BMB Rep. 2013 listopad; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Informacje o autorze ► Uwagi na temat artykułu ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►
Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.
Abstrakcyjny
Dopamina (DA) reguluje zachowania emocjonalne i motywacyjne poprzez mezolimbiczny szlak dopaminergiczny. Uważa się, że zmiany w sygnalizacji DA w neurotransmisji mezolimbicznej modyfikują zachowania związane z nagrodami i dlatego są ściśle związane z uzależnieniem od narkotyków. Niedawne dowody sugerują, że podobnie jak w przypadku uzależnienia od narkotyków, otyłość z kompulsywnymi zachowaniami żywieniowymi wiąże się z obwodami nagradzania mózgu, w szczególności obwodami obejmującymi dopaminergiczne substraty nerwowe. Rosnące ilości danych z badań obrazowych u ludzi, wraz z analizą genetyczną, wykazały, że osoby otyłe i narkomani wykazują tendencję do zmienionej ekspresji receptorów DA D2 w określonych obszarach mózgu i że podobne obszary mózgu są aktywowane przez żywność i narkotyki powiązane wskazówki. Niniejszy przegląd skupia się na funkcjach układu DA, ze szczególnym uwzględnieniem interpretacji fizjologicznej i roli sygnalizacji receptora DA D2 w uzależnieniu od żywności. [BMB Reports 2013; 46 (11): 519-526]
Słowa kluczowe: Uzależnienie, dopamina, receptor dopaminy, nagroda żywnościowa, obwód nagrody
WPROWADZENIE
Katecholaminy są często łączone z patologią behawioralną szeregu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, takich jak choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, narkomania, depresja i schizofrenia. Dopamina (DA) jest dominującą katecholaminą w mózgu i jest syntetyzowana przez neurony śródmózgowia w istocie czarnej (SN) i brzusznej okolicy nakrywkowej (VTA). Neurony DA rzutują z SN i VTA do wielu różnych obszarów mózgu. Te grupy komórek dopaminergicznych są oznaczone jako komórki grupy „A”, co wskazuje na komórki zawierające aminergiczne DA, i są podzielone na grupy komórek od A8 do A14. Komórki DA w pars compacta (A8) i sąsiednie obszary (groupA9) projektu SN do zwojów podstawy (prążkowie, gałka blada i jądro podwzgórza). Ta projekcja stanowi szlak nigrostriatalny, który jest zaangażowany głównie w kontrolę ruchu ochotniczego, ale także w zachowania ukierunkowane na cel (Rys. 1). Od VTA, grupa komórek A10 projektuje do jądra półleżącego (NAc), kory przedczołowej i innych obszarów limbicznych. Tak więc ta grupa komórek jest określana jako szlaki mezolimbiczne i mezokortykalne (Rys. 1). Neurony te odgrywają kluczową rolę w zachowaniach i motywacji związanych z nagrodami. Inna odrębna grupa komórek stanowi szlak tubero-infundibularny. Komórki te powstają z jądra łukowatego (cellgroupA12) i jądra okołokomorowego (cellgroupA14) podwzgórza i przenoszą się do przysadki mózgowej. Wiadomo, że szlak ten kontroluje uwalnianie i syntezę hormonu przysadki, głównie prolaktyny (1-4).
Drogi alergiczne w mózgu. Przedstawiono główne trzy szlaki dopaminergiczne: Pierwszy, szlak nigrostriatalny, w którym znajdują się komórki DA pars compacta (A8) i sąsiedni obszar (grupa A9) od projektu SN do prążkowia, ta projekcja jest zaangażowana głównie w kontrolę ...
Regulacja systemu DA dla zachowań związanych z nagrodami odbywa się za pośrednictwem szlaków mezolimbicznych i mezokortykalnych. Rola DA w zachowaniach związanych z nagrodami wzbudza wiele uwagi z powodu poważnych konsekwencji dysfunkcji w obwodach mezolimbicznych i mezokortykalnych, które obejmują uzależnienie od narkotyków i depresję. Niedawno przyjęto, że nagroda za pośrednictwem DA jest związana z otyłością, głównym problemem zdrowia publicznego.
Dobrze wiadomo, że homeostatyczny ośrodek regulacji zachowań żywieniowych istnieje w mózgu, w szczególności w podwzgórzu, i służy do integracji różnych sygnałów hormonalnych i neuronalnych, które kontrolują apetyt i homeostazę energii w kontrolowaniu masy ciała. Ta homeostatyczna regulacja masy ciała monitoruje poziom otłuszczenia ciała, stosując różne regulatory, takie jak leptyna, insulina i grelina (5). Jednak motywacja do jedzenia jest silnie związana z nagrodą, a reagowanie na hedoniczne właściwości żywności, takie jak jej wzrok, zapach i smak, może być związane z sygnałami warunkującymi. Te jakości hedoniczne mogą zastąpić system homeostatyczny (6). Dlatego określenie, w jaki sposób ten obwód nagrody żywieniowej w mózgu może kontrolować apetyt i zachowania związane z jedzeniem w związku z homeostatycznym układem równowagi energetycznej mózgu, jest trudne.
