Brain Res Bull. Sierpnia 2009 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Gotuj EW 3rd, Horwitz B.
Abstrakcyjny
Wydaje się, że nadmierna reaktywność na sygnały pokarmowe u otyłych kobiet jest częściowo zależna od nadpobudliwego układu nagrody, który obejmuje jądro półleżące, ciało migdałowate i korę oczodołowo-czołową. W niniejszym badaniu wykorzystano funkcjonalne rezonans magnetyczny (fMRI) w celu zbadania, czy różnice między otyłością 12 a kobietami o normalnej wadze 12 w aktywacji mózgu związanej z nagrodą w odpowiedzi na obrazy żywności można wytłumaczyć zmianami interakcji funkcjonalnych między kluczowymi regionami sieci wynagrodzeń.
Dwustopniową analizę ścieżki / podejście ogólnego modelu liniowego wykorzystano do sprawdzenia, czy istnieją różnice w połączeniach sieciowych między jądrem półleżącym, ciałem migdałowatym i korą oczodołowo-czołową w odpowiedzi na obrazy żywności o wysokiej i niskiej kaloryczności. W grupie otyłej występowała nieprawidłowa łączność w odpowiedzi na zarówno wysoko-, jak i niskokaloryczne sygnały pokarmowe w porównaniu z kontrolami o normalnej wadze.
W porównaniu z grupą kontrolną grupa otyła miała względny niedobór modulacji aktywacji ciała migdałowatego zarówno w korze oczodołowo-czołowej, jak i jądrze półleżącym, ale nadmierny wpływ modulacji aktywacji kory oczodołowo-czołowej w jądrze półleżącym. Wadliwe projekcje z ciała migdałowatego mogą odnosić się do nieoptymalnej modulacji afektywnych / emocjonalnych aspektów wartości nagrody pożywienia lub związanego z nią motywacji, podczas gdy zwiększona łączność kory oczodołowo-czołowej z jądrem półleżącym może przyczyniać się do zwiększonego popędu do jedzenia w odpowiedzi na jedzenie replika.
Zatem możliwe jest, że nie tylko większa aktywacja systemu nagrody, ale także różnice w interakcji regionów w tej sieci mogą przyczynić się do względnie zwiększonej wartości motywacyjnej żywności u osób otyłych.
Etiologia otyłości wydaje się być częściowo wyjaśniona nadmierną reaktywnością na sygnały związane z żywnością, zwłaszcza na wysokotłuszczowe, energochłonne pokarmy (np. [12]). Mechanizm zwiększonej istotności motywacyjnej tych bodźców u osób otyłych może być nadpobudliwym układem nagrody, który obejmuje jądro półleżące / prążkowate brzuszne (NAc), ciało migdałowate (AMYG) i korę oczodołowo-czołową (OFC). Wcześniejsze badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) wykazało zwiększoną aktywację tych regionów w odpowiedzi na wysokokaloryczne obrazy żywności u otyłych w porównaniu z osobami o normalnej wadze ([77]; Rys. 1). Inne badania ujawniające osoby otyłe lub osoby z wyższym BMI na bodźce pokarmowe również wykazały nieprawidłowe wzorce aktywacji w tych regionach ([22], [23], [28], [43], [68]), a także inne ([40], [68]). Bodźce związane z wysokokalorycznymi pokarmami mogą wywoływać nadmierną motywację do nie homeostatycznego spożywania tego typu pokarmów ([10], [11], [53]). To nadmierne, nie homeostatyczne pragnienie spożywania żywności zostało nazwane zachętą motywacyjną lub „pragnieniem” i wydaje się być w znacznym stopniu regulowane przez mezokortykolimbiczny układ dopaminowy, który obejmuje NAc, AMYG i OFC (np. [6)].
Większość badań na ludzkim fMRI wykorzystuje masową jednoczynnikową analizę statystyczną w celu rozpoznania cech funkcjonalnych różnych makroskopowych obszarów mózgu. Badacze często integrują informacje o specjalizacji funkcjonalnej grupy regionów, aby wyjaśnić, w jaki sposób te regiony mogą oddziaływać na siebie w celu wykonania danej funkcji. Jednakże jedyne ważne empirycznie oparte wnioski, które można wyciągnąć z takich analiz, dotyczą wielkości i zakresu aktywacji w danym zestawie regionów mózgu, a nie tego, jak te regiony funkcjonalnie oddziałują. Analizy łączności umożliwiają badaczom zbadanie, w jaki sposób sieci regionów mózgu oddziałują na siebie, aby pełnić funkcje poznawcze i behawioralne (np. [34]). Ważne jest, aby zauważyć, że wnioskowanie z tradycyjnych badań aktywacji nie przenosi się bezpośrednio na badania łączności. Oznacza to, że mogą być mierzone różnice w wielkość aktywacji mózgu między grupami, ale nie ma różnic między grupami Łącznośći odwrotnie (np. [52)].
