Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru (2008)

Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. Epub 2007 May 18.

Avena NM1, Rada P, Hoebel BG.

Abstrakcyjny

Pytanie eksperymentalne dotyczy tego, czy cukier może być substancją nadużycia i prowadzić do naturalnej formy uzależnienia. „Uzależnienie od żywności” wydaje się wiarygodne, ponieważ ścieżki mózgu, które ewoluowały w odpowiedzi na naturalne nagrody, są również aktywowane przez uzależniające leki. Cukier jest godny uwagi jako substancja, która uwalnia opioidy i dopaminę, a zatem można oczekiwać, że będzie miała potencjał uzależniający. Niniejszy przegląd podsumowuje dowody zależności od cukru w ​​modelu zwierzęcym. Analizowane są cztery składniki uzależnienia. „Obkurczanie”, „wycofywanie”, „pragnienie” i uczulenie krzyżowe są podane w definicjach operacyjnych i wykazywane w sposób zachowawczy z objadaniem się cukru jako wzmacniaczem. Zachowania te są następnie związane ze zmianami neurochemicznymi w mózgu, które występują również przy uzależniających lekach. Adaptacje neuronalne obejmują zmiany w wiązaniu dopaminy i receptora opioidowego, ekspresję mRNA enkefaliny oraz uwalnianie dopaminy i acetylocholiny w jądrze półleżącym. Dowody potwierdzają hipotezę, że w pewnych okolicznościach szczury mogą stać się zależne od cukru. Może to przełożyć się na pewne ludzkie warunki, jak sugeruje literatura na temat zaburzeń odżywiania i otyłości.

Słowa kluczowe: obżarstwo, dopamina, acetylocholina, opioid, jądro półleżące, wycofanie, głód, uczulenie behawioralne, szczur

1. PRZEGLĄD

Systemy neuronalne, które ewoluowały, aby motywować i wzmacniać żerowanie, a także spożywanie pokarmów, leżą u podstaw poszukiwania narkotyków i samodzielnego podawania. Fakt, że niektóre z tych leków mogą powodować uzależnienie, podnosi logiczną możliwość, że niektóre produkty spożywcze mogą również powodować uzależnienie. Wiele osób twierdzi, że czuje się zmuszone jeść słodką żywność, podobną pod pewnymi względami do tego, jak alkoholik może czuć się zmuszony do picia. Dlatego opracowaliśmy model zwierzęcy, aby zbadać, dlaczego niektórzy ludzie mają trudności z łagodzeniem spożycia smacznych potraw, takich jak słodkie napoje.

W tym modelu zwierzęcym szczury są codziennie pozbawione pożywienia przez 12 h, a następnie po opóźnieniu 4 h do normalnego okresu aktywności dobowej, otrzymują 12-h dostęp do roztworu cukru i karmy. W rezultacie uczą się obficie pić roztwór cukru, zwłaszcza gdy po raz pierwszy stają się dostępne każdego dnia.

Po miesiącu stosowania tego schematu przerywanego karmienia zwierzęta wykazują serię zachowań podobnych do skutków nadużywania narkotyków. Są one klasyfikowane jako „objadanie się”, co oznacza niezwykle duże napady spożycia, „wycofanie” podobne do opiatów, na co wskazują objawy lęku i depresji behawioralnej (Colantuoni i wsp., 2001, 2002) i „pragnienie” mierzone podczas abstynencji cukrowej jako zwiększona odpowiedź na cukier (Avena i wsp., 2005). Istnieją również oznaki „uczulenia krzyżowego” zarówno na lokomotoryczne, jak i konsumpcyjne, z cukru na narkotyki (Avena i wsp., 2004, Avena i Hoebel, 2003b). Po znalezieniu tych zachowań, które są wspólne dla uzależnienia od narkotyków, z dowodami z innych laboratoriów (Gosnell, 2005, Grimm i wsp., 2005, Wideman i in., 2005), następne pytanie brzmi: dlaczego tak się dzieje.

Dobrze znaną cechą uzależniających leków jest ich zdolność do powodowania powtarzających się sporadycznych wzrostów pozakomórkowej dopaminy (DA) w jądrze półleżącym (NAc) (Di Chiara i Imperato, 1988, Hernandez i Hoebel, 1988, Wise i in., 1995). Stwierdzamy, że szczury z przerywanym dostępem do cukru będą pić w sposób upalny, który za każdym razem uwalnia DA w NAc, jak klasyczny efekt większości substancji uzależniających (Avena i wsp., 2006, Rada i in., 2005b). W konsekwencji prowadzi to do zmian w ekspresji lub dostępności receptorów DA (Colantuoni i wsp., 2001, Spangler i in., 2004).

Przerywany dostęp cukru działa również poprzez opioidy w mózgu. Istnieją zmiany w układach opioidowych, takie jak zmniejszona ekspresja mRNA enkefaliny w półleżących (Spangler i in., 2004). Objawy odstawienia wydają się być w dużej mierze spowodowane modyfikacjami opioidów, ponieważ wycofanie można uzyskać za pomocą antagonisty opioidów naloksonu. Pozbawienie żywności jest również wystarczające do wywołania objawów odstawienia podobnego do opiatów (Avena, Bocarsly, Rada, Kim i Hoebel, niepublikowane, Colantuoni i wsp., 2002). Ten stan odstawienia obejmuje co najmniej dwa objawy neurochemiczne. Pierwszy to spadek pozakomórkowej DA w półleżących, a drugi to uwalnianie acetylocholiny (ACh) z neuronów pośrednich półleżących. Te adaptacje neurochemiczne w odpowiedzi na przerywane spożycie cukru naśladują działanie opiatów.

Teoretycznie sformułowano, że przerywane, nadmierne spożycie cukru może mieć działanie dopaminergiczne, cholinergiczne i opioidowe podobne do psychostymulantów i opiatów, aczkolwiek mniejsze. Ogólny efekt tych adaptacji neurochemicznych jest łagodny, ale dobrze zdefiniowany, zależność (Hoebel i wsp., 1999, Leibowitz i Hoebel, 2004, Rada i in., 2005a). Przegląd ten zestawia badania z naszego laboratorium i łączy powiązane wyniki uzyskane przez innych za pomocą modeli zwierzęcych, danych klinicznych i obrazowania mózgu, aby odpowiedzieć na pytanie: czy cukier, w pewnych warunkach, może być „uzależniający”?

2. OKREŚLENIE DODATKU

W tym przeglądzie używamy kilku terminów z definicjami, dla których nie ma powszechnej zgody. Badania nad uzależnieniami tradycyjnie koncentrują się na narkotykach, takich jak morfina, kokaina, nikotyna i alkohol. Jednak ostatnio zbadano różne „uzależnienia” od podmiotów nielekowych, w tym hazardu, seksu iw tym przeglądzie, żywności (Bancroft i Vukadinovic, 2004, Comings i in., 2001, Petry, 2006). Termin „uzależnienie” oznacza uzależnienie psychiczne, a zatem jest problemem psychicznym lub poznawczym, a nie tylko dolegliwością fizyczną. „Uzależnienie” jest często używane jako synonim terminu „uzależnienie” (Nelson i in., 1982) zgodnie z definicją DSM-IV-TR (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000). Użyjemy terminu zależność w jego wszechogarniającym znaczeniu, aby opisać wyniki badań na zwierzętach, które modelują uzależnienie od narkotyków w każdej z jego głównych faz (Koob i Le Moal, 2005).

Uzależnienie od narkotyków charakteryzuje się kompulsywnymi, czasem niekontrolowanymi zachowaniami, które występują kosztem innych czynności i nasilają się przy wielokrotnym dostępie. Uzależnienie jest trudne do przekonującego wykazania u zwierząt laboratoryjnych, ale zasugerowano kryteria przy użyciu modeli zwierzęcych. Wykorzystaliśmy modele opracowane ze szczurami do badania uzależnienia od narkotyków i przystosowaliśmy je do testowania pod kątem oznak uzależnienia od cukru.

Bingeing

Kryteria diagnostyczne uzależnienia można podzielić na trzy etapy (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000, Koob i Le Moal, 1997). Pierwszy, objadanie się, definiuje się jako eskalację spożycia z wysokim udziałem spożycia w jednym czasie, zwykle po okresie dobrowolnej abstynencji lub przymusowej deprywacji. Zwiększone spożycie w formie obskurności może wynikać zarówno z uwrażliwienia, jak i tolerancji na właściwości sensoryczne substancji nadużywającej, która pojawia się wraz z jej powtarzaniem. Uczulenie, który jest opisany bardziej szczegółowo poniżej, jest wzrost reaktywności na wielokrotnie prezentowany bodziec. Tolerancja jest stopniowym zmniejszaniem się reaktywności, tak że więcej substancji jest potrzebne do uzyskania tego samego efektu (McSweeney i in., 2005). Uważa się, że oba mają wpływ na silne, ostre efekty wzmacniające narkotyków i są ważne na początku cyklu uzależnień, ponieważ oba mogą zwiększyć odpowiedź i spożycie (Koob i Le Moal, 2005).

Wypłata

Oznaki wycofania stają się widoczne, gdy nadużywana substancja nie jest już dostępna lub chemicznie zablokowana. Omówimy wycofanie pod względem wycofania opiatów, które ma jasno określony zestaw objawów (Martin i in., 1963, Way i in., 1969). Lęk można operacyjnie zdefiniować i zmierzyć na zwierzętach za pomocą podwyższonego labiryntu plusowego, w którym niespokojne zwierzęta będą unikać spędzania czasu na otwartych ramionach labiryntu (File i in., 2004). Ten test został szeroko sprawdzony pod kątem zarówno ogólnego lęku (Pellow i in., 1985) i lęk wywołany odstawieniem narkotyku (Plik i Andrews, 1991). Depresję behawioralną u zwierząt można również wywnioskować, bez odniesienia do emocji, za pomocą testu wymuszonego pływania, który mierzy wysiłki ucieczki pływania vs.Porsolt i in., 1978). Gdy oznaki odstawienia opiatów wytrącają się naloksonem, sugeruje to, że przyczyną jest inaktywacja receptorów opioidowych. Gdy te same objawy są wytwarzane spontanicznie podczas abstynencji, można przypuszczać, że wynika to z braku stymulacji niektórych układów opioidowych.

Pragnienie

Trzeci etap uzależnienia, pragnienie, pojawia się, gdy motywacja jest wzmocniona, zwykle po okresie abstynencji (Vanderschuren i Everitt, 2005, Weiss, 2005). „Pragnienie” pozostaje słabo zdefiniowanym terminem, często używanym do opisania intensywnego pragnienia samodzielnego podawania leków ludziom (Wise, 1988). Z braku lepszego słowa użyjemy terminu „pragnienie” zdefiniowanego przez wzmożone wysiłki w celu uzyskania substancji nadużycia lub związanych z nią sygnałów w wyniku uzależnienia i abstynencji. „Pragnienie” często odnosi się do ekstremalnej motywacji, którą można mierzyć za pomocą warunkowania operantowego. Jeśli abstynencja powoduje, że zwierzę znacznie zwiększa nacisk na dźwignię, można to uznać za oznakę zwiększonej motywacji.

Uczulenie

Oprócz powyższych kryteriów diagnostycznych uważa się, że uczulenie behawioralne leży u podstaw niektórych aspektów uzależnienia od narkotyków (Vanderschuren i Kalivas, 2000). Uczulenie behawioralne jest zwykle mierzone jako zwiększona ruchliwość w odpowiedzi na powtarzane podawanie leku. Na przykład po wielokrotnych dawkach amfetaminy, po których następuje abstynencja, dawka prowokująca, która ma niewielki lub żaden wpływ u zwierząt nieleczonych, powoduje wyraźną nadpobudliwość (Antelman i Caggiula, 1996, Glick i in., 1986). Zwierzęta uczulone na jedną substancję często wykazują uczulenie krzyżowe, które definiuje się jako zwiększoną odpowiedź ruchową na inny lek lub substancję. Uczulenie krzyżowe może również objawiać się w zachowaniu konsumpcyjnym (Piazza et al., 1989). Zwierzęta uczulone na jeden lek mogą wykazywać zwiększone spożycie innego leku. Innymi słowy, jeden lek działa jako „brama” do drugiego. Na przykład zwierzęta uwrażliwione na amfetaminę wykazują przyspieszoną eskalację spożycia kokainy (Ferrario i Robinson, 2007), a zwierzęta uczulone na nikotynę spożywają więcej alkoholu w porównaniu ze zwierzętami nieuczulonymi (Blomqvist i in., 1996). Uważa się, że takie zachowanie występuje, gdy różne leki aktywują ten sam obwód nerwowy i dlatego wielu lekarzy wymaga całkowitego powstrzymania się od narkotyków jako warunku leczenia osób uzależnionych (Wise, 1988).

Pierwszym pytaniem poruszonym w tym przeglądzie jest to, czy którąkolwiek z tych operacyjnie określonych behawioralnych cech uzależnienia od substancji można znaleźć przy przerywanym dostępie cukru. Drugie pytanie dotyczy systemów neuronowych, aby odkryć, w jaki sposób cukier może wywoływać skutki, takie jak narkotyki.

3. NARKOTYKI NADUŻYCIA I PALATYWNEJ ŻYWNOŚCI AKTYWUJĄ WSPÓLNY SUBSET SYSTEMÓW NEURALNYCH

Nakładanie się obwodów mózgu aktywowanych przez spożycie żywności i leków sugeruje, że różne rodzaje wzmacniaczy (naturalnych i sztucznych) stymulują niektóre z tych samych układów nerwowych (Hoebel, 1985, Hernandez i Hoebel, 1988, Kelley i in., 2002, Le Magnen, 1990, Volkow i Wise, 2005, Wise, 1988, 1989). Istnieje kilka regionów mózgu zaangażowanych we wzmacnianie zarówno karmienia, jak i przyjmowania leków (Hernandez i Hoebel, 1988, Kalivas i Volkow, 2005, Kelley i in., 2005, Koob i Le Moal, 2005, Mogenson i Yang, 1991, Wise, 1997, Yeomans, 1995), i wiele neurotransmiterów, a także hormonów, zostało przebadanych w tych i pokrewnych regionach mózgu (Harris i in., 2005, Kalivas, 2004, Leibowitz i Hoebel, 2004, Schoffelmeer i in., 2001, Stein i Belluzzi, 1979). Przegląd ten skupi się na DA, opioidach i ACh w powłoce NAc, które jak dotąd są neurotransmiterami, które, jak stwierdziliśmy, biorą udział we wzmacnianiu efektów przerywanego przyjmowania cukru.

3.A. Dopamina

Powszechnie wiadomo, że uzależniające leki aktywują neurony zawierające DA w obszarach mózgu, które przetwarzają wzmocnienie zachowania. Wykazano to dla leków dostarczanych systemowo (Di Chiara i Imperato, 1988, Radhakishun i in., 1983), a dla narkotyków mikrowstrzykniętych lub podawanych miejscowo (Hernandez i Hoebel, 1988, Mifsud i in., 1989). Mezolimbiczna projekcja DA z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) do NAc jest często związana z funkcjami wzmacniającymi (Wise and Bozarth, 1984). NAc jest ważny dla kilku elementów „nagrody”, w tym poszukiwania pożywienia i wzmacniania uczenia się, motywacji motywacyjnej, poprawy bodźca i sygnalizowania zmiany bodźca (Bassareo i Di Chiara, 1999, Berridge i Robinson, 1998, Salamone, 1992, Schultz i wsp., 1997, Wise, 1988). Każdy neuroprzekaźnik, który bezpośrednio lub pośrednio stymuluje ciała komórek DA w VTA, wzmacnia lokalne samopodawanie, w tym opioidy, takie jak enkefalina (Glimcher i in., 1984), peptydy nieopioidowe, takie jak neurotensyna (Glimcher i in., 1987) i wiele narkotyków (Bozarth and Wise, 1981, Gessa i in., 1985, McBride i in., 1999). Niektóre uzależniające leki działają także na terminale DA (Cheer i in., 2004, Mifsud i in., 1989, Nisell i in., 1994, Westerink i in., 1987, Yoshimoto i in., 1992). Zatem każda substancja, która wielokrotnie powoduje uwolnienie DA lub zmniejsza wychwyt DA w terminalach za pośrednictwem tych obwodów, może być kandydatem do nadużyć.

