Podwójne role dopaminy w pożywieniu i poszukiwaniu narkotyków: paradoks napędzania nagrody (2013)

Abstrakcyjny

W ostatnich latach dyskusje na temat uzależnienia skupiały się raczej na jego końcowych stadiach, kiedy wielokrotne narażenie na narkotyk zmienia mózg w sposób możliwy do zmierzenia przez biologów komórkowych, elektrofizjologów i neuroobrazistów. We wcześniejszych latach zwracano uwagę na uzależniające skutki narkotyków; w jaki sposób uzależniające leki przejęły mózgowe mechanizmy motywacji i nagrody? Pytanie czy otyłość wyniki z uzależnienie od żywności prowadzi nas z powrotem do wcześniejszego pytania, jakie mechanizmy mózgowe są odpowiedzialne za rozwój kompulsywnego poszukiwania uzależniającej żywności i narkotyków, a to z kolei prowadzi nas z powrotem do problemu analizy składowej zachowań motywacyjnych w poszukiwaniu nagrody i wzmocnienie (1).

W dużej mierze dowody sugerujące wspólną przyczynę otyłości i uzależnienia to dowody wskazujące, że dopamina mózgowa ma wpływ na kształtowanie nawyków przez żywność (2) i narkotyków uzależniających (3). Podczas gdy układ dopaminowy jest aktywowany przez żywność (4) i przez większość środków uzależniających (5), pozostaje debata, czy rola dopaminy polega przede wszystkim na wzmacnianiu działania żywności i narkotyków, czy też na roli w motywacji do ich uzyskania (6-8); mówiąc potocznie, czy dopamina jest bardziej istotna dla „lubienia” nagrody czy „chcenia” nagrody (9)? Linia istotnych dowodów, które w ostatnich latach nie były powszechnie rozważane, to dowody na zjawisko zwane „paradoksem popędu i nagrody”. Tutaj opisuję ten paradoks i odnoszę go do dowodów na to, że dopamina odgrywa wspólną rolę w kompulsywnym poszukiwaniu pożywienia i kompulsywnym poszukiwaniu narkotyków oraz do pytania, która z ról – motywacja czy wzmocnienie – zależy od układu dopaminowego.

Boczna stymulacja elektryczna podwzgórza

W latach pięćdziesiątych niektórzy nazywali boczny podwzgórze ośrodkiem przyjemności (10) i ośrodek głodu przez innych (11). Elektryczna stymulacja tego regionu była satysfakcjonująca; w ciągu kilku minut taka stymulacja może wywołać kompulsywne naciśnięcie dźwigni z częstotliwością sięgającą kilku tysięcy reakcji na godzinę (12). Doświadczenie zdobywające taką stymulację wykształciło także warunkową motywację do zbliżenia się do dźwigni, a motywacja ta może wystarczyć do przezwyciężenia bolesnego wstrząsu stopy (12). Zatem ta stymulacja służyła jako bezwarunkowe wzmocnienie, „wbijając” nawyki reagowania, a także skojarzenia bodźców, które ustanowiły dźwignię reakcji jako warunkowy bodziec motywacyjny, który wywołał podejście i manipulację. Z najwcześniejszych badań wynikało, że szczurom podobała się ta stymulacja i że sprawiała ona, że ​​chciały więcej (10); badania stymulacji u ludzi potwierdziły, że taka stymulacja była przyjemna (13).

Stymulacja tego regionu może również motywować zachowanie. Wczesne prace Hessa ujawniły, że elektryczna stymulacja mózgu może wywołać kompulsywne karmienie, określane jako „bulimia” (14). Po odkryciu nagrody stymulującej mózg (15), wkrótce odkryto, że stymulacja bocznego podwzgórza może wywołać takie odżywianie, jak również nagrodę (16). Rzeczywiście, stymulacja w miejscach nagradzania może wywołać różnorodne typowe dla gatunku, biologicznie prymitywne zachowania, takie jak jedzenie, picie, atak drapieżników i kopulacja (17). Pod wieloma względami skutki stymulacji są podobne do skutków naturalnych stanów popędowych (18), a skutki stymulacji i pozbawienia pożywienia sumują się (19). Na tym polegał zatem paradoks popędu i nagrody (20); dlaczego szczur miałby naciskać dźwignię, żeby wywołać stan taki jak głód?