Analiza ścieżki, rodzaj modelowania równania strukturalnego, jest podejściem opartym na wielu zmiennych i hipotezach, stosowanym do neuroobrazowania funkcjonalnego w celu zbadania zależności kierunkowych między danym zestawem połączonych obszarów mózgu ([51]). Jest to jedna metoda analizy skutecznej łączności, w tym przypadku oznaczająca zmiany w aktywacji jednego regionu mózgu wynikające ze zmian w aktywacji w innym regionie. Modele ścieżek są opracowywane na podstawie apriorycznie hipotezy i zakładają strukturę przyczynową, gdzie A → B oznacza zmiany w regionie A są hipotetyczne przyczyna zmiany w regionie B (np. [69]). Regiony mózgu w modelu sieciowym są zazwyczaj wybierane na podstawie wcześniejszych badań funkcjonalnego neuroobrazowania, a połączenia między tymi regionami są zwykle definiowane na podstawie znanych połączeń neuroanatomicznych, głównie z literatury zwierzęcej, przy założeniu homologii w regionach mózgu między gatunkami (np. [69]). Oszacowane wartości parametrów obliczone za pomocą analizy ścieżki reprezentują kwantyfikację ścieżek kierunkowych między regionami w modelu. Te współczynniki ścieżki można następnie wykorzystać do porównań między połączeniami w obrębie podmiotów w odpowiedzi na zmiany warunków zadania lub między podmiotami i grupami w ramach ogólnego modelu liniowego (GLM) (np. [44], [64)].
NAc, AMYG i OFC działają razem jako część systemu nagród. Pomiędzy tymi regionami istnieją silne połączenia anatomiczne (patrz Rys. 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71], a OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Chociaż jasne jest, że NAc, AMYG i OFC są silniej aktywowane u osób otyłych w porównaniu z kontrolami o normalnej wadze podczas oglądania obrazów żywności, zwłaszcza wysokokalorycznych obrazów żywności ([77]), nie jest pewne, czy aktywacja w tych regionach odnosi się do jakiegoś wspólnego procesu nagród (np. zachęty motywacyjnej lub motywacji do podejścia i konsumowania nagrody) lub czy istnieją różne procesy (np. hedonika lub składnik przyjemności nagrody i / lub lub uczenie się), które uwzględniają ten wzorzec aktywacji (patrz [8] do omówienia tych różnych procesów nagrody). Każdy z NAc, AMYG i OFC ma wiele właściwości funkcjonalnych. Prążkowiec NAc / brzuszny funkcjonuje jako interfejs między przetwarzaniem związanym z nagrodami, mechanizmami homeostatycznymi i wydajnością silnika (np. [41]), ale może również kodować wartość nagrody ([57]). OFC może kodować multimodalne reprezentacje sensoryczne sygnałów żywności i żywności ([10], [11]). Razem, AMYG i OFC mogą pośredniczyć w procesach asocjacyjnych, dzięki którym bodźce związane z żywnością nabierają zachęty lub innych właściwości motywacyjnych (np. [6], [31]), ale oba kodują również wartość hedoniczną, AMYG poprzez bottom-up i OFC poprzez procesy odgórne ([7)].
W tym badaniu wykorzystaliśmy dane fMRI Stoeckela i in. [77] i dwuetapowa analiza ścieżki oraz podejście GLM w celu zbadania interakcji kluczowych struktur nagrody (NAc, AMYG i OFC) w prostej sieci, aby określić, czy te struktury funkcjonują razem w odpowiedzi na obrazy żywności wysoko- i niskokalorycznej inaczej u osób otyłych i o normalnej wadze. Oczekiwaliśmy znalezienia skutecznych połączeń między obszarami mózgu, jak określono w naszym modelu, w kontrolach normalnej wagi w odpowiedzi na obrazy żywności o wysokiej i niskiej kaloryczności. Ponadto spodziewaliśmy się znaleźć wiele zmienionych skutecznych połączeń w naszej otyłej grupie, które mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego żywność ma zwiększoną siłę motywacyjną dla tych osób.
Materiały i metody
Dane wykorzystane do analizy ścieżki były tymi samymi danymi, które podano w Stoeckel i in. [77]. Z wyjątkiem sekcji omawiającej metody analizy ścieżki, poniższe informacje są przedstawione bardziej szczegółowo w Stoeckel et al. [77].
Uczestnicy
Uczestnikami było 12 otyłych (wskaźnik masy ciała, BMI = 30.8 - 41.2) i 12 praworęcznych kobiet o normalnej masie ciała (BMI = 19.7 - 24.5), rekrutowanych ze społeczności University of Alabama w Birmingham (UAB). Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem średniego wieku (otyłość: 27.8, SD = 6.2; grupa kontrolna: 28, SD = 4.4), pochodzenia etnicznego (otyłość: 7 Afroamerykanów, 5 osób rasy białej; grupa kontrolna: 6 Afroamerykanów, 6 osób rasy białej), wykształcenie (otyłość: 16.7 lat, SD = 2.2; kontrola: 17.2, SD = 2.8) lub średni dzień cyklu miesiączkowego (otyłość: 6.8 dnia, SD = 3.1, grupa kontrolna: 5.7 dnia, SD = 3.3, wszystkie w fazie pęcherzykowej ). Uczestników rekrutowano za pomocą ogłoszeń umieszczonych w gazecie UAB i ulotek umieszczonych w różnych miejscach na terenie kampusu UAB. Poinformowano ich, że celem badania było przyjrzenie się wzorcom aktywności mózgu u „głodnych” uczestników z różnymi BMI w odpowiedzi na wizualne obrazy różnych obiektów, takich jak żywność i obrazy kontrolne. Osoby wykluczono na podstawie wielu kryteriów zdrowotnych, w tym pozytywnej historii zaburzeń odżywiania, aktywnego stosowania diety lub udziału w programie odchudzania lub masy ciała> 305 funtów (138 kg) przy obwodzie> 64 cali (163 cm), przy czym ta ostatnia ze względu na ograniczenia skanera. Wszyscy uczestnicy podpisali pisemną świadomą zgodę po wyjaśnieniu procedur badania i związanego z nim ryzyka. Wszystkie procedury zostały sprawdzone i zatwierdzone przez Institutional Review Board for Human Use w UAB.