Różne produkty spożywcze mogą uwalniać DA w NAc, w tym karma laboratoryjna, cukier, sacharyna i olej kukurydziany (Bassareo i Di Chiara, 1997, Hajnal i in., 2004, Liang i in., 2006, Mark i in., 1991, Rada i in., 2005b). Wzrost pozakomórkowej DA może przetrwać posiłek u szczurów pozbawionych żywności (Hernandez i Hoebel, 1988). Jednak u zwierząt nasyconych uwalnianie DA wydaje się być uzależnione od nowości, ponieważ zmniejsza się wraz z wielokrotnym dostępem, nawet jeśli jedzenie jest smaczne (Bassareo i Di Chiara, 1997, Rada i in., 2005b). Wyjątek opisany poniżej (sekcja 5.C.) Dotyczy sytuacji, gdy zwierzęta są pozbawione pożywienia i karmione cukrem z przerwami.

Zewnątrzkomórkowe zmniejszenie DA w reakcji na odstawienie leku (Acquas i in., 1991, Acquas i Di Chiara, 1992, Rada i in., 2004, Rossetti i in., 1992). Objawy odstawienia leków dopaminergicznych są słabiej określone niż obserwowane podczas odstawiania opiatów. Dlatego też może być łatwiej rozpoznać oznaki odstawienia podczas stosowania żywności, która uwalnia zarówno DA, jak i opioidy. Cukier to jedno takie jedzenie.

3.B. Opioidy

Peptydy opioidowe są silnie wyrażane w całym układzie limbicznym i połączone z układami DA w wielu częściach przodomózgowia (Haber i Lu, 1995, Levine i Billington, 2004, Miller i Pickel, 1980). Endogenne układy opioidowe wywierają pewien wpływ na przetwarzanie zbrojenia poprzez oddziaływanie z systemami DA (Bozarth and Wise, 1986, Di Chiara i Imperato, 1986, Leibowitz i Hoebel, 2004). Peptyd opioidowy enkefalina w NAc ma związek z nagrodą (Bals-Kubik i in., 1989, Bozarth and Wise, 1981, Olds, 1982, Spanagel i in., 1990) i może aktywować zarówno receptory mu, jak i delta, aby zwiększyć uwalnianie DA (Spanagel i in., 1990). Morfina zmienia ekspresję genów endogennych peptydów opioidowych, zwiększając produkcję peptydów opioidowych w NAc (Przewlocka i in., 1996, Spangler i in., 2003,Turchan i in., 1997). Opioidy są również ważnymi składnikami tego systemu, jak kotransmitery z GABA w niektórych wyjściach prążkowanych i grzbietowych (Kelley i in., 2005).

Wielokrotne stosowanie opiatów, a nawet niektórych leków nieopioidowych, może powodować uczulenie na receptory opioidowe mu w kilku regionach, w tym w NAc (Koob i wsp., 1992, Unterwald, 2001). Antagonista receptora mu wstrzyknięty do NAc osłabi satysfakcjonujące efekty heroiny (Vaccarino i in., 1985) i systemowo takie leki były stosowane jako leczenie uzależnienia od alkoholu i heroiny (Deas i in., 2005, Foster i in., 2003, Martin, 1975, O'Brien, 2005, Volpicelli i in., 1992).

Spożycie smacznych pokarmów działa poprzez endogenne opioidy w różnych miejscach (Dum et al., 1983, Mercer and Holder, 1997, Tanda i Di Chiara, 1998), a wstrzyknięcie agonistów opioidów mu w NAc zwiększa spożycie smacznych pokarmów bogatych w tłuszcz lub cukier (Zhang i in., 1998, Zhang i Kelley, 2002). Z drugiej strony antagoniści opioidów zmniejszają spożycie słodkiej żywności i skracają posiłki o smacznych, preferowanych pokarmach, nawet w dawkach, które nie mają wpływu na standardowe spożycie karmy (Glass i in., 1999). To powiązanie smakowo-opioidowe charakteryzuje się ponadto teoriami, w których efekt wzmacniający jest rozdzielony na układ dopaminergiczny dla motywacji motywacyjnej i opioidowy system „lubienia” lub „przyjemności” dla hedonicznych odpowiedzi (Berridge, 1996, Robinson i Berridge, 1993, Stein, 1978). Dowody na to, że opioidy w NAc wpływają na reakcje hedoniczne pochodzą z danych wykazujących, że morfina zwiększa pozytywną reaktywność smaku szczurów na słodki roztwór w ustach (Pecina i Berridge, 1995). Dysocjację między systemami „chcącymi” i „lubiącymi” sugerują także badania na ludziach (Finlayson i in., 2007).

3.C. Acetylocholina

Kilka układów cholinergicznych w mózgu bierze udział zarówno w przyjmowaniu pokarmów, jak i leków, a także związanych z DA i opioidami (Kelley i in., 2005, Rada i in., 2000, Yeomans, 1995). Skupienie się na interneuronach ACh w NAc, ogólnoustrojowe podawanie morfiny zmniejsza obrót ACh (Smith i wsp., 1984), stwierdzenie potwierdzone przez in vivo mikrodializa u szczurów swobodnie zachowujących się (Fiserova i in., 1999, Rada i in., 1991a, 1996). Cholinergiczne interneurony w NAc mogą selektywnie modulować ekspresję genu enkefaliny i uwalnianie peptydu (Kelley i in., 2005). Podczas odstawienia morfiny wzrost pozakomórkowego ACh w NAc, podczas gdy DA jest niski, sugeruje, że ten stan neurochemiczny może być zaangażowany w awersyjne aspekty wycofania (Pothos i in., 1991, Rada i in., 1991b, 1996). Podobnie, zarówno odstawienie nikotyny i alkoholu zwiększa ACh zewnątrzkomórkowe, jednocześnie zmniejszając DA w NAc (De Witte i in., 2003, Rada i in., 2001, 2004). Ten stan odstawienia może obejmować depresję behawioralną, ponieważ agoniści receptora M1 wstrzykiwani do NAc mogą powodować depresję w teście wymuszonego pływania (Chau i in., 1999). Rola ACh w odstawieniu leku została dodatkowo wykazana za pomocą ogólnoustrojowo podawanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, które mogą przyspieszyć objawy odstawienia u zwierząt niezależnych (Katz i Valentino, 1984, Turski i in., 1984).

ACh w NAc ma również udział w spożyciu żywności. Teoretyzujemy, że jego ogólne działanie muskarynowe polega na hamowaniu żywienia receptorów M1, ponieważ miejscowe wstrzyknięcie mieszanego agonisty muskarynowego arecholiny będzie hamować karmienie, a efekt ten może być zablokowany przez względnie specyficznego pirenzapinę antagonisty M1 (Rada i Hoebel, niepublikowane). Karmienie do sytości zwiększa pozakomórkowe ACh w NAc (Avena i wsp., 2006, Mark i in., 1992). Uwarunkowana awersja smakowa zwiększa również ACh w NAc i jednocześnie obniża DA (Mark i in., 1991, 1995). D-fenfluramina w połączeniu z fenterminą (Fen-Phen) zwiększa zewnątrzkomórkową ACh w NAc w dawce, która hamuje zarówno samoocenie jak i kokainę (Glowa i in., 1997, Rada i Hoebel, 2000). Szczury ze zmianami indukowanymi przez toksynę półleżącą ACh są hiperfagiczne w stosunku do szczurów bez uszkodzeń (Hajnal i in., 2000).

Równowaga DA / ACh jest częściowo kontrolowana przez układy podwzgórza do karmienia i sytości. Norepinefryna i galanina, które indukują jedzenie po wstrzyknięciu do jądra okołokomorowego (PVN), obniżają półleżące ACh (Hajnal i in., 1997, Rada i in., 1998). Wyjątkiem jest neuropeptyd-Y, który sprzyja jedzeniu po wstrzyknięciu do PVN, ale nie zwiększa uwalniania DA ani niższego ACh (Rada i in., 1998). Zgodnie z teorią, wytwarzająca sytość kombinacja iniekcji serotoniny i CCK do PVN zwiększa półleżące ACh (Helm i in., 2003).

Jest bardzo interesujące, że gdy DA jest niska, a ACh pozakomórkowe jest wysokie, to najwyraźniej nie tworzy sytości, ale zamiast tego stan awersji (Hoebel i wsp., 1999), jak podczas depresji behawioralnej (Zangen i in., 2001, Rada i in., 2006), wycofanie leku (Rada i in., 1991b, 1996, 2001, 2004) i uwarunkowana awersja smakowa (Mark i in., 1995). Wnioskujemy, że gdy ACh działa jako postsynaptyczny agonista M1, ma działanie przeciwne do DA, a zatem może działać jako „hamulec” funkcji dopaminergicznych (Hoebel i wsp., 1999, Rada i in., 2007) powodując sytość, gdy DA jest wysoka, a depresja behawioralna, gdy DA jest stosunkowo niska.

4. PODOBIEŃSTWA ZACHOWAWCZE MIĘDZY SAMOPORZĄDKIEM NARKOTYKOWYM A WZAJEMNYM, NADMIERNYM UDZIAŁEM CUKRU

Pojęcie „uzależnienia od cukru” jest bandowane od wielu lat. Kliniczne opisy „uzależnienia od cukru” były tematem wielu najlepiej sprzedających się książek i tematem popularnych programów dietetycznych (Appleton, 1996, DesMaisons, 2001, Katherine, 1996, Rufus, 2004). W tych relacjach ludzie opisują objawy odstawienia, gdy pozbawiają się żywności bogatej w cukier. Opisują także głód pokarmowy, zwłaszcza węglowodany, czekoladę i cukier, które mogą wywołać nawrót i impulsywne jedzenie. Prowadzi to do błędnego koła samoleczenia słodkimi pokarmami, które może prowadzić do otyłości lub zaburzeń odżywiania.

Chociaż uzależnienie od żywności jest popularne w mediach i proponuje opierać się na neurochemii mózgu (Hoebel i wsp., 1989, Le Magnen, 1990), to zjawisko było ostatnio systematycznie badane w laboratorium.

Jak przedstawiono w przeglądzie w części 1, używamy harmonogramu karmienia, który skłania szczury do bryzgania roztworem cukru, a następnie stosuje kryteria uzależnienia od narkotyków, które są przedstawione w części 2 i test na behawioralne i neurochemiczne podobieństwa podane w rozdziale 3. Szczurom codziennie podaje się 12-h do wodnego roztworu 10% sacharozy (25% glukozy w niektórych eksperymentach) i karmy laboratoryjnej, a następnie 12 h deprywacji przez trzy lub więcej tygodni (tj. Daily Intermittent Sugar and Chow). Szczury te porównuje się z grupami kontrolnymi, takimi jak Ad libitum Sugar i Chow, Ad libitum Chow lub Daily Intermittent Chow (pozbawienie 12-h, a następnie dostęp 12-h do karmy laboratoryjnej). W przypadku grup dostępu przerywanego dostępność 4 h jest opóźniona w aktywnym okresie życia zwierzęcia, aby stymulować karmienie, co zwykle następuje na początku ciemnego cyklu. Szczury utrzymywane w dziennym schemacie przerywanego cukru i chow wchodzą w stan przypominający uzależnienie od narkotyków w kilku wymiarach. Są one podzielone na podobieństwa behawioralne (sekcja 4) i neurochemiczne (sekcja 5) do uzależnienia od narkotyków.

4.A. „Obżarstwo”: eskalacja dziennego spożycia cukru i dużych posiłków

Eskalacja spożycia jest cechą narkotyków. Może to być kombinacja tolerancji, w której potrzeba więcej nadużywanej substancji, aby wywołać takie same efekty euforyczne (Koob i Le Moal, 2005) i uczulenie, takie jak uczulenie narządu ruchu, w którym substancja powoduje wzmożoną aktywację behawioralną (Vezina i wsp., 1989). Badania z zastosowaniem samodzielnego podawania leku zazwyczaj ograniczają dostęp do kilku godzin dziennie, podczas których zwierzęta będą samodzielnie podawać się w regularnych odstępach czasu, które różnią się w zależności od otrzymanej dawki (Gerber i Wise, 1989) iw sposób, który utrzymuje pozakomórkową DA podwyższoną powyżej linii podstawowej lub „punktu wyzwalającego” w NAc (Ranaldi i wsp., 1999, Wise i in., 1995). Wykazano, że długość codziennego dostępu ma decydujący wpływ na późniejsze zachowania związane z samodzielnym administrowaniem. Na przykład najwięcej kokainy jest samodzielnie podawana podczas pierwszej min 10 sesji, gdy dostęp jest co najmniej 6 h dziennie (Ahmed i Koob, 1998). Przydatne były ograniczone okresy dostępu do tworzenia „bingów”, ponieważ pojawiający się schemat zachowania samorządowego jest podobny do wzorca „kompulsywnego” użytkownika narkotyków (Markou i in., 1993, Mutschler i Miczek, 1998, O'Brien i in., 1998). Nawet jeśli narkotyki, takie jak kokaina, są podawane z nieograniczonym dostępem, ludzie lub zwierzęta laboratoryjne będą samodzielnie je podawać w powtarzających się epizodach lub „bingach” (Bozarth and Wise, 1985, Deneau i in., 1969). Jednak przerywany dostęp narzucony eksperymentatorom jest lepszy niż ad libitum dostęp do celów eksperymentalnych, ponieważ staje się bardzo prawdopodobne, że zwierzę podejmie co najmniej jeden duży napad na początku okresu dostępności leku. Ponadto okres ograniczenia jedzenia może zwiększyć przyjmowanie leków (Carr, 2006, Carroll, 1985) i wykazano, że wytwarza kompensacyjne neruoadaptacje w systemie DA mesoaccumbens (Pan i in., 2006).

Wyniki behawioralne z cukrem są podobne do obserwowanych w przypadku narkotyków. Szczury karmione codziennie przerywanym cukrem i karmą zwiększają spożycie cukru i zwiększają spożycie cukru w ​​ciągu pierwszej godziny codziennego dostępu, co określamy jako „upijanie się” (Colantuoni i wsp., 2001). Zwierzęta z ad libitum dostęp do roztworu cukru ma tendencję do picia go przez cały dzień, w tym w okresie nieaktywności. Obie grupy zwiększają swoje ogólne spożycie, ale zwierzęta o ograniczonym dostępie spożywają tyle cukru w ​​12 h, co ad libitum-fed zwierzęta robią w 24 h. Szczegółowa analiza wzorca posiłków przy użyciu kondycjonowania operantowego (stały stosunek 1) ujawnia, że ​​ograniczone zwierzęta spożywają duży posiłek cukru na początku dostępu, a większe, mniej posiłków cukrowych przez cały okres dostępu, w porównaniu ze zwierzętami pijącymi cukier ad libitum (Rys. 1; Avena i Hoebel, niepublikowane). Szczury karmione codziennie przerywanym cukrem i karmą regulują spożycie kalorii, zmniejszając spożycie karmy, aby zrekompensować dodatkowe kalorie otrzymane z cukru, co skutkuje prawidłową masą ciała (Avena, Bocarsly, Rada, Kim i Hoebel, niepublikowane, Avena i in., 2003b, Colantuoni i wsp., 2002).

Rysunek 1 

Analiza posiłków dwóch reprezentatywnych szczurów żyjących w komorach operacyjnych. Ten, który utrzymywał codzienną przerywaną sacharozę i chow (czarne linie), miał zwiększone spożycie cukru w ​​porównaniu z dawką Ad libitum sacharozy i chow (szare linie). Godzina 0 to 4 ...