Włókna przejściowe przyśrodkowej wiązki przodomózgowia

Historycznie rzecz biorąc, pierwszym pytaniem wynikającym z paradoksu popędu i nagrody było to, czy te same czy różne boczne substraty podwzgórza biorą udział w obu efektach stymulacji. Niełatwo było to wykluczyć, ponieważ stymulacja elektryczna aktywuje różne systemy neuroprzekaźników raczej w sposób masowy. Efektywna strefa stymulacji ma średnicę około milimetra (21, 22) i w tej strefie stymulacja ma tendencję do aktywowania wszystkich włókien otaczających końcówkę elektrody. Jednakże włókna o różnej wielkości i mielinizacji mają różną charakterystykę pobudliwości, a parametry stymulacji zastosowane dla obu zachowań były nieco inne (23, 24). Chociaż początkowo uważano, że głównym źródłem głodu i nagrody jest jądro łoża bocznego podwzgórza, włókna przejściowe mają znacznie niższe progi aktywacji niż progi ciał komórkowych, a jądro łoża bocznego podwzgórza przebiega przez ponad Układ 50 włókien składający się z pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (25, 26). Pochodzenie, bezpośredni cel i neuroprzekaźnik bezpośrednio aktywowanego szlaku (lub ścieżek) nagrody za stymulację mózgu i karmienia wywołanego stymulacją pozostają niezidentyfikowane, ale włókna przejściowe są wyraźnie zaangażowane i określono kilka ich cech. Substraty popędu i efektów nagradzających bocznej stymulacji podwzgórza mają bardzo podobne cechy.

Po pierwsze, mapowanie anatomiczne ujawniło, że boczne podłoże podwzgórza dla nagrody za stymulację mózgu i jedzenia wywołanego stymulacją ma bardzo podobne granice środkowo-boczne i grzbietowo-brzuszne i jest w tych granicach jednorodne (27, 28). Co więcej, chociaż początkowo utożsamiano jedynie boczną część podwzgórzową pęczka przyśrodkowego przodomózgowia z karmieniem i nagrodą, stymulacja bardziej ogonowych projekcji pęczka w brzusznym obszarze nakrywkowym może również przynosić satysfakcję (29-31) i wywołać karmienie (32-34). W brzusznym obszarze nakrywkowym granice skutecznych miejsc stymulacji pokrywają się ściśle z granicami grup komórek dopaminowych tworzących układ dopaminowy mezokortykolimbiczny i nigrostriatalny (30). Stymulacja konaru móżdżku (jeszcze bardziej ogonowej gałęzi pęczka przyśrodkowego przodomózgowia) może również wspomagać zarówno samostymulację, jak i karmienie (35, 36). Zatem jeśli oddzielne substraty pośredniczą w tych dwóch zachowaniach, substraty te mają niezwykle podobne trajektorie anatomiczne i być może podobne podskładniki.

Metody psychofizyczne, nie pozwalając na różnicowanie zawartości neuroprzekaźników, oceniając behawioralne skutki systematycznych zmian sygnału wejściowego stymulacji, pozwalają na znaczny stopień zróżnicowania cech aksonów. Metody te nie są szeroko omawiane w literaturze poświęconej uzależnieniom i żywieniu.

Po pierwsze, zastosowano stymulację „parami impulsów” do oszacowania okresów refrakcji i prędkości przewodzenia włókien „pierwszego stopnia” (populacji włókien istotnych dla nagrody i karmienia, które są bezpośrednio aktywowane przez przyłożony prąd na końcówce elektrody ). Metoda szacowania okresów refrakcji – czasu potrzebnego do ponownego naładowania błony neuronowej po depolaryzacji potencjału czynnościowego – opiera się na metodzie stosowanej przez elektrofizjologów badających pojedyncze neurony. Chociaż w praktyce należy wziąć pod uwagę pewne subtelności, metoda jest w zasadzie bardzo prosta. Badając pojedyncze neurony, wystarczy dwukrotnie stymulować neuron, zmieniając odstęp między pierwszą i drugą stymulacją, aby znaleźć minimalny odstęp, który nadal pozwala komórce odpowiedzieć na drugą stymulację. Jeśli druga stymulacja nastąpi zbyt szybko po pierwszej, neuron nie otrząsnie się po efektach pierwszej na czas, aby zareagować na drugą. Jeśli drugi impuls nadejdzie wystarczająco późno, neuron wystarczająco zregeneruje się po wyładowaniu wywołanym pierwszym impulsem, który wyzwoli się ponownie w odpowiedzi na drugi. Minimalny odstęp między impulsami umożliwiający uzyskanie odpowiedzi na oba impulsy określa „okres refrakcji” stymulowanego aksonu.