Bodźce
Bodźce wykorzystywane podczas sesji obrazowania składały się z kolorowych obrazów 252, wszystkie o stałym rozmiarze, rozdzielczości i luminancji ([77]). Obrazy żywności 168 zostały podzielone na kategorie niskokaloryczne i wysokokaloryczne, z których każda zawiera unikalne obrazy 84. Niskokaloryczne obrazy żywności składały się z takich niskotłuszczowych produktów jak gotowane na parze warzywa i pieczona ryba. Pokarmami wysokokalorycznymi były przede wszystkim produkty o dużej zawartości tłuszczu, takie jak sernik lub pizza. Bodźce kontrolne składały się z obrazów samochodów, które różniły się znacznie pod względem marki, modelu, wieku i koloru. Obrazy samochodu miały być umiarkowanie interesującymi bodźcami kontrolnymi, które pasowały do obrazów niskokalorycznych na temat przyjemności na podstawie wyników Stoeckela i in. [77], z wysokokaloryczną żywnością o wyższej wartości.
Procedura
Po dokładnych badaniach przesiewowych w celu walidacji BMI i weryfikacji innych kryteriów badania uczestnicy mieli zaplanowaną sesję fMRI. Zostali poinstruowani, aby zjeść normalne śniadanie między 7-8 AM, ale pominąć lunch i spożywać tylko wodę, aby pościć przez około 8 – 9 h przed zdjęciem między 3 – 5 PM. Nie było różnic grupowych w odniesieniu do subiektywnych ocen głodu.
Podczas gdy uczestnicy znajdowali się w magnesie, bodźce wizualne były prezentowane w formacie bloku, w sumie sześć 3: min 09 na sesję obrazowania. Każdy przebieg składał się z dwóch epok 21, każda z samochodów (C), niskokaloryczna żywność (LC) i wysokokaloryczna żywność (HC) pseudolosowo prezentowana uczestnikom. W każdej epoce 21 obrazów żywności lub samochodów, siedem pojedynczych obrazów prezentowano dla 2.5. Przerwa 0.5 oddzieliła obrazy, a przerwa 9 oddzieliła epoki. Wszystkie luki składały się z szarego pustego ekranu z krzyżem fiksacyjnym. Każdy przebieg składał się z woluminów 63, w sumie dla woluminów 378 w sześciu seriach, z których woluminy 84 zostały nabyte podczas każdego z samochodów, niskokalorycznych posiłków i wysokokalorycznych ekspozycji na żywność. Obrazy wizualne były prezentowane przez komputer przenośny z oprogramowaniem VPM ([18]). Obrazy były wyświetlane na ekranie za głową uczestnika i oglądane przez jedno-powierzchniowe lusterko 45 ° przymocowane do cewki głowicy. Uczestnicy otrzymali rekompensatę finansową za swój udział. Wszystkie procedury zostały przejrzane i zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną UAB ds. Stosowania u ludzi.
Akwizycja i przetwarzanie MRI
Funkcjonalne dane MRI uzyskano za pomocą ultra krótkiego magnesu Philips Intera 3T wyposażonego w cewkę głowicy do kodowania czułości (SENSE). Obrazy zostały zebrane przy użyciu sekwencji impulsów EPI z pojedynczym strzałem z obciążeniem gradientowym EPI. Użyliśmy TE = 2 msec, TR = 30 sec i 3 ° kąta przerzucenia dla osiowych plastrów 85 o grubości 30 mm z odstępem międzypłaszczowym 4 mm, rozdzielczością skanowania 1 × 80, zrekonstruowaną do 79 × 128 i 128 × 230 × 149 mm FOV. Pierwsze cztery skany zostały odrzucone, aby umożliwić magnesowi uzyskanie namagnesowania w stanie ustalonym.
Dane zostały wstępnie przetworzone (korekta ruchu, normalizacja do układu współrzędnych MNI przy użyciu szablonu SPM2 EPI i wygładzanie za pomocą 6 mm filtru Gaussa FWHM) przy użyciu pakietu oprogramowania SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, Londyn, Wielka Brytania). Żaden zestaw danych nie spełniał kryteriów włączenia ruchu, którymi był ruch przed korektą <2 mm w ruchu postępowym i <2 ° w ruchu obrotowym (szczegóły w [77)].
Analiza danych
dane fMRI
Odpowiedzi zależne od poziomu tlenu we krwi (BOLD) w układzie blokowym analizowano w kontekście ogólnego modelu liniowego na podstawie woksela według woksela, jak zaimplementowano w SPM2 ([27]). Przebieg czasowy aktywacji mózgu modelowano za pomocą funkcji boxcar połączonej z kanoniczną funkcją odpowiedzi hemodynamicznej (HRF) i funkcją pochodnej czasowej. Dane były filtrowane górnoprzepustowo (1 / 128 Hz) w celu usunięcia dryftu niskiej częstotliwości. Zaimplementowano również model autoregresyjny pierwszego rzędu, aby skorygować autokorelacje w okresie błędu modelu fMRI.
