsze, tkanka tłuszczowa o wyższej zawartości tkanki tłuszczowej była silnie związana z deficytem objętości mózgu u osób w podeszłym wieku z prawidłową postacią poznawczą, nawet gdy kontrolowano potencjalne zaburzenia, takie jak wiek, płeć i rasa. Po drugie, FPI i DM2 wykazały odwrotne skojarzenia ze strukturą mózgu w a dwuwymiarowy analiza, ale te korelacje nie były istotne statystycznie podczas kontrolowania BMI. Po trzecie, ujemne korelacje między tkanką tłuszczową a strukturą mózgu były najsilniejsze u osób otyłych, ale także u osób z nadwagą. Chociaż uznajemy, że skutki otyłości mogą być wtórne do ogólnie złego stanu zdrowia, jest to mniej prawdopodobne w naszej próbie, ponieważ (i) osoby o bardzo złym stanie zdrowia są mniej skłonne do przeżycia w zaawansowanym wieku (średnia: 77.3 lat) w naszym badaniu ; (ii) nie wykryto korelacji między BMI a śmiertelnością w naszej kohorcie 10 lata po ich skanowaniu (r(94) = 0.07, p = 0.47); oraz (iii) grupy 3 BMI nie różniły się pod względem częstości chorób naczyniowych, które zwiększają zachorowalność i śmiertelność (Tabela I). Dlatego też, nawet u osób z normalnym poznaniem, które przeżywają do starości, wyższe otłuszczenie tkanki ciała może mieć szkodliwe konsekwencje dla struktury mózgu.

Nasze odkrycie atrofii mózgu związanej z BMI u osób w normie poznawczo-normalnej jest poparte badaniami z młodszych próbek. Badanie japońskich mężczyzn (średni wiek: 46.1) wykazało zmniejszone objętości GM w związku ze wzrostem BMI w przyśrodkowych płatach skroniowych, hipokampie i precuneusie [Taki i in., 2008]. Inne badanie (średni wiek: 32) wykazało większą utratę objętości GM u osób otyłych w przednim naczyniu, zakręcie postcentralnym i skorupie [Pannacciulli i in., 2006]. Niedawne badanie spektroskopowe MR ujawniło zaburzenia metaboliczne w GM i WM płata czołowego w grupie młodszych osób otyłych (średni wiek: 41.7) [Gazdzinski i in., 2008].

Korelacja między BMI a objętością mózgu prawdopodobnie nie będzie bezpośrednia w tym sensie, że powoduje drugą; dlatego interesujące jest określenie czynników lub mechanizmów że może powodować zmniejszenie objętości mózgu i otyłość u tych samych osób. Najczęściej proponowane mediatory dla związku między wyższą otyłością tkanki ciała a strukturą mózgu obejmują hiperkortyzolemię [Lupien i in., 1998], ograniczone ćwiczenia [Colcombe i in., 2003], upośledzona funkcja oddechowa [Guo i in., 2006], zapalenie [van Dijk i in., 2005], układ sercowo-naczyniowy / nadciśnienie / hiperlipidemia [Breteler i in., 1994; Swan i in., 1998], a cukrzyca typu II [den Heijer i in., 2003; Ferguson i wsp., 2003]. Objawami deficytów strukturalnych mózgu w tych badaniach były zanik hipokampa, utrata objętości kory mózgowej i hiperintensywność WM. Nie stwierdziliśmy interakcji między BMI a DM2, więc wpływ BMI prawdopodobnie nie będzie zależał od tego mechanizmu w naszej próbie. Dodatkowo, nasze wyniki BMI nie zmieniły się w przypadku kontroli nadciśnienia i hiperintensywności WM ocenianych według standardowych kryteriów CHS [Dai i in., 2008; Yue i in., 1997]. Wyniki te mogą odzwierciedlać efekt przeżycia, ponieważ osoby o wysokim BMI i klinicznie ciężkiej chorobie naczyń mózgowych są mniej skłonne do życia w przedziale wiekowym naszej badanej populacji (70 – 89 lat). Ponadto nie możemy wykluczyć, że relacje BMI z zanikiem mózgu w naszej kohorcie osób starszych są bardziej bezpośrednio pośredniczone przez jakąkolwiek lub dowolną kombinację innych mechanizmów wymienionych powyżej.