4.B. „Wycofanie się”: lęk i depresja behawioralna wywołana przez antagonistę opioidów lub deprywację żywności

Jak opisano w części 2, zwierzęta mogą wykazywać oznaki odstawienia opiatów po wielokrotnym narażeniu, gdy substancja nadużywania zostanie usunięta lub odpowiedni receptor synaptyczny zostanie zablokowany. Na przykład, antagonista opioidowy może być stosowany w celu przyspieszenia odstawienia w przypadku uzależnienia od opiatów (Espejo i in., 1994, Koob i wsp., 1992). U szczurów odstawienie opiatów powoduje poważne objawy somatyczne (Martin i in., 1963, Way i in., 1969), spadek temperatury ciała (Ary i in., 1976), agresja (Kantak i Miczek, 1986) i niepokój (Schulteis i in., 1998), jak również syndrom motywacyjny charakteryzujący się dysforią i depresją (De Vries i Shippenberg, 2002, Koob i Le Moal, 1997).

Te oznaki odstawienia opioidów odnotowano po sporadycznym dostępie do cukru, gdy wytrącanie jest wytrącane za pomocą antagonisty opioidowego lub po usunięciu pokarmu i cukru. Po podaniu stosunkowo dużej dawki antagonisty opioidów naloksonu (3 mg / kg, sc) obserwuje się objawy somatyczne odstawienia, takie jak drżenie zębów, drżenie przedniej łapy i drżenie głowy (Colantuoni i wsp., 2002). Zwierzęta te są również niespokojne, jak zmierzono na podstawie skrócenia czasu spędzonego na odsłoniętym ramieniu podwyższonego labiryntu plus (Colantuoni i wsp., 2002) (Rys. 2).

Rysunek 2 

Czas spędzony na otwartych ramionach podwyższonego labiryntu plus. Cztery grupy szczurów utrzymywano na odpowiednich dietach przez jeden miesiąc, a następnie otrzymywano nalokson (3 mg / kg, sc). Codzienna przerywana grupa glukozy i Chow spędziła mniej czasu na otwartych ramionach ...

Zaobserwowano również depresję behawioralną podczas odstawienia naloksonu u szczurów karmionych cukrem przerywanym. W tym eksperymencie szczury otrzymały wstępny test wymuszonego pływania 5-min, w którym zmierzono ucieczkę (pływanie i wspinanie się) i pasywne (pływające) zachowania. Następnie szczury podzielono na cztery grupy, które karmiono codziennie przerywaną sacharozą i karmą, codziennie przerywaną karmę, ad libitum sacharozy i chow lub ad libitum chow na dni 21. W dniu 22, w czasie, gdy szczury karmione okresowo normalnie otrzymywałyby cukier i / lub karmę, wszystkim szczurom wstrzykiwano nalokson (3 mg / kg, sc) w celu wytrącenia wycofania, a następnie ponownie umieszczono w wodzie dla kolejny test. W grupie, która była karmiona codziennie przerywaną sacharozą i chowem, zachowania ucieczkowe były znacząco stłumione w porównaniu z kontrolami Ad libitum Sacharoza i Chow i Ad libitum Chow (Rys. 3; Kim, Avena i Hoebel, niepublikowane). To zmniejszenie wysiłków ucieczkowych, które zostały zastąpione biernym unoszeniem się, sugeruje, że szczury doświadczały depresji behawioralnej podczas wycofania.

Rysunek 3 

Szczury, które były utrzymywane na codziennej przerywanej sacharozie i karmie były bardziej nieruchome niż grupy kontrolne w teście wymuszonego pływania podczas odstawienia wytrąconego naloksonem. * p <0.05 w porównaniu z grupami cukru i karmy Ad libitum oraz karmy Ad libitum Chow. ...

Oznaki wycofania opiatów pojawiają się również po usunięciu całej żywności dla 24 h. Ponownie obejmuje to objawy somatyczne, takie jak szczękanie zębów, drżenie przedniej łapy i drżenie głowy (Colantuoni i wsp., 2002) i niepokój mierzony podwyższonym labiryntem plus (Avena, Bocarsly, Rada, Kim i Hoebel, niepublikowane). Zgłaszano spontaniczne odstawienie od zwykłego usunięcia cukru, stosując jako kryterium obniżoną temperaturę ciała (Wideman i in., 2005). Również objawy agresywnego zachowania zostały wykryte podczas wycofywania diety, która wiąże się z przerywanym dostępem do cukru (Galic i Persinger, 2002).

4.C. „Pragnienie”: Zwiększona odpowiedź na cukier po abstynencji

Jak opisano w części 2, „pragnienie” u zwierząt laboratoryjnych można zdefiniować jako zwiększoną motywację do uzyskania nadużywanej substancji (Koob i Le Moal, 2005). Po samodzielnym podaniu narkotyków, a następnie zmuszeniu ich do powstrzymania się, zwierzęta często utrzymują się w odpowiedzi na niewykorzystany czynnik (tj. Odporność na wygaszenie odpowiedzi) i zwiększają ich reakcję na sygnały związane wcześniej z lekiem, który rośnie wraz z upływem czasu (tj. Inkubacja) (Bienkowski i in., 2004, Grimm i wsp., 2001, Lu i wsp., 2004). Dodatkowo, jeśli lek stanie się ponownie dostępny, zwierzęta będą przyjmować więcej niż przed wstrzemięźliwością (tj. „Efekt deprywacji”) (Sinclair and Senter, 1968). Ten wzrost motywacji do nabywania substancji nadużycia może przyczynić się do nawrotu. Potęgę „pragnienia” dowodzą wyniki pokazujące, że zwierzęta będą czasem musiały ponosić niekorzystne konsekwencje w celu uzyskania substancji nadużywających, takich jak kokaina lub alkohol (Deroche-Gamonet i in., 2004, Dickinson i in., 2002, Vanderschuren i Everitt, 2004). Te objawy u zwierząt laboratoryjnych naśladują te obserwowane u ludzi, w których prezentacja bodźców poprzednio związanych z lekiem nadużywania zwiększa doniesienia o głodzie i prawdopodobieństwie nawrotu (O'Brien i in., 1977, 1998).

Użyliśmy paradygmatu „efektu deprywacji” w celu zbadania spożycia cukru po abstynencji u szczurów, które objadały się cukrem. Po codziennym dostępie do cukru 12-h dźwignia szczurów naciska na 23% więcej cukru w ​​teście po 2 o abstynencji niż kiedykolwiek przedtem (Rys. 4; Avena i wsp., 2005). Grupa z codziennym dostępem do sacharozy 0.5-h nie wykazała efektu. Zapewnia to przekonującą grupę kontrolną, w której szczury znają smak sacharozy, ale nie spożywały go w sposób, który prowadzi do efektu deprywacji. Wyniki sugerują zmianę motywacyjnego wpływu cukru, który utrzymuje się przez dwa tygodnie abstynencji, prowadząc do zwiększonego spożycia.

Rysunek 4 

Po dniach abstynencji od cukru przez 14, szczury, które wcześniej miały 12-h dostęp codziennie, znacząco zwiększyły nacisk na nacisk na glukozę do 123% odpowiedzi przed abstynencją, co wskazuje na zwiększoną motywację do cukru. Grupa z codziennym dostępem 0.5-h ...

Dodatkowo, podobnie jak opisane powyżej leki, motywacja do uzyskania cukru wydaje się „inkubować” lub rosnąć wraz z długością abstynencji (Shalev i in., 2001). Korzystanie z warunkowania operantowego Grimm i współpracownicy (2005) odkryć, że szukanie sacharozy (naciskanie dźwigni w wymarciu, a następnie w wyniku parowania z sacharozą) zwiększa się podczas abstynencji u szczurów po przerywanym dostępie cukru dla dni 10. Co ciekawe, odpowiedź na sygnał była większa po dniach abstynencji cukrowej 30 w porównaniu z tygodniem 1 lub dniem 1. Wyniki te sugerują stopniowe pojawienie się długoterminowych zmian w obwodach nerwowych będących podstawą motywacji w wyniku samo-podawania cukru i abstynencji.

4.D. „Uczulenie krzyżowe”: Zwiększona odpowiedź ruchowa na psychostymulanty podczas abstynencji cukrowej

Uczulenie wywołane lekami może odgrywać rolę we wzmacnianiu samopodawania leków i jest uważane za czynnik przyczyniający się do uzależnienia od narkotyków (Robinson i Berridge, 1993). W typowym doświadczeniu uczulania zwierzę otrzymuje lek codziennie przez około tydzień, a następnie procedura zatrzymuje się. Jednak w mózgu trwają, a nawet rosną, zmiany widoczne tydzień lub więcej później, gdy niska dawka leku wywołuje hiperlokomocję (Kalivas i wsp., 1992). Ponadto wykazano uczulenie krzyżowe z jednego leku na inny za pomocą kilku nadużywanych leków, w tym amfetaminy uwrażliwiającej szczury na kokainę lub fencyklidynę (Greenberg i Segal, 1985, Kalivas i Weber, 1988, Pierce i Kalivas, 1995, Schenk i in., 1991), uczulający kokainę na alkohol (Itzhak i Martin, 1999), a heroina z marihuaną (Pontieri i in., 2001). Inne badania wykazały ten efekt w przypadku substancji nielekowych. Wykazano zachowanie uczulenia krzyżowego między kokainą a stresem (Antelman i Caggiula, 1977, Covington i Miczek, 2001, Prasad i in., 1998). Również wzrost spożycia żywności (Bakshi i Kelley, 1994) lub zachowania seksualne (Fiorino i Phillips, 1999, Nocjar i Panksepp, 2002) obserwowano u zwierząt z historią uczulenia na lek.

My i inni odkryliśmy, że okresowe spożycie cukru uwrażliwia krzyżowo z narkotykami. Szczury uczulone codziennymi wstrzyknięciami amfetaminy (3 mg / kg, ip) są nadpobudliwe tydzień później w odpowiedzi na smak 10% sacharozy (Avena i Hoebel, 2003a). I odwrotnie, szczury karmione codziennie przerywanym cukrem i chow wykazują uczulenie krzyżowe na amfetaminę. W szczególności takie zwierzęta są nadaktywne w odpowiedzi na niską dawkę amfetaminy (0.5 mg / kg, ip), która nie ma wpływu na zwierzęta naiwne, nawet po 8 dniach abstynencji od cukru (Rys. 5; Avena i Hoebel, 2003b). Szczury utrzymywane na tym schemacie karmienia, ale podawane sól fizjologiczną nie były nadaktywne, podobnie jak szczury w grupach kontrolnych (Daily Intermittent Chow, Ad libitum Sugar i Chow, Ad libitum Chow) ze względu na dawkę prowokacyjną amfetaminy. Przerywany dostęp do sacharozy powoduje również uczulenie krzyżowe z kokainą (Gosnell, 2005) i ułatwia rozwój uczulenia na agonistę DA, chinpirol (Foley i in., 2006). Zatem wyniki z trzema różnymi agonistami DA z trzech różnych laboratoriów potwierdzają teorię, że układ DA jest uwrażliwiony przez przerywany dostęp cukru, o czym świadczy uczulenie krzyżowe. Jest to ważne, ponieważ wzmocniona mezolimbiczna neurotransmisja dopaminergiczna odgrywa główną rolę w behawioralnych skutkach uczulenia, jak również uczulenia krzyżowego (Robinson i Berridge, 1993) i może przyczynić się do uzależnienia i współwystępowania z nadużywaniem wielu substancji.

Rysunek 5 

Aktywność lokomotoryczna w klatce fotokomórki wykreślona jako procent przerwania wiązki podstawowej w dniu 0. Szczury utrzymywano przez 21 dni w określonych schematach diety. Szczury utrzymujące się w codziennej przerywanej sacharozie i chow były nadpobudliwe dziewięć dni później w odpowiedzi ...

4.E. „Efekt bramki”: Zwiększone spożycie alkoholu podczas abstynencji cukrowej

Liczne badania wykazały, że uczulenie na jeden lek może prowadzić nie tylko do nadpobudliwości, ale także do późniejszego zwiększonego spożycia innego leku lub substancji (Ellgren i in., 2006, Henningfield i in., 1990, Hubbell i in., 1993, Liguori i in., 1997, Nichols i in., 1991, Piazza et al., 1989, Vezina, 2004, Vezina i wsp., 2002, Volpicelli i in., 1991). Odnosimy się do tego zjawiska jako do „uwrażliwienia krzyżowego”. W literaturze klinicznej, gdy jeden lek prowadzi do przyjęcia innego, jest to znane jako „efekt bramy”. Szczególnie godne uwagi jest to, że legalny lek (np. Nikotyna) działa jako brama do nielegalnego narkotyku (np. Kokainy) (Lai i wsp., 2000).

Szczury utrzymywały sporadyczny dostęp do cukru, a następnie zmuszano do powstrzymania się, a następnie wykazywały zwiększone spożycie 9% alkoholu (Avena i wsp., 2004). Sugeruje to, że okresowy dostęp do cukru może być bramą do spożywania alkoholu. Inni wykazali, że zwierzęta preferujące słodki smak będą podawać kokainę z większą szybkością (Carroll i in., 2006). Podobnie jak w przypadku opisanego powyżej uczulenia krzyżowego na narządy ruchu, u podstaw tego zachowania leżą przypuszczalnie zmiany neurochemiczne w mózgu, takie jak adaptacje w DA i być może funkcje opioidowe.

5. NEUROCHEMICZNE PODOBIEŃSTWA MIĘDZY SAMOPISMIZACJĄ NARKOTYKÓW A UDZIAŁEM CUKRU WSTĘPNEGO

Badania opisane powyżej sugerują, że przerywany dostęp cukru może powodować liczne zachowania podobne do tych obserwowanych u szczurów uzależnionych od narkotyków. W tej części opisujemy odkrycia neurochemiczne, które mogą leżeć u podstaw uzależnienia od cukru. W zakresie, w jakim te zmiany mózgu odpowiadają skutkom nadużywania narkotyków, wzmacnia to przypadek, że cukier może przypominać substancję nadużycia.

5.A. Przerywane spożycie cukru zmienia D1, D2 oraz wiązanie receptora opioidowego mu i ekspresja mRNA

Narkotyki mogą zmieniać DA i receptory opioidowe w mezolimbicznych regionach mózgu. Badania farmakologiczne z selektywnym D1, D2 i D3 antagoniści receptora i badania nokautu genów ujawniły, że wszystkie trzy podtypy receptorów pośredniczą w efektach nadużywania leków wzmacniających. Istnieje regulacja w górę D1 receptory (Unterwald i in., 1994) i wzrost D1 wiązanie receptora (Alburges i in., 1993, Unterwald i in., 2001) w odpowiedzi na kokainę. I odwrotnie, D2 gęstość receptorów jest niższa u NAc małp, które w przeszłości zażywały kokainę (Moore i in., 1998). Narkotyki mogą również powodować zmiany w ekspresji genów receptorów DA. Wykazano, że morfina i kokaina zmniejszają półleżące D2 receptor mRNA (Georges i in., 1999, Turchan i in., 1997) i wzrost D3 receptor mRNA (Spangler i in., 2003). Te odkrycia ze zwierzętami laboratoryjnymi potwierdzają badania kliniczne, które ujawniły, że D2 Receptory są regulowane w dół u osób uzależnionych od kokainy (Volkow i in., 1996a, 1996b, 2006).

Podobne zmiany odnotowano w przypadku sporadycznego dostępu do cukru. Autoradiografia ujawnia wzrost D1 w NAc i zmniejszył D2 wiązanie receptora w prążkowiu (Rys. 6; Colantuoni i wsp., 2001). Było to względne w stosunku do szczurów karmionych karmą, więc nie wiadomo, czy ad libitum cukier również wykaże ten efekt. Inni zgłosili spadek D2 wiązanie receptora u NAc szczurów z ograniczonym dostępem do sacharozy i karmy w porównaniu ze szczurami karmionymi wyłącznie karmą restrykcyjną (Bello i in., 2002). Szczury z przerywanym dostępem do cukru i karmy mają również spadek D2 mRNA receptora w NAc w porównaniu z ad libitum kontrole chow (Spangler i in., 2004). poziomy mRNA D3 mRNA receptora w NAc zwiększa się w NAc i skorupie ogoniastej.