Znaczące dowody sugerują, że synaptyczne modyfikacje mezolimbicznego układu DA są krytycznie związane z nagradzającymi efektami nadużywania narkotyków, jak również z nagrodą pokarmową (7-9). Jednak sygnalizacja nagrody DA jest o wiele bardziej złożona niż się wydaje, a także bierze udział w procesach uczenia się i kondycjonowania, o czym świadczą badania ujawniające, że dopaminergiczne sygnały nagrody są zaangażowane w kodowanie błędu przewidywania nagrody w uczeniu się behawioralnym (10-13). W uzależnieniu od narkotyków dobrze wiadomo, że nagradzające działanie leków jest indukowane głównie przez zwiększone uwalnianie DA po celowaniu w określony substrat, taki jak transporter DA w przypadku kokainy. Jednak w uzależnieniu od żywności pozostaje wyjaśnić, w jaki sposób nagrody żywieniowe mogą aktywować sygnał nagrody DA w sposób podobny do wywołanego przez uzależnienie od narkotyków. Ważne jest zrozumienie mechanizmów, za pomocą których te składniki nagrody indukują adaptacyjne zmiany w obwodach DA odpowiedzialnych za te uzależniające zachowania (7-9).
W tym przeglądzie przedstawię krótkie podsumowanie sygnalizacji dopaminergicznej w zachowaniach związanych z nagrodami pokarmowymi, ze szczególnym uwzględnieniem najnowszych badań nad rolą podtypów receptora DA, w szczególności receptorów D2, w tym procesie.
RECEPTORY DA D2
DA oddziałuje z receptorami błonowymi należącymi do rodziny siedmiu receptorów sprzężonych z białkiem G w domenie transbłonowej. Prowadzi to do powstawania drugich przekaźników i aktywacji lub represji specyficznych szlaków sygnałowych. Do tej pory sklonowano pięć różnych podtypów receptora DA od różnych gatunków. Ogólny podział na dwie grupy został dokonany na podstawie ich właściwości sprzęgania strukturalnego i białka G: receptorów D1-podobnych, które stymulują wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP i zawierają D1 (14,15) i D5 (16,17) receptory i receptory D2-podobne, które hamują wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP i zawierają D2 (18,19), D3 (20)i D4 (21) receptory.
Receptory D1 i D2 są najliczniejszymi receptorami DA w mózgu. Ekspresja receptorów D3, D4 i D5 w mózgu jest znacznie bardziej ograniczona i słabsza niż receptorów D1 i D2. Receptor D2 jest reprezentowany przez dwie izoformy wytworzone przez alternatywne splicing tego samego genu (18,22). Te izoformy, a mianowicie D2L i D2S, są identyczne, z wyjątkiem wstawki aminokwasów 29 obecnych w domniemanej trzeciej pętli wewnątrzkomórkowej D2L, która w rzeczywistości jest kodowana przez ekson 6 genu receptora D2, domeny wewnątrzkomórkowej, która ma odgrywać rolę w sprzężeniu tej klasy receptorów z konkretnymi drugimi posłańcami. Duża izoforma wydaje się być dominującą postacią obecną we wszystkich obszarach mózgu, chociaż dokładny stosunek dwóch izoform może się zmieniać (22). W rzeczywistości fenotyp myszy z całkowitym nokautem receptora D2 okazał się zupełnie inny niż myszy z nokautem D2L (23-25), wskazując, że te dwie izoformy receptora D2 mogą mieć różne funkcje in vivo. Ostatnie wyniki Moyera i współpracowników potwierdzają zróżnicowaną funkcję in vivo dwóch izoform receptorów D2 w ludzkim mózgu. Wykazali, że dwa warianty genu receptora D2 (Drd2), spowodowane przez alternatywny splicing receptora D2, posiadał introniczne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP), które były różnie związane z nadużywaniem kokainy u rasy białej (26,27). Poziomy mRNA D2S i D2L mierzono w tkankach z autopsji ludzkiego mózgu (kora przedczołowa i skorupa) uzyskanych od osób nadużywających kokainy i kontrolnych, a także zbadano związek między genotypem genu receptora D2, splicingiem D2S / L i nadużywaniem kokainy. Wyniki potwierdzają silny wpływ różnicy specyficznych SNP w zmniejszaniu względnej ekspresji D2S u ludzi, co stanowi silne czynniki ryzyka w przypadkach przedawkowania kokainy (26). Biorąc pod uwagę, że te dwie izoformy są generowane przez alternatywne składanie pojedynczego genu, interesujące byłoby również sprawdzenie, czy stosunek dwóch izoform może być czynnikiem przyczyniającym się do takiej choroby.
Receptory D2 są również zlokalizowane presynaptycznie, jak wskazują doświadczenia badające ekspresję receptora i miejsca wiązania w neuronach DA w śródmózgowiu (28). Te autoreceptory D2 mogą być autoreceptorami somatodendrytycznymi, o których wiadomo, że zmniejszają pobudliwość neuronalną (29,30)lub końcowe autoreceptory, które głównie zmniejszają syntezę DA i pakowanie (31,32) i hamować uwalnianie DA (33-35). Sugerowano, że w stadium embrionalnym autoreceptor D2 może odgrywać rolę w rozwoju neuronów DA (36-38).