Aby uzyskać reakcje behawioralne na umiarkowany poziom stymulacji elektrycznej, należy pobudzić więcej niż jedno włókno i podać więcej niż jeden impuls stymulacyjny; Aby dotrzeć do wielu włókien wokół elektrody, podawane są wyższe poziomy stymulacji, a do ich kilkukrotnej aktywacji potrzebne są „ciągi” powtarzanych impulsów stymulacyjnych. W badaniach nad samostymulacją tradycyjnie podaje się ciągi stymulacyjne trwające 0.5 sekundy; w badaniach karmienia indukowanego stymulacją podaje się ciągi stymulacyjne trwające 20 lub 30 sekund. Każdy impuls w ciągu trwa zazwyczaj tylko 0.1 ms: wystarczająco długo, aby jednokrotnie aktywować pobliskie neurony, ale nie na tyle długo, aby mogły się zregenerować i uruchomić drugi raz podczas tego samego impulsu. Impulsy podawane są zwykle z częstotliwością 25–100 Hz, dzięki czemu nawet w półsekundowym ciągu stymulacyjnym występuje kilkadziesiąt powtarzających się impulsów. Na schemacie przedstawiono prosty ciąg impulsów stymulujących Rysunek 1A.

 

Rys. 1

Ilustracja metod i danych z eksperymentów okresu refrakcji. A przedstawia odstępy między impulsami w ciągu stymulacji jednym impulsem, zilustrowanymi dziewięcioma impulsami. Bardziej typowy przykład behawioralnie skutecznej stymulacji obejmowałby 25 impulsów ...

Aby określić okresy refrakcji neuronów pierwszego stopnia, pociągi sparowany impulsy (Rys. 1B), a nie ciągi pojedynczych impulsów (Rys. 1A), są podane. Pierwszy impuls w każdej parze nazywany jest impulsem „C” lub „kondycjonującym”; drugi impuls w każdej parze nazywany jest impulsem „T” lub „testowym” (Rys. 1C). Jeśli po impulsach C zbyt blisko następują odpowiadające im impulsy T, impulsy T będą nieskuteczne i zwierzę będzie reagować tak, jakby otrzymywało tylko impulsy C. Jeśli odstęp między impulsami C i T zostanie wystarczająco wydłużony, impuls T stanie się skuteczny, a zwierzę otrzymujące większą nagrodę będzie reagować energiczniej. Ponieważ populacja neuronów pierwszego stopnia ma szereg okresów refrakcji, reakcje behawioralne na stymulację rozpoczynają się, gdy odstęp CT osiąga okres refrakcji najszybszych odpowiednich włókien i poprawiają się w miarę wydłużania odstępów CT, aż przekroczą okres refrakcji neuronu najwolniejsze włókna (Rys. 1D). Zatem metoda daje nam charakterystykę okresu refrakcji populacji lub populacji neuronów pierwszego stopnia dla danego zachowania.

Jak wykazano za pomocą takich metod, bezwzględne okresy refrakcji dla włókien pośredniczących w bocznej stymulacji mózgu podwzgórza w zakresie nagrody od około 0.4 do około 1.2 ms (37-40). Bezwzględne okresy refrakcji dla karmienia indukowanego stymulacją również mieszczą się w tym zakresie (38, 40). Nie tylko zakresy okresu refrakcji dla obu populacji są podobne; oba rozkłady mają podobną anomalię: w każdym przypadku nie wykazują poprawy zachowania, gdy odstępy CT zwiększają się od 0.6 do 0.7 ms (39, 40). Sugeruje to, że istnieją dwie subpopulacje włókien, które przyczyniają się do tego każdy zachowanie: mała subpopulacja bardzo szybkich włókien (okresy refrakcji w zakresie od 0.4 do 0.6 ms) i większa subpopulacja wolniejszych włókien (okresy refrakcji w zakresie od 0.7 do 1.2 ms lub być może nieco dłużej). Trudno sobie wyobrazić, że różne populacje pośredniczą w nagradzających i popędowych efektach stymulacji, gdy profile okresu refrakcji są tak podobne, każdy z nieciągłością od 0.6 do 0.7 ms.