Rysunek 6 

Przerywany dostęp cukru zmienia wiązanie receptora DA na poziomie prążkowia. re1 wiązanie receptorów (górny panel) zwiększa rdzeń i skorupę NAc zwierząt narażonych na codzienne przerywane glukozy i chow (czarne słupki) dla dni 30 w porównaniu z kontrolą ...

W odniesieniu do receptorów opioidowych wiązanie receptora mu jest zwiększone w odpowiedzi na kokainę i morfinę (Bailey i in., 2005, Unterwald i in., 2001, Vigano i in., 2003). Wiązanie receptora opioidowego Mu jest również znacznie zwiększone po trzech tygodniach w przypadku przerywanej diety cukrowej, w porównaniu z ad libitum chow. Efekt ten obserwowano w muszli półleżącej, zakręcie obręczy, hipokampie i locus coeruleus (Colantuoni i wsp., 2001).

5.B. Przerywane spożycie cukru zmienia ekspresję mRNA enkefaliny

MRNA Enkefaliny w prążkowiu i NAc zmniejsza się w odpowiedzi na powtarzane wstrzyknięcia morfiny (Georges i in., 1999, Turchan i in., 1997, Uhl i in., 1988). Te zmiany w układach opioidowych są podobne do obserwowanych u ludzi uzależnionych od kokainy (Zubieta i in., 1996).

Szczury z przerywanym dostępem do cukru wykazują również znaczący spadek mRNA enkefaliny, chociaż trudno jest ocenić jego znaczenie funkcjonalne (Spangler i in., 2004). Ten spadek mRNA enkefaliny jest zgodny z wynikami obserwowanymi u szczurów z ograniczonym dziennym dostępem do słodko-tłuszczowej, płynnej diety (Kelley i in., 2003). Zakładając, że ten spadek mRNA powoduje syntezę i uwolnienie mniejszej ilości peptydu enkefalinowego, może to tłumaczyć wzrost kompensacji receptorów opioidowych mu, jak wspomniano powyżej.

5.C. Codzienne przerywane spożycie cukru wielokrotnie uwalnia dopaminę w półleżących

Stwierdzono, że jedną z najsilniejszych podobieństw neurochemicznych między przerywanym dostępem do cukru a narkotykami in vivo mikrodializa do pomiaru pozakomórkowej DA. Powtarzający się wzrost pozakomórkowej DA jest cechą charakterystyczną nadużywanych leków. Pozakomórkowy wzrost DA w NAc w odpowiedzi na oba uzależniające leki (De Vries i Shippenberg, 2002, Di Chiara i Imperato, 1988, Everitt i Wolf, 2002, Hernandez i Hoebel, 1988, Hurd i in., 1988, Picciotto i Corrigall, 2002, Pothos i in., 1991, Rada i in., 1991a) i bodźce związane z lekiem (Ito i wsp., 2000). W przeciwieństwie do narkotyków, które wywierają swój wpływ na uwalnianie DA za każdym razem, gdy są podawane (Pothos i in., 1991, Wise i in., 1995), efekt spożywania smacznego pożywienia na uwalnianiu DA zmniejsza się wraz z powtarzającym się dostępem, gdy żywność nie jest już nowością, chyba że zwierzę jest pozbawione pożywienia (Bassareo i Di Chiara, 1999, Di Chiara i Tanda, 1997, Rada i in., 2005b). Tak więc normalne żywienie jest bardzo różne od przyjmowania leków, ponieważ reakcja DA podczas karmienia jest wycofywana.

Jednak jest to bardzo ważne, szczury karmione codziennie przerywanym cukrem i karmą najwyraźniej uwalniają DA codziennie, jak zmierzono w dniach dostępu 1, 2 i 21 (Rys. 7; Rada i in., 2005b). Jako kontrole szczury karmiono cukrem lub karmą ad libitum, szczury z przerywanym dostępem do po prostu karmy lub szczury, które smakują cukier tylko dwa razy, rozwijają tępą reakcję DA, co jest typowe dla żywności, która traci tę nowość. Wyniki te potwierdzają wyniki zmian w obrocie półleżącym DA i transporterach DA u szczurów utrzymywanych w przerywanym schemacie karmienia cukrem (Bello i in., 2003, Hajnal i Norgren, 2002). Łącznie wyniki te sugerują, że okresowy dostęp do cukru i karmy powoduje powtarzające się wzrosty pozakomórkowej DA w sposób bardziej przypominający narkotyki niż jedzenie.

Rysunek 7 

Szczury z przerywanym dostępem do DA uwalniającego cukier w odpowiedzi na picie sacharozy przez 60 min w dniu 21. Dopamina, jak zmierzono in vivo mikrodializa, wzrost dla codziennych przerywanych szczurów sacharozy i chow (otwarte kółka) w dniach 1, 2 i 21; w przeciwieństwie, ...

Ciekawe pytanie dotyczy tego, czy efekty neurochemiczne obserwowane w przypadku przerywanego dostępu do cukru wynikają z jego właściwości pozajelitowych lub czy smak cukru może być wystarczający. W celu zbadania orosensorycznego działania cukru użyliśmy preparatu do karmienia pozorowanego. Szczury, które są pozornie karmione otwartą przetoką żołądkową, mogą spożywać pokarmy, ale nie w pełni je trawią (Smith, 1998). Fałszywe karmienie nie eliminuje całkowicie skutków po spożyciu (Berthoud i Jeanrenaud, 1982, Sclafani i Nissenbaum, 1985), jednak pozwala zwierzętom na smak cukru, nie zachowując prawie żadnych kalorii.

Wyniki pozornego podawania cukru przez pierwszą godzinę dostępu każdego dnia pokazują, że DA jest uwalniany w NAc, nawet po trzech tygodniach codziennego objadania się, po prostu ze względu na smak sacharozy (Avena i wsp., 2006). Podawanie pozorowane nie zwiększa jeszcze typowego uwalniania DA indukowanego cukrem. Potwierdza to inne prace pokazujące, że ilość uwalniania DA w NAc jest proporcjonalna do stężenia sacharozy, a nie zużytej objętości (Hajnal i in., 2004).

5.D. Uwalnianie acetylocholiny półleżącej jest opóźnione podczas zawijania cukru i eliminowane podczas pozorowanego karmienia

Karmienie pozorne ujawniło interesujące wyniki z ACh. Jak opisano w rozdziale 3.C., Półleżący ACh zwiększa się w środku posiłku, gdy karmienie zwalnia, a następnie zatrzymuje się (Mark i in., 1992). Można przewidzieć, że kiedy zwierzę przyjmuje bardzo duży posiłek, tak jak w przypadku pierwszego posiłku z roztworem cukru i karmy, uwalnianie ACh powinno być opóźnione do momentu rozpoczęcia procesu nasycania, co odzwierciedla stopniowe zakończenie posiłku. To właśnie zaobserwowano; Wydanie ACh nastąpiło, gdy ten początkowy „binge” posiłek dobiegał końca (Rada i in., 2005b).

Następnie zmierzyliśmy uwalnianie ACh, gdy zwierzę mogło wziąć duży posiłek z cukrem podczas pozornego karmienia. Oczyszczenie zawartości żołądka drastycznie zmniejszyło uwalnianie ACh (Avena i wsp., 2006). Jest to przewidywalne w oparciu o teorię, że ACh jest zwykle ważne dla procesu nasycenia (Hoebel i wsp., 1999, Mark i in., 1992). Sugeruje to również, że poprzez oczyszczenie eliminuje się odpowiedź ACh, która sprzeciwia się DA. Tak więc, gdy „objadaniu się” cukrem towarzyszy oczyszczenie, zachowanie jest wzmocnione przez DA bez ACh, co bardziej przypomina przyjmowanie leku i mniej jak normalne jedzenie.

5.E. Odstawienie cukru zaburza równowagę dopaminy / acetylocholiny w półleżących

Zachowawczym objawom odstawienia leku zwykle towarzyszą zmiany równowagi DA / ACh w NAc. Podczas wycofywania DA zmniejsza się, podczas gdy ACh wzrasta. Nierównowaga ta została wykazana podczas chemicznie wywołanego odstawienia kilku leków, w tym morfiny, nikotyny i alkoholu (Rada i in., 1996, 2001, 2004). Zwykła abstynencja od nadużywanej substancji jest również wystarczająca do wywołania neurochemicznych oznak wycofania. Na przykład szczury zmuszone do powstrzymania się od morfiny lub alkoholu mają obniżoną pozakomórkową DA w NAc (Acquas i Di Chiara, 1992, Rossetti i in., 1992) i ACh wzrasta podczas samoistnego odstawienia morfiny (Fiserova i in., 1999). Chociaż odstawienie leku anoksyolitycznego (diazepamu) wytrąconego przez antagonistę receptora bendodiazepiny nie obniża pozakomórkowej DA, to uwalnia półleżące ACh, co może przyczyniać się do uzależnienia od benzodiazepin (Rada i Hoebel, 2005)

Szczury, które mają sporadyczny dostęp do cukru i karmy, wykazują w czasie odstawienia brak równowagi neurochemicznej podobny do morfiny w DA / ACh. Zostało to wyprodukowane na dwa sposoby. Jak pokazano w Rys. 8, gdy podaje się nalokson w celu przyspieszenia odstawienia opioidów, następuje zmniejszenie uwalniania DA w wyniku półleżącego w połączeniu ze wzrostem uwalniania ACh (Colantuoni i wsp., 2002). To samo dzieje się po 36 h pozbawienia żywności (Avena, Bocarsly, Rada, Kim, Hoebel, niepublikowane). Jednym ze sposobów interpretacji odstawienia wywołanego deprywacją jest zasugerowanie, że bez pożywienia uwalnianie opioidów powoduje, że zwierzę cierpi na ten sam typ wycofania, który występuje, gdy regulowane w górę receptory opioidowe mu są blokowane naloksonem.

Rysunek 8 

Pozakomórkowy DA (górny wykres) zmniejszył się do 81% wartości wyjściowej po wstrzyknięciu naloksonu (3 mg / kg, sc) u szczurów z historią codziennej przerywanej sacharozy i Chow. Acetylocholina (dolny wykres) wzrosła do 157% u tych samych przerywanych szczurów z dostępem do cukru. ...

6. DYSKUSJA I IMPLIKACJE KLINICZNE

Żywność zazwyczaj nie jest substancją nadużywającą, ale zmieniają się okresowe napady i deprywacja. Biorąc pod uwagę zaobserwowane podobieństwa behawioralne i neurochemiczne między skutkami przerywanego dostępu do cukru a narkotykami, sugerujemy, że cukier, tak powszechny jak jest, spełnia jednak kryteria nadużywania i może być „uzależniający” dla niektórych osób, gdy spożywane w „upiorny” sposób. Wniosek ten jest wzmocniony przez zmiany w neurochemii układu limbicznego, które są podobne dla leków i cukru. Obserwowane przez nas efekty są mniejsze niż te wytwarzane przez narkotyki, takie jak kokaina lub morfina; jednak fakt, że te zachowania i zmiany neurochemiczne mogą być wywołane naturalnym wzmocnieniem, jest interesujący. Z tego modelu zwierzęcego nie wynika jasno, czy przerywany dostęp do cukru może skutkować zaniedbaniem działań społecznych wymaganych przez definicję zależności w DSM-IV-TR (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000). Nie wiadomo też, czy szczury będą nadal samodzielnie podawać cukier pomimo fizycznych przeszkód, takich jak trwający ból w celu uzyskania cukru, jak robią to niektóre szczury na kokainę (Deroche-Gamonet i in., 2004). Niemniej jednak obszerna seria eksperymentów ujawniających podobieństwa między zachowaniem i neurochemią indukowaną cukrem a zachowaniem neurochemicznym, jak opisano w sekcjach 4 i 5, nadaje wiarygodność pojęciu „uzależnienia od cukru”, precyzuje jego definicję i zapewnia testowalność Model.

6.A. Bulimia

Schemat żywieniowy Daily Intermittent Sugar i Chow dzieli pewne aspekty wzorca behawioralnego u osób, u których zdiagnozowano zaburzenie objadania się lub bulimię. Bulimicy często ograniczają spożycie na początku dnia, a następnie obżerają się później wieczorem, zwykle na smacznych produktach (Drewnowski i in., 1992, Gendall i in., 1997). Pacjenci ci później usuwają pokarm, albo przez wymioty lub stosowanie środków przeczyszczających, albo w niektórych przypadkach przez forsowne ćwiczenia (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000). Pacjenci bulimiczni mają niski poziom β-endorfiny (Brewerton i in., 1992, Waller i in., 1986), które mogą sprzyjać jedzeniu z preferencją lub pragnieniem słodyczy. Mają także zmniejszone wiązanie receptora opioidowego mu w wyspie w porównaniu z grupą kontrolną, co koreluje z ostatnim zachowaniem na czczo (Bencherif i in., 2005). Kontrastuje to ze wzrostem obserwowanym u szczurów po napadzie. Cykliczne objadanie się i deprywacja pokarmu może powodować zmiany w receptorach opioidowych mu, które pomagają utrwalić zachowania objawiające się nadmiernym napięciem.

Użyliśmy preparatu do karmienia pozorowanego, aby naśladować oczyszczanie związane z bulimią. Odkrycie opisane w rozdziale 5.C., Że przerywany dostęp cukru wielokrotnie uwalnia DA w odpowiedzi na smak cukru, może być ważne dla zrozumienia zachowań związanych z bulwersowaniem bulimii. DA odgrywa rolę w bulimii, porównując ją z autostymulacją podwzgórzową, która uwalnia również DA bez kalorii (Hoebel i wsp., 1992). Pacjenci bulimiczni mają niską centralną aktywność DA, co odzwierciedla analiza metabolitów DA w płynie mózgowo-rdzeniowym, co również wskazuje na rolę DA w ich nieprawidłowych odpowiedziach na pokarm (Jimerson i in., 1992).

Opisane powyżej ogólne podobne zachowania i adaptacje do mózgu z objadaniem się cukrem i przyjmowaniem leków potwierdzają teorię, że otyłość i zaburzenia odżywiania, takie jak bulimia i anoreksja, mogą mieć właściwości „uzależnienia” u niektórych osób (Davis i Claridge, 1998, Gillman i Lichtigfeld, 1986, Marrazzi i Luby, 1986, Mercer and Holder, 1997, Riva i in., 2006). Teoria auto uzależnień sugerowała, że ​​niektóre zaburzenia jedzenia mogą być uzależnieniem od endogennych opioidów (Heubner, 1993, Marrazzi i Luby, 1986, 1990). Na poparcie zaburzeń apetytu w postaci objadania się i głodu może stymulować endogenną aktywność opioidową (Aravich i in., 1993).

Pacjenci bulimiczni będą żerować na nadmiernych ilościach niekalorycznych substancji słodzących (Klein i in., 2006), sugerując, że czerpią korzyści ze stymulacji słodkiej orosensorycznej. Pokazaliśmy, że oczyszczanie liści DA bez sprzeciwu przez ACh związane z sytością w półleżących (Rozdział 5.D.). Ten stan neurochemiczny może sprzyjać nadmiernemu objadaniu się. Co więcej, odkrycia, że ​​sporadyczne spożycie cukru krzyżuje się z amfetaminą i sprzyja spożyciu alkoholu (sekcje 4.D. I 4.E.) Mogą być związane ze współwystępowaniem bulimii i nadużywania substancji (Holderness i in., 1994).