W analizie statystycznej zastosowano dwustopniową procedurę efektów losowych, aby uwzględnić zmienność wewnątrzobiektową i międzyosobniczą. Po pierwsze, dane fMRI od każdego indywidualnego uczestnika wykorzystano do wygenerowania statystycznych kontrastów oszacowań parametrów w celu przetestowania różnic między punktami czasowymi odpowiadającymi wysokokalorycznym i niskokalorycznym pokarmom. Wyniki poprzedniego badania ([77]) odkryli różnice między grupami we wzorcach aktywacji związanej z nagrodą, przy czym grupa otyła wykazuje większą aktywację w przypadku żywności wysokokalorycznej, a grupa kontrolna w przypadku żywności niskokalorycznej. Kontrast bodźców kontrolnych> pokarmu następnie wprowadzono do analizy testu t dla jednej próbki drugiego poziomu dla porównań wewnątrzgrupowych, aby zlokalizować maksima grupowe dla naszych obszarów zainteresowania (ROI): dwustronny NAc, AMYG i środkowy OFC (p <05, nieskorygowane).
Zwroty z inwestycji dla AMYG i OFC zostały zdefiniowane przy użyciu atlasów WFU Pickatlas oraz AAL i Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Ponieważ NAc była niedostępna w tych bibliotekach, narysowaliśmy sferę 6 mm w promieniu z Watykiem WFU wyśrodkowanym w lokalizacji woksela określonej przez uśrednienie wymiarów lokalizacji woksela z odpowiednich badań fMRI ([1], [54], [58]). Klasyfikacja regionalnej lokalizacji aktywowanych wokseli została zweryfikowana za pomocą Pickatlusa WFU i wizualnej kontroli danych przy użyciu atlasu ludzkiego mózgu ([48)].
Analiza ścieżki
Analiza ścieżki została wykorzystana do określenia siły i kierunku zależności (efektywnych połączeń) między obserwowanymi zmiennymi (ROI), oszacowanymi za pomocą równań regresji równoczesnej za pomocą estymacji największej wiarygodności. Jest to jedno z najczęstszych metod modelowania stosowanych do badania efektywnej łączności ([69]). Zastosowaliśmy dwuetapową analizę ścieżki / podejście GLM, stosując podobną metodę jak Kim i in. [44]. Dla każdego uczestnika: (1) ROI wybrano do uwzględnienia w modelu, (2) dane szeregów czasowych podzielono na dwie grupy związane z woluminami dla dwóch warunków zadania (żywność wysokokaloryczna i niskokaloryczna), (3) podsumowanie dane zostały wyodrębnione dla każdego warunku dla każdego ROI, (4) wyznaczono model określający interakcje ROI, (5) obliczono macierz wariancji-kowariancji (liczba woluminów skanowania X liczba ROI) dla każdego warunku, i (6) współczynniki ścieżki dla połączeń między ROI w modelach oszacowano za pomocą oszacowania największej wiarygodności. ANOVA z powtarzanymi pomiarami została następnie użyta do określenia różnic wewnątrz grupy (tj. Warunku) i między grupami w modelowych połączeniach z wykorzystaniem współczynników ścieżki z modeli dla każdej osoby.
Specyfikacja modelu
Regiony zawarte w modelu (OFC, AMYG i NAc) są składnikami tego, co nazwano „obwodem motywacyjnym” ([63]), z udziałem układu dopaminowego mezokortykolimbicznego ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Połączenia w modelu zostały zdefiniowane częściowo w oparciu o znaną łączność anatomiczną struktur w tej sieci, ale także biorąc pod uwagę ograniczenia metodologiczne (np. Rozdzielczość czasowa fMRI i problem identyfikacji z modelami nierekurencyjnymi z wykorzystaniem modelowania równania strukturalnego; [7], [30], [38], [60], [65], [71]; Rys. 2). Aby oszacować wiarygodne wartości współczynników ścieżki, model był ograniczony do rekurencji (tj. W modelu nie uwzględniono żadnych wzajemnych ścieżek).
Dla każdego badanego skonstruowano ten sam model ścieżki. Aby uwzględnić zmienność międzyosobniczą, zdefiniowaliśmy dokładne współrzędne każdego regionu dla każdej półkuli na podstawie lokalnego maksimum mapy statystycznej każdego uczestnika w granicach 12 mm od maksimum grupy (w tym samym regionie anatomicznym) wynikającym z kontrastu żywności> samochodów ( p <05, nieskorygowane; [52]). Współrzędne MNI regionów były NAc, lewe (x, y, z): −6, 10, −10 [control] i −10, 14, −6 [otyłe]; NAc right, (x, y, z): 6, 10, -10 [control] i 6, 12, −10 [otyłe]; AMYG, po lewej (x, y, z): −26, −2, −20 [control] i −20, 0, −24 [otyłe]; AMYG, right (x, y, z): 22, 0, −20 [control] i 24, 2, −24 [otyłe]; OFC, po lewej (x, y, z): −22, 36, −10 [control] i −22, 30, −14 [otyłe]; OFC, right (x, y, z): 26, 36, −14 [control] i 26, 30, −4 [otyłe]. Dla każdego regionu główna zmienna własna szeregu czasowego została wyodrębniona z kuli 4-mm wycentrowanej na lokalnym maksimum specyficznym dla podmiotu. Główny (tj. 1st) zmienna własna jest miarą sumaryczną, podobną do średniej ważonej odpornej na wartości odstające, opartą na wariancji wszystkich wokseli zawartych w sferze 4 mm w promieniu.