Dodatkowym dowodem na wspólny substrat dla efektów popędu i nagrody w stymulacji jest to, że stymulacja w innych miejscach wzdłuż pęczka przyśrodkowego przodomózgowia może również indukować oba rodzaje karmienia (32-34, 40, 41) i nagroda (29, 42-44). Rozkłady okresu refrakcji dla karmienia wywołanego nagrodą i stymulacją są takie same, niezależnie od tego, czy elektrody stymulujące znajdują się na brzusznym poziomie nakrywkowym, czy bocznym podwzgórzu pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (40). To silnie sugeruje, że te same dwie subpopulacje włókien przejściowych są odpowiedzialne za oba zachowania.

Ponadto, po częściowym zidentyfikowaniu trajektorii włókien pośredniczących w efekcie stymulacji, można określić i porównać prędkości przewodzenia włókien pierwszego stopnia dla obu zachowań (43). Metoda szacowania prędkości przewodzenia jest podobna do metody szacowania okresów refrakcji, ale w tym przypadku impulsy C są dostarczane w jednym miejscu stymulacji wzdłuż ścieżki światłowodu (np. boczne podwzgórze), a impulsy T są dostarczane w innym (np. brzuszny obszar nakrywkowy). Wymaga to elektrod stymulujących ustawionych tak, aby depolaryzować te same aksony w dwóch punktach na ich długości (45). Kiedy okaże się, że para elektrod jest optymalnie ustawiona wzdłuż włókien w celu uzyskania nagrody, okazuje się, że są one również optymalnie ustawione wzdłuż włókien w celu karmienia wywołanego stymulacją (33). W tym przypadku, gdy podawane są sparowane impulsy, należy zapewnić dłuższy odstęp pomiędzy impulsami C i impulsami T, zanim impulsy T będą skuteczne. Dzieje się tak dlatego, że oprócz czasu powrotu do stanu ogniotrwałego, musi być zapewniony czas na przewodzenie potencjału czynnościowego z jednej końcówki elektrody na drugą (43, 45). Odejmując okres refrakcji (wyznaczony przez stymulację pojedynczą elektrodą) od krytycznego odstępu CT dla impulsów podanych na różnych elektrodach, możemy oszacować zakres czasów przewodzenia i wyprowadzić zakres prędkości przewodzenia dla populacji włókien pierwszego stopnia. Badania tą metodą wykazały, że włókna służące do nagrody wywołanej stymulacją mają takie same lub bardzo podobne prędkości przewodzenia jak włókna do odżywiania się poprzez stymulację (33). Zatem paradoksu popęd-nagroda nie można łatwo rozwiązać na podstawie granic, okresów refrakcji, prędkości przewodzenia lub ścieżki przewodzenia substratów dla nagradzających i wywołujących popęd efektów bocznej stymulacji elektrycznej podwzgórza; wydaje się raczej, że mechanizm efektów popędowych wyzwalanych przez stymulację przyśrodkowego pęczka przodomózgowia jest albo taki sam, albo znacząco podobny do mechanizmu wzmacniającego efektu stymulacji.

Dowody farmakologiczne ponadto sugerują wspólny substrat nagrody za stymulację mózgu i karmienia indukowanego stymulacją; dowody te sugerują powszechne zaangażowanie neuronów dopaminowych, neuronów, które nie mają okresu refrakcji i prędkości przewodzenia charakterystycznych dla włókien pierwszego stopnia pęczka przyśrodkowego przodomózgowia, ale przypuszczalnie są włóknami drugiego lub trzeciego stopnia poniżej bezpośrednio aktywowanych włókien. Po pierwsze, karmienie wywołane stymulacją i nagroda za stymulację bocznego podwzgórza mózgu są osłabiane przez antagonistów dopaminy (46-51). Ponadto każdy z nich jest ułatwiony przez brzuszne zastrzyki morfiny (52, 53) oraz agoniści opioidów mu i delta (54, 55), które aktywują układ dopaminowy (56). Podobnie oba są wspomagane przez tetrahydrokanabinol delta-9 (57-59). Chociaż amfetamina jest lekiem anoreksogennym, nawet ona nasila aspekty karmienia wywołanego stymulacją (60), a także nagrodę za stymulację mózgu (61), zwłaszcza po wstrzyknięciu mikroiniekcji do jądra półleżącego (62, 63).