Bello i współpracownicy wygenerowali ostatnio myszy warunkowo niedobór dla receptora D2 w neuronach DA śródmózgowia (określane jako myszy autoDrd2KO). Te myszy autoDrd2 KO nie miały zależnych od DA somatodendrytycznych odpowiedzi synaptycznych i hamowania uwalniania DA (39) i wykazywał podwyższoną syntezę i uwalnianie DA, hiperlokomocję i nadwrażliwość na psychomotoryczne działanie kokainy. Myszy wykazywały również zwiększoną preferencję miejsca dla kokainy i zwiększoną motywację do nagrody żywnościowej, co wskazuje na znaczenie autoreceptorów D2 w regulacji neurotransmisji DA i wykazanie, że autoreceptory D2 są ważne dla normalnej funkcji motorycznej, zachowania poszukiwania pożywienia i wrażliwości na lokomotorię i nagradzać właściwości kokainy (39). Dlatego główną rolą tych autoreceptorów wydaje się hamowanie i modulowanie neuroprzekaźnictwa DA. Jak wykazano u myszy z niedoborem autoreceptorów D2, można zatem postawić hipotezę, że modulowanie poziomu wrażliwości na odpowiedź nagrody za pośrednictwem presynaptycznego receptora D2 może być kluczowe w motywacyjnych reakcjach behawioralnych na uzależniające leki, a także nagrody żywnościowe, chociaż komórkowa i molekularna rola te presynaptyczne receptory D2 pozostają do dalszego zbadania.
SYGNALIZACJA DOPAMINY W NAGRODACH W ŻYWNOŚCI
Jak wspomniano powyżej, narkotyki mogą zmienić nasze systemy nagradzania mózgu, w szczególności dopaminergiczny układ mezolimbiczny. Ponadto wykazano, że smaczna żywność o dużej zawartości tłuszczu i cukru może znacząco aktywować obwód nagrody DA. Odkrycia te sugerują, że wspólne substraty neuronalne istnieją zarówno dla uzależnienia od żywności, jak i od narkotyków, i że obie zależą od obwodów dopaminergicznych. Ponadto badania obrazowania ludzkiego mózgu zdecydowanie wspierają rolę obwodów dopaminergicznych w kontroli przyjmowania pokarmu (40-43).
Narkotyki wywołują duży wzrost stężenia synaptycznych DA w układzie mezolimbicznym (44). Podobnie doniesiono, że nagradzające jedzenie stymuluje transmisję dopaminergiczną w NAc (45-47). Gdy DA mierzono przez mikrodializę w jądrze półleżącym swobodnie poruszających się szczurów w obecności nagród pokarmowych, zaobserwowano, że wstrzyknięcie amfetaminy i kokainy zwiększyło poziomy DA w NAc, które normalnie aktywuje się przez jedzenie; sugerując w ten sposób, że uwalnianie DA przez jedzenie może być czynnikiem uzależnienia od żywności (46). Ponadto, stosując szybkobieżną woltamperometrię cykliczną na mikroelektrodach z włókna węglowego w NAc szczurów wyszkolonych do naciskania dźwigni dla sacharozy, Rotiman i współpracownicy wykazali, że sygnały sygnalizujące możliwość odpowiedzi na nagrodę sacharozy, lub nieoczekiwane dostarczenie sacharozy, przywołane zwolnienie DA w NAc (47); w ten sposób silnie implikuje sygnalizację DA w NAc jako modulator w czasie rzeczywistym zachowania poszukującego pożywienia. Jednak niektóre inne badania ujawniły znaczenie prążkowia grzbietowego, a nie NAc, w kontrolowaniu nagrody żywnościowej. Na przykład, wstrzyknięcie antagonisty DA cis-flupentiksolu do prążkowia grzbietowego, ale nie do NAc, ciała migdałowatego lub kory czołowej szczurów powoduje zmniejszenie nacisku dźwigni związanego z nagrodą pokarmową (48). Dodatkowo, myszy z niedoborem DA są hipofagiczne, a pośredniczone przez wirusy przywracanie wytwarzania DA u myszy z niedoborem DA odwraca afagię tylko wtedy, gdy przywrócono sygnalizację DA w ogoniastym skorupie i prążkowiu grzbietowym. W przeciwieństwie do tego, przywrócenie sygnalizacji dopaminergicznej do NAc nie odwróciło afagii, chociaż odpowiedź ruchowa na nowe środowisko lub amfetaminę została przywrócona przez dostarczenie wirusa do NAc (49,50).
U ludzi zaobserwowano, że głównie prążkowie grzbietowe koreluje z zachowaniami żywieniowymi. Na przykład, mali i współpracownicy stosowali pozytronową tomografię emisyjną (PET) na osobniku ludzkim, aby wykazać, że regionalny przepływ krwi mózgowej mierzony podczas jedzenia czekolady korelował z ocenami przyjemności w ogoniastym grzbiecie i skorupie, ale nie w NAc (41). W badaniu obrazowania PET zdrowych ludzi zaobserwowano korelację między zmniejszeniem wiązania ligandu DA w prążkowiu grzbietowym a karmieniem (42). Zgodnie z tym odkryciem, ekspresja receptora prążkowia D2 była zmniejszona u osób otyłych proporcjonalnie do ich wskaźnika masy ciała (40); ten problem zostanie omówiony w dalszej części.