Dane dotyczące regionalnych szeregów czasowych (główne wartości zmiennych własnych) zostały następnie podzielone na dwa zestawy danych: punkty czasowe związane z (1) wysokokalorycznymi produktami spożywczymi i (2) niskokaloryczne produkty spożywcze. Aby wyjaśnić opóźnienie hemodynamiczne, przyjęliśmy fizjologiczne opóźnienie 6 s (2 TR) między początkiem i przesunięciem naszych dwóch warunków i dostosowaliśmy odpowiednio wyodrębnione dane ([32]). Zaowocowało to macierzami 84 (liczba woluminów skanowania) X 6 (liczba ROI) danych dla każdego warunku (pokarmy o wysokiej i niskiej kaloryczności) dla każdego uczestnika.
Szacunki parametrów ścieżki
Model ścieżki został dopasowany do matrycy danych zarówno dla wysokokalorycznej, jak i niskokalorycznej żywności niezależnie dla każdego uczestnika. Współczynniki swobodnej ścieżki oszacowano poprzez zminimalizowanie rozbieżności między macierzą korelacji obserwowaną na podstawie danych fMRI a macierzą korelacji przewidzianą przez model przy użyciu oprogramowania LISREL (wersja 8, oprogramowanie SSI Scientific). Standaryzowane oszacowania parametrów (podobne do β w regresji) lub współczynniki ścieżki dla każdego połączenia (AMYG → OFC, OFC → NAc i AMYG → NAc) w obrębie każdej półkuli (lewej i prawej) z obu modeli (wysoki i niski kaloryczne pokarmy) dla każdego uczestnika zostały zaimportowane do SPSS do dalszych analiz. Dla każdego z trzech połączeń przeprowadzono model mieszany ANOVA, w którym czynnikami były: grupa (otyłość versus kontrola), kategoria pokarmu (wysokokaloryczna i niskokaloryczna) oraz półkula. Ponieważ było to badanie eksploracyjne, przetestowaliśmy istotność określonych współczynników ścieżki, o ile modele omnibus wykazywały co najmniej prawie istotne efekty (p <0.10). Dla każdej grupy zastosowano test t dla jednej próbki, aby sprawdzić, czy współczynniki ścieżki w modelach żywności wysoko- i niskokalorycznej istotnie różniły się od zera, co wskazuje na zgodność zgodnie z wyszczególnieniem. Porównania parami posłużyły do przetestowania różnic we współczynnikach ścieżki dla każdej półkuli (lewej i prawej) w obrębie grupy (żywność wysokokaloryczna vs niskokaloryczna) i porównań międzygrupowych (osoby otyłe vs. kontrole dla żywność kaloryczna, niezależnie). Do porównań wewnątrzgrupowych zastosowano sparowane testy t-Studenta, a do porównań między grupami zastosowano niezależne testy t-Studenta.
Efekt
Wszystkie oszacowane współczynniki ścieżki różniły się istotnie od zera dla grupy otyłej i grupy kontrolnej dla obu półkul zarówno w wysokokalorycznych, jak i niskokalorycznych modelach żywności, zgodnie z określonym modelem łączności (wartości p <0.001; Tabela 1).
Porównania między grupami
OFC → NAc
Nie było głównego efektu grupy dla połączenia OFC → NAc, chociaż istniał trend (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), wskazujący na większą łączność w grupie otyłej (0.53 ± 0.06) w porównaniu z grupą kontrolną (0.41 ± 0.06). Nie było znaczących interakcji bocznych grupy X kategorii lub grupy X kategorii X, chociaż istniał trend w kierunku interakcji lateralności grupy X (p = 0.059). Współczynniki ścieżki po lewej stronie od OFC → NAc były istotnie wyższe w grupie otyłych zarówno w przypadku wysokokalorycznej, jak i niskokalorycznej żywności (wartości p <03; Rys. 3).
AMYG → OFC
Wystąpił główny efekt grupy taki, że średnia łączność z AMYG → OFC była mniejsza dla otyłych uczestników (0.64 ± 0.07) w porównaniu z grupą kontrolną (0.84 ± 0.07), co wskazuje na stosunkowo silniejszy związek kierunkowy w aktywacji mózgu między tymi strukturami w odpowiedzi na żywność w grupie kontrolnej (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Nie było znaczących grup według kategorii ani grup według interakcji lateralności, chociaż istniał trend (p = 0.066) w kierunku interakcji bocznej grupy według kategorii X. Późniejsze analizy wykazały, że współczynniki ścieżki były istotnie wyższe w grupie kontrolnej dla żywności wysokokalorycznej dwustronnie oraz z prawego AMYG → prawego OFC dla żywności niskokalorycznej (wartości p <05; Rys. 3).
