Sygnały Homeostatyczne i Hedoniczne współdziałają w Regulacji Poboru Pożywienia (2009)

KOMENTARZE: Przez jednego z najlepszych badaczy uzależnień na świecie. W tym artykule porównano uzależnienie od żywności i uzależnienie chemiczne. Podobnie jak w przypadku innych badań, okazuje się, że mają te same mechanizmy i ścieżki mózgowe. Jeśli pyszne jedzenie może spowodować uzależnienie, to potencjalnie również Internet może.

PEŁNE STUDIUM: Interakcje sygnałów homeostatycznych i hedonicznych w regulacji spożycia żywności

Michael Lutter * i Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 March; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.

Wydział Psychiatrii, Uniwersytet Teksasu Południowo-Zachodnie Centrum Medyczne, Dallas, TX 75390
* Do kogo należy kierować korespondencję. E-mail: [email chroniony].
4Present address: Fishberg Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, Nowy Jork, NY 10029.

ABSTRACT

Spożycie pokarmu jest regulowane przez napędy komplementarne 2: ścieżki homeostatyczne i hedoniczne. Droga homeostatyczna kontroluje równowagę energetyczną, zwiększając motywację do jedzenia po wyczerpaniu zapasów energii. W przeciwieństwie do tego, regulacja hedoniczna lub oparta na nagrodach może zastąpić ścieżkę homeostatyczną w okresach względnej obfitości energii, zwiększając chęć spożywania pokarmów, które są bardzo smaczne. W przeciwieństwie do spożywania żywności, motywacja do używania narkotyków jest mediowana jedynie drogą nagrody. W tym artykule dokonujemy przeglądu szeroko zakrojonych badań, w których zidentyfikowano kilka mechanizmów, dzięki którym wielokrotna ekspozycja na narkotyki zmienia funkcje neuronalne i zwiększa motywacyjną motywację do uzyskiwania i używania tych substancji. Następnie porównujemy nasze obecne zrozumienie indukowanych lekami zmian w obwodzie nagród neuronalnych z tym, co wiadomo o konsekwencjach wielokrotnego spożywania bardzo smacznych pokarmów, takich jak wysokotłuszczowe i wysokosłodzone diety. Następnie omawiamy normalną homeostatyczną regulację spożycia żywności, która jest unikalnym aspektem uzależnienia od żywności. Wreszcie omawiamy implikacje kliniczne tych adaptacji neuronalnych w kontekście otyłości i zespołów neuropsychiatrycznych, takich jak bulimia i zespół Pradera-Williego.

WPROWADZENIE

W dziedzinie medycyny termin uzależnienie stosuje się tylko do narkotyków, takich jak alkohol i kokaina. Chociaż w ostatnich latach pojęcie uzależnienia od żywności cieszyło się dużym zainteresowaniem popularnych mediów, w medycynie nie ma diagnozy uzależnienia od żywności. W przeciwieństwie do uzależnienia od narkotyków, o wiele mniej wiadomo o konsekwencjach behawioralnych i neurobiologicznych powtarzanej ekspozycji na bardzo smaczne potrawy. Biorąc pod uwagę wymóg jedzenia przez całe życie, wiele debat skupiało się na określeniu terminu uzależnienie od żywności. Na potrzeby tej dyskusji używamy uproszczonej, ale użytecznej definicji uzależnienia od żywności jako „utraty kontroli nad spożyciem żywności”. [Dla pełnego omówienia definicji uzależnienia od żywności czytelnik jest skierowany do doskonałej recenzji Rogersa i Smita (1).] Stosując narkotyki jako model, porównujemy neuronalną regulację przyjmowania pokarmu z konsumpcją narkotyków i dyskutujemy możliwość uznania żywności za uzależniającą.