Interakcje z układem dopaminowym

W jaki sposób włókna pierwszego etapu stymulacji mózgu oddziałują z układem dopaminowym? Inne badanie stymulacji dwuelektrodowej sugeruje, że włókna pierwszego etapu wystają ogonowo od części dziobowej do bocznego obszaru podwzgórza, w kierunku lub przez brzuszny obszar nakrywkowy, skąd pochodzi układ dopaminowy. Stymulację ponownie stosuje się przy użyciu dwóch elektrod ustawionych tak, aby oddziaływać na te same włókna w różnych punktach ich długości, ale w tym przypadku jedna z elektrod służy jako katoda (wstrzykiwanie kationów dodatnich) w celu lokalnej depolaryzacji aksonów na końcu elektrody, a druga używana jako anoda (zbierająca kationy) w celu hiperpolaryzacji tych samych aksonów w różnych punktach na ich długości. Ponieważ impuls nerwowy obejmuje ruch w dół aksonu strefy depolaryzacji fazowej, impuls zawodzi, jeśli wejdzie w strefę hiperpolaryzacji. Kiedy stymulacja anodowa blokuje behawioralne skutki stymulacji katodowej, oznacza to, że anoda znajduje się pomiędzy katodą a zakończeniem nerwowym. Przełączając stymulację katodową i blokadę anodową pomiędzy dwoma miejscami elektrod i określając, która konfiguracja jest behawioralnie skuteczna, możemy określić kierunek przewodzenia włókien pierwszego stopnia. Test ten wskazuje, że większość stymulowanych włókien przewodzi sygnały nagrody w kierunku donosowo-ogonowym, w kierunku brzusznego obszaru nakrywkowego (64). Chociaż pochodzenie lub pochodzenie tego układu pozostaje do ustalenia, jedna z hipotez głosi, że zstępujące włókna pierwszego stopnia kończą się w brzusznym obszarze nakrywkowym, łącząc się tam z komórkami dopaminergicznymi (65); inna hipoteza głosi, że włókna pierwszego etapu przechodzą przez brzuszny obszar nakrywkowy i kończą się w jądrze nakrywkowym szypułkowo-mostowym, które łączy się z komórkami dopaminowymi (66). Tak czy inaczej, wiele dowodów sugeruje, że te same lub bardzo podobne subpopulacje włókien pęczków przyśrodkowych przodomózgowia (67) niosą zarówno efekty nagradzające, jak i efekty wywołujące popęd bocznej stymulacji podwzgórza w kierunku brzusznym w kierunku brzusznego obszaru nakrywkowego oraz że neurony dopaminowe w brzusznym obszarze nakrywkowym są krytycznym ogniwem na końcowej wspólnej ścieżce obu efektów stymulacji.

Karmienie i nagroda wywołana lekami

Paradoks popędu i nagrody nie dotyczy wyłącznie badań zachowań wywołanych stymulacją elektryczną; inny przykład obejmuje zachowanie wywołane mikroiniekcjami narkotyków. Na przykład szczury będą naciskać dźwignię lub szturchać nos, aby podać mikrozastrzyki morfiny (68, 69) lub endogenną endomorfinę opioidową mu (70) do brzusznego obszaru nakrywkowego; uczą się także samodzielnego podawania selektywnych opioidów mu i delta DAMGO i DPDPE do tego obszaru mózgu (71). Opioidy mu i delta dają satysfakcję proporcjonalnie do ich zdolności do aktywacji układu dopaminowego; Opioidy mu są ponad 100 razy skuteczniejsze niż opioidy delta w aktywacji układu dopaminowego (56) i podobnie są ponad 100 razy skuteczniejsze jako nagrody (71). Zatem opioidy mu i delta mają działanie nagradzające przypisywane aktywacji (lub, co bardziej prawdopodobne, odhamowaniu [72]) o pochodzeniu mezokortykolimbicznego układu dopaminowego. Bezpośrednie zastrzyki opioidów do brzusznego obszaru nakrywkowego również stymulują karmienie u nasyconych szczurów i wzmacniają je u głodnych. Karmienie indukuje się zastrzykami morfiny do brzusznej części nakrywki (73-75) lub opioidy mu lub delta (76, 77). Podobnie jak w przypadku ich nagradzającego działania, opioid mu DAMGO jest 100 lub więcej razy skuteczniejszy w stymulowaniu karmienia niż opioid delta DPDPD (77). Zatem po raz kolejny zarówno nagroda, jak i odżywianie mogą być stymulowane poprzez manipulację wspólnym obszarem mózgu, przy użyciu, w tym przypadku, leków, które są znacznie bardziej selektywne niż stymulacja elektryczna w celu aktywacji określonych elementów nerwowych.