Po ustaleniu, że BMI jest związane z zanikiem mózgu u osób starszych, uznajemy również, że w literaturze istnieją kontrowersje dotyczące wpływu tego związku na różnice płci. Grupa osób starszych (lata 70 – 84) Szwedki wykazały znaczną atrofię płata skroniowego w tomografii komputerowej [Gustafson i in., 2004], podczas gdy inne badanie wykazało utratę objętości mózgu związaną z BMI u Japończyków, ale nie u kobiet [Taki i in., 2008]. Aby ustalić, czy korelacje między BMI a strukturą mózgu zależą od płci w naszym badaniu, modelowaliśmy BMI na podstawie interakcji płci w naszym wielokrotna regresja analizuje i nie wykrył różnicy płci w atrofii mózgu związanej z BMI. Nasze badanie sugeruje zatem, że szkodliwe skutki wyższej otłuszczenia tkanki na strukturę mózgu mogą być niezależne od płci; jednak to odkrycie zasługuje na dalsze badania w przyszłych badaniach.

Chociaż nieskorygowane korelacje FPI, DM2 i atrofii mózgu nie były statystycznie istotne w skorygowanych modelach, mogą one wymagać dyskusji ze względu na rosnącą literaturę na temat wpływu hiperinsulinemii i DM2 na mózg. We wczesnych stadiach DM2 oporność na insulinę wiąże się z kompensacyjną hiperinsulinemią [Yaffe i in., 2004], a wysoki poziom insuliny jest związany z zaburzeniami funkcji poznawczych, nawet u osób, które nie rozwiną DM2 [van Oijen i in., 2008], sugerując, że hiperinsulinemia może zmienić strukturę mózgu. Wpływ hiperinsulinemii na funkcje i strukturę mózgu obejmuje wiele mechanizmów, w tym działanie naczynioruchowe na tętnice mózgowe, neurotoksyczność z powodu upośledzonego klirensu amyloidu z mózgu i stymulację tworzenia splotów neurofibrylarnych poprzez zaawansowany metabolizm produktu końcowego glikacji [Bian i in., 2004; Watson i wsp., 2003]. Efekt insuliny obserwuje się tutaj w wielu obszarach istotnych dla funkcji poznawczych, takich jak oczodołowa kora czołowa i hipokamp. Jest to zgodne z poglądem, że hiperinsulinemia wpływa na struktury mózgu zaangażowane w funkcje poznawcze; może również prowadzić do subtelnego pogorszenia funkcji poznawczych, zanim wyraźne kliniczne objawy demencji będą wykrywalne [Kalmijn i in., 1995].