HEDONICZNE ASPEKTY ZALEŻNOŚCI OD SUBSTANCJI I POBRANIA ŻYWNOŚCI

Znaczne dowody na gryzoniach i ludziach wspierają teraz teorię, że zarówno narkotyki, jak i spożywanie bardzo smacznych pokarmów zbiegają się na wspólnej ścieżce w układzie limbicznym, aby pośredniczyć w zachowaniach motywowanych (2,3). Wiele z tych prac skupiło się na mezolimbicznym szlaku dopaminowym, ponieważ wszystkie powszechnie stosowane leki zwiększają sygnalizację dopaminy z zakończeń nerwowych pochodzących z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) 5 na neurony w jądrze półleżącym (zwanym również prążkowiem brzusznym) (ryc. 1 ). Uważa się, że zwiększona transmisja dopaminergiczna zachodzi albo przez bezpośrednie działanie na neurony dopaminergiczne (stymulanty, nikotyna), albo pośrednio przez hamowanie interneuronów GABAergicznych w VTA (alkohol, opiaty) (2,3). Również w pośredniczeniu w indukowanej lekiem aktywacji neuronów dopaminowych VTA znajduje się peptydowy neuroprzekaźnik oreksyna, który jest wyrażany przez populację bocznych neuronów podwzgórza, które szeroko unerwiają znaczną część mózgu, w tym VTA (4-6).

RYSUNEK 1 
Schematyczne przedstawienie obwodów nerwowych regulujących karmienie. Neurony dopaminergiczne pochodzące z projektu VTA do neuronów w jądrze półleżącym prążkowia brzusznego. Boczne podwzgórze otrzymuje dane wejściowe z projekcji GABAergicznych z jądra półleżącego, a także z neuronów melanokortynergicznych z Łuku podwzgórza. Ponadto receptory melanokortyny znajdują się również na neuronach w VTA i jądrze półleżącym

Naturalne nagrody, takie jak pożywienie, stymulują podobne reakcje na szlaku dopaminy mezolimbicznej. Prezentacja bardzo smacznych pokarmów wywołuje silne uwalnianie dopaminy do jądra półleżącego (3). Uważa się, że to uwolnienie dopaminy koordynuje wiele aspektów prób zwierzęcia w celu uzyskania nagrody pożywienia, w tym zwiększone pobudzenie, aktywację psychomotoryczną i warunkowe uczenie się (zapamiętywanie bodźców związanych z jedzeniem). Mechanizm, za pomocą którego pokarm stymuluje sygnalizację dopaminy, jest niejasny; wydaje się jednak, że receptory smaku nie są wymagane, ponieważ myszy bez receptorów słodkich nadal są w stanie rozwinąć silną preferencję dla roztworów sacharozy (7). Jedną z możliwości jest to, że neurony oreksyny mogą być aktywowane podczas karmienia, aw konsekwencji uwalnianie oreksyny bezpośrednio stymuluje neurony dopaminowe VTA (8).

Znaczenie mezolimbicznego szlaku dopaminowego w chorobie człowieka zostało niedawno potwierdzone. Stoeckel i in. donoszą, że u kobiet o prawidłowej masie ciała zdjęcia żywności o dużej gęstości energii stymulowały znaczny wzrost aktywności jądra ogoniastego, obszaru prążkowia grzbietowego. Natomiast kobiety otyłe prezentujące zdjęcia żywności o wysokiej energii wykazały zwiększoną aktywację w kilku regionach limbicznych, w tym kory oczodołowo-czołowej i przedczołowej, ciele migdałowatym, grzbietowym i brzusznym prążkowiu, wyspie, przedniej obręczy obręczy i hipokampie (9). Ta różnica w aktywacji sugeruje, że osoby otyłe mogą mieć zmienioną ocenę nagrody żywnościowej, powodując nieprawidłową motywację do spożywania wysokoenergetycznej żywności.

Jak można się spodziewać, przedłużająca się aktywacja układu limbicznego przez narkotyki prowadzi do adaptacji komórkowych i molekularnych, które służą częściowo do utrzymania homeostazy w sygnalizacji dopaminy (2). W neuronach dopaminergicznych VTA, przewlekłe zażywanie leków wiąże się ze zmniejszeniem podstawowego wydzielania dopaminy, zmniejszeniem wielkości neuronów i zwiększoną aktywnością hydroksylazy tyrozynowej (enzym ograniczający szybkość w biosyntezie dopaminy) i białka wiążącego cyklicznego elementu odpowiedzi AMP czynnika transkrypcyjnego (CREB) (2,10). W docelowych neuronach prążkowia przewlekłe zażywanie leków zwiększa poziom CREB, a także innych czynników transkrypcyjnych, deltaFosB, które zmieniają reakcję neuronalną na sygnalizację dopaminy (2). Uważa się, że te adaptacje są ważne dla nieprawidłowej motywacji do uzyskania narkotyków obserwowanych u uzależnionych pacjentów. Na przykład, zwiększenie poziomów deltaFosB w prążkowiu zwiększa wrażliwość na nagradzające efekty nadużywania leków, takich jak kokaina i morfina, i zwiększa motywację motywacyjną do ich uzyskania (2).