AMYG → NAC
Wystąpił główny efekt grupy dla średniego związku AMYG → NAc taki, że była słabsza łączność dla grupy otyłej (0.35 ± 0.05) w porównaniu z uczestnikami kontrolnymi (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). Nie było znaczących interakcji bocznych grupy X kategorii lub grupy X kategorii X, chociaż istniał trend w kierunku interakcji lateralności grupy X (p = 0.09). Porównania parami wskazały, że współczynniki ścieżki po lewej stronie były znacznie większe w grupie kontrolnej, zarówno w przypadku żywności wysokokalorycznej, jak i niskokalorycznej (wartości p <05; Rys. 3).
Porównania wewnątrzgrupowe wysoko- i niskokalorycznych warunków żywieniowych
Współczynniki ścieżki z AMYG → OFC dwustronnie były znacznie większe dla porównania kategorii wysokokalorycznej żywności w elementach sterujących (po lewej: p = 0.007, po prawej: p = 0.002; patrz Rys. 4). Żaden ze współczynników ścieżki nie różnił się znacząco między wysoko- i niskokalorycznymi warunkami żywnościowymi w grupie otyłych.
Dyskusja
Wcześniejsze badania wykazały, że sygnały żywnościowe, zwłaszcza te związane z wysokokalorycznymi pokarmami, powodują nadpobudliwość w obszarach mózgu, w tym NAc, AMYG i OFC, które mają pośredniczyć lub przynajmniej kodować procesy motywacyjne i emocjonalne u osób otyłych (np.68], [77]). W niniejszym badaniu przetestowaliśmy, czy istnieją różnice w połączeniach sieciowych między NAc, AMYG i OFC w odpowiedzi na wysoko- i niskokaloryczne obrazy żywności w obrębie otyłych i pomiędzy grupami o normalnej wadze. Ważne jest, aby pamiętać, że jest to pierwsze badanie łączności międzyludzkiej z wykorzystaniem neuroobrazowania funkcjonalnego do pomiaru interakcji regionów mózgu w sieci wynagrodzeń. Stwierdziliśmy nieprawidłową łączność w grupie otyłych w odpowiedzi na zarówno wysokokaloryczne, jak i niskokaloryczne sygnały pokarmowe w porównaniu z kontrolami o normalnej wadze. W szczególności wydaje się, że grupa otyła ma względny niedobór w modulowanej przez AMYG aktywacji zarówno OFC, jak i NAc, ale tendencję do nadmiernego wpływu modulacji OFC na aktywację NAc. Tak więc możliwe jest, że nie tylko większy aktywacja systemu nagrody, ale także różnice w systemie wzajemne oddziaływanie regionów w tej sieci może przyczyniać się do względnie zwiększonej wartości motywacyjnej żywności u osób otyłych.
Model nagrody
Wszystkie połączenia ścieżek między NAc, AMYG i OFC były znaczące zarówno dla wysoko- jak i niskokalorycznych modeli żywności zarówno w grupie otyłych, jak i kontrolnych o normalnej wadze, zgodnie ze znanymi powiązaniami anatomicznymi między tymi regionami (7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Ta sieć jest unerwiona przez brzuszny obszar nakrywkowy, który uwalnia dopaminę do tego obwodu w odpowiedzi na istotne wydarzenia motywacyjne ([9], [39], [71]). Jednak prognozy między NAc, AMYG i OFC, jak pokazano w Rys. 2 są glutamatergiczne ([39], [71)].
Ta sieć nagród NAc, AMYG i OFC jest obwodem większego „obwodu napędowego”, który ma aktywować i bezpośrednio zachowywać się w odpowiedzi na bodźce istotne z punktu widzenia motywacji ([39], [63]). W szczególności NAc, AMYG i OFC mają ważne funkcje związane z nagrodami, które prawdopodobnie przyczyniają się zarówno do ogólnych, jak i specyficznych dla żywności procesów motywacyjnych ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). NAc / brzuszne prążkowie zostało skonstruowane jako interfejs „limbiczny-silnik” ([55]) i wydaje się być zaangażowany w przetwarzanie związane z warunkowaniem Pawłowskim, istotnością motywacyjną i nagradzaniem dostępności, wartości i kontekstu ([13], [15], [21]). Region ten, w połączeniu z bladością brzuszną za pośrednictwem mechanizmów zależnych od opioidów, może również kodować wartość hedoniczną ([9], [10], [11], [74], [75]). Wydaje się, że prążkowie prążkowate koduje ogólne środowisko motywacyjne (np. [14]), która pozwoli na hierarchiczną organizację przychodzących sygnałów związanych z nagrodami. Wydaje się, że w przypadku nagrody żywnościowej prążkowie NAc / brzuszne wykazują preferencyjne zaangażowanie w kodowanie sygnałów związanych z żywnością (w porównaniu ze spożyciem żywności) i mogą integrować sygnały homeostatyczne i niehomeostatyczne do modulowania stanu motywacyjnego ([42], [76]). Ten region może również kodować względną wartość nagrody dostępnych bodźców pokarmowych ([57]). Wydaje się, że AMYG bierze udział w procesach asocjacyjnych związanych z motywacją ([61], [62]). Oprócz kodowania bardziej ogólnych właściwości afektywnych i motywacyjnych, aktywność AMYG może odnosić się do specyficznych właściwości bodźców związanych z żywnością ([2]). OFC wydaje się być kluczowym regionem dla przełożenia wartości nagrody na doświadczenie hedoniczne ([46]), przetwarzanie czasowych i pewnych cech nagrody ([14]) i jest zaangażowany w procesy uczenia się związane z motywacją w połączeniu z AMYG ([24], [59]). OFC pokazuje multimodalne odpowiedzi na sygnały żywnościowe ([67]) i został nazwany „trzeciorzędnym obszarem smakowym”, po przetworzeniu smakowym w korze wyspowej ([10], [11)].