Receptory D2 w nagrodach pokarmowych
Chociaż karmienie zwiększa pozakomórkowe stężenie DA w jądrze półleżącym u szczurów, (45,46), podobnie jak narkotyki, Zmniejszenie DA w NAc u szczurów po obustronnym wstrzyknięciu środka neurotoksycznego 6-hydroksydopaminy (6-OHDA) do samego jądra półleżącego nie zmienia karmienia (51). Blokada farmakologiczna receptorów D1 i D2 w NAc wpływa na zachowanie motoryczne oraz częstotliwość i czas karmienia, ale nie zmniejsza ilości spożywanego pokarmu (52). Inne badanie wykazało, że po ekspozycji na tę samą dietę wysokotłuszczową myszy o niższej gęstości receptora D2 w skorupie przybierają na wadze więcej niż myszy o wyższej gęstości receptora D2 (53), pokazując, że układ dopaminergiczny reaguje na smaczne jedzenie. Davis i współpracownicy ocenili hipotezę, że otyłość indukowana dietą zmniejsza funkcję mezolimbicznego DA (54). Porównali obrót DA w mezolimbicznym układzie DA między szczurami karmionymi dietą wysokotłuszczową a szczurami stosującymi standardową dietę niskotłuszczową (54). Wyniki pokazały, że zwierzęta spożywające dietę wysokotłuszczową, niezależną od rozwoju otyłości, wykazywały obniżony obrót DA w NAc, zmniejszoną preferencję dla wskaźnika amfetaminy i osłabione odpowiedzi operanta dla sukrosmi. Autorzy zaobserwowali również, że otyłość wywołana dietą wysokotłuszczową osłabiała obrót DA mezolimbicznego w jądrze półleżącym, podczas gdy nie było różnic w stężeniu DA lub obrocie w korze oczodołowo-czołowej, co sugeruje specyficzny efekt diety wysokotłuszczowej ograniczonej do NAc (54).
Ostatnio Halpern i współpracownicy zbadali efekt głębokiej stymulacji mózgu (DBS) powłoki NAc (55). Ponieważ procedura ta jest obecnie badana u ludzi w celu leczenia poważnej depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych i uzależnienia, postawili hipotezę, że może ona również skutecznie ograniczać objadanie się. Co ciekawe, stwierdzono, że DBS powłoki NAc zmniejsza obżarstwo i zwiększa poziom c-Fos w tym regionie. Raclopopride, antagonista receptora DA D2, osłabiał działanie DBS, podczas gdy antagonista receptora D1 SCH-23390 był nieskuteczny, co sugeruje, że sygnalizacja DA z udziałem receptorów D2 jest wymagana dla działania DBS w powłoce NAc (55). Kiedy zbadali wpływ przewlekłego DBS z powłoką NAc u otyłych myszy indukowanych dietą, stwierdzono, że ostro zmniejszają one spożycie kalorii i indukują utratę masy ciała, a tym samym wspierają udział szlaków DA zawierających receptor D2 w nagrodzie pokarmowej, przyczyniając się do otyłości , jak również skuteczność powłoki NAc DBS w modulowaniu tego systemu (55).
Ostatnie badania przeprowadzone przez Johnsona i Kenny'ego sugerują silną korelację między ekspresją receptora D2 a kompulsywnymi zachowaniami żywieniowymi (56). W tym badaniu zaobserwowano, że u zwierząt poddanych „diecie stołówkowej”, składającej się z wyboru bardzo smacznego, gęstego energetycznie pożywienia dostępnego w stołówkach do spożycia przez ludzi, zwierzęta te przybrały na wadze i wykazały kompulsywne zachowania żywieniowe (56). Oprócz nadmiernej otyłości i kompulsywnego jedzenia, szczury w diecie bufetowej miały zmniejszoną ekspresję receptora D2 w prążkowiu. W innym niedawnym badaniu selektywna delecja receptorów insuliny w neuronach dopaminergicznych śródmózgowia u myszy wykazała, że ta manipulacja powoduje zwiększenie masy ciała, zwiększenie masy tłuszczowej i hiperfagii (57). Co ciekawe, u tych myszy ekspresja receptora DA D2 w VTA była zmniejszona w porównaniu z tą u myszy kontrolnych, co sugeruje możliwe odhamowanie dopaminergicznych komórek VTA / SN w mechanizmie zależnym od receptora D2 (57). Hjednak w naszym laboratorium zaobserwowaliśmy, że w porównaniu z myszami typu dzikiego (WT), myszy KO receptora D2 mają chudy fenotyp i wykazują zmniejszone przyjmowanie pokarmu i masę ciała przy wzmocnionej sygnalizacji leptyny podwzgórzowej (58). Opierając się na tych odkryciach, nie możemy wykluczyć, że receptor D2 odgrywa rolę w homeostatycznej regulacji metabolizmu w połączeniu z homeostatycznymi regulatorami bilansu energetycznego, takimi jak leptyna, poza jego rolą w zachowaniu motywacyjnym żywności. Tdlatego wydaje się, że ekspresja receptora D2 jest ściśle związana z nagrodami pokarmowymi i zachowaniami żywieniowymi, i że w zależności od lokalizacji receptorów D2 w mózgu może to prowadzić do różnych wyników w odpowiednich obwodach.