Podobne zmiany komórkowe i molekularne opisano u gryzoni narażonych na bardzo smaczne pokarmy. Myszy poddane wysokotłuszczowej diecie dla 4 wk, a następnie gwałtownie wycofane do mniej smacznej pół-oczyszczonej diety wykazywały obniżone poziomy aktywnego CREB w prążkowiu aż do wkłucia 1 po zmianie (11). Wyniki te są zgodne z pracą Barrota i in. (12), który stwierdził, że zmniejszenie aktywności CREB w prążkowiu brzusznym zwiększa preferencje zarówno dla roztworu sacharozy (naturalna nagroda), jak i dla morfiny, dobrze scharakteryzowanego leku nadużywającego. Ponadto myszy narażone na wklejanie 4 wysokotłuszczowej diety wykazywały znaczące podwyższenie poziomu deltaFosB w jądrze półleżącym (11), podobnie do zmian obserwowanych po ekspozycji na narkotyki (2). Co więcej, zwiększona ekspresja deltaFosB w tym regionie mózgu wzmacnia odpowiedź operanta wzmocnioną pożywieniem, wykazując wyraźną rolę deltaFosB w zwiększaniu motywacji do uzyskania nagród żywnościowych (13). Podsumowując, badania te pokazują, że regiony limbiczne doświadczają podobnych neuroadaptacji po ekspozycji na nagrody żywnościowe i lekowe oraz że te dostosowania zmieniają motywację do uzyskania obu rodzajów nagród.

HOMEOSTATYCZNE ASPEKTY POBRANIA ŻYWNOŚCI

W przeciwieństwie do hedonistycznych aspektów żywienia, które skupiają się na nagrodzie związanej z przyjmowaniem pokarmu, homeostatyczna kontrola żywienia dotyczy przede wszystkim regulacji bilansu energetycznego. Większość tych prac koncentrowała się na krążących hormonach, które przekazują informacje o poziomach energii obwodowej do mózgu.

Dwa z najważniejszych hormonów obwodowych to leptyna i grelina. Leptyna jest syntetyzowana przez białą tkankę tłuszczową, a jej poziom wzrasta proporcjonalnie do masy tłuszczowej. Wśród wielu działań, wysoki poziom leptyny silnie hamuje przyjmowanie pokarmu i stymuluje procesy metaboliczne, aby rozproszyć nadmierne zapasy energii (14). Natomiast grelina jest peptydem pochodzącym z żołądka, którego poziom wzrasta w odpowiedzi na ujemny bilans energetyczny i stymuluje przyjmowanie pokarmu i magazynowanie energii (14).

Chociaż receptory leptyny i greliny są wyrażane szeroko w całym ciele i ośrodkowym układzie nerwowym, łukowate jądro podwzgórza jest miejscem o szczególnym znaczeniu, biorąc pod uwagę jego dobrze znaną rolę w regulacji żywienia i metabolizmu (15). W obrębie łuku receptory leptyny ulegają ekspresji na 2 wyraźnych podzbiorach neuronów (ryc. 1). Pierwszy wyraża peptydowy neuroprzekaźnik pro-opiomelanokortyny (POMC) i transkrypt regulowany kokainą-amfetaminą (CART). Sygnalizacja receptora leptyny stymuluje aktywność neuronów POMC / CART i hamuje karmienie, zwiększając tempo metabolizmu. Po drugie, aktywacja receptora leptyny hamuje drugi zestaw neuronów, które wyrażają neuropeptyd Y (NPY) i peptyd związany z agouti (AgRP); neurony te zwykle zwiększają spożycie pokarmu. Zatem neurony POMC / CART i neurony NPY / AgRP wywierają przeciwny wpływ na przyjmowanie pokarmu i zużycie energii. W ten sposób leptyna jest silnym supresorem żywienia poprzez stymulowanie anoreksygenicznych neuronów POMC / CART, jednocześnie hamując działanie proappetytowych neuronów NPY / AgRP (15). Natomiast receptory greliny ulegają ekspresji głównie na neuronach NPY / AgRP w obrębie łuku; aktywacja sygnalizacji greliny stymuluje te neurony i promuje zachowanie żywieniowe (14).