DM2 był związany z mniejszymi obszarami GM i WM o znaczeniu poznawczym, takimi jak płaty czołowe i duże obszary WM (spleni ciała modzelowatego), co sugeruje, że DM2 ma szerokie powiązanie z zanikiem mózgu. DM2 może zmniejszyć objętość mózgu poprzez postępujący proces naczyniowo-mózgowy, który prowadzi do udaru mózgu i zawałów [Ikram i in., 2008; Knopman i in., 2005]. DM2 może wyrządzać szkody poprzez zaawansowaną glikację kluczowych białek strukturalnych, zachwianie równowagi między produkcją i eliminacją reaktywnych form tlenu oraz poprzez zaburzenia szlaków heksozaminy i poliolu, powodując zagęszczenie błon podstawnych naczyń włosowatych mózgu [Arvanitakis i in., 2006]. Takie zmiany mikronaczyniowe, które często występują z innymi konsekwencjami otyłości, takimi jak nadciśnienie, mogą prowadzić do przewlekłego niedokrwienia subklinicznego, upośledzonego zużycia energii neuronalnej i zaniku w obszarach mózgu o słabo podatnym układzie naczyniowym, takich jak tętnice soczewkowo-mięśniowe zwojów podstawy [Breteler i in., 1994]. Podstawowe wyniki zwojów w analizach TBM mogą być również zauważalne z powodu względnego braku wrażliwości TBM na zmiany objętościowe w powierzchni korowej z powodu gładkości pól deformacji i wynikających z tego efektów częściowej objętości [Hua i in., 2009; Leow i in., 2009]. Nasz dwuwymiarowy Wyniki DM2 są zgodne z wcześniejszymi ustaleniami, że w DM2 wpływa na GM i WM [Korf i in., 2007; Tiehuis i in., 2008] oraz z badaniami FDG-PET, które wykazały hipometabolizm w czołowych, skroniowych i ciemieniowych regionach asocjacyjnych oraz tylny zakręt zakrętu u osób z normą poznawczą z łagodną hiperglikemią [Kawasaki i in., 2008].

Powiązanie DM2 nie przeżył dostosowany wielokrotna regresja modele, które mogą wynikać z małej liczby uczestników DM2 w badaniu (n = 11), to samo może być konsekwencją efektu przeżycia. Oznacza to, że wiele osób z DM2 może nie żyć wystarczająco długo, aby przejść skanowanie w ramach CHS. To stronniczość może doprowadzić do braku mocy w wielokrotna regresja modele i brak statystycznie istotnej interakcji między BMI a DM2. Problem ten można przezwyciężyć w przyszłych badaniach, analizując większą liczbę poznawczo normalnych starszych osób z DM2. Taka praca mogłaby wyjaśnić możliwą rolę mediacji DM2 w odniesieniu do otyłości i zaniku mózgu. Kuszące jest spekulowanie, że osoby otyłe i z nadwagą mają wczesną subkliniczną patologię DM2 (odzwierciedloną przez osoby otyłe i z nadwagą o wyższym FPI) i że to napędza związek między BMI a zanikiem mózgu, przyszłe prace będą musiały zweryfikować to, ponieważ nie znaleźliśmy statystycznie istotnych interakcji między BMI a DM2 lub FPI.

Nasze odkrycia, podjęte w kontekście wcześniejszych badań, sugerują, że osoby starsze z wyższą otyłością są bardziej narażone na atrofię mózgu, aw konsekwencji na demencję. Nawet nasi starsi pacjenci, którzy byli bardzo zdrowi i potwierdzili, że są kognitywnie stabilni przez co najmniej 5 lata po skanowaniu linii podstawowej, byli dotknięci zanikiem mózgu związanym z otyłością. Nasze wyniki sugerują, że osoby mogą mieć większy stopień atrofii mózgu z powodu otyłości lub z powodu czynników, które promują otyłość, i że ta atrofia może z kolei predysponować je do przyszłych zaburzeń poznawczych i demencji. Konsekwencje tego cyklu obejmują: (i) zwiększoną zachorowalność / śmiertelność u osób starszych; (ii) wyższe koszty opieki zdrowotnej związane z otępieniem związanym z otyłością; oraz (iii) emocjonalne i inne niefinansowe obciążenia dla opiekunów i świadczeniodawców. Związki z otyłością związane z zanikiem mózgu i ryzykiem demencji stanowią zatem potencjalne wyzwanie dla zdrowia publicznego.