Receptory DA D2 w ludzkiej otyłości
Wiele badań na ludziach wskazuje na znaczenie receptora DA D2 w regulacji nagrody pokarmowej w kontekście otyłości, szczególnie wykazując zmianę funkcji i ekspresji receptora D2 w prążkowiu (59,60). Osoby otyłe i narkomani wykazują tendencję do zmniejszonej ekspresji receptorów DA D2 w obszarach prążkowia, a badania obrazowe wykazały, że podobne obszary mózgu są aktywowane przez sygnały związane z żywnością i lekami (61,62). Badania PET sugerują, że dostępność receptorów DA D2 jest zmniejszona u osób otyłych proporcjonalnie do ich wskaźnika masy ciała (40); sugerując zatem, że niedobór DA u osób otyłych może utrwalać patologiczne odżywianie jako środek kompensujący zmniejszoną aktywację dopaminergicznych obwodów nagrody. Alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że osoby z niską liczbą receptorów D2 mogą być bardziej podatne na zachowania uzależniające, w tym kompulsywne spożywanie pokarmów, i tym samym dostarczając bezpośrednich dowodów na deficyt receptorów DA D2 u osób otyłych (40).
Opierając się na zmniejszonej dostępności receptora D2 w regionie prążkowia osób otyłych, co sugeruje możliwą rolę receptorów D2 w hamowaniu kontroli kompulsywnych zachowań żywieniowych, Volkow i współpracownicy zbadali, czy dostępność receptora D2 u osób otyłych byłaby związana z metabolizmem w przedczołowym regiony takie jak zakręt zakrętu obręczy (CG), grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC) i kora oczodołowo-czołowa, które są regionami mózgu zaangażowanymi w różne składniki kontroli hamującej (63). Ich badanie ujawniło istotny związek między poziomami receptora D2 w prążkowiu a aktywnością w DLPFC, środkowym OFC i CG u osób otyłych. Ponieważ te regiony mózgu biorą udział w hamowaniu kontroli, przypisywaniu istotności i reaktywności emocjonalnej, odkrycie to sugeruje, że zakłócenie tych obszarów może powodować zachowania impulsywne i kompulsywne, i że może to być jeden z mechanizmów, dzięki którym niski poziom receptora D2 w otyłości przyczyniają się do nadmiernego jedzenia i otyłości (63).
Związek między genotypem receptora D2 a otyłością u ludzi został zbadany i zasugerowano, że warianty alleliczne Taq1A polimorfizm genu receptora D2 wpływa na ekspresję receptora D2 (64,65). Ten polimorfizm leży 10 kb poniżej regionu kodującego genu i mieści się w regionie kodującym białko sąsiedniego genu powtórzenie ankyryny i domena kinazy zawierająca 1 (ANKK1). The Taq1A polimorfizm ma trzy warianty alleliczne: A1 / A1, A1 / A2 i A2 / A2. Badania pośmiertne i badania PET sugerują, że osoby z jedną lub dwiema kopiami allelu A1 mają 30-40% mniej receptorów D2 w porównaniu z tymi bez allelu A1 (64) i zasugerowano związek allelu A1 z alkoholizmem (64,66). Co ciekawe, doniesiono, że wzmocnienie pokarmu ma znaczący wpływ na spożycie energii, a efekt ten jest łagodzony przez allel A1 (67,68). Epstein i współpracownicy badali wzmacnianie żywności, polimorfizmy w genach receptora dopaminy D2 i transportera DA oraz pobór energii laboratoryjnej u ludzi otyłych i nieotyłych. Wzmocnienie pokarmu było większe u osób otyłych niż u osób nieotyłych, zwłaszcza u osób otyłych TaqI Allel A1. Spożycie energii było większe w przypadku osób o wysokim poziomie wzmocnienia żywności i największych w przypadku osób o wysokim poziomie wzmocnienia żywności, jak również tych o wysokim poziomie TaqI Allel A1 (68). Jednak w tym badaniu nie zaobserwowano wpływu genew transportera DA, co wskazuje na związek między polimorfizmem genu receptora D2 a wzmocnieniem pokarmu.