Pojawiające się dowody potwierdzają obecnie tezę, że hormony znane z regulowania żywienia, takie jak leptyna i grelina, wywierają również wpływ na motywację do uzyskania pożywienia poprzez regulację mezolimbicznego przekazywania sygnałów dopaminy. Leptyna może zmniejszać podstawowe wydzielanie dopaminy, a także stymulować uwalnianie dopaminy w obrębie brzusznego prążkowia szczurów (16). Ponadto aktywacja receptora leptyny hamuje wypalanie neuronów dopaminowych VTA (17), podczas gdy długoterminowa blokada sygnalizacji leptyny w VTA zwiększa aktywność lokomotoryczną i przyjmowanie pokarmu (18). Badania obrazowe u ludzi potwierdzają udział mesolimbicznej sygnalizacji dopaminy w działaniu leptyny. Farooqi i in. (19) opisali wyniki obrazowania czynnościowego pacjentów z 2 z wrodzonym niedoborem leptyny. Obie osoby wykazywały zwiększoną aktywację regionów prążkowia po obejrzeniu zdjęć pokarmu. Co ważne, ta zwiększona aktywacja prążkowia może być znormalizowana przez 7 d terapii zastępczej leptyną. Ostatnio wykazano, że grelina reguluje mezolimbiczną sygnalizację dopaminy. Kilku badaczy donosi, że receptor greliny jest wyrażany przez neurony VTA i że podawanie greliny stymuluje uwalnianie dopaminy do prążkowia (20 – 22). Ponadto Malik i in. (23) potwierdziły rolę greliny u ludzi. Zdrowi osobnicy kontrolni otrzymujący wlewy greliny wykazywali zwiększoną aktywność w kilku regionach limbicznych, w tym w ciele migdałowatym, korze oczodołowo-czołowej, przedniej wyspie i prążkowiu.

WPŁYW STRESU NA ŻYWIENIE

Dalszym komplikującym obraz jest wpływ stresu psychospołecznego na homeostazę żywieniową i masę ciała. Nie tylko zmienia się apetyt 1 na podstawowe cechy diagnostyczne zaburzenia depresyjnego o dużym nasileniu (24), ale istnieje również współczynnik asocjacji „25%” między zaburzeniami nastroju a otyłością (25). Dlatego jest bardzo prawdopodobne, że stres może wpływać na żywienie i masę ciała niezależnie od smaku żywności lub stanu energetycznego osobnika. Ostatnio wykazaliśmy ważną rolę greliny i oreksyny w zmianach apetytowych wywołanych przewlekłym stresem (26). Myszy poddane przewlekłemu stresowi społecznemu odpowiedziały znacznym wzrostem poziomu aktywnej greliny, która koreluje ze wzrostem zarówno spożycia pokarmu, jak i masy ciała. Ten wpływ na karmienie i masę ciała został utracony, gdy myszy pozbawione receptora greliny zostały poddane przewlekłemu stresowi społecznemu.
Co ważne, chociaż regulacja stresu przyjmowania pokarmu i masy ciała była blokowana u myszy z niedoborem receptora greliny, zwierzęta wykazywały większy stopień objawów depresyjnych. Odkrycia te wskazują, że indukowane stresem podwyższenie poziomu greliny może nie tylko zmienić spożycie pokarmu, ale może również pomóc zrekompensować szkodliwy wpływ stresu na nastrój i motywację. Te różne działania greliny wydają się być pośredniczone częściowo poprzez aktywację neuronów oreksynowych w bocznym podwzgórzu (27). Inne grupy wykazały również zmiany w systemach żywienia po przewlekłym stresie. Lu poinformował, że myszy poddane przewlekłemu łagodnemu stresowi mają obniżony poziom krążącej leptyny (28). Teegarden i Bale wykazali, w linii myszy genetycznie podatnej na skutki stresu, że przewlekły zmienny stres zwiększa preferencje w diecie wysokotłuszczowej (29). Badania te podkreślają fakt, że zaburzenia nastroju prawdopodobnie wpływają zarówno na hedoniczne, jak i homeostatyczne aspekty przyjmowania pokarmu, co czyni wyraźną definicję uzależnienia od żywności trudną (podsumowano w tabeli 1).