6.B. Otyłość

Cukier i otyłość

Otyłość jest jedną z głównych przyczyn zgonów, którym można zapobiec w Stanach Zjednoczonych (Mokdad i in., 2004). Kilka badań korelowało ze wzrostem częstości występowania otyłości ze wzrostem spożycia cukru (Bray i in., 1992, Elliott i in., 2002, Howard i Wylie-Rosett, 2002, Ludwig i in., 2001). Amerykański Departament Rolnictwa poinformował, że konsumpcja napojów bezalkoholowych na jednego mieszkańca wzrosła w ciągu ostatnich 500 o prawie 50% (Putnam i Allhouse, 1999). Spożycie cukru może prowadzić do zwiększenia liczby i / lub powinowactwa do receptorów opioidowych, co z kolei prowadzi do dalszego spożycia cukru i może przyczyniać się do otyłości (Fullerton i in., 1985). Rzeczywiście, szczury utrzymywane na diecie przerywanego dostępu do cukru wykazują zmiany receptora opioidowego (sekcja 5.A.); jednak po miesiącu stosowania diety zawierającej 10% sacharozy lub 25% glukozy zwierzęta te nie mają nadwagi (Colantuoni i wsp., 2001, Avena i Hoebel, 2003b), chociaż inni zgłosili zespół metaboliczny (Toida i in., 1996), utrata wydajności paliwa (Levine i in., 2003) i wzrost masy ciała u szczurów karmionych sacharozą (Bock i in., 1995, Kawasaki i in., 2005) i glukoza (Wideman i in., 2005). Większość badań dotyczących spożycia cukru i masy ciała nie wykorzystuje diety indukującej obżarstwo, a przekład na ludzką otyłość jest złożony (Levine i in., 2003). Jak opisano w części 4.A., Wydaje się, że szczury w naszym modelu kompensują kalorie sacharozy lub glukozy poprzez zmniejszenie spożycia karmy (Avena, Bocarsly, Rada, Kim i Hoebel, niepublikowane). Zyskują na wadze w normalnym tempie (Colantuoni i wsp., 2002). Może to nie dotyczyć wszystkich cukrów.

Fruktoza jest wyjątkowym słodzikiem, który ma inne działanie metaboliczne na organizm niż glukoza czy sacharoza. Fruktoza jest wchłaniana dalej w jelicie, a krążąca glukoza uwalnia insulinę z trzustki (Sato i wsp., 1996, Vilsboll i in., 2003) fruktoza stymuluje syntezę insuliny, ale jej nie uwalnia (Curry, 1989, Le and Tappy, 2006, Sato i wsp., 1996). Insulina modyfikuje przyjmowanie pokarmu poprzez hamowanie jedzenia (Schwartz i in., 2000) oraz poprzez zwiększenie uwalniania leptyny (Saad i in., 1998), które również mogą hamować przyjmowanie pokarmu. Posiłki wysokofruktozowego syropu kukurydzianego mogą zmniejszać stężenie insuliny i krążącej insuliny (Teff i in., 2004), przyczyniając się do zwiększenia masy ciała. Tak więc spożycie fruktozy może nie doprowadzić do stopnia sytości, który normalnie wynikałby z równie kalorycznego posiłku glukozy lub sacharozy. Ponieważ wysokofruktozowy syrop kukurydziany stał się głównym składnikiem amerykańskiej diety (Bray i in., 2004) i nie ma wpływu na insulinę i leptynę, może być potencjalnym czynnikiem wywołującym otyłość przy podawaniu szczurom w sposób przerywany. To, czy oznaki uzależnienia od fruktozy są widoczne, gdy jest oferowane w sposób przerywany, nie zostało jeszcze ustalone. Jednakże, w oparciu o nasze wyniki pokazujące, że słodki smak jest wystarczający do wywołania powtarzanego uwalniania DA w NAc (patrz Rozdział 5.C.), Wysuwamy hipotezę, że każdy słodki smak spożywany w sposób upalny jest kandydatem do produkcji znaków zależności.

Tłuszcz i otyłość

Chociaż zdecydowaliśmy się skupić na cukrze, powstaje pytanie, czy niesłodkie, smaczne potrawy mogą wywoływać oznaki lub uzależnienie. Dowody są mieszane. Wydaje się, że pewne oznaki uzależnienia są widoczne w przypadku tłuszczu, podczas gdy inne nie zostały pokazane. Występowanie tłuszczu u szczurów występuje z przerywanym dostępem do czystego tłuszczu (skrócenie warzyw), słodko-tłuszczowych ciasteczek (Boggiano i in., 2005, Corwin, 2006), lub słodko-tłuszczowa karma (Berner, Avena i Hoebel, niepublikowane). Powtarzający się, sporadyczny dostęp do uwolnień oleju DA w NAc (Liang i in., 2006). Wiadomo, że upijanie się na diecie bogatej w tłuszcz, podobnie jak cukier, wpływa na układ opioidowy w półleżącej postaci poprzez zmniejszenie mRNA enkefaliny, czego nie obserwuje się przy ostrym dostępie (Kelley i in., 2003). Również leczenie baklofenem (agonistą GABA-B), które zmniejsza spożycie leku, również zmniejsza objadanie się tłuszczem (Buda-Levin i in., 2005).

To wszystko oznacza, że uzależnienie od tłuszczu jest prawdziwą możliwością, ale wycofanie się z objadania się tłuszczem nie jest tak oczywiste, jak z cukrem. Le Magnen (1990) zauważony nalokson może przyspieszyć odstawienie u szczurów w diecie w stołówce, która zawiera różnorodne pokarmy bogate w tłuszcz i cukier (np. ser, ciasteczka, chipsy czekoladowe). Nie zaobserwowaliśmy jednak oznak wytrącania naloksonu lub samoistnego odstawienia u szczurów karmionych czystym tłuszczem (tłuszczem roślinnym) lub kombinacją tłuszczu cukrowego, ani też takiego wyniku nie opublikowali inni. Potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć różnice między objadaniem się cukrem a tłuszczem i ich późniejszym wpływem na zachowanie. Tak jak różne klasy leków (np. Agoniści dopaminy vs. opiaty) mają specyficzne behawioralne i fizjologiczne objawy odstawienia, tak może się zdarzyć, że różne makroskładniki mogą również wywoływać określone objawy odstawienia. Ponieważ pragnienie tłuszczu lub uczulenie krzyżowe między spożyciem tłuszczu i narkotykami nie zostało jeszcze udokumentowane u zwierząt, cukier jest obecnie jedyną smaczną substancją, dla której wykazano, że objadanie się, odstawienie, indukowana abstynencją zwiększona motywacja i uczulenie krzyżowe ( Sekcje 4 i 5).

Obrazowanie mózgu

Najnowsze odkrycia z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) u ludzi potwierdziły pogląd, że nieprawidłowe zachowania żywieniowe, w tym te obserwowane w otyłości, mogą mieć podobieństwo do uzależnienia od narkotyków. Zależne od pragnienia zmiany w sygnale fMRI zidentyfikowano w odpowiedzi na smaczne potrawy, podobne do głodu narkotykowego. To nakładanie się występowało w hipokampie, wyspie i ogoniastym (Pelchat i in., 2004). Podobnie, badania PET pokazują, że osoby otyłe wykazują zmniejszenie prążkowia D2 dostępność receptora związana z masą ciała pacjenta (Wang i in., 2004b). Ten spadek D2 receptory u osób otyłych są podobne pod względem wielkości do redukcji obserwowanych u osób uzależnionych od narkotyków (Wang i wsp., 2001). Zaangażowanie układu DA w nagrodę i wzmocnienie doprowadziło do hipotezy, że zmiany w aktywności DA u otyłych osobników powodują nadmierne używanie pokarmu. Ekspozycja na szczególnie smaczne potrawy, takie jak ciasto i lody, aktywuje kilka obszarów mózgu, w tym przednią wyspę i prawą kość oczodołowo-czołową (Wang i in., 2004a), co może stanowić podstawę motywacji do zakupu żywności (Rolls, 2006).

7. PODSUMOWANIE

Z ewolucyjnego punktu widzenia, w najlepszym interesie ludzi jest posiadanie wrodzonego pragnienia pożywienia dla przetrwania. Jednak to pragnienie może się nie udać, a niektórzy ludzie, w tym zwłaszcza pacjenci otyli i bulimiczni, mogą rozwinąć niezdrową zależność od smacznego jedzenia, które zakłóca dobre samopoczucie. Koncepcja „uzależnienia od jedzenia” zmaterializowała się w branży dietetycznej na podstawie subiektywnych raportów, kont klinicznych i studiów przypadku opisanych w książkach samopomocy. Wzrost otyłości w połączeniu z pojawieniem się naukowych odkryć podobieństw między narkotykami a smacznymi potrawami dał wiarygodność temu pomysłowi. Recenzowane dowody potwierdzają teorię, że w pewnych okolicznościach okresowy dostęp do cukru może prowadzić do zachowań i zmian neurochemicznych, które przypominają skutki nadużywania substancji. Zgodnie z dowodami na szczurach, okresowy dostęp do cukru i karmy jest w stanie stworzyć „zależność”. Zostało to operacyjnie zdefiniowane przez testy na objadanie się, wycofanie, głód i uczulenie krzyżowe na amfetaminę i alkohol. Korespondencja z niektórymi osobami z zaburzeniami objadania się lub bulimią jest uderzająca, ale niezależnie od tego, czy dobrym pomysłem jest nazywanie tego „uzależnieniem od żywności” u ludzi, jest zarówno kwestia naukowa, jak i społeczna, na którą jeszcze nie ma odpowiedzi. Przegląd ten pokazuje, że szczury z przerywanym dostępem do pożywienia i roztworem cukru mogą wykazywać zarówno konstelację zachowań, jak i równoległe zmiany w mózgu, które są charakterystyczne dla szczurów, które dobrowolnie podają leki uzależniające. W agregacie jest to dowód, że cukier może uzależniać.

Podziękowanie

Realizacja ta była wspierana przez grant USPHS MH-65024 (BGH), DA-10608 (BGH), DA-16458 (stypendium do NMA) i Lane Foundation.