Znaczenie różnic grupowych w łączności
OFC → NAc
Otyłe kobiety wykazywały większą lewostronną półkulę OFC → łączność NAc niż kontrolne zarówno dla wysoko-, jak i niskokalorycznej żywności. Ta ścieżka mogła zostać wzmocniona w grupie otyłych przez połączenie zwiększonej aktywacji OFC przez zdjęcia żywności i podwyższoną funkcję dopaminy (DA) w NAc u tych osób. Horvitz [33] zaproponował, aby DA działał w celu bramkowania nakładów nagrody glutaminergicznej z OFC na NAc. Z powodu tego bramkowania, w obecności funkcji wysokiej DA w NAc, wysokie poziomy aktywności w OFC stają się bardziej skuteczne w dalszym zwiększaniu aktywności NAc. Chociaż rola DA w otyłości jest kontrowersyjna ([20], [29], [81]), pośrednie dowody sugerują podwyższoną funkcję DA w systemie nagrody dla osób z otyłością od łagodnej do umiarkowanej (np. [20]), takie jak te w naszej próbce. Spekulujemy, że ścieżka OFC → NAc może być kluczem do proponowanych pozytywnych relacji między reaktywnością sygnalizatora żywności, większym spożyciem i wysokim BMI ([25], [78]) z powodu silnego sprzężenia z przesadną subiektywną wartością nagrody sygnałów żywnościowych pośredniczonych przez OFC ze ścieżkami wyjściowymi dostępnymi dla NAc. Wreszcie z powodu sugerowanych podobieństw między otyłością a uzależnieniem od narkotyków (np. [82]), warto zauważyć, że badacze uzależnień zaproponowali, że rozregulowana transmisja glutaminianu glutaminianu PFC (w tym OFC) → NAc wyjaśnia zwiększoną motywację leków w odpowiedzi na sygnały związane z lekiem ([37], [39)].
AMYG → OFC i AMYG → NAc
U otyłych uczestników w porównaniu z grupą kontrolną znaleźliśmy zredukowane współczynniki ścieżki z AMYG do OFC i NAc. Różnice te były znaczące dla AMYG → OFC dwustronnie w przypadku wysokokalorycznych produktów spożywczych i prawej półkuli w przypadku niskokalorycznych produktów spożywczych. Łączność AMYG → NAc była niższa w grupie otyłej w lewej półkuli zarówno w przypadku żywności wysokokalorycznej, jak i niskokalorycznej. Chociaż znaczenie tych grupowych różnic w otyłości nie jest jasne, możliwe jest, że zmniejszona łączność z AMYG do tych struktur może osłabić elastyczność w aktualizacji wartości nagrody. Podstawowe uczenie się, w którym bodźce związane z nagrodami pierwotnymi uzyskują wartość motywacyjną, może wystąpić w AMYG ([5]). Projekcja AMYG → OFC może przenosić podstawowe istotne informacje motywacyjne do OFC, który wykorzystuje informacje z AMYG do określania wartości subiektywnej i wpływa na późniejsze zachowanie przy wyborze instrumentów ([15]). Jako przykład znaczenia tej ścieżki dla modyfikowania wartości nagrody, Baxter i współpracownicy [3] odkryli, że makaki rezus nie zdołały zmienić swojego zachowania podczas zadania dewaluacji nagrody po tym, jak związek między AMYG a OFC został zakłócony. W paradygmacie uczenia się cue-result, Schoenbaum i współpracownicy [70] stwierdzili, że zakłócenie szlaku AMYG → OFC poprzez uszkodzenie spowodowało bardziej selektywne wyzwalanie neuronów OFC w odpowiedzi na sensoryczne, a nie asocjacyjne właściwości cue. W odniesieniu do zachowań związanych z połykaniem, niedobór połączenia AMYG → OFC u otyłych uczestników może wskazywać na nieoptymalny transfer podstawowej wartości afektywnej / emocjonalnej w odniesieniu do żywności i sygnałów żywnościowych ważnych dla aktualizacji subiektywnej wartości nagrody tych sygnałów, aby ułatwić elastyczność w zachowaniu pokarmu. W porównaniu z osobami o normalnej masie ciała, wartość nagrody żywności i sygnałów żywnościowych może być silniej napędzana przez właściwości sensoryczne żywności i sygnały żywnościowe dla osób otyłych. Ponadto kierowana sensorycznie wartość nagrody żywności i sygnałów żywnościowych może być mniej podatna na zmiany w obliczu zmieniających się okoliczności nagrody.