W badaniu wykorzystano metody neuroobrazowania w celu zbadania wpływu wyższego BMI, insuliny i DM2 w kohorcie starszych pacjentów, którzy pozostawali normalni poznawczo przez pięć lat po ich skanowaniu. Takie wyniki są zatem bardziej prawdopodobne, że odzwierciedlają zmiany w mózgu w populacji osób w podeszłym wieku, ponieważ unikają stronniczości skierowań w badaniach, w których biorą udział specjaliści z klinik specjalistycznych. Tensor-Based Morphometry (TBM) oferuje odwzorowanie różnic anatomicznych w wysokiej rozdzielczości, oferując doskonałą czułość na systematyczne różnice strukturalne w mózgu i nie ma tendencji do selekcji wyników ROI, które badają tylko część mózgu. Użyliśmy TBM ze względu na jego skuteczność w analizowaniu różnic w grupach objętościowych w całym mózgu. W innych typach badań opartych na wokselach, takich jak morfometria oparta na wokselu [Ashburner i Friston, 2000] czasami pojawia się pytanie, czy wyniki mogą być przypisane niedoskonałej rejestracji. To pytanie powstaje, ponieważ w VBM wygładzone mapy sklasyfikowanej istoty szarej są automatycznie wyrównane między obiektami i wygładzone, a następnie dokonywane są wnioskowania statystyczne dotyczące różnic grupowych, przez odejmowanie wokseli przez woksele obrazów uśrednionych w grupie. W związku z tym możliwe jest, że różnica wykryta w dowolnym miejscu jest spowodowana niedoskonałą rejestracją [Thacker i in., 2004].

Jednak w TBM analizowane sygnały opierają się wyłącznie na rejestracjach obrazów, a nie na wyrównanych klasyfikacjach istoty szarej, więc nie jest wymagane, aby istota szara była doskonale zarejestrowana wśród badanych, ponieważ gęstość istoty szarej nie jest analizowana przy każdym stereotaktycznym Lokalizacja. W związku z tym fałszywie dodatnie wyniki wynikające z systematycznych różnic w błędach rejestracji są mniej prawdopodobne. Mimo to mogą występować fałszywe wyniki, ponieważ moc wykrywania różnic morfometrycznych zależy od skali, w jakiej dane anatomiczne mogą być dopasowane przez algorytm wypaczania. Różnice morfometryczne w mniejszej skali (np. W hipokampie lub grubości kory mózgowej) można lepiej wykryć przy użyciu innych metod, które wyraźnie modelują te struktury. Jednak woleliśmy stosować TBM w porównaniu z dopasowaniem wzorca korowego, ponieważ TBM jest w stanie przetwarzać większą liczbę osobników w szybszym czasie i wymaga mniej pamięci obliczeniowej [Xue i in., 2008]. TBM jest zatem mniej podatny na błąd rejestracji niż VBM i bardziej skuteczny w analizowaniu większej liczby osobników niż modelowanie powierzchni korowej i dopasowywanie wzorców korowych.

Nasze odkrycia są ograniczone przez projekt przekrojowy, chociaż obserwacja podłużna została wykorzystana do poinformowania selekcji badanych, aby zminimalizować zakłócenia ze strony osób doświadczających wczesnej neurodegeneracji z powodu choroby Alzheimera lub innych demencji. Nasz wielokrotna regresja podejście uwzględniało potencjalnie zakłócające skutki wieku, płci i rasy oraz DM2. W tym modelu nie uwzględniliśmy genotypu APOE4, ponieważ zmienna nie wykazywała statystycznie istotnych zależności w analizie dwuwymiarowej (p = 0.39, test permutacji).

Wraz ze wzrostem liczby osób, które stają się zarówno otyłymi, jak i starszymi, niezbędne jest szczegółowe zrozumienie nieprawidłowości strukturalnych mózgu w tej grupie. Badania takie jak ta sugerują, dlaczego osoby te mogą mieć zwiększone ryzyko demencji. Nawet osoby w podeszłym wieku, które pozostawały normalnie poznawczo na długo po MRI, miały atrofię związaną z BMI w obszarach mózgu, na które kierowała neurodegeneracja: hipokamp, ​​płaty czołowe i wzgórze. Takie osoby mogą odnieść korzyści z interwencji mających na celu zmniejszenie tkanki tłuszczowej i poprawę zdrowia mózgu w procesie starzenia się.

Materiał uzupełniający

Podziękowanie

Referencje