Przypisy

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

Referencje

  1. Acquas E, Carboni E, Di Chiara G. Głęboka depresja mezolimbicznego uwalniania dopaminy po odstawieniu morfiny u zależnych szczurów. Eur J Pharmacol. 1991; 193: 133 – 134. [PubMed]
  2. Acquas E, Di Chiara G. Depresja mezolimbicznej transmisji dopaminy i uczulenia na morfinę podczas abstynencji opiatów. J Neurochem. 1992; 58: 1620 – 1625. [PubMed]
  3. Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  4. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Zmiany w układzie receptora dopaminergicznego po przewlekłym podawaniu kokainy. Synapsa. 1993; 14: 314 – 323. [PubMed]
  5. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych Edycja tekstowa Edycja tekstu (DSM-IV-TR) Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne; Waszyngton, DC: 2000.
  6. Antelman SM, Caggiula AR. Interakcje i zachowanie noradrenaliny z dopaminą. Nauka. 1977; 195: 646 – 653. [PubMed]
  7. Antelman SM, Caggiula AR. Oscylacja jest następstwem uczulenia na lek: implikacje. Crit Rev Neurobiol. 1996; 10: 101 – 117. [PubMed]
  8. Appleton N. Lick nawyk cukru. Nancy Appleton; Santa Monica: 1996.
  9. Aravich PF, Rieg TS, Lauterio TJ, Doerries LE. Nieprawidłowości beta-endorfiny i dynorfiny u szczurów poddanych ćwiczeniom i ograniczonym karmieniu: związek z jadłowstrętem psychicznym? Brain Res. 1993; 622: 1 – 8. [PubMed]
  10. Ary M, Chesarek W, Sorensen SM, Lomax P. Naltrekson wywołany hipotermią u szczura. Eur J Pharmacol. 1976; 39: 215 – 220. [PubMed]
  11. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Szczury zależne od cukru wykazują zwiększone spożycie niesłodzonego etanolu. Alkohol. 2004; 34: 203 – 209. [PubMed]
  12. Avena NM, Hoebel BG. Szczury uwrażliwione na amfetaminę wykazują nadaktywność wywołaną cukrem (uczulenie krzyżowe) i hiperfagię cukrową. Pharmacol Biochem Behav. 2003a; 74: 635 – 639. [PubMed]
  13. Avena NM, Hoebel BG. Dieta wspomagająca uzależnienie od cukru powoduje behawioralne uwrażliwienie krzyżowe na niską dawkę amfetaminy. Neuroscience. 2003b; 122: 17 – 20. [PubMed]
  14. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Szczury zależne od cukru wykazują zwiększoną odpowiedź na cukier po abstynencji: dowody na efekt deprywacji cukru. Physiol Behav. 2005; 84: 359 – 362. [PubMed]
  15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Karmienie fałszywą sacharozą w harmonogramie napadowym uwalnia wielokrotnie dopaminę i eliminuje reakcję sytości acetylocholiny. Neuroscience. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
  16. Bailey A, Gianotti R, Ho A, Kreek MJ. Utrzymująca się zwiększona regulacja opioidów mu, ale nie adenozyny, w mózgach długotrwale wycofywanych eskalujących dawek „binge” leczonych kokainą szczurów. Synapsa. 2005; 57: 160 – 166. [PubMed]
  17. Bakshi VP, Kelley AE. Uczulenie i kondycjonowanie po podaniu wielu mikroiniekcji morfiny do jądra półleżącego. Brain Res. 1994; 648: 342 – 346. [PubMed]
  18. Bals-Kubik R, Herz A, Shippenberg TS. Dowody na to, że pośredni wpływ antagonistów opioidów i agonistów kappa ma charakter centralny. Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 203 – 206. [PubMed]
  19. Bancroft J, Vukadinovic Z. Uzależnienie seksualne, kompulsywność seksualna, impulsywność seksualna lub co? W kierunku modelu teoretycznego. J Sex Res. 2004; 41: 225 – 234. [PubMed]
  20. Bassareo V, Di Chiara G. Różnicowy wpływ mechanizmów uczenia się asocjacyjnego i niesocjacyjnego na reakcję przedczołowej i półleżącej transmisji dopaminy na bodźce pokarmowe u szczurów karmionych ad libitum. J Neurosci. 1997; 17: 851 – 861. [PubMed]
  21. Bassareo V, Di Chiara G. Modulacja indukowanej żywieniem aktywacji mezolimbicznej transmisji dopaminy przez bodźce apetyczne i jej związek ze stanem motywacyjnym. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
  22. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Powtórny dostęp do sacharozy wpływa na gęstość receptorów D2 dopaminy w prążkowiu. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  23. Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Ograniczone karmienie z zaplanowanym dostępem do sacharozy powoduje zwiększenie ekspresji transportera dopaminy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284: R1260 – 1268. [PubMed]
  24. Bencherif B, Guarda AS, Colantuoni C, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Regionalne wiązanie receptora opioidowego mu w korze wyspowej zmniejsza się w bulimii i koreluje odwrotnie z zachowaniem na czczo. J Nucl Med. 2005; 46: 1349 – 1351. [PubMed]
  25. Berridge KC. Nagroda za pokarm: substraty mózgowe o chęci i lubieniu. Neurosci Biobehav Rev. 1996; 20: 1 – 25. [PubMed]
  26. Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
  27. Berthoud HR, Jeanrenaud B. Sham wywołał indukowaną przez szczury fazę insuliny cefalicznej. Am J Physiol. 1982; 242: E280 – 285. [PubMed]
  28. Bieńkowski P, Rogowski A, Korkosz A, Mierzejewski P, Radwanska K, Kaczmarek L, Bogucka-Bonikowska A, Kostowski W. Zależne od czasu zmiany zachowania alkoholowego podczas abstynencji. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14: 355 – 360. [PubMed]
  29. Blomqvist O, Ericson M, Johnson DH, Engel JA, Soderpalm B. Dobrowolne spożycie etanolu u szczurów: wpływ nikotynowej blokady receptora acetylocholiny lub subchronicznego leczenia nikotyną. Eur J Pharmacol. 1996; 314: 257 – 267. [PubMed]
  30. Bock BC, Kanarek RB, Aprille JR. Zawartość minerałów w diecie zmienia otyłość indukowaną sacharozą u szczurów. Physiol Behav. 1995; 57: 659 – 668. [PubMed]
  31. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Połączona dieta i stres wywołują przesadne reakcje na opioidy u zjadliwych szczurów. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
  32. Bozarth MA, Wise RA. Wewnątrzczaszkowe samopodawanie morfiny do brzusznej powierzchni nakrywkowej u szczurów. Życie Sci. 1981; 28: 551 – 555. [PubMed]
  33. Bozarth MA, Wise RA. Toksyczność związana z długotrwałym dożylnym podawaniem heroiny i kokainy samemu szczurowi. JAMA. 1985; 254: 81 – 83. [PubMed]
  34. Bozarth MA, Wise RA. Udział brzusznego układu dopaminowego nakrywki w wzmocnieniu opioidów i stymulatorów psychomotorycznych. NIDA Res Monogr. 1986; 67: 190 – 196. [PubMed]
  35. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Spożywanie wysokofruktozowego syropu kukurydzianego w napojach może odgrywać rolę w epidemii otyłości. Am J Clin Nutr. 2004; 79: 537 – 543. [PubMed]
  36. Bray GA, York B, DeLany J. Badanie opinii ekspertów otyłości na temat przyczyn i leczenia otyłości. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 151S – 154S. [PubMed]
  37. Brewerton TD, Lydiard RB, Laraia MT, Shook JE, Ballenger JC. CSF beta-endorfina i dynorfina w bulimii. Am J Psychiatry. 1992; 149: 1086 – 1090. [PubMed]
  38. Buda-Levin A, Wojnicki FH, Corwin RL. Baklofen zmniejsza spożycie tłuszczu w warunkach typu „binge”. Physiol Behav. 2005; 86: 176 – 184. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  39. Carr KD. Przewlekłe ograniczenie pokarmu: Zwiększenie wpływu na nagrodę za leki i sygnalizację komórek prążkowia. Physiol Behav 2006 [PubMed]
  40. Carroll ME. Rola deprywacji żywności w utrzymaniu i przywróceniu zachowania poszukiwawczego kokainy u szczurów. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 1985; 16: 95 – 109. [PubMed]
  41. Carroll ME, Anderson MM, Morgan AD. Regulacja dożylnego podawania kokainy u szczurów selektywnie hodowanych w celu uzyskania wysokiego (HiS) i niskiego (LoS) spożycia sacharyny. Psychopharmacology (Berl) 2006 [PubMed]
  42. Chau D, Rada PV, Kosloff RA, Hoebel BG. Cholinergiczne receptory M1 w jądrze półleżącym pośredniczą w depresji behawioralnej. Możliwy dalszy cel fluoksetyny. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 769 – 774. [PubMed]
  43. Cheer JF, Wassum KM, Heien ML, Phillips PE, Wightman RM. Kanabinoidy zwiększają uwalnianie dopaminy w drugiej części jądra półleżącego obudzonych szczurów. J Neurosci. 2004; 24: 4393 – 4400. [PubMed]
  44. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dowody na to, że przerywane, nadmierne spożycie cukru powoduje endogenne uzależnienie od opioidów. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
  45. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadmierne spożycie cukru zmienia wiązanie z dopaminą i receptorami opioidowymi mu w mózgu. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
  46. Przychodzi DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, Wu S, Muhleman D, Chen C, Koh P, Farwell K, Blake H, Dietz G, MacMurray JP, Lesieur HR, Rugle LJ, Rosenthal RJ. Addytywny efekt genów neuroprzekaźników w patologicznym hazardzie. Clin Genet. 2001; 60: 107 – 116. [PubMed]
  47. Corwin RL. Szczury upijane: model przerywanego nadmiernego zachowania? Apetyt. 2006; 46: 11 – 15. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  48. Covington HE, Miczek KA. Powtarzający się stres społeczny, kokaina lub morfina. Wpływ na uczulenie behawioralne i dożylne podawanie kokainy „binges” Psychopharmacology (Berl) 2001; 158: 388 – 398. [PubMed]
  49. Curry DL. Wpływ mannozy i fruktozy na syntezę i wydzielanie insuliny. Trzustka. 1989; 4: 2 – 9. [PubMed]
  50. Davis C, Claridge G. Zaburzenia odżywiania jako uzależnienie: perspektywa psychobiologiczna. Addict Behav. 1998; 23: 463 – 475. [PubMed]
  51. De Vries TJ, Shippenberg TS. Układy nerwowe leżące u podstaw uzależnienia od opiatów. J Neurosci. 2002; 22: 3321 – 3325. [PubMed]
  52. De Witte P, Pinto E, Ansseau M, Verbanck P. Alkohol i odstawienie: od badań na zwierzętach po kwestie kliniczne. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 189 – 197. [PubMed]
  53. Deas D, majowy poseł, Randall C, Johnson N, Anton R. Naltrexone leczenie nastolatków alkoholików: otwarte badanie pilotażowe. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005; 15: 723 – 728. [PubMed]
  54. Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Samopodawanie substancji psychoaktywnych przez małpę. Psychopharmacologia. 1969; 16: 30 – 48. [PubMed]
  55. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
  56. DesMaisons K. Twoja ostatnia dieta !: Plan odchudzania uzależniony od cukru. Losowy Dom; Toronto: 2001.
  57. Di Chiara G, Imperato A. Preferencyjna stymulacja uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym przez opiaty, alkohol i barbiturany: badania z dializą przezmózgową u swobodnie poruszających się szczurów. Ann NY Acad Sci. 1986; 473: 367 – 381. [PubMed]
  58. Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  59. Di Chiara G, Tanda G. Tępienie reaktywności przenoszenia dopaminy na smaczne jedzenie: biochemiczny marker anhedonii w modelu CMS? Psychopharmacology (Berl) 1997; 134: 351 – 353. [PubMed]
  60. Dickinson A, Wood N, Smith JW. Poszukiwanie alkoholu przez szczury: działanie lub nawyk? QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348. [PubMed]
  61. Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Reakcje smakowe i preferencje dla słodkiej żywności o wysokiej zawartości tłuszczu: dowody na zaangażowanie opioidów. Physiol Behav. 1992; 51: 371 – 379. [PubMed]
  62. Dum J, Gramsch C, Herz A. Aktywacja podwzgórzowych puli beta-endorfin przez nagrodę wywołaną przez bardzo smaczne jedzenie. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 18: 443 – 447. [PubMed]
  63. Ellgren M, Spano SM, Hurd YL. Narażenie młodzieży na konopie indyjskie zmienia spożycie opiatów i limficzne populacje opioidowe u dorosłych szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2006 Epub przed drukiem. [PubMed]
  64. Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fruktoza, przyrost masy ciała i zespół oporności na insulinę. Am J Clin Nutr. 2002; 76: 911 – 922. [PubMed]
  65. Espejo EF, Stinus L, Cador M, Mir D. Wpływ morfiny i naloksonu na zachowanie w teście gorącej płyty: badanie etofarmakologiczne u szczura. Psychopharmacology (Berl) 1994; 113: 500 – 510. [PubMed]
  66. Everitt BJ, Wolf ME. Uzależnienie od stymulatora psychomotorycznego: perspektywa systemów nerwowych. J Neurosci. 2002; 22: 3312 – 3320. [PubMed]
  67. Ferrario CR, Robinson TE. Wstępne leczenie amfetaminą przyspiesza późniejszą eskalację zachowań związanych z samopodawaniem kokainy. Eur Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 352 – 357. [PubMed]
  68. File SE, Andrews N. Niskie, ale nie wysokie dawki buspironu zmniejszają anksjogenne skutki wycofania diazepamu. Psychopharmacology (Berl) 1991; 105: 578 – 582. [PubMed]
  69. Plik SE, Lippa AS, Beer B, Lippa MT. Część 8.4 Testy lęku na zwierzętach. W: Crawley JN i in., Redaktorzy. Aktualne protokoły w neurobiologii. John Wiley & Sons, Inc .; Indianapolis: 2004.
  70. Finlayson G, King N, Blundell JE. Czy można oddzielić „lubienie” i „pragnienie” od żywności u ludzi? Nowa procedura eksperymentalna. Physiol Behav. 2007; 90: 36 – 42. [PubMed]
  71. Fiorino DF, Phillips AG. Ułatwienie zachowań seksualnych i zwiększenie wypływu dopaminy w jądrze półleżącym samców szczurów po indukowanym D-amfetaminą uczuleniu behawioralnym. J Neurosci. 1999; 19: 456 – 463. [PubMed]
  72. Fiserova M, Consolo S, Krsiak M. Chroniczna morfina wywołuje długotrwałe zmiany w uwalnianiu acetylocholiny w jądrze półleżącym szczurów półleżących: badanie mikrodializy in vivo. Psychopharmacology (Berl) 1999; 142: 85 – 94. [PubMed]
  73. Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Uczulenie behawioralne indukowane chinpirolem jest zwiększone przez wcześniejszą zaplanowaną ekspozycję na sacharozę: Wielozmienne badanie aktywności lokomotorycznej. Behav Brain Res. 2006; 167: 49 – 56. [PubMed]
  74. Foster J, Brewer C, Steele T. Implanty naltreksonu mogą całkowicie zapobiec wczesnemu (1-miesiąc) nawrotom po detoksykacji opiatów: pilotażowe badanie dwóch kohort łączących pacjentów 101 z notatką na temat poziomów naltreksonu we krwi. Addict Biol. 2003; 8: 211 – 217. [PubMed]
  75. Fullerton DT, Getto CJ, Swift WJ, Carlson IH. Cukier, opioidy i obżarstwo. Brain Res Bull. 1985; 14: 673 – 680. [PubMed]
  76. Galic MA, Persinger MA. Duże spożycie sacharozy u samic szczurów: zwiększona „nippiness” podczas okresów usuwania sacharozy i możliwej okresowości rui. Psychol Rep. 2002; 90: 58 – 60. [PubMed]
  77. Gendall KA, Sullivan PE, Joyce PR, Carter FA, Bulik CM. Spożycie składników odżywczych przez kobiety z bulimią. Int J Eat Disord. 1997; 21: 115 – 127. [PubMed]
  78. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Przewlekła ekspozycja na morfinę i samoistne odstawienie są związane z modyfikacjami ekspresji genu receptora dopaminy i neuropeptydu w prążkowiu szczura. Eur J Neurosci. 1999; 11: 481 – 490. [PubMed]
  79. Gerber GJ, Wise RA. Farmakologiczna regulacja dożylnego podawania kokainy i heroiny u szczurów: zmienny paradygmat dawkowania. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 527 – 531. [PubMed]
  80. Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Niskie dawki etanolu aktywują neurony dopaminergiczne w brzusznym obszarze nakrywkowym. Brain Res. 1985; 348: 201 – 203. [PubMed]
  81. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioidy, dopamina, cholecystokinina i zaburzenia jedzenia. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 91 – 97. [PubMed]
  82. Glass MJ, Billington CJ, Levine AS. Opioidy i spożycie żywności: rozproszone funkcjonalne szlaki nerwowe? Neuropeptydy. 1999; 33: 360 – 368. [PubMed]
  83. Glick SD, Shapiro RM, Drew KL, Hinds PA, Carlson JN. Różnice w spontanicznym i indukowanym amfetaminą zachowaniu rotacyjnym oraz w uczuleniu na amfetaminę u szczurów pochodzących z Sprague-Dawley z różnych źródeł. Physiol Behav. 1986; 38: 67 – 70. [PubMed]
  84. Glimcher PW, Giovino AA, Hoebel BG. Samowstrzyknięcie neurotensyny w brzusznej okolicy nakrywki. Brain Res. 1987; 403: 147 – 150. [PubMed]
  85. Glimcher PW, Giovino AA, Margolin DH, Hoebel BG. Endogenna nagroda opiatowa indukowana przez inhibitor enkefalinazy, tiorphan, wstrzyknięta do brzusznego śródmózgowia. Behav Neurosci. 1984; 98: 262 – 268. [PubMed]
  86. Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB. Fentermina / fenfluramina zmniejsza samopodawanie kokainy u małp rezus. Neuroreport. 1997; 8: 1347 – 1351. [PubMed]
  87. Gosnell BA. Spożycie sacharozy zwiększa wrażliwość behawioralną wytwarzaną przez kokainę. Brain Res. 2005; 1031: 194 – 201. [PubMed]
  88. Greenberg BD, Segal DS. Ostre i przewlekłe interakcje behawioralne między fencyklidyną (PCP) i amfetaminą: dowody na rolę dopaminergiczną w niektórych zachowaniach wywołanych PCP. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23: 99 – 105. [PubMed]