Podobnie jak w przypadku połączenia AMYG → OFC, brak połączenia w otyłych z AMYG → NAc może wskazywać podstawowy sygnał hedoniczny, który służy do modulowania wartości nagrody żywności lub sygnałów żywności (AMYG) nie jest odpowiednio ważony innymi sygnałami (np. Motywacyjny , homeostatyczny) przed określeniem właściwego zachowania pokarmowego ([84)].
Ograniczenia i zastrzeżenia
- Określenie modelu za pomocą analizy ścieżki w fMRI może być wyzwaniem, ponieważ liczba i kombinacja połączeń między regionami znacznie wzrasta wraz z każdym dodatkowym regionem zawartym w modelu, co sprawia, że oszacowanie tych współczynników ścieżki jest niezawodne i trudniejsze jest interpretowanie wyników. Na przykład w tym badaniu z regionami 3 na półkulę (łącznie regiony 6) są k = N(N + 1) / 2 = 21 stopnie swobody na zestaw danych (k = 42 stopni swobody dla dwóch testowanych modeli) przydzielony do oszacowania efektów zainteresowania. Dwanaście stopni swobody wykorzystuje się do oszacowania wariancji związanych z każdym regionem w obu modelach (regiony 6 na model × modele 2). Z minimum punktów danych 5 niezbędnych do wiarygodnego oszacowania wartości parametrów dla każdej ścieżki w modelu ([4]), pozostawia to maksymalną możliwą do oszacowania ścieżkę 30 dla dwóch modeli z każdym regionem 6 (ścieżki szacowalne 15 na model). Ogranicza to złożoność modelu, który można przetestować za pomocą analizy ścieżek i jest jednym z powodów, dla których zdecydowaliśmy się nie uwzględniać połączeń międzypółkulowych w naszych modelach.
- Wybraliśmy dwuetapowe podejście SEM / GLM, aby bezpośrednio przetestować różnice między grupami w hipotetycznym modelu i nie byli tak zainteresowani porównywaniem dopasowania modelu między grupami per se. Podejście to różni się od tradycyjnego fMRI i metodologii analizy ścieżek nazywanej „podejściem stosowym”, porównując dopasowanie modelu do zadań lub grup ([50]). Jednak Protzner i McIntosh [64] niedawno poinformował, że informacje o dopasowaniu modelu bezwzględnego nie są konieczne do generowania wiarygodnych oszacowań parametrów przy użyciu analizy ścieżki.
- Kolejne ograniczenie tego badania dotyczy mocy do wykrywania różnic między współczynnikami ścieżki oszacowanymi w naszych modelach z powodu małych rozmiarów próbek stosowanych w każdej grupie. Przy większych rozmiarach grup nasze ustalenia poziomu trendu prawdopodobnie osiągnęłyby istotność statystyczną.
- Nie uwzględniliśmy brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA), źródła dopaminy w obwodzie mezokortykolimbicznym proponowanym do pośredniczenia w wielu procesach związanych z nagrodą ([26], [35], [72]), w naszym modelu ze względu na ograniczenia metodologiczne związane z BOLD fMRI, które utrudniają wykrywanie aktywacji w regionach pnia mózgu, takich jak VTA ([19)].
Wnioski i podsumowanie
Podsumowując, nasze badanie neuroobrazowe wykazało nieprawidłową łączność w sieci nagród u osób otyłych w porównaniu do kontroli, ze zmniejszoną łącznością z AMYG do OFC i NAc oraz zwiększoną łącznością w OFC → NAc u tych uczestników. Wyniki te uzupełniają wcześniejsze doniesienia pokazujące, że istnieje nie tylko przesadna aktywacja systemu nagród w odpowiedzi na pokarmy, ale także nieprawidłowa interakcja między regionami w tej sieci u osób otyłych. W szczególności wydaje nam się, że na przejadanie się u osób otyłych mogą mieć wpływ dwa mechanizmy: (1) zwiększona OFC → łączność NAc może przyczynić się do zwiększonego wysiłku w konsumpcji żywności i (2) niedostateczna łączność z AMYG może skutkować suboptymalną modulacją afektywnej / emocjonalnej aspekty wartości odżywczej żywności lub żywności. Bez odpowiedniej informacji afektywnej / emocjonalnej, aby zasygnalizować dewaluację żywności lub sygnałów żywnościowych po spożyciu pokarmu, zwiększony popęd może przytłoczyć mechanizmy homeostatyczne prowadzące do hiperfagii i zwiększenia przyrostu masy ciała. Wprawdzie testowaliśmy prostą sieć nagród. Konieczne są dalsze badania, aby zbadać łączność w systemie nagrody i jak te regiony mogą oddziaływać z mechanizmami homeostatycznymi w podwzgórzu i pniu mózgu, a także poznawczymi mechanizmami kontroli przyjmowania pokarmu w korze przedczołowej. Interesujące będzie również ustalenie, w jaki sposób indywidualne różnice oraz czynniki interoceptywne i eksteroceptywne modulują tę sieć wynagrodzeń, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób mechanizmy nagrody wpływają na zachowania pokarmowe.
Podziękowanie
Wspierany przez NIH-NIDCD Intramural Research Program, GCRC przyznaje M01 RR-00032 z National Center for Research Resources, Procter and Gamble Co. oraz zasobów Centrum UAB dla rozwoju funkcjonalnego obrazowania (CDFI).
Przypisy
Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów finansowych.
Referencje
;