TABELA 1
Czynniki neuronalne, które regulują przyjmowanie pokarmu
Czynnik Drogi regulowane Miejsce działania Działanie na karmienie Wpływ stresu
Leptyna zarówno łukowata, jak i hamuje VTA maleje
Grelina zarówno łukowata, jak i VTA stymuluje wzrost
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA hamuje wzrosty
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Stymuluje Zwiększa
α-MSH1
Homeostatyczny PVN1
hamuje?
AgRP Homeostatyczny PVN Stymuluje?
NPY Homeostatyczny Wiele miejsc Stymuluje?
Oreksyna Hedonic VTA Stymuluje Zmniejsza
1α-MSH, hormon stymulujący α-melanocyty; PVN, jądro przykomorowe.

IMPLIKACJE KLINICZNE

Termin „uzależnienie od żywności” jest powszechnie stosowany do otyłości przez popularne media. Ponadto zaburzenia zachowania 3, bulimia, zaburzenia objadania się i zespół Pradera-Williego obejmują kompulsywne przyjmowanie pokarmu jako część zespołu klinicznego. Ostatnie prace podniosły możliwość, że nieprawidłowa mesolimbiczna sygnalizacja dopaminy bierze udział w tych zaburzeniach.

Chociaż nadwaga wyraźnie przyczynia się do rozwoju wielu zaburzeń, w tym cukrzycy i zespołu metabolicznego, sama w sobie nie jest uważana za chorobę. Mimo to ważne jest rozważenie wpływu przewlekłego narażenia na bardzo smaczny pokarm w systemie nagradzania w rozwoju otyłości. Wstępne dane z badań funkcjonalnego neuroobrazowania sugerują, że układ limbiczny może być nadreaktywny na nagrody pokarmowe u otyłych kobiet, jak stwierdzono wcześniej (9). Potrzebne są dalsze badania, aby określić różnice funkcjonalne między osobami o prawidłowej masie ciała i otyłymi, w tym udział aktywności limbicznej w odbiciu przyrostu masy ciała, który obserwuje się u wielu osób po udanej utracie wagi. Dostępnych jest kilka metod klinicznych pozwalających na zmniejszenie masy ciała, w tym dietę i ćwiczenia fizyczne, chirurgię bariatryczną i leki takie jak rimonabant, antagonista receptora kanabinoidowego. Te populacje lecznicze oferują idealne przedmioty dla technik neuroobrazowania funkcjonalnego w celu zidentyfikowania mechanizmów utraty wagi i podatności na odbicie masy ciała.

Modele przedkliniczne sugerują również potencjalne znaczenie adaptacji neuronalnych w rozwoju otyłości. Wymienione powyżej czynniki transkrypcyjne CREB i deltaFosB są szczególnie interesujące ze względu na ich ugruntowaną rolę w narkomanii. Istnieje jednak wyraźny brak badań pośmiertnych u osób otyłych. Ludzką tkankę pośmiertną należy przeanalizować pod kątem kilku adaptacji neuronalnych, które potencjalnie mogą pośredniczyć lub być indukowane przez otyłość, w tym wielkość neuronów dopaminergicznych w VTA i poziomy ekspresji CREB i deltaFosB w prążkowiu brzusznym. Ponadto wskazano dalsze testy modeli gryzoni. Aktualne dane potwierdzają rolę CREB i deltaFosB w pośredniczeniu w nagradzaniu pokarmu, ale nie wykazały jeszcze zapotrzebowania na te czynniki transkrypcyjne w rozwoju modeli otyłości wywoływanych dietą lub innych modeli gryzoni. Narzędzia eksperymentalne, w tym linie myszy transgenicznych i transfer genów za pośrednictwem wirusów, są już dostępne, aby kontynuować tę linię badań.