Innym przykładem są agoniści neuroprzekaźnika GABA. Mikrozastrzyki GABA lub GABA_A agonista muscimol do ogonowej, ale nie donosowej części brzusznego obszaru nakrywkowego, wywołuje żerowanie u nasyconych zwierząt (78). Podobnie zastrzyki muscimolu w okolicę ogonową, ale nie w przednią, brzuszną część nakrywki, są satysfakcjonujące (79). GABA_A antagoniści są również satysfakcjonujące (80) i powodują podwyższenie poziomu dopaminy w jądrze półleżącym (81); w tym przypadku skutecznym miejscem wstrzyknięcia jest rostralny a nie ogonowy brzuszny obszar nakrywkowy, co sugeruje przeciwstawne układy GABAergiczne donosowy i ogonowy. Nie badano jeszcze karmienia antagonistami GABA-A w tych regionach.

Wreszcie ogólnoustrojowe kannabinoidy (82) i kannabinoidy wstrzyknięte w mikroiniekcję w brzuszną okolicę nakrywkową (83) same w sobie działają wzmacniająco, a ogólnoustrojowe kannabinoidy również nasilają karmienie wywołane boczną stymulacją elektryczną podwzgórza (84). Ponownie znajdujemy zastrzyki, które są zarówno satysfakcjonujące, jak i motywujące do karmienia. Ponownie, w grę wchodzi mezokortykolimbiczny układ dopaminowy; w tym przypadku kannabinoidy są skuteczne (przynajmniej jako nagroda) w brzusznym obszarze nakrywkowym, gdzie oddziałują z sygnałami wejściowymi do układu dopaminowego i powodują jego aktywację (85, 86).

Badania omówione powyżej wskazują na układ zstępujący w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia w yin i yang motywacji: motywacja do działania poprzez obietnicę nagrody, zanim zostanie ona zdobyta, oraz wzmocnienie niedawnych skojarzeń z reakcjami i bodźcami poprzez otrzymanie w odpowiednim czasie nagroda, raz zdobyta. Układ ten wystaje ogonowo z bocznego podwzgórza w stronę układu dopaminowego – przypuszczalnie tworząc synapsy na nim lub na bodźcach do niego docierających – co odgrywa znaczącą (choć być może nie jest to konieczne)87, 88)), rolę w wyrażaniu zarówno tej motywacji (46) i to wzmocnienie (50).

Hipoteza

W jaki sposób układ dopaminowy, system powiązany zarówno z kształtującymi nawyki konsekwencjami zażywania narkotyków uzależniających od żywności, może być również zaangażowany w poprzedzającą motywację do uzyskania tych nagród? Najbardziej oczywistą możliwością jest to, że różne podukłady dopaminowe mogą spełniać te różne funkcje. To, że podsystemy mogą pełnić różne funkcje, sugeruje, po pierwsze, nominalne zróżnicowanie systemów nigrostriatalnego, mezolimbicznego i mezokortykalnego oraz znajdujących się w nich podsystemów. Układ nigrostriatalny jest tradycyjnie kojarzony z inicjacją ruchu, podczas gdy układ mezolimbiczny jest tradycyjnie kojarzony z nagrodą (89, 90) i motywacyjny (91) funkcja (ale zobacz [92]). Układ mezokortykalny jest również zaangażowany w funkcję nagrody (93-95). Prążkowie brzuszno-przyśrodkowe (skorupa), brzuszno-boczne (rdzeń) i prążkowie grzbietowe – główne pola końcowe dopaminy – w różny sposób reagują na różne rodzaje nagród i predyktory nagrody (96-101). To, że różne podukłady mogą pełnić różne funkcje, dodatkowo sugeruje fakt, że istnieją dwie ogólne klasy receptorów dopaminy (D1 i D2) oraz dwie ścieżki wyjściowe prążkowia (bezpośrednie i pośrednie), które selektywnie je wyrażają. Inną interesującą możliwością jest jednak to, że te same neurony dopaminowe mogą obsługiwać różne stany, stosując różne wzorce sygnalizacji neuronalnej. Być może najciekawszym rozróżnieniem jest rozróżnienie pomiędzy dwoma stanami aktywności neuronów dopaminowych: stanem tonicznego rozrusznika i stanem fazowego wybuchu (102).

