Front Nutr. 2016; 3: 6.
Opublikowano online 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Wprowadzenie
Ponieważ globalny kryzys związany z otyłością nadal zbiera żniwo, zapotrzebowanie na rozwiązania wzrosło. Dyskusje na temat przyrody kontra wychowanie i biologia kontra psychologia zakończyły się ogłoszeniem otyłości jako choroby przez niektóre organizacje medyczne. Winni są za to czynniki środowiskowe i predyspozycje genetyczne, a nie osobista odpowiedzialność, tak jak w przypadku każdej innej choroby. Ten pogląd sugeruje, że procesy biologiczne regulujące masę ciała działają zasadniczo w nieświadomym królestwie. Chociaż od dawna jest to akceptowane w przypadku tak zwanej homeostatycznej regulacji bilansu energetycznego, jest mniej jasne dla kontroli hedonicznych. Tutaj krytycznie oceniamy ważne pytanie, w jaki sposób modele gryzoni mogą pomóc zrozumieć wkład hedonicznych procesów neuronowych w regulację masy ciała. Patrząc na koncepcje nagrody, wzmocnienia, motywacji, uzależnienia od przyjemności i ich mechanizmów neuronowych, w kontekście jedzenia i ćwiczeń, pojawia się nowy pogląd, że kontrole homeostatyczne i hedoniczne są ściśle ze sobą powiązane i często działają w zgodzie na poziomie nieświadomości, aby osiągnąć biologicznie adaptacyjne odpowiedzi. Chociaż dyskusja na temat nastawy masy ciała została w ostatnich latach zaniedbana, temat ten staje się coraz bardziej naglący jako ważny aspekt skutecznego leczenia otyłości.
Mechanizmy hedoniczne obezwładniają regulację homeostatyczną
Gdy masa ciała zwierząt i ludzi jest zakłócana okresami niedożywienia lub nadmiernego karmienia, natychmiast wraca do poziomów przed zaburzeniami poprzez proces zwany regulacją homeostatyczną, która obejmuje kontrolę zarówno poboru energii, jak i wydatku energetycznego (1, 2). Podstawowy zespół podwzgórzowy leżący u podstaw tej regulacji jest od dawna znany (3) i został znacznie dopracowany, szczególnie w ciągu ostatnich lat 20 po odkryciu leptyny. W skrócie, dwie odrębne populacje neuronalne w podwzgórzu śródpiersiowym działają jako czujniki energii pierwotnej i angażują złożoną sieć obwodów efektorowych kontrolujących zarówno wejście, jak i wyjście energii w sposób biologicznie adaptacyjny [przegląd, patrz Ref. (4-7)].
Jednak chociaż większość zgadza się z taką podstawową regulacją homeostatyczną, wiele się dyskutuje na temat dokładnego poziomu bronionej masy ciała i związanych z nią mechanizmów (8-13). Oczywiście nie ma ustalonego punktu, w którym gatunki ssaków regulują swoją masę ciała. Jest raczej elastyczny, w zależności od warunków wewnętrznych i zewnętrznych, w tym predyspozycji genetycznych i epigenetycznych, dostępności żywności, smaku żywności i innych czynników środowiskowych (10). Najlepszym tego przykładem jest zmienna sezonowo i broniona homeostatycznie wartość zadana masy ciała hibernatorów (14).
Jednym z czynników, który jest powszechnie uważany za bardzo ważny dla wpływania na indywidualną masę ciała, są hedoniki pokarmowe, szczególnie przejście w kierunku wyższej masy ciała przez bardzo smaczne, bogate w kalorie pokarmy (Postać (Figure1A) .1ZA). Najbardziej wyraźnym przykładem tej zmiany w bronionej masie ciała jest otyłość szczura i myszy wywołana dietą w stołówce (15). Chociaż podejrzewa się, że zwiększona dostępność bardzo smacznych, energochłonnych produktów spożywczych jest również w większości odpowiedzialna za obecną epidemię otyłości, o wiele trudniej jest to udowodnić z powodu trudności w ścisłej kontroli bilansu energetycznego i warunków środowiskowych u ludzi w dłuższych okresach czas, jaki jest możliwy w modelach zwierzęcych. Powszechnie akceptowanym poglądem jest to, że u osób wrażliwych genetycznie i / lub epigenetycznie otyłe środowisko pokarmowe jest w stanie ustalić nową, wyższą wartość zadaną masy ciała, która jest podobnie chroniona przed przymusowym postem i nadmiernym karmieniem, jak u osób o normalnej wadze (11). Dlatego jednym z kluczowych zagadnień w zrozumieniu regulacji masy ciała jest neurologiczne wyjaśnienie tej zmiany w bronionej masie ciała. Jakie są mechanizmy neuronalne, które umożliwiają dostępność i smakowitość żywności o dużej zawartości energii, aby obezwładnić podstawowy system obrony homeostatycznej? Zrozumienie tych mechanizmów może doprowadzić do opracowania bardziej specyficznych leków lub interwencji behawioralnych w walce z otyłością.
Przetwarzanie hedoniczne jest integralną częścią homeostatycznego systemu regulacyjnego
Pogląd, że obwody neuronowe hedoniczne i homeostatyczne nie są odrębnymi bytami, ale są częścią tego samego systemu regulacyjnego, szybko zyskuje na popularności. Opiera się to na dowodach na dwukierunkową modulację obszarów mózgu korowo-lędźwiowego za pomocą sygnałów interoceptywnych oraz podwzgórza za pomocą sygnałów ekstertoceptywnych oraz ich korelacji poznawczych i emocjonalnych (ryc. (Figure11B).
Oddolna modulacja kortykolimbicznych obwodów poznania i motywacji przez interoceptywne sygnały dostępności składników odżywczych
Kontrola oddolna procesów hedonicznych i poznawczych za pomocą sygnałów wewnętrznych nie jest nowym wglądem. Biorąc pod uwagę kluczowe znaczenie składników odżywczych dla przeżycia, jest to podstawowa cecha wyrażania głodu i sięga początków ewolucji układu nerwowego. W szczególności stan głodny charakteryzuje się zwiększonym przypisywaniem bodźca ślinowego (mechanizm, dzięki któremu obiekt docelowy, taki jak żywność, staje się bardzo pożądany i pożądany - magnes behawioralny), który neurologicznie objawia się zwiększoną aktywnością mezolimbicznego układu dopaminy (16-18). Nowością są zaangażowani posłańcy i mechanizmy neuronowe. Na przykład obecnie jest jasne, że jeden z najwybitniejszych homeostatycznych regulatorów masy ciała - leptyna - moduluje apetyt, działając nie tylko na podwzgórze, ale także na składniki mezolimbicznego układu dopaminowego (19-22) oraz przetwarzania węchowego i smakowego przetwarzania sensorycznego (23-25). Podobnie wiele innych wewnętrznych sygnałów dostępności składników odżywczych, takich jak grelina, jelitowe GLP-1 i PYY oraz insulina, a także glukoza i tłuszcz, również częściowo działają na struktury korowo-limbowe zaangażowane w poznawcze i satysfakcjonujące aspekty kontroli przyjmowania pokarmu (26-36). Wpływ tych hormonów na funkcje poznawcze jest interesujący w kontekście badań na ludziach wykazujących upośledzenie funkcji poznawczych i metabolicznych u otyłych pacjentów (37-39). Chociaż wspólny związek nie jest jeszcze znany, wiodąca hipoteza sugeruje, że dysbioza jelitowa wynikająca z interakcji między nieoptymalnym odżywianiem, mikroflorą jelitową i wrodzonym układem odpornościowym z późniejszymi zmianami w sygnalizacji jelitowej i integralności bariery krew-mózg są ważne (40-43).
Modulacja z góry na dół klasycznego regulatora podwzgórza za pomocą sygnałów sensorycznych, poznawczych i motywacyjnych
Drugim czynnikiem tego zintegrowanego widoku jest nowy wgląd w odgórną modulację klasycznych obwodów homeostatycznych poprzez przetwarzanie poznawcze i emocjonalne w układach korowo-limbowych (44). Uważa się, że warunkowane przyjmowanie pokarmu przez wskazanie jest ważnym mechanizmem przejadania się przez ludzi w otyłym środowisku (45, 46) i był badany na gryzoniach od dłuższego czasu (47). Niektóre istotne szlaki biorące udział w przyjmowaniu pożywienia zależnego od poznania zostały zidentyfikowane u szczura poprzez wykazanie zależności od ciała migdałowatego i projekcji kory czołowej do bocznej podwzgórza (48, 49). Ostatnio przedstawiono dowody na odgórną modulację neuronów AGRP w podwzgórzu śródpiersiowym, epicentrum klasycznej regulacji homeostatycznej. Uważa się, że te potężne neurony są kontrolowane głównie przez krążące hormony i metabolity w stosunkowo powolnym woskowatym i zanikającym stylu proporcjonalnym do stanów na czczo i po posiłku. Korzystając z nowoczesnej, genetycznie opartej technologii specyficznej dla neuronów, wykazano, że aktywność neuronów AGRP jest również kontrolowana sekunda po drugiej przez warunkowane oczekiwanie rychłego spożycia pokarmu (50, 51). Ta ostra zewnętrzna kontrola sensoryczna i poznawcza nad szybkością wyzwalania neuronu AGRP jest prawdopodobnie osiągana przez bezpośrednie lub pośrednie dane wejściowe z szeregu obszarów korowych i podkorowych, jak wykazano w specyficznym dla neuronów wstecznym śledzeniu wirusów (52).