Zgodnie z tym badaniem Stice i współpracownicy wykorzystali funkcjonalne rezonans magnetyczny (fMRI), aby pokazać, że u osób z allelem A1 TaqIA polimorfizm w genie receptora D2, słabsza aktywacja prążkowia w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu była znacznie silniej związana z obecną masą ciała i przyszłym przyrostem masy ciała w okresie obserwacji 1 w porównaniu z tymi, którym brak allelu A1 (59,69,70). Korzystając z innego eksperymentalnego paradygmatu fMRI, Stice i współpracownicy zademonstrowali, że słabsza aktywacja czołowej opuszki, bocznej kory oczodołowo-czołowej i prążkowia w odpowiedzi na wyimaginowane jedzenie apetycznych potraw, w przeciwieństwie do wyobrażonego jedzenia mniej smacznych pokarmów lub wody pitnej, przewidywana zwiększona waga zysk dla osób z allelem A1 (71). Słabsza aktywacja czołowej opuszki, boczna kora oczodołowo-czołowa i prążkowie w odpowiedzi na wyobrażone spożycie smacznych pokarmów również przewidywały przyszły wzrost masy ciała dla osób z TaqIA A1 allel genu receptora D2 (71)sugerując, że dla tych, którzy nie mają tego allelu, większa wrażliwość tych regionów nagrody żywieniowej przewidywała przyszły wzrost masy ciała.
Co ciekawe, niedawny raport Davisa i współpracowników wykazał inny aspekt związku między sygnałami receptora D2 a kompulsywnymi zachowaniami żywieniowymi (72). Pokazali, że otyłe osoby dorosłe z zaburzeniami odżywiania się różnią się biologicznie od swoich odpowiedników, którzy nie jedzą. W rzeczywistości otyłe osoby dorosłe z zaburzeniami objadania się charakteryzowały się silniejszym sygnałem DA w porównaniu do otyłych, ale nie-nie-wiążących odpowiedników, co było związane z wyraźnym polimorfizmem genetycznym TaqIA genu receptora D2 (72).
Ponadto, podczas gdy sygnalizacja receptora D2 w prążkowiu grzbietowym wydaje się mieć związek z hamującą kontrolą kompulsywnych zachowań związanych z jedzeniem, Caravaggio i współpracownicy ostatnio zgłosili dodatnią korelację między masą ciała a wiązaniem agonisty receptora D2 / D3 w prążkowiu brzusznym (NAc) ludzie nieotyli, ale nie znaleźli związku z wiązaniem antagonistów. Dane te sugerują, że u osób nieotyłych większa masa ciała może być związana ze zwiększonym powinowactwem do receptora D2 w NAc, i że to zwiększone powinowactwo może nasilić stymulujący wpływ sygnałów żywnościowych i może zwiększyć motywację do spożywania smacznych pokarmów (73).
Dlatego, chociaż znaczące dowody wskazują, że niskie poziomy receptora D2 są związane ze wzrostem spożycia pokarmu, przyrostem masy ciała i ryzykiem uzależnienia od żywności, jak zaobserwowano u ludzi z problemami z nadużywaniem substancji (74), cenne byłoby określenie, w jaki sposób ekspresja receptora D2 i jego sygnalizacja w dół mogą kontrolować to powiązanie.
WNIOSKI I PRZYSZŁE KIERUNKI
Coraz więcej dowodów wskazuje na obwód mózgu kontrolujący homeostatyczną regulację przyjmowania pokarmu. Ostatnie odkrycia pomogły zademonstrować niezwykłą interakcję między obwodami homeostazy i nagrody zachowań żywieniowych. Badania na ludziach uderzająco demonstrują znaczenie systemów nagradzania, w szczególności układu DA, w kontrolowaniu zachowań żywieniowych i otyłości. W oparciu o znaną wrażliwość genetyczną i regulację receptora D2 w badaniach nagrody żywieniowej, oczywiste jest, że funkcja receptora D2 ma kluczowe znaczenie dla motywacji pokarmowej i sygnalizacji mózgu w otyłości. Jednak trudno jest zdefiniować ramy zaangażowanych obwodów mózgu, które obejmują substraty molekularne istotne dla kontrolowania uzależnienia od żywności. Ostatnie badania z naszego laboratorium wykazały, że receptor D2 nie jest wymagany do nabywania uzależnienia od narkotyków, ale odgrywa kluczową rolę w regulacji modyfikacji synaptycznych wywoływanych przez doświadczenia, takie jak stres. Dlatego receptor D2 działa raczej jako mediator zachowań wywołanych doświadczeniem, poszukiwaniem leków i nawrotami (75), wskazując na jego szczególną rolę w zachowaniach uzależniających.
Jeśli chodzi o uzależnienie od narkotyków, wydaje się, że bodźce pokarmowe aktywują dopaminergiczny obwód mezolimbiczny VTA-NAc, a fenotypowe znaczenie zachowań żywieniowych przekłada się na sygnalizację w skorupie ogoniastej i prążkowiu grzbietowym, które oddziałują z korą przedczołową w celu podejmowania decyzji i wykonywania zachowań żywieniowych . Wspomniane wcześniej regulatory homeostazy, takie jak leptyna, insulina i grelina, wywierają wpływ na układ DA śródmózgowia poprzez regulację połączenia między homeostatycznymi i hedonicznymi systemami przyjmowania pokarmu, (6,9,76) (Rys. 2). Nie ma wątpliwości, że te kierunki badań dały podstawy do przyszłych badań nad obwodami nerwowymi układu DA, co pomoże w wyjaśnieniu leżącej u podstaw patofizjologii uzależnienia od żywności. Ostatnie przełomy w narzędziach, takich jak optogenetyka i DREADD (receptory projektowane wyłącznie za pomocą leków projektowanych), ułatwią te badania, umożliwiając dostęp do określonych komórek neuronalnych lub obwodów kontrolujących określone zachowania związane z nagrodami.