Jest to fazowy stan wybuchu neuronów dopaminy, który ma czasową wierność, aby zasygnalizować nadejście nagrody lub czynników predykcyjnych nagrody (103). Neurony dopaminy pękają z krótkim opóźnieniem, gdy zostaną wykryte nagrody lub czynniki predykcyjne nagrody. Ponieważ neurony dopaminowe same reagują na nagrody tylko wtedy, gdy są one nieoczekiwane, przenosząc swoją reakcję na predyktory w miarę ustalania się przewidywań, często zdarza się, że nagroda i przewidywanie nagrody są traktowane jako niezależne zdarzenia (103). Alternatywny pogląd jest taki, że predyktor nagrody, poprzez warunkowanie Pawłowowskie, staje się warunkowym wzmocnieniem i uwarunkowanym składnikiem zdarzenia nagradzającego netto (104): rzeczywiście, że staje się wiodącą krawędzią nagrody (105, 106). To kształtujący nawyk efekt nagród – niezależnie od tego, czy są to nagrody bezwarunkowe, czy warunkowe (predyktory nagrody) – wymaga dostarczania z krótkim opóźnieniem, fazowego i zależnego od reakcji. Nagrody dostarczane natychmiast po udzieleniu odpowiedzi są znacznie skuteczniejsze niż nagrody dostarczane nawet sekundę później; wpływ nagrody maleje hiperbolicznie jako funkcja opóźnienia po reakcji, która na nią zasługuje (107). Wiadomo, że fazowa aktywacja układu dopaminowego jest wyzwalana przez dwa bodźce pobudzające: glutaminian (108) i acetylocholina (109). Każdy z nich uczestniczy w nagradzających efektach zarobionej kokainy: wkład glutaminergiczny i cholinergiczny do układu dopaminowego jest wyzwalany oczekiwaniem nagrody kokainowej i każdy z tych wkładów zwiększa nagradzający efekt netto samej kokainy (110, 111).

Z drugiej strony, to powolne zmiany w tonicznym odpalaniu neuronów dopaminowych i towarzyszące im zmiany w zewnątrzkomórkowym stężeniu dopaminy są raczej powiązane ze zmianami stanu motywacji towarzyszącymi głodowi pokarmowemu lub narkotykom. W przeciwieństwie do wzmocnienia, stany motywacyjne nie zależą od krótkiego opóźnienia i czasu zależnego od reakcji. Stany motywacyjne mogą narastać stopniowo i utrzymywać się przez długi czas, a te tymczasowe cechy najprawdopodobniej odzwierciedlają powolne zmiany w szybkości wyzwalania stymulatorów neuronów dopaminowych i powolne zmiany w zewnątrzkomórkowych poziomach dopaminy. Motywacyjne skutki podniesienia poziomu dopaminy (112) są być może najlepiej zilustrowane w paradygmacie przywrócenia reakcji w postaci samodzielnego podawania żywności i leków (113), w przypadku których zwierzęta, które przeszły szkolenie w zakresie gaszenia, można sprowokować łagodnym stresem związanym z wstrząsem stopy, przygotowaniem pokarmowym lub lekiem lub bodźcami sensorycznymi związanymi z jedzeniem lub narkotykami w celu wznowienia poszukiwania pożywienia lub narkotyków. Każda z tych prowokacji – stres związany z szokiem stopy (114), jedzenie (115) lub narkotyk (116) gruntowanie i jedzenie- (97) lub narkotyk- (110, 111, 116) powiązane sygnały — podnosi zewnątrzkomórkowy poziom dopaminy na minuty lub dziesiątki minut. Zatem zmiany w odpalaniu stymulatora neuronów dopaminergicznych są prawdopodobnym korelatem motywacji do inicjowania wyuczonych reakcji na żywność lub uzależniające leki.