Jeszcze mniej wiadomo na temat patofizjologii kompulsywnego przyjmowania pokarmu obserwowanej w bulimii, zaburzeniu objadania się i zespole Pradera-Williego. Chociaż doświadczenie kliniczne wykazuje znacznie zwiększoną motywację do uzyskania pożywienia u osób z tymi zaburzeniami, co sugeruje możliwą rolę mezolimbicznego układu dopaminowego, niewiele jest dowodów na poparcie tej hipotezy. Dwa badania neuroobrazowe wykazały nieprawidłową aktywację przedniej kory obręczy u pacjentów z bulimią (30,31), podczas gdy w innym badaniu wykazano dysfunkcję podwzgórza i kory oczodołowo-czołowej u pacjentów z zespołem Pradera-Williego (32). Mechanizm nieprawidłowej aktywacji limbicznej nie jest znany, ale może obejmować zmienione poziomy obwodowych hormonów żywieniowych. Na przykład poziomy greliny są znacznie podwyższone w zespole Pradera-Williego (33) i mogą tłumaczyć wzrost motywacji do uzyskania pożywienia obserwowanego u tych pacjentów. Jednak badania nad rolą hormonów obwodowych, takich jak grelina, w etiologii zaburzeń odżywiania, takich jak bulimia i zaburzenia objadania się, przyniosły w najlepszym razie mieszane wyniki (34), podkreślając, że patofizjologia tych zaburzeń prawdopodobnie obejmuje złożone interakcje między wiele czynników genetycznych, środowiskowych i psychologicznych.

Stworzenie nowej diagnozy dla uzależnienia od żywności wymaga dokładnej analizy nie tylko istotnych informacji naukowych, ale także społecznych, prawnych, epidemiologicznych i ekonomicznych, które wykraczają poza zakres tego przeglądu. Jednak oczywiste jest, że przewlekłe spożywanie bardzo smacznych potraw może zmienić funkcje mózgu w sposób podobny do narkotyków, szczególnie w mezolimbicznej ścieżce nagrody dopaminowej. Określenie długoterminowych konsekwencji diety bogatej w cukier i tłuszcz w funkcjonowanie limbiczne i zmotywowane zachowania może dostarczyć ważnych nowych informacji na temat przyczyny i leczenia kompulsywnego jedzenia.

Inne artykuły w tym suplemencie obejmują odniesienia (35 – 37).

Uwagi
1Publikowany jako dodatek do The Journal of Nutrition. Przedstawione w ramach sympozjum „Uzależnienie od żywności: fakt lub fikcja?”, Które odbyło się na spotkaniu 2008 Experimental Biology, kwiecień 8, 2008 w San Diego, CA. Sympozjum było sponsorowane przez American Society for Nutrition i wspierane przez grant edukacyjny Narodowego Instytutu Narkomanii, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism oraz National Dairy Council. Sympozjum poprowadzili Rebecca L. Corwin i Patricia S. Grigson.

2 Obsługiwane przez następujące granty: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Young Investigator Award, Astra-Zeneca, The Physician Scientist Training Program.
3Author ujawnienia: M. Lutter i E. Nestler, brak konfliktów interesów.
5 Zastosowane skróty: AgRP, peptyd związany z agouti; Łuk, łukowate jądro; CART, transkrypcja regulowana kokainą-amfetaminą; CREB, białko wiążące element odpowiedzi cyklicznej AMP; NPY, neuropeptyd Y; POMC, pro-opiomelanokortyna; VTA, brzuszny obszar nakrywkowy.