Układ nagrody żywnościowej obejmujący układ DA i receptory D2. Jako uzależnienie od narkotyków wydaje się, że bodźce pokarmowe aktywują obwód mezolimbiczny DA VTA-NAc z fenotypowym znaczeniem zachowań żywieniowych tłumaczonych przez sygnalizację w skorupie ogoniastej, grzbietowej ...
Podziękowanie
Praca ta była finansowana z grantu Korean Health Technology R&D Project (A111776) z Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej, a częściowo przez Program Badań Mózgu przez National Research Foundation of Korea (NRF) finansowany przez Ministerstwo Nauki, ICT & Future Planning (2013056101), Republika Korei.
Referencje
1. Hornykiewicz O. Dopamina (3-hydroksytyramina) i funkcja mózgu. Pharmacol. Obrót silnika. (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Układy neuronów dopaminowych w mózgu: aktualizacja. Trendy Neurosci. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fizjologia, sygnalizacja i farmakologia receptorów dopaminy. Pharmacol. Obrót silnika. (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergiczna modulacja transmisji synaptycznej w korze i prążkowiu. Neuron. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, DG Baskin, Barsh GS, Schwartz MW Centralna kontrola układu nerwowego przyjmowania pokarmu i masy ciała. Natura. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Czy dopamina jest fizjologicznie istotnym mediatorem zachowania żywieniowego? Trendy Neurosci. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mezolimbiczny obwód nagrody dopaminy w depresji. Biol. Psychiatria. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Lekarstwo: uczulenie behawioralne i nawrót do zachowania poszukującego narkotyków. Pharmacol. Obrót silnika. (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Wspólne mechanizmy komórkowe i molekularne w otyłości i narkomanii. Nat. Wielebny Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Schultz W. Behawioralne sygnały dopaminy. Trendy Neurosci. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Aktualizacja sygnałów nagrody dopaminy. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Wise RA Dopamina, nauka i motywacja. Nat. Wielebny Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekularne klonowanie i ekspresja genu ludzkiego receptora dopaminy D1. Natura. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Klonowanie i ekspresja ludzkich i szczurzych receptorów dopaminy D1. Natura. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Wiele ludzkich genów receptora dopaminy D5: funkcjonalny receptor i dwa pseudogeny. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Cloning genu ludzkiego receptora dopaminy D5 o wyższym powinowactwie do dopaminy niż D1. Natura. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Klonowanie i ekspresja szczurzego cDNA receptora dopaminy D2. Natura. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Receptor dopaminy D2: dwie formy molekularne generowane przez alternatywny splicing. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekularne klonowanie i charakterystyka nowego receptora dopaminy (D3) jako celu dla neuroleptyków. Natura. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Klonowanie genu ludzkiego receptora dopaminy D4 o wysokim powinowactwie do klozapiny przeciwpsychotycznej. Natura. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Różnicowa ekspresja mysich izoform receptora dopaminy D2. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Zaburzenia ruchowe przypominające chorobę Parkinsona u myszy bez receptorów dopaminowych D2. Natura. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Różne funkcje dwóch izoform receptorów dopaminy D2. Natura. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Myszy dopaminowe D2 z niedoborem długiego receptora wykazują zmiany w funkcjach zależnych od prążkowia. J. Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Polimorfizmy Intronic wpływające na alternatywne składanie ludzkiego receptora dopaminy D2 są związane z nadużywaniem kokainy. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetyka receptorów dopaminy i narkomanii. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastrukturalna lokalizacja immunoreaktywności podobnej do receptora D2 w neuronach dopaminowych śródmózgowia i ich celach prążkowia. J. Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Właściwości błon zidentyfikowanych neuronów dopaminowych śródmózgowia w pierwotnej zdysocjowanej hodowli komórkowej. Synapse. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, północna RA Dopamina działa na receptory D2 w celu zwiększenia przewodności potasowej w neuronach istoty szarej zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397 – 416. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Dowody, że adenozyna A2 i autoreceptory dopaminy antagonistycznie regulują aktywność hydroksylazy tyrozynowej w synaptosomach prążkowia szczura. Mózg. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptyczny zapis kwantów z neuronów dopaminowych śródmózgowia i modulacja wielkości kwantowej. J. Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Blokery kanału potasowego hamują dopaminę D2, ale nie adenozynę A1, hamowane przez receptor hamowanie uwalniania dopaminy z prążkowia. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dynamiczna obserwacja efektów autoreceptora dopaminy w skrawkach prążkowia szczura. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., receptory Trudeau LE D2 hamują proces wydzielniczy poniżej dopływu wapnia w neuronach dopaminergicznych: implikacja kanałów K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopaminowy receptor D2 reguluje rozwój neuronów dopaminergicznych za pośrednictwem kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym i aktywacji Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-interakcje receptora dopaminy D2 regulują rozwój neuronów dopaminowych poprzez aktywację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Transaktywacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu dopaminy D2 poprzez dezintegrację i metaloproteazę reguluje rozwój neuronów dopaminergicznych poprzez aktywację kinazy związanej z sygnałem zewnątrzkomórkowym. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Nadwrażliwość na kokainę i zwiększona motywacja do nagrody u myszy bez autoreceptorów dopaminy D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamina i otyłość. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Małe DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Zmiany w aktywności mózgu związane z jedzeniem czekolady: od przyjemności do niechęci. Mózg. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / brain / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Małe DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Wywołane karmieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Nagroda, dopamina i kontrola spożycia pokarmu: implikacje dla otyłości. Trendy Cogn. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Różnicowy wpływ mechanizmów uczenia się asocjacyjnego i niesocjacyjnego na reakcję przedczołowej i półleżącej transmisji dopaminy na bodźce pokarmowe u szczurów karmionych ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Food nagroda i kokaina zwiększają pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym, jak zmierzono metodą mikrodializy. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamina działa jako drugi modulator poszukiwania żywności. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikroiniekcje flupentiksolu do skorupy ogoniastej, ale nie jądra półleżącego, ciała migdałowatego lub kory czołowej szczurów powodują spadek wewnątrz sesji w odpowiedzi na leczenie operanta. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Wytwarzanie dopaminy w skorupie ogoniastej przywraca karmienie u myszy z niedoborem dopaminy. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinaza za pośrednictwem rekombinazy dopaminowej nigrostriatalnej dopaminy w myszach z niedoborem dopaminy odwraca hipofagię i bradykinezję. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Zmniejszenie dopaminy w prążkowiu Ventrolater wpływa na karmienie i jedzenie u szczurów. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Wpływ selektywnej blokady dopaminy D1 lub D2 receptora w obrębie podregionów półleżących jądra na zachowania pokarmowe i związaną z tym aktywność motoryczną. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Gęstość transportera dopaminy i receptora D2 u myszy podatnych na przewlekłą otyłość o wysokiej zawartości tłuszczu w diecie. Behav Brain Res. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Narażenie na podwyższony poziom tłuszczu w diecie osłabia psychostymulującą nagrodę i mezolimbiczny obrót dopaminy u szczura. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Amelioracja obżarstwa przez jądro półleżące głęboka stymulacja mózgu u myszy obejmuje modulację receptora D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Receptory dopaminy D2 w uzależniającej dysfunkcji nagrody i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Rola sygnalizacji insuliny w neurony katecholaminergiczne w kontroli homeostazy energii. Cell Metab. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Ulepszona sygnalizacja leptyny podwzgórza u myszy bez receptorów dopaminowych D2. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Reaktywność obwodów nagrody na bazie dopaminy, genetyka i przejadanie się. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamina i uzależnienie od żywności: leksykon jest bardzo potrzebny. Biol. Psychiatria. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Obrazowanie szlaków dopaminowych mózgu: implikacje dla zrozumienia otyłości. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Obrazowanie roli dopaminy w narkomanii i uzależnieniu. Neuropharmacology. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Niskie receptory D2 prążkowia dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych przedmioty: możliwe czynniki. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association siedmiu polimorfizmów genu receptora dopaminy D2 o charakterystyce wiązania receptora mózgowego. Neurochem. Res. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Ocena polimorfizmu strukturalnego w powtórzeniu ankyryny i domenie kinazy zawierającej gen 1 (ANKK1) oraz aktywacja sieci uwagi wykonawczej. Cogn. Oddziaływać. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Gen receptora dopaminy Noble EP D2 w zaburzeniach psychiatrycznych i neurologicznych i jego fenotypach. Rano. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Związek między wzmocnieniem pokarmu a genotypami dopaminy i jego wpływem na przyjmowanie pokarmu u palaczy. Rano. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Wzmocnienie żywności, genotyp receptora dopaminy D2 i spożycie energii u ludzi otyłych i nieotyłych. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Mały DM Relacja między otyłością a stępioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowana przez allel TaqIA A1. nauka. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Relacja nagrody od spożycia pokarmu i przewidywanego spożycia do otyłości: funkcjonalne badanie rezonansu magnetycznego. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Reakcja obwodów nagród na żywność przewiduje przyszły wzrost masy ciała: łagodzenie skutków DRD2 i DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Zaburzenia odżywiania się i receptor dopaminy D2: Genotypy i subfenotypy. Wałówka. Neuro-psychofarmakol. Biol. Psychiatria. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Wiązanie brzuszne prążkowia agonisty receptora dopaminy D2 / 3, ale nie antagonista, przewiduje normalny wskaźnik masy ciała. Biol. Psychiatria. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Zależność kokainy i dostępność receptora d2 w poddziały funkcjonalne prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Rola receptorów dopaminowych D2 w plastyczności zachowań uzależniających wywołanych stresem. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamina Sygnał w zachowaniach związanych z nagrodami. Z przodu. Nerwowy. Obwody. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
;