  89. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubacja głodu sacharozy: skutki zmniejszonego treningu i wstępnego ładowania sacharozy. Physiol Behav. 2005; 84: 73 – 79. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  90. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptacja. Inkubacja głodu kokainowego po odstawieniu. Natura. 2001; 412: 141 – 142. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  91. Haber SN, Lu W. Dystrybucja informacyjnego RNA preproenkefaliny w zwojach podstawy mózgu i regionach związanych z limbią małpiego mózgu. Neuroscience. 1995; 65: 417 – 429. [PubMed]
  92. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Mikroiniekcje norepinefryny w jądrze podkomorowym podwzgórza zwiększają dopaminę zewnątrzkomórkową i zmniejszają acetylocholinę w jądrze półleżącym: znaczenie dla wzmocnienia karmienia. J Neurochem. 1997; 68: 667 – 674. [PubMed]
  93. Hajnal A, Norgren R. Wielokrotny dostęp do sacharozy zwiększa obrót dopaminy w jądrze półleżącym. Neuroreport. 2002; 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  94. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Doustna stymulacja sacharozy zwiększa u szczurów dopaminę. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31 – R37. [PubMed]
  95. Cholinergiczne interneurony Hajnal A, Szekely M, Galosi R, Lenard L. Accumbens odgrywają rolę w regulacji masy ciała i metabolizmu. Physiol Behav. 2000; 70: 95 – 103. [PubMed]
  96. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rola bocznych neuronów oreksynowych podwzgórza w poszukiwaniu nagrody. Natura. 2005; 437: 556 – 559. [PubMed]
  97. Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokinina w połączeniu z serotoniną w podwzgórzu ogranicza wydzielanie dopaminy podczas zwiększania ilości acetylocholiny: możliwy mechanizm nasycenia. Brain Res. 2003; 963: 290 – 297. [PubMed]
  98. Henningfield JE, Clayton R, Pollin W. Zaangażowanie tytoniu w alkoholizm i nielegalne używanie narkotyków. Br J Addict. 1990; 85: 279 – 291. [PubMed]
  99. Hernandez L, Hoebel BG. Nagroda pokarmowa i kokaina zwiększają pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym, jak zmierzono metodą mikrodializy. Życie Sci. 1988; 42: 1705 – 1712. [PubMed]
  100. Heubner H. Endorfiny, zaburzenia odżywiania i inne zachowania uzależniające. WW Norton; Nowy Jork: 1993.
  101. Hoebel BG. Neuroprzekaźniki mózgowe w nagrodach pokarmowych i lekowych. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  102. Hoebel BG, Hernandez L, Schwartz DH, Mark GP, Hunter GA. Badania mikrodializy uwalniania noradrenaliny, serotoniny i dopaminy w mózgu podczas zachowania pokarmowego: implikacje teoretyczne i kliniczne. W: Schneider LH, i in., Redaktorzy. Psychobiologia ludzkich zaburzeń odżywiania: perspektywy przedkliniczne i kliniczne. Vol. 575. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku; Nowy Jork: 1989. str. 171 – 193. [PubMed]
  103. Hoebel BG, Leibowitz SF, Hernandez L. Neurochemia anoreksji i bulimii. W: Anderson H, redaktor. Biologia uczty i głodu: znaczenie dla zaburzeń odżywiania. Academic Press; Nowy Jork: 1992. str. 21 – 45.
  104. Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Systemy neuronowe do wzmacniania i hamowania zachowań: związek z jedzeniem, uzależnieniem i depresją. W: Kahneman D, et al., Redaktorzy. Dobre samopoczucie: podstawy psychologii hedonicznej. Russell Sage Foundation; Nowy Jork: 1999. str. 558 – 572.
  105. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Współwystępowanie zaburzeń odżywiania i przegląd literatury dotyczący nadużywania substancji. Int J Eat Disord. 1994; 16: 1 – 34. [PubMed]
  106. Howard BV, Wylie-Rosett J. Cukier i choroby układu krążenia: Oświadczenie dla pracowników służby zdrowia z Komitetu ds. Żywienia Rady ds. Żywienia, Aktywności Fizycznej i Metabolizmu Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Krążenie. 2002; 106: 523 – 527. [PubMed]
  107. Hubbell CL, Mankes RF, Reid LD. Mała dawka morfiny prowadzi szczury do picia większej ilości alkoholu i osiągania wyższych stężeń alkoholu we krwi. Alkohol Clin Exp Res. 1993; 17: 1040 – 1043. [PubMed]
  108. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. Mikrodializa in vivo jako technika monitorowania transportu leków: korelacja pozakomórkowych poziomów kokainy i przepełnienia dopaminy w mózgu szczura. J Neurochem. 1988; 51: 1314 – 1316. [PubMed]
  109. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dysocjacja uwarunkowanego uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym w rdzeniu i skorupie w odpowiedzi na sygnały kokainy i podczas zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. J Neurosci. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]
  110. Itzhak Y, Martin JL. Wpływ kokainy, nikotyny, dizocipliny i alkoholu na aktywność lokomotoryczną myszy: uwrażliwienie na alkohol kokainowy obejmuje zwiększenie miejsc wiązania prążkowia transportera dopaminy. Brain Res. 1999; 818: 204 – 211. [PubMed]
  111. Jimerson DC, Lesem MD, Kaye WH, Brewerton TD. Niskie stężenia serotoniny i metabolitów dopaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z bulimią z częstymi epizodami binge. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 132 – 138. [PubMed]
  112. Kalivas PW. Systemy glutaminianowe w uzależnieniu od kokainy. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23 – 29. [PubMed]
  113. Kalivas PW, CD Striplin, Steketee JD, Klitenick MA, Duffy P. Komórkowe mechanizmy uwrażliwienia behawioralnego na narkotyki. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 128 – 135. [PubMed]
  114. Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  115. Kalivas PW, Weber B. Amfetamina we wstrzyknięciu do śródmózgowia brzusznego uwrażliwia szczury na obwodową amfetaminę i kokainę. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 245: 1095 – 1102. [PubMed]
  116. Kantak KM, Miczek KA. Agresja podczas odstawienia morfiny: skutki metody wycofania, doświadczenia walki i rola społeczna. Psychopharmacology (Berl) 1986; 90: 451 – 456. [PubMed]
  117. Katherine A. Anatomia uzależnienia od jedzenia: skuteczny program do przezwyciężenia kompulsywnego jedzenia. Książki Gurze; Carlsbad: 1996.
  118. Katz JL, Valentino RJ. Zespół kwaziwithdrawityczny opiatów u małp rezus: porównanie wytrąconego naloksonem odstawienia do działania środków cholinergicznych. Psychopharmacology (Berl) 1984; 84: 12 – 15. [PubMed]
  119. Kawasaki T, Kashiwabara A, Sakai T, Igarashi K, Ogata N, Watanabe H, Ichiyanagi K, Yamanouchi T. Długotrwałe picie sacharozy powoduje zwiększoną masę ciała i nietolerancję glukozy u normalnych samców szczurów. Br J Nutr. 2005; 93: 613 – 618. [PubMed]
  120. Kelley AE, wiceprezes Bakshi, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioidowa modulacja hedoniki smaku w prążkowiu brzusznym. Physiol Behav. 2002; 76: 365 – 377. [PubMed]
  121. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Proponowana oś podwzgórzowo-wzgórzowo-prążkowata do integracji bilansu energetycznego, pobudzenia i nagrody żywnościowej. J Comp Neurol. 2005; 493: 72 – 85. [PubMed]
  122. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Ograniczone codzienne spożywanie wysoce smacznego pokarmu (czekolada zapewniająca (R)) zmienia ekspresję genu prążkowia enkefaliny. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592-2598. [PubMed]
  123. Klein DA, Boudreau GS, Devlin MJ, Walsh BT. Sztuczne stosowanie słodzików u osób z zaburzeniami odżywiania Int J Eat Disord. 2006; 39: 341 – 345. [PubMed]
  124. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
  125. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Academic Press; San Diego: 2005.
  126. Koob GF, Maldonado R, Stinus L. Neuralne substraty odstawienia opiatów. Trendy Neurosci. 1992; 15: 186 – 191. [PubMed]
  127. Lai S, Lai H, Page JB, McCoy CB. Związek między paleniem papierosów a nadużywaniem narkotyków w Stanach Zjednoczonych. J Addict Dis. 2000; 19: 11 – 24. [PubMed]
  128. Le KA, Tappy L. Efekty metaboliczne fruktozy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9: 469 – 475. [PubMed]
  129. Le Magnen J. Rola opiatów w nagradzaniu żywności i uzależnieniu od żywności. W: Capaldi PT, redaktor. Smak, doświadczenie i karmienie. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychologiczne; Waszyngton, DC: 1990. str. 241 – 252.
  130. Leibowitz SF, Hoebel BG. Neurologia behawioralna i otyłość. W: Bray G, et al., Redaktorzy. Podręcznik otyłości. Marcel Dekker; Nowy Jork: 2004. str. 301 – 371.
  131. Levine AS, Billington CJ. Opioidy jako czynniki karmienia związanego z nagrodami: rozważenie dowodów. Physiol Behav. 2004; 82: 57 – 61. [PubMed]
  132. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. Cukry: aspekty hedoniczne, neuroregulacja i bilans energetyczny. Am J Clin Nutr. 2003; 78: 834S – 842S. [PubMed]
  133. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham karmiący olejem kukurydzianym zwiększa półleżącą dopaminę u szczura. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236 – R1239. [PubMed]
  134. Liguori A, Hughes JR, Goldberg K, Callas P. Subiektywny wpływ doustnej kofeiny u ludzi wcześniej uzależnionych od kokainy. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 1997; 49: 17 – 24. [PubMed]
  135. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacja łaknienia kokainy po odstawieniu: przegląd danych przedklinicznych. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
  136. Ludwig DS, Peterson KE, Gortmaker SL. Związek między spożyciem napojów słodzonych cukrem a otyłością dziecięcą: prospektywna analiza obserwacyjna. Lancet. 2001; 357: 505 – 508. [PubMed]
  137. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. Kondycjonowany bodziec zmniejsza pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym po rozwoju wyuczonej awersji smakowej. Brain Res. 1991; 551: 308 – 310. [PubMed]
  138. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Wpływ karmienia i picia na uwalnianie acetylocholiny w jądrze półleżącym, prążkowiu i hipokampie swobodnie zachowujących się szczurów. Journal of Neurochemistry. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
  139. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, Hoebel BG. Pozakomórkowa acetylocholina jest zwiększona w jądrze półleżącym po przedstawieniu awersyjnie uwarunkowanego bodźca smakowego. Brain Res. 1995; 688: 184 – 188. [PubMed]
  140. Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Modele zwierzęce głodu narkotykowego. Psychopharmacology (Berl) 1993; 112: 163 – 182. [PubMed]
  141. Marrazzi MA, Luby ED. Opioidowy model przewlekłego jadłowstrętu psychicznego. Int J Eat Disord. 1986; 5: 191 – 208.
  142. Marrazzi MA, Luby ED. Neurobiologia anoreksji: auto-uzależnienie? W: Cohen M, Foa P, redaktorzy. Mózg jako narząd endokrynologiczny. Springer-Verlag; Nowy Jork: 1990. str. 46 – 95.
  143. Martin WR. Leczenie uzależnienia od heroiny za pomocą naltreksonu. Curr Psychiatr Ther. 1975; 15: 157 – 161. [PubMed]
  144. Martin WR, Wikler A, Eades CG, Pescor FT. Tolerancja i zależność fizyczna od morfiny u szczurów. Psychopharmacologia. 1963; 4: 247 – 260. [PubMed]
  145. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizacja mechanizmów wzmacniania mózgu: badania wewnątrzczaszkowego samopodawania i warunkowania miejsc wewnątrzczaszkowych. Behav Brain Res. 1999; 101: 129 – 152. [PubMed]
  146. McSweeney FK, Murphy ES, Kowal BP. Regulacja zażywania narkotyków przez uczulenie i przyzwyczajenie. Exp Clin Psychopharmacol. 2005; 13: 163 – 184. [PubMed]
  147. Mercer ME, uchwyt MD. Apetyt na żywność, endogenne peptydy opioidowe i przyjmowanie pokarmów: przegląd. Apetyt. 1997; 29: 325 – 352. [PubMed]
  148. Mifsud JC, Hernandez L, Hoebel BG. Nikotyna podawana do jądra półleżącego zwiększa dopaminę synaptyczną, jak zmierzono w mikrodializie in vivo. Brain Res. 1989; 478: 365 – 367. [PubMed]
  149. Miller RJ, Pickel VM. Immunohistochemiczna dystrybucja enkefalin: interakcje z układami zawierającymi katecholaminy. Adv Biochem Psychopharmacol. 1980; 25: 349 – 359. [PubMed]
  150. Mogenson GJ, Yang CR. Wkład pierwiastka przodomózgowia w integrację limbiczno-motoryczną i pośrednictwo motywacji do działania. Adv Exp Med Biol. 1991; 295: 267 – 290. [PubMed]
  151. Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Rzeczywiste przyczyny śmierci w Stanach Zjednoczonych, 2000. Jama. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  152. Moore RJ, Vinsant SL, Nadar MA, Poorino LJ, Friedman DP. Wpływ samopodawania kokainy na dopaminę D2 receptory u małp rezus. Synapsa. 1998; 30: 88 – 96. [PubMed]
  153. Mutschler NH, Miczek KA. Odstąpienie od samodzielnego lub niekontentowego napadu kokainy: różnice w ultradźwiękowych wokalizacjach dystresu u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  154. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M, Glynn TJ, redaktorzy. Przewodnik po terminologii badań nadużywania narkotyków. Narodowy Instytut Narkomanii; Rockville: 1982.
  155. Nichols ML, Hubbell CL, Kalsher MJ, Reid LD. Morfina zwiększa spożycie piwa wśród szczurów. Alkohol. 1991; 8: 237 – 240. [PubMed]
  156. Nisell M, Nomikos GG, Svensson TH. Układowe indukowane przez nikotynę uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym szczura jest regulowane przez receptory nikotynowe w brzusznym obszarze nakrywkowym. Synapsa. 1994; 16: 36 – 44. [PubMed]
  157. Nocjar C, Panksepp J. Przewlekłe przerywane leczenie amfetaminą wzmacnia przyszłe zachowanie apetyczne dla leków i nagrody naturalnej: interakcja ze zmiennymi środowiskowymi. Behav Brain Res. 2002; 128: 189 – 203. [PubMed]
  158. O'Brien CP. Leki przeciwdziałające poronieniu w zapobieganiu nawrotom: możliwa nowa klasa leków psychoaktywnych. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1423 – 1431. [PubMed]
  159. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Czynniki warunkujące nadużywanie narkotyków: czy mogą wyjaśnić przymus? J Psychopharmacol. 1998; 12: 15 – 22. [PubMed]
  160. O'Brien CP, Testa T, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Odżywione narkotyczne odstawienie u ludzi. Nauka. 1977; 195: 1000 – 1002. [PubMed]
  161. Olds ME. Wzmacniające działanie morfiny w jądrze półleżącym. Brain Res. 1982; 237: 429 – 440. [PubMed]
  162. Pan Y, Berman Y, Haberny S, Meller E, Carr KD. Synteza, poziomy białek, aktywność i stan fosforylacji hydroksylazy tyrozynowej w mezoaccumbens i nigrostriatal szlakach dopaminowych u szczurów przewlekle ograniczonych pokarmem. Brain Res. 2006; 1122: 135 – 142. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  163. Pecina S, Berridge KC. Centralne wzmocnienie przyjemności smakowej przez dokomorową morfinę. Neurobiologia (Bp) 1995; 3: 269 – 280. [PubMed]
  164. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Obrazy pożądania: aktywacja pożądania pokarmu podczas fMRI. Neuroimage. 2004; 23: 1486 – 1493. [PubMed]
  165. Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Walidacja otwartych: zamknięte ramiona w podwyższonym labiryncie plus jako miara niepokoju u szczura. J Neurosci Methods. 1985; 14: 149 – 167. [PubMed]
  166. Petry NM. Czy należy rozszerzyć zakres zachowań uzależniających o patologiczny hazard? Uzależnienie. 2006; 101 (Suppl 1): 152 – 160. [PubMed]
  167. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Czynniki, które przewidują indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Nauka. 1989; 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  168. Picciotto MR, Corrigall WA. Układy neuronalne leżące u podstaw zachowań związanych z uzależnieniem od nikotyny: obwody nerwowe i genetyka molekularna. J Neurosci. 2002; 22: 3338 – 3341. [PubMed]
  169. Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamina wytwarza uczulone wzrosty lokomocji i pozakomórkowej dopaminy preferencyjnie w jądrze półleżącym szczurów, którym podawano powtarzaną kokainę. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1019 – 1029. [PubMed]
  170. Pontieri FE, Monnazzi P, Scontrini A, Buttarelli FR, Patacchioli FR. Uczulenie behawioralne na heroinę przez wstępne leczenie kanabinoidami u szczura. Eur J Pharmacol. 2001; 421: R1 – R3. [PubMed]
  171. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Rozpacz behawioralna u szczurów: nowy model wrażliwy na leczenie przeciwdepresyjne. Eur J Pharmacol. 1978; 47: 379 – 391. [PubMed]
  172. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodializa dopaminowa w jądrze półleżącym podczas ostrego i przewlekłego odstawienia morfiny, wytrącenia naloksonem i klonidyny. Brain Res. 1991; 566: 348 – 350. [PubMed]
  173. Prasad BM, Ulibarri C, Sorg BA. Uczulenie krzyżowe na kokainę wywołane stresem: wpływ adrenalektomii i kortykosteronu po krótko- i długoterminowym odstawieniu. Psychopharmacology (Berl) 1998; 136: 24 – 33. [PubMed]
  174. Przewlocka B, Turchan J, Lason W, Przewlocki R. Wpływ pojedynczego i wielokrotnego podawania morfiny na aktywność układu prodynorfiny w jądrze półleżącym i prążkowiu szczura. Neuroscience. 1996; 70: 749 – 754. [PubMed]
  175. Putnam J, Allhouse JE. Spożycie żywności, ceny i wydatki, 1970-1997. Wydział Ekonomii Żywności i Konsumentów, Serwis Badań Ekonomicznych, Departament Rolnictwa USA; Waszyngton, DC: 1999.
  176. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Adicción al azúcar: ¿Mito ó realidad? Rewizja. Rev Venez Endocrinol Metab. 2005a; 3: 2 – 12.
  177. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Codzienne objadanie się cukrem wielokrotnie uwalnia dopaminę w skorupie półleżącej. Neuroscience. 2005b; 134: 737 – 744. [PubMed]
  178. Rada P, Colasante C, Skirzewski M, Hernandez L, Hoebel B. Depresja behawioralna w teście pływania powoduje dwufazową, długotrwałą zmianę uwalniania acetylocholiny półleżącej, z częściową kompensacją przez acetylocholinesterazę i receptory muskarynowo-1. Neuroscience. 2006; 141: 67 – 76. [PubMed]
  179. Rada P, Hoebel BG. Acetylocholina w półleżących jest zmniejszona przez diazepam i zwiększona przez odstawienie benzodiazepiny: możliwy mechanizm zależności. Eur J Pharmacol. 2005; 508: 131 – 138. [PubMed]
  180. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Wpływ indukowanego nikotyną odstawienia mekamylaminy na zewnątrzkomórkową dopaminę i acetylocholinę w jądrze półleżącym szczura. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 105 – 110. [PubMed]
  181. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. U szczurów leczonych alkoholem nalokson zmniejsza dopaminę zewnątrzkomórkową i zwiększa acetylocholinę w jądrze półleżącym: dowody na odstawienie opioidów. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 599 – 605. [PubMed]
  182. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanina w podwzgórzu podnosi dopaminę i obniża uwalnianie acetylocholiny w jądrze półleżącym: możliwy mechanizm inicjowania zachowania żywieniowego w podwzgórzu. Brain Res. 1998; 798: 1 – 6. [PubMed]
  183. Rada P, Mark GP, Pothos E, Hoebel BG. Morfina układowa zmniejsza jednocześnie acetylocholinę zewnątrzkomórkową i zwiększa dopaminę w jądrze półleżącym swobodnie poruszających się szczurów. Neuropharmakologia. 1991a; 30: 1133 – 1136. [PubMed]
  184. Rada P, Paez X, Hernandez L, Avena NM, Hoebel BG. Mikrodializa w badaniu wzmacniania i hamowania zachowania. W: Westerink BH, Creamers T, redaktorzy. Handbook of Microdialysis: Methods, Application and Perspectives. Academic Press; Nowy Jork: 2007. str. 351 – 375.
  185. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Dowody mikrodializy, że acetylocholina w jądrze półleżącym bierze udział w odstawieniu morfiny i jej leczeniu klonidyną. Brain Res. 1991b; 561: 354 – 356. [PubMed]
  186. Rada PV, Hoebel BG. Supraaddytywny wpływ d-fenfluraminy i fenterminy na zewnątrzkomórkową acetylocholinę w jądrze półleżącym: możliwy mechanizm hamowania nadmiernego karmienia i nadużywania leków. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 369 – 373. [PubMed]
  187. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfina i nalokson, ip lub miejscowo, wpływają na zewnątrzkomórkową acetylocholinę w korze półleżącej i przedczołowej. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 53: 809 – 816. [PubMed]
  188. Rada PV, Mark GP, Yeomans JJ, Hoebel BG. Uwalnianie acetylocholiny w brzusznej okolicy nakrywkowej przez autostymulację podwzgórza, jedzenie i picie. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 375 – 379. [PubMed]
  189. Radhakishun FS, Korf J, Venema K, Westerink BH. Uwalnianie endogennej dopaminy i jej metabolitów z prążkowia szczura, jak wykryto w perfuzatach push-pull: efekty systematycznie podawanych leków. Pharm Weekbl Sci. 1983; 5: 153 – 158. [PubMed]
  190. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R., Wise RA. Fluktuacje dopaminy w jądrze półleżącym podczas podtrzymywania, wymierania i przywracania dożylnego samodzielnego podawania D-amfetaminy. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  191. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, Conti S, Castelnuovo G, Mantovani F, Molinari E. Czy ciężka otyłość jest formą uzależnienia? Uzasadnienie, podejście kliniczne i kontrolowane badanie kliniczne. Cyberpsychol Behav. 2006; 9: 457 – 479. [PubMed]
  192. Robinson TE, Berridge KC. Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiająca. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
  193. Rolls ET. Mechanizmy mózgowe leżące u podstaw smaku i apetytu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1123 – 1136. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  194. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Znaczne hamowanie uwalniania dopaminy mezolimbicznej: wspólna cecha abstynencji etanolu, morfiny, kokainy i amfetaminy u szczurów. Eur J Pharmacol. 1992; 221: 227 – 234. [PubMed]
  195. Rufus E. Dodatek cukru: przewodnik krok po kroku przezwyciężania uzależnienia od cukru. Elizabeth Brown Rufus; Bloomington, IN: 2004.
  196. Saad MF, Khan A, Sharma A, Michael R, Riad-Gabriel MG, Boyadjian R, Jinagouda SD, Steil GM, Kamdar V. Fizjologiczna insulinemia ostro moduluje leptynę osocza. Cukrzyca. 1998; 47: 544 – 549. [PubMed]
  197. Salamone JD. Złożone funkcje motoryczne i sensomotoryczne dopaminy prążkowia i półleżącej: zaangażowanie w procesy zachowań instrumentalnych. Psychopharmacology (Berl) 1992; 107: 160 – 174. [PubMed]
  198. Sato Y, Ito T, Udaka N, Kanisawa M, Noguchi Y, Cushman SW, Satoh S. Immunohistochemiczna lokalizacja ułatwionych dyfuzyjnych transporterów glukozy w szczurzych wysepkach trzustkowych. Komórka tkanki. 1996; 28: 637 – 643. [PubMed]
  199. Schenk S, Snow S, Horger BA. Wstępna ekspozycja na amfetaminę, ale nie nikotyna, uwrażliwia szczury na działanie kokainy aktywujące silnik. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 62 – 66. [PubMed]
  200. Schoffelmeer AN, Wardeh G, Vanderschuren LJ. Morfina ostro i uporczywie osłabia nieswoiste uwalnianie GABA w jądrze półleżącym szczura. Synapsa. 2001; 42: 87 – 94. [PubMed]
  201. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Anksjogenne skutki samoistnego i wytrąconego naloksonem odstawienia opiatów w podwyższonym labiryncie plus. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
  202. Schultz W, Dayan P, Montague PR. Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Nauka. 1997; 275: 1593 – 1599. [PubMed]
  203. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Kontrola przyjmowania pokarmu przez centralny układ nerwowy. Natura. 2000; 404: 661 – 671. [PubMed]
  204. Sclafani A, Nissenbaum JW. Czy karmienie pozorne jest naprawdę pozornym karmieniem? Am J Physiol. 1985; 248: R387 – 390. [PubMed]
  205. Shalev U, Morales M, Hope B, Yap J, Shaham Y. Zależne od czasu zmiany w zachowaniu wyginięcia i wywołane stresem przywrócenie poszukiwania narkotyków po wycofaniu się z heroiny u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2001; 156: 98 – 107. [PubMed]
  206. Sinclair JD, Senter RJ. Rozwój efektu niedoboru alkoholu u szczurów. Alkohol QJ Stud. 1968; 29: 863 – 867. [PubMed]
  207. Smith GP. Karmienie pozorowane u szczurów z przewlekłymi, odwracalnymi przetokami żołądkowymi. W: Crawley JN, et al., Redaktorzy. Aktualne protokoły w Neruoscience. Vol. 8.6. John Wiley and Sons, Inc .; Nowy Jork: 1998. str. D.1 – D.6.
  208. Smith JE, Co C, Lane JD. Limbiczne wskaźniki obrotu acetylocholiny korelowały z zachowaniami morfiny poszukującymi szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 429 – 442. [PubMed]
  209. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Wpływ peptydów opioidowych na uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym: badanie mikrodializy in vivo. J Neurochem. 1990; 55: 1734 – 1740. [PubMed]
  210. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Podwyższony poziom mRNA receptora dopaminy D3 w regionach dopaminergicznych i dopaminoceptywnych mózgu szczura w odpowiedzi na morfinę. Brain Res Mol Brain Res. 2003; 111: 74 – 83. [PubMed]
  211. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiatopodobny wpływ cukru na ekspresję genów w obszarach nagrody mózgu szczura. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134 – 142. [PubMed]
  212. Stein L. Endorfiny mózgowe: możliwe mediatory przyjemności i nagrody. Neurosci Res Program Bull. 1978; 16: 556 – 563. [PubMed]
  213. Stein L, Belluzzi JD. Endorfiny mózgowe: możliwa rola w tworzeniu nagrody i pamięci. Fed Proc. 1979; 38: 2468 – 2472. [PubMed]
  214. Tanda G, Di Chiara G. Połączenie opioidowe dopaminy-mu1 w brzusznej nakrywce brzusznej współdzielonej przez smaczne jedzenie (Fonzies) i nie-psychostymulujące leki nadużywające. Eur J Neurosci. 1998; 10: 1179 – 1187. [PubMed]
  215. Teff KL, Elliott SS, Tschop M, Kieffer TJ, Rader D, Heiman M, Townsend RR, Keim NL, D'Alessio D, Havel PJ. Fruktoza dietetyczna zmniejsza krążącą insulinę i leptynę, osłabia poposiłkowe tłumienie greliny i zwiększa stężenie triglicerydów u kobiet. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2963 – 2972. [PubMed]
  216. Toida S, Takahashi M, Shimizu H, Sato N, Shimomura Y, Kobayashi I. Wpływ karmienia sacharozą na akumulację tłuszczu u samca szczura Wistar. Obes Res. 1996; 4: 561 – 568. [PubMed]
  217. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Wpływ pojedynczego i wielokrotnego podawania morfiny na ekspresję genu receptora prodynorfiny, proenkefaliny i dopaminy D2 w mózgu myszy. Neuropeptydy. 1997; 31: 24 – 28. [PubMed]
  218. Turski WA, Czuczwar SJ, Turski L, Sieklucka-Dziuba M, Kleinrok Z. Badania nad mechanizmem mokrego trzęsienia psa wytwarzanego przez karbachol u szczurów. Farmakologia. 1984; 28: 112 – 120. [PubMed]
  219. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfina zmienia ekspresję genu preproenkefaliny. Brain Res. 1988; 459: 391 – 397. [PubMed]
  220. Unterwald EM. Regulacja receptorów opioidowych przez kokainę. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 74 – 92. [PubMed]
  221. Unterwald EM, Ho A, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Przebieg w czasie rozwoju uczulenia behawioralnego i regulacji w górę receptora dopaminy podczas podawania kokainy typu „binge”. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 270: 1387 – 1396. [PubMed]
  222. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Częstotliwość podawania kokainy wpływa na zmiany receptorów wywołane kokainą. Brain Res. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
  223. Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokada receptorów opioidowych jądra półleżącego osłabia dożylną nagrodę heroiny u szczura. Psychopharmacology (Berl) 1985; 86: 37 – 42. [PubMed]
  224. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Nauka. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  225. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Behawioralne i neuronalne mechanizmy kompulsywnego poszukiwania narkotyków. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 77 – 88. [PubMed]
  226. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  227. Vezina P. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 827 – 839. [PubMed]
  228. Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Specyficzne dla środowiska uwrażliwienie krzyżowe między aktywacją morfiny i amfetaminy narządu ruchu. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 581 – 584. [PubMed]
  229. Vezina P, Lorrain DS, Arnold GM, Austin JD, Suto N. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia sprzyja pogoni za amfetaminą. J Neurosci. 2002; 22: 4654 – 4662. [PubMed]
  230. Vigano D, Rubino T, Di Chiara G, Ascari I, Massi P, receptor opioidowy Parolaro D. Mu sygnalizujący uczulenie na morfinę. Neuroscience. 2003; 117: 921 – 929. [PubMed]
  231. Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Zarówno GLP-1, jak i GIP są insulinotropowe w podstawowym i poposiłkowym stężeniu glukozy i przyczyniają się prawie równo do efektu inkretyny posiłku u zdrowych osób. Regul Pept. 2003; 114: 115 – 121. [PubMed]
  232. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ. Uzależnienie od kokainy: hipoteza wynikająca z badań obrazowych PET. J Addict Dis. 1996a; 15: 55 – 71. [PubMed]
  233. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N, Shea C, Piscani K. Zmniejszenie receptorów dopaminy, ale nie w transporterach dopaminy u alkoholików. Alkohol Clin Exp Res. 1996b; 20: 1594 – 1598. [PubMed]
  234. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm pragnienia uzależnienia od kokainy. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  235. Volkow ND, Wise RA. Jak uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
  236. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrekson w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 876 – 880. [PubMed]
  237. Volpicelli JR, Ulm RR, Hopson N. Alkohol pije szczury podczas i po wstrzyknięciach morfiny. Alkohol. 1991; 8: 289 – 292. [PubMed]
  238. Waller DA, Kiser RS, Hardy BW, Fuchs I, Feigenbaum LP, Uauy R. Zachowanie żywieniowe i beta-endorfina w osoczu w bulimii. Am J Clin Nutr. 1986; 44: 20 – 23. [PubMed]
  239. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  240. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M, Zhu W, Wong CT, Pappas NR, Geliebter A, Fowler JS. Ekspozycja na apetytowe bodźce pokarmowe znacznie aktywuje ludzki mózg. Neuroimage. 2004a; 21: 1790 – 1797. [PubMed]
  241. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków w ocenie neurofunkcjonalnej: przegląd koncepcji. J Addict Dis. 2004b; 23: 39 – 53. [PubMed]
  242. Way EL, Loh HH, Shen FH. Jednoczesna ocena ilościowa tolerancji morfiny i uzależnienia fizycznego. J Pharmacol Exp Ther. 1969; 167: 1 – 8. [PubMed]
  243. Weiss F. Neurobiologia głodu, uwarunkowana nagroda i nawrót. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
  244. Westerink BH, Tuntler J, Damsma G, Rollema H, de Vries JB. Zastosowanie tetrodotoksyny do charakteryzowania polepszonego przez lek uwalniania dopaminy u przytomnych szczurów badanych za pomocą dializy mózgu. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987; 336: 502 – 507. [PubMed]
  245. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Implikacje zwierzęcego modelu uzależnienia od cukru, odstawienia i nawrotu dla zdrowia ludzkiego. Nutr Neurosci. 2005; 8: 269 – 276. [PubMed]
  246. Mądry RA. Neurobiologia głodu alkoholu: implikacje dla zrozumienia i leczenia uzależnienia. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118 – 132. [PubMed]
  247. Mądry RA. Nagroda opiatowa: miejsca i substraty. Neurosci Biobehav Rev. 1989; 13: 129 – 133. [PubMed]
  248. Mądry RA. Samokontrola narkotyków postrzegana jako zachowanie przyswajalne. Apetyt. 1997; 28: 1 – 5. [PubMed]
  249. Wise RA, MA Bozarth. Obwód nagrody za mózg: cztery obwody „okablowane” w pozornej serii. Brain Res Bull. 1984; 12: 203 – 208. [PubMed]
  250. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB., Jr Fluktuacje w jądrze nabierają koncentracji dopaminy podczas dożylnego podawania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]
  251. Yeomans JS. Rola neuronów cholinergicznych nakrywkowych w aktywacji dopaminergicznej, psychozy antymuskarynowej i schizofrenii. Neuropsychofarmakologia. 1995; 12: 3 – 16. [PubMed]
  252. Yoshimoto K, McBride WJ, Lumeng L, Li TK. Alkohol stymuluje uwalnianie dopaminy i serotoniny w jądrze półleżącym. Alkohol. 1992; 9: 17 – 22. [PubMed]
  253. Zangen A, Nakash R, Overstreet DH, Yadid G. Związek między zachowaniem depresyjnym a brakiem interakcji serotonina-dopamina w jądrze półleżącym. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155: 434 – 439. [PubMed]
  254. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Spożycie wysokotłuszczowej żywności jest selektywnie wzmacniane przez stymulację receptora opioidowego mu w jądrze półleżącym. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285: 908 – 914. [PubMed]
  255. Zhang M, Kelley AE. Spożycie sacharyny, soli i roztworów etanolu zwiększa się przez wlew agonisty opioidowego mu do jądra półleżącego. Psychopharmacology (Berl) 2002; 159: 415 – 423. [PubMed]
  256. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Zwiększone wiązanie receptora opioidowego mu wykryte przez PET u mężczyzn uzależnionych od kokainy jest związane z głodem kokainowym. Nat Med. 1996; 2: 1225 – 1229. [PubMed]