Kontrola spożycia żywności i regulacja bilansu energetycznego jest głównie podświadoma
Oczywiste jest, że klasyczny układ nerwowy podwzgórza odpowiedzialny za homeostatyczną regulację równowagi energetycznej i masy ciała, podobny do homeostatycznej regulacji innych funkcji organizmu, takich jak poziom glukozy lub ciśnienia krwi, działa w dużej mierze poza świadomością, na poziomie nieświadomości. Ponadto, jak omówiono powyżej, mechanizm uczulania motywacyjnego, za pomocą którego interoceptywne sygnały wyczerpania energii, takie jak niski poziom leptyny „napędzają” napęd przez mezolimbiczny układ dopaminowy (16, 18, 53) działa również w dużej mierze poza świadomością, co wykazano w badaniach neuroobrazowania u ludzi (54-56). Nawet przy braku głodu metabolicznego i związanych z nimi sygnałów uczulenia interoceptywnego świadoma świadomość tego sygnału nie wydaje się konieczna. Zostało to wykazane u szczurów z uwarunkowanym przyjmowaniem pokarmu przez wskazówkę (47, 48). Co więcej, ludzki mózg może poznać wartość nagród pieniężnych i wykorzystywać je do podejmowania decyzji bez świadomego przetwarzania wskazówek kontekstowych (57). Chociaż optymalne podejmowanie decyzji wymaga samokontroli, reprezentowanej w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (58, 59), transformacja działań behawioralnych opartych na nagrodach nie podlega obowiązkowej kontroli tego obszaru mózgu i często ogranicza wolną wolę działania (60). Wreszcie aktywność neuronów w niektórych obszarach mózgu może trwać dość długo, zanim ludzie uświadomią sobie swoją decyzję (61, 62), co sugeruje, że większość procesów prowadzących do decyzji odbywa się na poziomie nieświadomości.
Zachowanie do spożycia zarówno u ludzi, jak i gryzoni wydaje się szczególnie odporne na kontrolę poznawczą, gdy jest wysoce nawykowe (63, 64). W normalnych warunkach informacja o możliwych wynikach jest ważna dla działań ukierunkowanych na wskazanie celu, czyniących takie działania wrażliwymi na dewaluację. Jednak nawykowe zachowanie nie zależy już od wyuczonych oczekiwań dotyczących nagrody, a zatem jest w dużej mierze niewrażliwe na mechanizmy dewaluacji nagrody (64, 65). Obwody neuronowe rządzące zachowaniami nienormalnymi są zorganizowane inaczej niż te dla zachowań nawykowych lub automatycznych. Zachowania nienormalne w dużym stopniu zależą od brzusznego prążkowia (jądra półleżącego) i brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej, natomiast zachowania nawykowe bardziej zależą od prążkowia grzbietowo-bocznego (65, 66). Mechanizmy przechowywania i przywoływania pamięci są również różne dla nawykowych i nienaturalnych działań i zachowań. W odróżnieniu od wspomnień deklaratywnych, które wymagają świadomego umysłu, wspomnienia proceduralne działają znacznie poniżej poziomu świadomej świadomości, a przechowywanie jest bardziej rozproszone (67-69). W rezultacie wspomnienia proceduralne i nawykowe zachowania związane z przyjmowaniem pokarmów są stosunkowo odporne na hamującą kontrolę poznawczą i funkcje wykonawcze.
Wnioski
Modele zwierzęce były kluczowe dla analizy złożonych mechanizmów leżących u podstaw predyspozycji do otyłości. Biorąc pod uwagę, że przeważająca większość loci genetycznych związanych z ludzką otyłością jest związana z funkcjami neuronowymi (70), nie jest zaskakujące, że neuronowe kontrole spożycia żywności i regulacja bilansu energetycznego są głównym składnikiem tych mechanizmów. Chociaż funkcjonalne neuroobrazowanie u ludzi również zaczyna wnieść istotny wkład, tylko bardziej inwazyjne podejścia u gryzoni były w stanie dostarczyć mechanistycznych wyjaśnień. W rezultacie tradycyjna dychotomia między układami homeostatycznymi i nie homeostatycznymi / hedonicznymi odpowiedzialnymi za kontrolę apetytu i regulację masy ciała, chociaż nadal heurystycznie użyteczna, nie opisuje już odpowiednio rozległych interakcji anatomicznych i funkcjonalnych między tymi dwoma systemami. Ponadto duża część wyników tego większego interaktywnego systemu omija świadomość. Implikacje tych nowych spostrzeżeń są daleko idące, ponieważ będą one kierować nie tylko przyszłymi badaniami, ale także projektowaniem terapii farmakologicznych i behawioralnych w leczeniu otyłości i zaburzeń odżywiania.
Autorskie Wkłady
HM i CM pomogli wyobrazić sobie opinię, przejrzeli literaturę, napisali części manuskryptu i zredagowali przedostatnią wersję manuskryptu. EQ-C i SY uczestniczyły w dyskusjach na temat pierwotnego pomysłu, przeglądały części literatury, pisały części manuskryptu i redagowały manuskrypt przed ostateczny. H-RB wymyślił oryginalny pomysł na opinię, omówił ze wszystkimi współautorami kilka wstępnych wersji manuskryptu, zbadał literaturę i napisał ostateczny manuskrypt.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.
Finansowanie
Ta praca była wspierana przez grant National Institutes of Health DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) i DK081563 (CM).
Referencje
;