LITERATURA

1. Rogers PJ, Smit HJ. Pragnienie żywności i „uzależnienie” od żywności: krytyczny przegląd dowodów z perspektywy biopsychospołecznej. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Czy istnieje wspólna molekularna ścieżka uzależnienia? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Oreksyna A w VTA ma zasadnicze znaczenie dla indukcji plastyczności synaptycznej i uczulenia behawioralnego na kokainę. Neuron. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rola hipokretyny w pośredniczeniu w wywołanym stresem przywróceniu zachowania poszukującego kokainy. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 – 73. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rola bocznych neuronów oreksynowych podwzgórza w poszukiwaniu nagrody. Natura. 2005; 437: 556 – 9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Nagroda pokarmowa przy braku sygnalizacji receptora smaku. Neuron. 2008; 57: 930 – 41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Sygnalizacja oreksyny w brzusznym obszarze nakrywkowym jest wymagana dla apetytu o dużej zawartości tłuszczu wywołanego przez stymulację opioidową jądra półleżącego. J Neurosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Powszechna aktywacja systemu nagród u otyłych kobiet w odpowiedzi na zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, et al. Szlak IRS2-Akt w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje behawioralne i komórkowe odpowiedzi na opiaty. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Zmniejszenie preferencji żywieniowych powoduje zwiększenie emocjonalności i ryzyka nawrotu diety. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, et al. Aktywność CREB w powłoce jądra półleżącego kontroluje bramkowanie reakcji behawioralnych na bodźce emocjonalne. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11435 – 40. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB w jądrze półleżącym reguluje wzmacniane żywnością zachowanie instrumentalne i motywację. J Neurosci. 2006; 26: 9196 – 204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: Od anoreksji do otyłości - yin i yang kontroli masy ciała. Endokrynologia. 2003; 144: 3749 – 56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Potrzeba żywienia: homeostatyczna i hedoniczna kontrola jedzenia. Neuron. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Podstawowe i doprowa- dzane do karmienia uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym szczura jest obniżone przez leptynę. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185 – 7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Regulacja leptyny szlaku dopaminowego mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811 – 22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Sygnalizacja receptora leptyny w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje karmienie. Neuron. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptyna reguluje obszary prążkowia i zachowania żywieniowe ludzi. Nauka. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, et al. Grelina moduluje aktywność i synaptyczną organizację wprowadzania neuronów dopaminowych śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 39. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Podawanie greliny w obszarach nakrywkowych stymuluje aktywność lokomotoryczną i zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Grelina indukuje karmienie w mezolimbicznym szlaku nagrody między brzusznym obszarem nakrywkowym a jądrem półleżącym. Peptydy. 2005; 26: 2274 – 9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduluje aktywność mózgu w obszarach kontrolujących zachowania apetyczne. Cell Metab. 2008; 7: 400 – 9. [PubMed]
24. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych, wydanie 4th. Waszyngton: Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Związek między otyłością a zaburzeniami psychicznymi w dorosłej populacji USA. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 824 – 30. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, et al. Grelina oreksygeniczna chroni przed depresyjnymi objawami przewlekłego stresu. Nat Neurosci. 2008; 11: 752 – 3. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Sygnalizacja Orexin pośredniczy w przeciwdepresyjnym działaniu ograniczenia kalorii. J Neurosci. 2008; 28: 3071 – 5. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: potencjalny nowy lek przeciwdepresyjny. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 1593 – 8. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Wpływ stresu na preferencje żywieniowe i spożycie zależy od dostępu i wrażliwości na stres. Physiol Behav. 2008; 93: 713 – 23. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Zmieniona aktywność mózgu u kobiet powróciła po zaburzeniach odżywiania typu bulimicznego po wyzwaniu glukozowym: badanie pilotażowe. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76 – 9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Aktywność obręczy przedniej w bulimii: studium przypadku fMRI. Eat Weight Disord. 2007; 12: e78 – 82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Obwody nerwowe związane z żywnością w zespole Pradera-Williego: odpowiedź na pokarmy wysokokaloryczne i niskokaloryczne. J Autyzm Disord. 2008; 38: 1642 – 53. [PubMed]
33. Cummings DE. Grelina oraz krótko- i długoterminowa regulacja apetytu i masy ciała. Physiol Behav. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S, et al. Grelina w osoczu w anoreksji, bulimii i zaburzeniach odżywiania: relacje z wzorcami odżywiania i krążącymi stężeniami kortyzolu i hormonów tarczycy. Neuroendokrynologia. 2005; 81: 259 – 66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Przegląd sympozjum. Uzależnienie od żywności: fakt czy fikcja? J Nutr. 2009; 139: 617 – 9. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
36. Pelchat ML. Uzależnienie od żywności u ludzi. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Obżeranie cukrem i tłuszczem ma znaczące różnice w zachowaniach uzależniających. J Nutr. 2009; 139: 623 – 8. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]