Chociaż wyjaśnienia paradoksu popędu i nagrody pozostają niepotwierdzone, badania omówione powyżej zdecydowanie sugerują, że w funkcjach popędu i nagrody pośredniczy wspólny system zstępujących włókien przyśrodkowych przodomózgowia, który bezpośrednio lub pośrednio aktywuje układy dopaminowe śródmózgowia. Najprostsza hipoteza jest taka, że ​​dopamina pełni ogólną funkcję pobudzenia, która jest niezbędna zarówno dla popędu, jak i wzmocnienia. Jest to zgodne z faktem, że dopamina pozakomórkowa jest niezbędna dla każdego zachowania, co potwierdza akinezja zwierząt z niemal całkowitym niedoborem dopaminy (117). Niezależny od reakcji toniczny wzrost zewnątrzkomórkowych poziomów dopaminy (związany ze zwiększonym odpalaniem tonicznym układu dopaminowego) powoduje wzrost ogólnej aktywności lokomotorycznej, być może po prostu poprzez zwiększenie wyrazistości nowych i uwarunkowanych bodźców, które wywołują Pawłowowskie reakcje badawcze i wyuczone reakcje instrumentalne (118-120). Z tego punktu widzenia wzrost tonicznego poziomu dopaminy wywołany bodźcami wskazującymi na żywność lub narkotyki jest częstym korelatem subiektywnych pragnień lub „pragnień”. Uzależniony od reakcji wzrost chwilowego poziomu dopaminy, związany z fazowym odpalaniem układu dopaminowego, stempluje skojarzenia bodźca i reakcji, prawdopodobnie poprzez wzmocnienie konsolidacji wciąż aktywnego śladu, który pośredniczy w pamięci krótkotrwałej tych skojarzeń (121, 122). Chociaż pogląd ten utrzymuje, że zewnątrzkomórkowe fluktuacje dopaminy pośredniczą zarówno w efektach popędu, jak i wzmocnienia, utrzymuje się, że efekty wzmocnienia są pierwszorzędne; dopiero po powiązaniu widoku jedzenia lub dźwigni reakcji ze wzmacniającym działaniem tego pożywienia lub środka uzależniającego, pożywienie lub dźwignia stają się motywującym bodźcem motywacyjnym, który sam w sobie może pobudzić głód i wywołać podejście. Argument jest taki, że to wczorajsze wzmacniające działanie określonego pożywienia lub narkotyku tworzy dzisiejszy apetyt na ten pokarm lub narkotyk.

Uwagi końcowe

Nie tylko to, że objadanie się wysokoenergetycznymi pokarmami staje się kompulsywne i utrzymuje się w obliczu negatywnych konsekwencji, sugeruje, że przejadanie się nabiera właściwości uzależniających. Trudno sobie wyobrazić, w jaki sposób dobór naturalny spowodowałby odrębny mechanizm uzależnienia, skoro wzbogacone źródła narkotyków oraz możliwość palenia lub wstrzykiwania ich w dużym stężeniu są stosunkowo nowymi wydarzeniami w naszej ewolucyjnej historii. Poszukiwanie narkotyków i pożywienie wymagają tych samych skoordynowanych ruchów, dlatego ich mechanizmy mają ostatecznie wspólną ścieżkę. Każdy z nich jest powiązany z subiektywnymi pragnieniami i każdy z nich podlega chwilowej sytości. Każdy z nich obejmuje obwody przodomózgowia, które w istotny sposób przyczyniają się zarówno do motywacji, jak i wzmacniania, a obwody są silnie powiązane z ustanawianiem kompulsywnych nawyków instrumentalnych (12, 123-125). Chociaż istnieje duże zainteresowanie tym, czego możemy się dowiedzieć o otyłości z badań nad uzależnieniami (126), ciekawie będzie również zobaczyć, czego możemy się dowiedzieć o uzależnieniach z badań nad otyłością i spożyciem żywności. Na przykład neurony podwzgórza zawierające oreksynę/hipokretynę sugerują rolę w karmieniu (127) i nagroda (128) i wiadomo, że nagroda za stymulację mózgu (129), jak nagroda w postaci jedzenia (130) może być modulowany przez leptynę, obwodowy hormon sytości. Nowe metody optogenetyczne (131) pozwalają na znacznie bardziej selektywną aktywację obwodów motywacyjnych niż stymulacja elektryczna, i mamy nadzieję, że metody te mogą pogłębić naszą wiedzę na temat kompulsywnego zażywania narkotyków i kompulsywnego objadania się oraz rozwiązać paradoks popędu i nagrody.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje