Intensywna słodycz przenosi nagrodę kokainy (2007)

Komentarze: Szczury wolały intensywną słodycz zarówno cukru, jak i sacharyny od kokainy. Ta preferencja utrzymywała się nawet po zwiększeniu dawki kokainy i kiedy szczury musiały ciężej pracować, aby otrzymać słodką nagrodę. Na wynos jest to, że szczury wolały naturalny wzmacniacz (cukier) niż uzależniający lek. Pornografia internetowa jest superstymulującym substytutem naturalnego wzmacniacza (prawdziwego seksu), podobnie jak sacharyna jest substytutem cukru.


. 2007; 2 (8): e698.
Opublikowane online 2007 Aug 1. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
PMCID: PMC1931610
PMID: 17668074

ABSTRACT

Tło

Rafinowane cukry (np. Sacharoza, fruktoza) były nieobecne w diecie większości ludzi aż do niedawna w ludzkiej historii. Dziś nadmierna konsumpcja diet bogatych w cukry przyczynia się wraz z innymi czynnikami do napędzania obecnej epidemii otyłości. Nadkonsumpcja żywności lub napojów o dużej zawartości cukru jest początkowo motywowana przyjemnością słodkiego smaku i często jest porównywana do narkomanii. Chociaż istnieje wiele biologicznych podobieństw między słodzonymi dietami i lekami nadużywania, potencjał uzależniający tych pierwszych w stosunku do tych drugich jest obecnie nieznany.

Metodologia / Główne ustalenia

Tutaj donosimy, że kiedy pozwolono szczurom wybierać wzajemnie wykluczający się wybór między wodą słodzoną sacharyną – intensywnym słodzikiem bez kalorii – a dożylną kokainą – wysoce uzależniającą i szkodliwą substancją – zdecydowana większość zwierząt (94%) preferowała słodki smak sacharyny. Preferencji dla sacharyny nie można przypisać jej nienaturalnej zdolności do wywoływania słodyczy bez kalorii, ponieważ taką samą preferencję zaobserwowano również w przypadku sacharozy, naturalnego cukru. Wreszcie, preferencja dla sacharyny nie była do pokonania przez zwiększanie dawek kokainy i była obserwowana pomimo zatrucia kokainą, uczulenia lub eskalacji spożycia - to ostatnie jest cechą charakterystyczną uzależnienia od narkotyków.

wnioski

Nasze odkrycia wyraźnie pokazują, że intensywna słodycz może przewyższyć nagrodę kokainy, nawet u osób uczulonych i uzależnionych od narkotyków. Spekulujemy, że uzależniający potencjał intensywnej słodyczy wynika z wrodzonej nadwrażliwości na słodkie smaki. U większości ssaków, w tym szczurów i ludzi, słodkie receptory ewoluowały w rodowitych środowiskach ubogich w cukry, a zatem nie były dostosowane do wysokich stężeń słodkich środków smakowych. Ponadnormalna stymulacja tych receptorów dietami bogatymi w cukry, takimi jak obecnie szeroko dostępne we współczesnych społeczeństwach, wygenerowałaby ponadnormalny sygnał nagrody w mózgu, z możliwością przełamania mechanizmów samokontroli, a tym samym doprowadzenia do uzależnienia.

Finansowanie: Ta praca była wspierana przez granty z Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Francuskiej Rady ds. Badań (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, Narodowej Agencji Badań (ANR) oraz Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).

Redaktor naukowy: Bernhard Baune, James Cook University, Australia

Cytat: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensywna słodycz przewyższa nagrodę za kokainę. PLoS JEDEN 2(8): e698. doi:10.1371/journal.pone.0000698

Percepcja słodkiego smaku jest wrodzoną zdolnością, która zależy od dwóch receptorów podjednostek sprzężonych z białkiem G, T1R2 i T1R3, zlokalizowanych na języku [1], [2]. Stymulacja tych receptorów przez diety bogate w słodkie smakołyki, takie jak na przykład napoje słodzone cukrem (napoje bezalkoholowe, cola, napoje owocowe), generuje uczucie, które większość ludzi i innych ssaków, w tym gryzoni, uważa za intensywnie satysfakcjonujące [3]–[6]. Kiedyś zarezerwowane dla niewielkiej elity, spożywanie mocno słodzonych diet jest obecnie bardzo rozpowszechnione w krajach rozwiniętych i nasila się w innych [7], [8]. Choć trudne do oszacowania, słodkie doznania wywołane słodzonymi cukrem pokarmami i napojami są prawdopodobnie jedną z najbardziej przedwczesnych, częstych i intensywnych przyjemności zmysłowych współczesnego człowieka [7], [9]. Jednak obecna pogoń za słodkimi doznaniami znacznie przekracza potrzeby metaboliczne i uważa się, że wraz z kilkoma innymi czynnikami [10]–[13] przyczynia się do napędzania obecnej epidemii otyłości [7], [14].

Bierna nadmierna konsumpcja diet słodzonych cukrem była często porównywana do uzależnienia od narkotyków, chociaż do niedawna ta analogia opierała się bardziej na anegdotycznych dowodach niż na solidnych podstawach naukowych. Niedawno coraz więcej dowodów z badań eksperymentalnych na zwierzętach, zwłaszcza na szczurach, ujawniło głębokie podobieństwa między nadmiernym spożyciem cukrów a uzależnieniem od narkotyków [15]-[17]. Po pierwsze, zarówno słodkie smaki [18], [19], jak i narkotyki [20], [21] stymulują sygnalizację dopaminy w prążkowiu brzusznym, szlak sygnalizacji mózgowej krytycznie zaangażowany w przetwarzanie nagrody i uczenie się [22], [23]. Po drugie, zaobserwowano zarówno tolerancję krzyżową [24], [25], jak i zależność krzyżową [26]–[28] między cukrami a narkotykami. Na przykład zwierzęta z długą historią spożycia sacharozy stają się tolerancyjne na przeciwbólowe działanie morfiny [25]. Ponadto nalokson – antagonista opiatów – wytrąca u szczurów z nadmiernym spożyciem cukru niektóre behawioralne i neurochemiczne objawy odstawienia opiatów [28]. Ta ostatnia obserwacja jest ważna, ponieważ pokazuje, że nadmierne spożycie napojów słodzonych cukrem może wywoływać stan podobny do uzależnienia. Wreszcie najnowsze neuroobrazowanie [29], [30].

Ogólnie rzecz biorąc, istnieje wiele podobieństw behawioralnych i biologicznych między napojami słodzonymi cukrem a narkotykami. Jednak potencjał uzależniający tego pierwszego w stosunku do drugiego jest znacznie mniej wyraźny. Wcześniejsze badania wykazały, że równoczesny dostęp do silnie słodzonej wody (sacharyna i glukoza) może zmniejszyć samopodawanie małych dawek kokainy u szczurów nieuzależnionych [31], [32], co sugeruje, że słodzona woda może przewyższać nagrodę za kokainę – jedną z najbardziej uzależniających i szkodliwych obecnie znanych substancji [33]. Jednak nie ustalono jeszcze, czy efekt ten wynika z rzeczywistej preferencji dla intensywnej słodyczy, czy też innych czynników (np. zażywania suboptymalnej dawki kokainy i/lub braku uzależnienia od kokainy). Obecna seria eksperymentów została zaprojektowana tak, aby bezpośrednio odpowiedzieć na to pytanie. Opracowaliśmy procedurę wyboru dyskretnych prób, aby zmierzyć wartość nagrody intensywnego słodkiego smaku w stosunku do dożylnej kokainy. Ta procedura została po raz pierwszy przetestowana na nieograniczonych, naiwnych szczurach, aby określić, w jaki sposób, bez wcześniejszego doświadczenia z kokainą lub intensywną słodyczą, zwierzęta uczą się różnie cenić oba rodzaje nagród. Następnie tę samą procedurę zastosowano do szczurów po rozszerzonym dostępie do samodzielnego podawania kokainy. Poprzednie badania wykazały, że przy przedłużonym dostępie do kokainy u większości szczurów rozwijają się główne objawy uzależnienia, w tym eskalacja przyjmowania narkotyków [34], upośledzone przetwarzanie nagrody w mózgu [35] i trudności w zaprzestaniu poszukiwania narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji [36].

Efekt

Szczury naiwne narkotykami bez wcześniejszego doświadczenia z rafinowanym cukrem lub sztucznym słodzikiem mogły wybierać 8 razy dziennie między dwiema wzajemnie wykluczającymi się dźwigniami (ryc. 1a): odpowiadanie na jedną dźwignię (dźwignia C) było nagradzane skuteczną behawioralnie dawką kokainy (0.25, 20 mg, iv), podczas gdy reagowanie na drugą dźwignię (dźwignia S) było nagradzane 0.2-sekundowym dostępem do wody słodzonej sacharyną (2, 1%) (patrz Materiały i metody). Co ważne, każdego dnia przed dokonaniem wyborów szczury mogły alternatywnie próbować każdej dźwigni 3 razy, aby poznać odpowiednią wartość nagrody (ryc. 30a). Różne grupy zwierząt testowano w 9 warunkach nagrody. W warunku S-/C+ (N = 43), tylko odpowiedź na dźwigni C była nagradzana (+) przez dostarczenie kokainy; odpowiedź na dźwigni S nie została nagrodzona (-). W warunkach S+/C- (N = XNUMX) tylko odpowiedź na dźwignię S była nagradzana dostępem sacharyny; odpowiedź na dźwigni C nie została nagrodzona. Wreszcie, pod warunkiem S+/C+ (N = XNUMX), obie dźwignie zostały nagrodzone odpowiadającymi im nagrodami. Było więcej szczurów w warunkach S-/C+ lub S+/C+ niż w warunkach S+/C-, ponieważ przeprowadzono więcej eksperymentów w tych poprzednich warunkach, aby ocenić determinanty wyboru między sacharyną a kokainą (dawka, opóźnienie, wysiłek, odwrócenie, wkład kalorii, pragnienie).

Pierwszego dnia i bez względu na warunki nagrody szczury były obojętne na obie dźwignie, co pokazuje, że w naszym otoczeniu nie było uprzedzeń ani preferencji. Jednak zgodnie z oczekiwaniami, przy wielokrotnych testach, warunki nagrody znacząco wpłynęły na ewolucję wyboru dźwigni [Warunek × Dzień: F (1) = 28,1106, 8.71, P <0.01, 1] (ryc. 9b). W warunkach S-/C+ szczury nie wykazywały preferencji aż do dnia 11, kiedy to przesunęły się w kierunku preferowania dźwigni C. Ta preferencja stała się statystycznie wiarygodna w dniu 7. Podobnie, w warunkach S+/C-, szczury szybko uzyskały preferencję dla dźwigni S, które stało się statystycznie wiarygodne w dniu 2. Co bardziej zaskakujące, w warunkach S+/C+, szczury natychmiast rozwinęły silną i stabilną preferencję dla dźwigni S, która stała się statystycznie istotna w dniu 14,700. Ta preferencja była nie do odróżnienia od tej wykazywanej przez szczury w S+ /C- warunek [F(0.41) = 1, NS] (rys. 14.5b). Dodatkowo, po ustabilizowaniu się zachowania, opóźnienie wyboru dźwigni S w warunkach S+/C+ (5.0±3 s, średnia ±SEM z ostatnich 6.5 stabilnych dni) było podobne jak w warunkach S+/C- (2.4± 50 s) [t(1)<XNUMX], pokazując, że szczury bez wahania wybierały sacharynę zamiast kokainy, tak jakby dźwignia C nie była nagradzana kokainą.

Silna preferencja dla sacharyny w warunkach S + / C + nie była spowodowana brakiem poznania wartości dźwigni C. Rzeczywiście, od 7 dnia szczury pobierały próbki dźwigni C prawie maksymalnie, choć nieco mniej niż dźwignia S, zanim pozwolono im dokonywać wyborów (ryc. 1c). Tak więc, pomimo prawie maksymalnego pobierania próbek kokainy, szczury w warunkach S+/C+ uzyskały preferencję dla dźwigni S tak szybko, jak szczury w warunkach S+/C-. To odkrycie pokazuje również, że kokaina nie miała pozytywnego ani negatywnego wpływu na akceptację i / lub preferencje sacharyny w obecnym ustawieniu wyboru. Wreszcie, po ustabilizowaniu się zachowania, opóźnienie do próbkowania dźwigni C (48.5 ± 10.2 s, średnie ± SEM z ostatnich 3 stabilnych dni) było znacznie większe niż opóźnienie do próbkowania dźwigni S (5.6 ± 1.7 s) [F(1,42) = 17.44, P <0.01]. Ta różnica pokazuje, że zwierzęta skutecznie nauczyły się, że każda dźwignia jest powiązana z innym wynikiem.

Należy zauważyć, że preferencja dla sacharyny nie była związana z pragnieniem lub zachowaniem związanym z piciem per se, ponieważ szczury wolały kokainę od zwykłej wody (ryc. 2). Wreszcie, preferencja dla sacharyny nie była spowodowana jej nienaturalną zdolnością do wywoływania słodyczy bez kalorii, ponieważ tę samą preferencję zaobserwowano również przy równie silnym stężeniu sacharozy (4%) (ryc. 2).

Aby bezpośrednio ocenić skuteczność behawioralną kokainy w procedurze wyboru dyskretnych prób, zmierzyliśmy zdolność pierwszego samodzielnego wstrzyknięcia kokainy w ciągu dnia do wywołania ruchu w dniu 1, 5 i 15. Zgodnie z oczekiwaniami, u szczurów, które nabyły preferencję dla dźwigni C w warunkach S- / C +, kokaina wywołała szybki wzrost lokomocji, który osiągnął szczyt 1 minutę po wstrzyknięciu, a następnie stopniowo powrócił do wartości wyjściowych w ciągu 10-minutowej przerwy między próbami (Rys. 3a). Ten efekt psychomotoryczny wzrósł jeszcze bardziej po wielokrotnym narażeniu na kokainę [Dzień × Przerwy: F(40,1160) = 5.06, P <0.01], dobrze ugruntowane zjawisko, zwane uczuleniem behawioralnym.

Uczulenie na kokainę było maksymalne już w dniu 5 i pozostawało stabilne do końca eksperymentu, pomimo dodatkowej ekspozycji na kokainę (ryc. 3a). Co ważne, uczulenie behawioralne o podobnej wielkości zaobserwowano również u szczurów, które nabyły silną preferencję dla dźwigni S w warunkach S + / C + [Dzień × Interwały: F (40,1680) = 6.57, 0.01, P <3, 16] (ryc. 20b). Aby przetestować specyficzny wpływ spożycia sacharyny na indukcję uczulenia w warunkach S+/C+, szczury początkowo testowane w warunkach S+/C- były testowane w warunkach S+/C+ w dniu 1000. Szczury te były znacznie mniej wrażliwe na kokainę niż szczury początkowo trenowane w warunkach S+/C+ [Grupa × Przedziały: F (1.66, 0.05) = 3, P <XNUMX] (ryc. XNUMXc). Ta obserwacja wyraźnie pokazuje, że spożycie sacharyny samo w sobie ma niewielki wpływ na uczulenie w warunkach S+/C+, a zatem bardzo nieliczne dawki kokainy spożyte w warunkach S+/C+ (głównie podczas pobierania próbek) były same w sobie wystarczające do wywołania odpowiedzi uczulonej. Tak więc szczury wolały sacharynę od kokainy, mimo że były w pełni wrażliwe i uczulone na (i przez) kokainę.

Możliwe, że chociaż dawka kokainy była skuteczna w wywoływaniu ruchu i uczulenia, była jednak zbyt niska, aby przewyższyć satysfakcjonujące efekty sacharyny. Aby odpowiedzieć na to pytanie, przetestowano podgrupę szczurów (N = 11) tresowanych w warunkach S+/C+ ze zwiększającymi się dożylnymi dawkami kokainy (0.25-1.5 mg). Najwyższa dawka była bliska, ale niższa niż dawka konwulsyjna (tj. 3 mg) w naszych warunkach. Zgodnie z oczekiwaniami, zwiększenie dawki kokainy wywołało zależny od dawki wzrost lokomocji, mierzony w ciągu 10 minut po pierwszym samowstrzyknięciu kokainy pierwszego dnia każdej zmiany dawki [F (2,20, 18.77) = 0.01, 4, P <2,20, 0.07] (ryc. 4a). Jednak niezależnie od dostępnej dawki szczury nadal preferowały dźwignię S nad dźwignią C [F (6.2, 0.2) = 4, 20, NS] (ryc. 37b). Tak więc szczury preferowały sacharynę pomimo prawie maksymalnego poziomu stymulacji kokainą. Chociaż dożylna droga podawania pozwala na szybkie i intensywne działanie narkotyku – co wyjaśnia, dlaczego ta droga jest często wybierana przez narkomanów – nadal istnieje krótkie, nieściśliwe opóźnienie między naciśnięciem dźwigni a początkiem działania kokainy. To opóźnienie działania oszacowano na 2 ± 0 s w niniejszym badaniu (patrz Materiały i metody). Podobnie neurochemiczne efekty kokainy osiągają szczyt między 18 a 11 s po rozpoczęciu wstrzyknięcia dożylnego [3,30]. Natomiast opóźnienie między reakcją a początkiem picia sacharyny było mniejsze niż 6.58 sekundy. Ta różnica opóźnienia, choć niewielka, może jednak wyjaśnić preferencję dla sacharyny, której nagradzające efekty są bardziej natychmiastowe niż kokaina. Aby przetestować udział tego czynnika, dostarczanie sacharyny było systematycznie opóźniane po wybraniu dźwigni S (0.01–4 s) w podgrupie szczurów (N = 10), podczas gdy opóźnienie w dostarczaniu kokainy pozostawało stałe. Zwiększenie opóźnienia dostarczania sacharyny wywołało nieznaczny spadek wyboru dźwigni S [F (38) = 2, 8, P <2,18, 8.04] (ryc. 0.01c). Ten wzrost nie był jednak wystarczający, aby odwrócić preferencję dla dźwigni S na korzyść dźwigni C. Tak więc szczury preferowały sacharynę nawet wtedy, gdy jej opóźnienie było równe lub większe niż opóźnienie efektów kokainy. Na koniec oceniliśmy w innej podgrupie szczurów (N = 4) wpływ ceny nagrody (tj. liczby naciśnięć dźwigni wymaganych do uzyskania nagrody) na wybór. W niektórych przypadkach wzrost ceny nagrody może wywołać zmianę preferencji [XNUMX]. Jednak zwiększenie ceny nagrody z XNUMX do XNUMX odpowiedzi / nagrody nie odwróciło się, ale zamiast tego zwiększyło preferencję dla dźwigni S [F (XNUMX) = XNUMX, XNUMX, P <XNUMX, XNUMX] (ryc. XNUMXd). Tak więc, niezależnie od ceny, szczury wolały sacharynę od kokainy.

Poprzednia seria eksperymentów dotyczyła osób, które początkowo nie przyjmowały narkotyków, bez wcześniejszej historii samodzielnego przyjmowania kokainy. Aby ustalić, czy historia narkotyków wpływa na wybór między sacharyną a kokainą, podgrupa szczurów (N = 24), które uzyskały stabilną preferencję dla dźwigni C w warunkach S-/C+, została następnie przetestowana pod S+/C+ podczas 10 dni. Pomimo początkowej, stabilnej preferencji dla dźwigni C, szczury szybko zmieniły swoje preferencje na korzyść dźwigni S, gdy obie dźwignie zostały nagrodzone (ryc. 5a). Odsetek szczurów, które preferowały dźwignię C (tj. średni wybór dźwigni C z ostatnich 3 dni >60%) po odwróceniu preferencji nie różnił się istotnie od odnotowanego u szczurów początkowo nieleczonych (8.3 w porównaniu z 2.3%, z<1.96). Ponadto preferencja dla sacharyny rozwinęła się nawet u szczurów (N = 11) z długą historią samodzielnego podawania kokainy (6 godzin dziennie, przez 3 tygodnie). W prezentowanym badaniu, pomimo 3 tygodni wydłużonego dostępu do samodzielnego przyjmowania kokainy i dużej eskalacji spożycia kokainy [z 7.34±2.50 do 26.04±1.21 mg/dzień; F (16,160 15.98) = 0.01, 5, P <10, 0.0], szczury szybko uzyskały silną i stabilną preferencję dla dźwigni S nad dźwignią C (ryc. 2.3b). Odsetek szczurów z przedłużonym dostępem do kokainy, które preferowały dźwignię C po 1.96 dniach wyboru, nie różnił się od odnotowanego u szczurów początkowo nieleczonych (5 w porównaniu z 10%, z <3). Pomimo niewielkiego spadku wyboru dźwigni S przy najwyższej dawce, preferencja dla dźwigni S u szczurów narażonych na długotrwałe samopodawanie kokainy nie była do pokonania przez zwiększenie dawek kokainy (ryc. 20b, wstawka). Wreszcie preferencja dla dźwigni S była tak silna, że ​​pojawiła się również u szczurów pod wpływem kokainy podczas wyboru (N = 1). W tym eksperymencie szczury miały ciągły dostęp do samej dźwigni C przez 8 godziny dziennie. Po uzyskaniu naciśnięcia dźwigni (> 5 odpowiedzi/sesję) zostali przetestowani za pomocą zmodyfikowanej procedury dyskretnego wyboru, która składała się z ciągłego dostępu do samej dźwigni C przez 5 godzinę, a następnie 3 dyskretnych prób wyboru w warunkach S+/C+. Chociaż szczury reagowały każdego dnia na dźwigni C, aby samodzielnie podawać kokainę w ciągu godziny poprzedzającej wybór (ryc. 5c), to jednak szybko uzyskały silną preferencję dla dźwigni S (ryc. XNUMXd). Jak pokazano u XNUMX reprezentatywnych osób, nastąpiła nagła zmiana zachowania w trakcie sesji z dźwigni C na dźwignię S podczas wyboru (ryc. XNUMXe).

Dyskusja

Praktycznie wszystkie szczury wolały sacharynę od dożylnej kokainy, silnie uzależniającego narkotyku. Preferencji dla sacharyny nie można przypisać jej nienaturalnej zdolności do wywoływania słodyczy bez późniejszego wkładu kalorycznego, ponieważ tę samą preferencję zaobserwowano również przy równie silnym stężeniu sacharozy, naturalnego cukru. Co ważne, preferencja dla słodkiego smaku sacharyny nie była do pokonania przez zwiększenie dawek kokainy i była obserwowana pomimo zatrucia kokainą, uczulenia lub eskalacji spożycia – ta ostatnia jest cechą charakterystyczną uzależnienia od narkotyków [22], [34].

Ponadto w kilku przypadkach preferencje dla sacharyny pojawiły się u szczurów, które pierwotnie rozwinęły silną preferencję dla dźwigni nagradzanej kokainą.

Takie odwrócenie preferencji wyraźnie pokazuje, że w naszych warunkach zwierzęta nie tkwią przy swoich początkowych preferencjach i mogą je zmieniać zgodnie z nowymi warunkowymi nagrodami. Wreszcie, preferencja dla sacharyny utrzymywała się w obliczu rosnącej ceny nagrody lub kosztu, co sugeruje, że szczury nie tylko preferowały sacharynę od kokainy („lubienie”), ale także były bardziej skłonne pracować dla niej niż dla kokainy („chcenie”). Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te rozszerzają wcześniejsze badania [31], [32], pokazując, że intensywne uczucie słodyczy przewyższa maksymalną stymulację kokainą, nawet u osób uczulonych na narkotyki i uzależnionych. Absolutna preferencja dla smaku słodkiego może prowadzić do zmiany kolejności w hierarchii potencjalnie uzależniających bodźców, ze słodzonymi dietami (tj. zawierającymi naturalne cukry lub sztuczne słodziki) mającymi pierwszeństwo przed kokainą i prawdopodobnie innymi narkotykami.

Chociaż bardzo wyraźna, preferencja dla sacharyny w warunku S+/C+ nie była wyłączna. Średnio szczury wybrały dźwignię C w około 15.6% przypadków (zakres między eksperymentami: od 7 do 23%), co wraz z próbkami dawek odpowiada łącznie 3 dożylnym dawek kokainy dziennie. Ta dzienna ilość kokainy do samodzielnego podania jest bardzo niska w porównaniu z ilością, jaką szczury podają spontanicznie w tym samym okresie czasu (tj. około 30 dawek). Co ciekawe, ta bardzo mała ilość przyjmowanej kokainy była jednak sama w sobie wystarczająca do wywołania szybkiego i silnego uczulenia na lek (patrz poniżej). W rzeczywistości, nawet w warunkach S+/C-, szczury czasami reagowały na dźwignię C (8.3% czasu), co nie było nagradzane kokainą w tych warunkach. Ten szczątkowy poziom reagowania na dźwigni C nie jest zaskakujący i jest przewidywany przez prawo dopasowania, które odnosi się do dobrze udokumentowanej tendencji zwierząt lub ludzi do dystrybucji swojego zachowania proporcjonalnie do wartości nagrody dostępnych opcji [39]. Ta interpretacja sugeruje, że nawet w warunkach S+/C- reakcja na dźwigni C ma pewną, choć stosunkowo słabą, wartość nagrody. W niniejszym badaniu wartość nagrody dźwigni C w stanie S+/C- prawdopodobnie wynika z częściowego uogólnienia bodźca między dźwignią S a dźwignią C, podczas gdy w stanie S+/C+ prawdopodobnie w dużej mierze wynika z samej kokainy. Niezależnie od tej szczątkowej tendencji do wybierania dźwigni C, niniejsze badanie wyraźnie pokazuje, że szczury w dużej mierze preferują dźwignię S, gdy jest nagradzana słodyczą smaku.

Na pierwszy rzut oka odkrycie, że intensywna słodycz przewyższa dożylną kokainę, jest trudne do pogodzenia z wcześniejszymi empirycznymi i teoretycznymi badaniami nad uzależnieniem od kokainy. Po pierwsze, nasze odkrycia wydają się być sprzeczne z przełomowymi badaniami na małpach, pokazującymi, że zdecydowana większość osób woli wysokie dawki dożylnej kokainy niż suchą karmę, niezależnie od ilości dostępnego pożywienia [40], [41], a nawet pomimo znacznej utraty wagi [42]. Jednak w większości wcześniejszych badań, z wyjątkiem jednego [43], opcja pokarmowa nie zawierała żadnych lub zawierała jedynie niewielkie stężenia słodkich substancji smakowych, co prawdopodobnie wyjaśnia, dlaczego została ona zaniedbana na rzecz wysokich dawek kokainy. Ponadto w tych badaniach, w których stosowano lekko słodzone granulki pokarmu [41], ilość wysiłku wymaganego do uzyskania opcji pokarmowej była dziesięciokrotnie większa niż do uzyskania kokainy, co sprzyjało wyborowi leków. Jednak w jednym badaniu wszystkie małpy wyraźnie preferowały, ceteris paribus, najwyższą dawkę kokainy nad 1-gramową sacharozą [43]. Rozbieżność między tym ostatnim badaniem a obecnym badaniem może sugerować, że słodzone napoje są bardziej satysfakcjonujące niż słodzone suche pokarmy (które oprócz nagrody mogą wywoływać pragnienie) i / lub że jedna 1-gramowa sacharoza nie wystarczy, aby przezwyciężyć satysfakcjonujące efekty najwyższych dawek kokainy. Wreszcie, nie można wykluczyć, że ta rozbieżność może również odzwierciedlać międzygatunkową lukę między gryzoniami a naczelnymi, przy czym te ostatnie są hipotetycznie bardziej podatne na nagrodę kokainową niż te pierwsze. Potrzebne są przyszłe badania, aby rozdzielić te różne hipotezy. Niemniej jednak niniejsze badanie wyraźnie pokazuje u szczurów - gatunków zwierząt, które łatwo samodzielnie podają kokainę i które rozwijają większość oznak uzależnienia po rozszerzonym dostępie do narkotyków [34] - [36] - że wartość nagrody kokainy jest ograniczona i nie przewyższa słodyczy smaku - nagrody opartej na zmysłach.

Nasze odkrycia są również trudne do przewidzenia na podstawie obecnego teoretyzowania na temat neurobiologii uzależnienia od kokainy. Pomimo znacznych rozbieżności, najbardziej wpływowe teorie uzależnienia od kokainy (w tym najnowsze modele neurokomputerowe [44], [45]) postulują, że kokaina początkowo uzależnia poprzez bezpośrednią i ponadnormalną stymulację sygnalizacji dopaminy w prążkowiu brzusznym [15], [22], [46] – [49]. Powtórzenie tej ponadnormalnej aktywacji przy wielokrotnym używaniu kokainy jeszcze bardziej zwiększyłoby wartość kokainy ponad wartość innych nagród, niezależnie od ich wartości początkowej, tym samym wpływając na podejmowanie decyzji w kierunku nadmiernego wyboru kokainy. Tej prognozie najwyraźniej zaprzecza niniejsze badanie. Metaanaliza literatury (patrz Materiał i metody) wykazała, że ​​​​samopodawanie dożylne kokainy było znacznie silniejsze niż spożycie sacharozy lub sacharyny w indukowaniu poziomów dopaminy w prążkowiu brzusznym u szczurów (ryc. 6). Jednak pomimo znacznie większej siły neurochemicznej, odkryliśmy, że nagroda za kokainę blednie w porównaniu ze słodką nagrodą. Ponadto preferencja dla sacharyny rozwinęła się pomimo szybkiego i silnego uczulenia na stymulujące działanie kokainy – dobrze udokumentowanego zjawiska behawioralnego, które jest związane z długotrwałymi zmianami w sygnalizacji dopaminy w prążkowiu [46], [47]. Tak więc zdolność kokainy do bezpośredniego pobudzania neuronów dopaminergicznych śródmózgowia i trwałego ich uwrażliwiania najwyraźniej nie jest wystarczająca, aby kokaina była nieodparta. Ten wniosek może w jakiś sposób doprowadzić do rewizji niektórych podstawowych założeń leżących u podstaw obecnych neurobiologicznych modeli uzależnienia od kokainy.

Po pierwsze, nasze badanie może sugerować, że choć znacznie mniej skuteczne w indukowaniu presynaptycznych poziomów dopaminy w prążkowiu brzusznym, słodkie spożycie może jednak generować ogólny postsynaptyczny sygnał dopaminy bardziej intensywny niż kokaina. Efekty postsynaptyczne nadnormalnych poziomów dopaminy indukowanych przez kokainę są rzeczywiście prawdopodobnie ograniczone przez krótkotrwałą desensytyzację receptora i / lub między- lub wewnątrzkomórkowe procesy przeciwnika [15], [22]. Zatem bezwzględne poziomy dopaminy w prążkowiu w odpowiedzi na różne rodzaje nagród mogą nie dokładnie przewidywać ich potencjału uzależniającego. W przyszłości wymagane będą bardziej bezpośrednie pomiary postsynaptycznej sygnalizacji dopaminy, aby przetestować tę hipotezę. Alternatywnie, absolutna preferencja dla intensywnej słodyczy może również wskazywać na istnienie mózgowych szlaków sygnałowych, które są silniejsze niż mezostriatalny szlak dopaminowy w kontrolowaniu zachowania zorientowanego na nagrodę i że smak słodyczy aktywuje się bardziej energicznie niż kokaina. Peptydy opioidowe prążkowia są obecnie najlepszymi kandydatami do pełnienia tej funkcji. Ekspresja genów prążkowia peptydów opioidowych jest modulowana przez nadmierne spożycie słodzonej wody [50], [51], a farmakologiczna aktywacja brzusznych receptorów opioidowych prążkowia, zwłaszcza receptorów mu, zwiększa spożycie i smakowitość słodzonej wody [52], [53]. Obecnie mniej jasne jest jednak to, czy aktywacja sygnalizacji opioidowej prążkowia może zastąpić sygnalizację dopaminy w kontroli zachowania. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu byłoby umożliwienie szczurom wyboru między kokainą a manipulacją narkotykami, która selektywnie wzmacnia sygnalizację opioidową prążkowia. Bardziej ogólnym podejściem byłoby wykorzystanie technologii obrazowania mózgu do wyszukiwania regionów lub sieci, które bardziej reagują na słodki smak niż na dożylną kokainę. Wreszcie możliwe jest również, że smak słodyczy przewyższa kokainę po prostu dlatego, że ta druga ma więcej negatywnych skutków ubocznych, a zatem jest bardziej konfliktowa lub ambiwalentna niż pierwsza [54]. Rzeczywiście, oprócz aktywacji sygnalizacji dopaminy w prążkowiu, kokaina aktywuje również szlaki stresu mózgowego, takie jak pozapodwzgórzowe szlaki czynnika uwalniającego kortykotropinę, które odgrywają kluczową rolę w strachu i lęku [55]. Jednoczesna aktywacja szlaków stresu mózgowego przez kokainę może wyjaśniać, dlaczego początkowo szczury naiwne lekami były bardziej niezdecydowane w próbkowaniu dźwigni nagradzanej kokainą niż dźwigni nagradzanej sacharyną w niniejszym badaniu. Ponadto ambiwalentne skutki kokainy mogą również przyczynić się do wyjaśnienia, dlaczego szczury w stanie S + / C + rozwinęły wiarygodną preferencję dla dźwigni S szybciej niż szczury w stanie S + / C- (dzień 2 w porównaniu z dniem 7).

Niezależnie od zaangażowanych mechanizmów, odkrycie, że intensywna słodycz ma pierwszeństwo przed kokainą, jedną z najbardziej uzależniających i szkodliwych obecnie znanych substancji [33], sugeruje, że mocno słodzone napoje, takie jak te powszechnie dostępne we współczesnych społeczeństwach ludzkich, mogą działać jako nadprzyrodzone bodźce [56]. Z definicji bodziec nadprzyrodzony jest bardziej skuteczny niż bodźce występujące naturalnie w kontrolowaniu zachowania i dlatego może zastąpić normalne zachowania (np. rodzice ptaka żywiciela ulegający nadprzyrodzonemu błaganiu nienasyconego pisklęcia kukułki ze szkodą dla własnego potomstwa [57]). Percepcja słodkiego smaku zależy od dwóch receptorów podjednostek sprzężonych z białkiem G, T1R2 i T1R3 [1], [2]. U większości ssaków, w tym gryzoni i naczelnych, receptory te wyewoluowały w środowiskach przodków ubogich w cukry i dlatego nie są przystosowane do wysokich stężeń słodkich substancji smakowych [1], [2]. Spekulujemy, że ponadnormalna stymulacja tych receptorów przez wysokosłodzone diety generuje ponadnormalną nagrodę, z potencjałem do obejścia zarówno mechanizmów homeostatycznych, jak i samokontroli, a tym samym doprowadzenia do uzależnienia [58]. Wreszcie, niniejsze badanie może również sugerować, że obecna, powszechna dostępność diet bogatych w cukier we współczesnych społeczeństwach ludzkich może stanowić nieoczekiwaną, choć bardzo kosztowną, osłonę przed dalszym rozprzestrzenianiem się uzależnienia od narkotyków. Przyszłe badania nad zwierzętami hodowanymi w środowiskach wzbogaconych w cukier, mające na celu lepsze przybliżenie kondycji współczesnego człowieka, mogą dostarczyć ważnych wskazówek dotyczących rozwiązania tego ważnego problemu.

Materiały i Metody

Tematy

W niniejszym badaniu wykorzystano naiwne, młode dorosłe (221–276 g), samce szczurów Wistar (N = 132) (Charles River, Francja). Szczury trzymano w grupach po dwa lub trzy i utrzymywano w jasnym (12-godzinnym odwróconym cyklu światło-ciemność) iw wiwarium o kontrolowanej temperaturze (22°C). Wszystkie testy behawioralne miały miejsce podczas ciemnej fazy cyklu światło-ciemność. Pokarm i woda były swobodnie dostępne w klatkach domowych. Pokarm składał się ze standardowej karmy dla szczurów A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francja), która zawierała 60% węglowodanów (głównie skrobi kukurydzianej), 16% białek, 12% wody, 5% minerałów, 3% tłuszczu i 4% celulozy. Nie dodano cukru syntetycznego ani rafinowanego. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono zgodnie z instytucjonalnymi i międzynarodowymi standardami opieki i wykorzystywania zwierząt laboratoryjnych [brytyjska ustawa o zwierzętach (procedury naukowe), 1986; i powiązane wytyczne; dyrektywa Rady Wspólnot Europejskich (86/609/EWG, 24 listopada 1986 r.) i francuskie dyrektywy dotyczące wykorzystywania zwierząt laboratoryjnych (décret 87-848, 19 października 1987 r.)].

Aparatura

Do wszystkich szkoleń i testów behawioralnych użyto dwunastu identycznych komór operantów (30 × 40 × 36 cm) (Imétronic, Francja). Wszystkie komory znajdowały się z dala od pokoju kolonii w słabo oświetlonym pomieszczeniu. Zostały one indywidualnie zamknięte w drewnianych kabinach wyposażonych w głośnik z białym szumem (45±6 dB) do tłumienia dźwięku i wentylator wyciągowy do wentylacji. Każda komora miała podłogę z siatki ze stali nierdzewnej, która umożliwiała zbieranie odpadów w wyjmowanej tacy zawierającej trociny kukurydziane. Każda komora składała się z dwóch nieprzezroczystych paneli operantowych po prawej i lewej stronie oraz dwóch przezroczystych ścianek z pleksiglasu z tyłu i z przodu (przednia strona odpowiada wejściu/wyjściu z komory). Każdy panel operanta zawierał automatycznie wysuwaną dźwignię, zamontowaną na linii środkowej i 7 cm nad siatką. Lewy panel operacyjny został również wyposażony w chowany dziobek do picia w kształcie walca, 9.5 cm na lewo od dźwigni i 6 cm nad kratką. Obwód lizakometru umożliwiał monitorowanie i rejestrację lizania. Dioda białego światła (1.2 cm średnicy zewnętrznej) została zamontowana 8.5 cm nad każdą dźwignią (od środka diody). Każda komora była również wyposażona w dwie pompy strzykawkowe umieszczone na zewnątrz, na górze kabiny. Jedna pompa strzykawkowa była sterowana lewą dźwignią i dostarczała wodę lub roztwór sacharyny (lub sacharozy) do dziobka do picia przez rurkę silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Druga pompa była sterowana prawą dźwignią i dostarczała roztwór leku przez rurkę Tygon (Cole Parmer) połączoną jednokanałowym obrotowym płynem (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) do złącza kaniuli (Plastics One, Roanoke, VA) z tyłu zwierzęcia. Rurka Tygon była chroniona przez sprężynę ze stali nierdzewnej (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francja), która była zawieszona w środku komory z obrotowego łącznika mocującego. Pionowe ruchy zwierzęcia kompensowano za pomocą przeciwwagi.

Chirurgia

Znieczulone szczury (hydrat chloralu, 500 mg/kg IP) (JT Baker, Holandia) przygotowano za pomocą cewników silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) w prawej żyle szyjnej, która wychodziła ze skóry pośrodku grzbietu, około 2 cm poniżej łopatek. Po operacji cewniki przepłukiwano codziennie 0.15 ml sterylnego roztworu antybiotyku zawierającego heparynizowaną sól fizjologiczną (280 IU/ml) (Sanofi-Synthelabo, Francja) i ampicylinę (Panpharma, Francja). W razie potrzeby drożność cewnika sprawdzano, podając przez cewnik 0.15 ml krótkodziałającego niebarbiturowego etomidatu znieczulającego (Braun Medical, Francja). Testy behawioralne rozpoczęto 7–10 dni po operacji.

Procedura wyboru prób dyskretnych

Każdego dnia szczury mogły wybierać między dźwignią sparowaną z kokainą (dźwignia C) a dźwignią sparowaną z sacharyną (dźwignia S) w procedurze wyboru dyskretnych prób. Nagroda za kokainę składała się z jednej dawki dożylnej 0.25 mg dostarczonej w ciągu 4 s. Ta dawka jest szeroko stosowana u szczurów i była stosowana we wszystkich naszych poprzednich badaniach dotyczących samodzielnego podawania [34], [35]. Nagroda za sacharynę polegała na 20-sekundowym dostępie do dziobka do picia, który dostarczał dyskretne objętości (0.02 ml) roztworu sacharyny sodowej o prawie optymalnym stężeniu 0.2% [59], [60]. Pierwsze 3 objętości zostały dostarczone swobodnie w ciągu pierwszych 3 s w celu napełnienia dziobka do picia; kolejne objętości uzyskiwano przez lizanie (1 objętość na 10 lizawek w czasie około 1.4 s). W ten sposób podczas 20-sekundowego dostępu do roztworu sacharyny można było uzyskać maksymalnie 15 objętości, co odpowiada 0.3 ml. Szczury nauczyły się pić tę maksymalną ilość na dostęp w ciągu pierwszego tygodnia testów.

Każda sesja wyboru składała się z 12 oddzielnych prób, oddzielonych od siebie o 10 minut i podzielonych na dwie kolejne fazy, pobieranie próbek (4 próby) i wybór (8 prób). Podczas próbkowania każda próba rozpoczynała się od przedstawienia jednej dźwigni w tej alternatywnej kolejności: C–S–C–S. Dźwignia C została przedstawiona jako pierwsza, aby zapobiec ewentualnemu warunkowaniu awersji do smaku wywołanemu lekami lub negatywnym efektom kontrastu afektywnego. Jeśli szczury odpowiedziały w ciągu 5 minut na dostępną dźwignię, zostały nagrodzone odpowiednią nagrodą. Dostarczenie nagrody zostało zasygnalizowane przez cofnięcie dźwigni i 40-sekundowe zaświecenie lampki sygnalizacyjnej nad tą dźwignią. Jeśli szczury nie reagowały w ciągu 5 minut, dźwignia cofała się i nie dostarczano światła ostrzegawczego ani nagrody. Tak więc podczas pobierania próbek szczurom pozwolono osobno powiązać każdą dźwignię z odpowiadającą jej nagrodą (dźwignia C z kokainą, dźwignia S z sacharyną) przed dokonaniem wyboru. Podczas wyboru każda próba rozpoczynała się od jednoczesnego przedstawienia obu dźwigni S i C. Szczury musiały wybrać jedną z dwóch dźwigni. Podczas wyboru dostawa nagrody była sygnalizowana przez cofnięcie obu dźwigni i 40-sekundowe oświetlenie sygnalizatora nad wybraną dźwignią. Jeśli szczury nie reagowały na żadną dźwignię w ciągu 5 minut, obie dźwignie cofały się i nie dostarczano światła ostrzegawczego ani nagrody.

Nabycie preferencji dźwigni

Aby ocenić nabycie preferencji dla którejkolwiek dźwigni, zwierzęta naiwne operantem, nieograniczone, testowano przez 15 kolejnych dni w 3 warunkach nagrody opisanych w głównym tekście (jedna grupa szczurów na warunek). W przypadku każdego warunku nagrody wymóg odpowiedzi dla każdej nagrody był początkowo ustawiony na 1 odpowiedź (pierwsze 10 dni), a następnie zwiększany do 2 kolejnych odpowiedzi, aby uniknąć ewentualnego przypadkowego wyboru (pozostałe dni). Gdy wymaganie odpowiedzi wynosiło 2, odpowiedź na jednej dźwigni resetuje wymaganie odpowiedzi na drugiej dźwigni. Resetowanie odpowiedzi zdarzało się jednak bardzo rzadko.

Wpływ kokainy na lokomocję

Każda komora do samodzielnego podawania była również wyposażona w dwie pary wiązek podczerwieni 2 cm nad podłogą siatki (Imétronic, Francja). Obie pary przecinały komorę na jej osi długości i były oddalone od siebie o 16 cm, a od prawej lub lewej ściany o 12 cm. Takie umiejscowienie pozwalało policzyć liczbę poziomych przemieszczeń zwierzęcia tam i z powrotem między dwoma końcami osi długości (skrzyżowania klatki).

Wpływ dawek kokainy na wybór

Po ustabilizowaniu się zachowania w warunkach S+/C+ (brak trendów wzrostowych lub spadkowych w ciągu 3 kolejnych dni), podgrupę szczurów (N = 11) badano ze zwiększającymi się dawkami kokainy dożylnie (0.25, 0.75 i 1.5 mg). Każdą dawkę uzyskano poprzez zwiększenie stężenia leku i podawano dożylnie w ciągu 4 sekund. Podczas ciągłego samodzielnego podawania kokainy, spontaniczny odstęp między wstrzyknięciami – który odzwierciedla czas trwania działania kokainy – zwiększa się nieliniowo wraz z dostępną dawką jednostkową. W naszych warunkach odstęp między iniekcjami wynosił średnio 4.3, 10.7 i 17.4 min odpowiednio dla dawek 0.25, 0.75 i 1.5 mg [61]. Tak więc, aby utrzymać te same warunki wyboru dla różnych dawek (tj. to samo opóźnienie między zakończeniem działania leku a następnym wyborem) i aby uniknąć kumulacji leku, odstęp między próbami zwiększono o dawkę: 10 (4.3+5.7), 16.4 (10.7+5.7) i 23.1 (17.4+5.7) min odpowiednio dla 0.25, 0.75 i 1.5 mg. Każda dawka działała przez co najmniej 5 kolejnych dni. Średnie zachowanie przy każdej dawce uznawano za stabilne, gdy przez 3 kolejne dni nie występowały tendencje wzrostowe ani spadkowe.

Oszacowanie opóźnienia początku działania kokainy

Chociaż dożylna droga podawania pozwala na szybkie działanie leku, istnieje jednak krótkie i nieściśliwe opóźnienie między odpowiedzią a początkiem działania leku. Opóźnienie to oszacowano tutaj, mierząc czas pierwszej obserwowalnej reakcji behawioralnej na kokainę po rozpoczęciu dostarczania leku. Każdy szczur reaguje na dożylną kokainę w bardzo charakterystyczny sposób: gorączkowo biega wokół klatki, szybko szczotkując swoje wibrysy przednimi łapami, z głową i szyją opuszczoną do podłogi (Ahmed, niepublikowane obserwacje). Obserwację tę przeprowadzono w podgrupie szczurów (N = 12) przed i po badaniu w warunkach S+/C+. W obu przypadkach średnie opóźnienie początku działania kokainy wynosiło 6.2 ± 0.2 s.

Wpływ opóźnienia nagrody sacharyny na wybór

Po stabilizacji zachowania w warunkach S+/C+ (brak trendów wzrostowych lub spadkowych w ciągu 3 kolejnych dni), podgrupę szczurów (N = 11) badano z rosnącymi opóźnieniami między zachowaniem a dostarczaniem sacharyny (0, 6, 12 i 18 s). Opóźnienie 6-s odpowiada opóźnieniu wystąpienia efektów kokainy, mierzonemu poprzez bezpośrednią obserwację (patrz poniżej). Każde opóźnienie obowiązywało przez co najmniej 5 kolejnych dni. Średnie zachowanie przy każdym opóźnieniu uznawano za stabilne, gdy przez 3 kolejne dni nie było trendów wzrostowych ani spadkowych.

Wpływ ceny nagrody na wybór

Po stabilizacji zachowania w warunkach S+/C+ (brak trendów wzrostowych lub spadkowych w ciągu 3 kolejnych dni), podgrupę szczurów (N = 10) przetestowano ze wzrostem ceny nagrody lub wymaganiami dotyczącymi odpowiedzi (2, 4 i 8 kolejnych odpowiedzi). Każde wymaganie odpowiedzi było testowane przez co najmniej 5 kolejnych dni. Przy każdym wymaganiu odpowiedź na jednej dźwigni resetuje wymaganie odpowiedzi na drugiej dźwigni. Średnie zachowanie dla każdej ceny uznawano za stabilne, gdy przez 3 kolejne dni nie było trendów wzrostowych ani spadkowych.

Indukcja eskalacji spożycia kokainy

Szczury (N = 11) miały przedłużony dostęp do samodzielnego podawania kokainy (tj. 6 godzin dziennie przez 18 dni), zanim pozwolono im wybrać między kokainą a sacharyną. Codzienny dostęp do kokainy był uzależniony od harmonogramu 40-sekundowego limitu czasu o stałym stosunku, to znaczy wymagana była stała liczba odpowiedzi (patrz poniżej), aby uzyskać dawkę jednostkową z minimalnym odstępem między dawkami wynoszącym 40 sekund. Dawka jednostkowa kokainy wynosiła 0.25 mg w ciągu pierwszej godziny i 0.75 mg w ciągu ostatnich 5 godzin. Zwiększenie dawki jednostkowej kokainy w ciągu ostatnich 5 godzin miało na celu przyspieszenie i nasilenie eskalacji spożycia kokainy. Wymaganą odpowiedź ustalono początkowo na 1 odpowiedź/dawkę (pierwsze 14 dni), a następnie zwiększono do 2 odpowiedzi/dawkę (pozostałe dni). Dzień po eskalacji przyjmowania kokainy, szczurom pozwolono wybierać między kokainą a sacharyną przez 10 kolejnych dni w procedurze wyboru dyskretnych prób opisanej powyżej (warunek S + / C +).

Wybór podczas zatrucia kokainą

Szczury (N = 10) zostały najpierw przeszkolone do samodzielnego podawania kokainy przez 3 godziny dziennie w ciągu tygodnia, zgodnie z ustalonym harmonogramem wzmocnienia, z przerwą 1 ​​sekund. Wymóg odpowiedzi ustalono początkowo na 40 odpowiedź/dawkę (pierwsze 1 dni), a następnie zwiększono do 3 odpowiedzi/dawkę (pozostałe dni). Następnie szczury badano zgodnie ze zmodyfikowaną procedurą wyboru prób dyskretnych. Okres próbkowania oryginalnej procedury został zastąpiony przez 2-godzinny ciągły dostęp do samej dźwigni C, podczas którego szczury mogły uzyskać kokainę zgodnie z harmonogramem 1 s o stałym stosunku 2. Poza tym nowatorska procedura była identyczna z pierwotną (opisaną w tekście głównym). Tak więc każdego dnia szczury były pod wpływem kokainy (tj. odurzone kokainą) przed dokonaniem 40 wyborów między dźwignią S a dźwignią C (stan S+/C+).

Metaanaliza: wpływ spożycia sacharozy, sacharyny lub kokainy na poziom dopaminy w prążkowiu

Przeszukano Medline, używając następujących słów kluczowych: szczur, kokaina, sacharyna, sacharoza, samopodawanie, dopamina, mikrodializa, prążkowie, półleżący. Pobrane artykuły zostały sprawdzone i posortowane według treści i trafności. Ostatecznie do analizy graficznej zachowano łącznie 18 prac [62]–[79]. W każdym przypadku wpływ spożycia sacharozy, sacharyny lub kokainy na pozakomórkowe poziomy dopaminy w prążkowiu brzusznym oszacowano na podstawie liczb.

Narkotyki

Chlorowodorek kokainy (Coopération Pharmaceutique Française, Francja) rozpuszczono w sterylnych torebkach o pojemności 250 ml lub 500 ml z 0.9% NaCl i przechowywano w temperaturze pokojowej (21 ± 2°C). Dawki leku wyrażono jako masę soli. Sacharynę sodową (Sigma-Aldrich, Francja) rozpuszczono w wodzie wodociągowej w temperaturze pokojowej (21 ± 2°C). Roztwór sacharyny odnawiano każdego dnia.

Analiza danych

Dla wygody poziom obojętności między dźwignią S a dźwignią C ustalono na 0. Wartości powyżej 0 wskazywały na preferencję dla dźwigni S (tj. wybór dźwigni S>50% zakończonych prób wyboru), natomiast wartości poniżej 0 wskazywały na preferencję dla dźwigni C (tj. wybór dźwigni C>50% zakończonych prób wyboru). Niektóre szczury musiały zostać wykluczone z badania, ponieważ nie nabyły zachowania instrumentalnego (tj. 20 ze 132 szczurów, z czego 16 w warunkach S-/C+ i 4 w warunkach S+/C+). Konkretnie, te szczury ukończyły mniej niż 50% z 8 codziennych prób wyboru po 15 dniach testowania, wydajność wyboru była zbyt niska, aby umożliwić wiarygodny pomiar ich preferencji. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Statistica, wersja 7.1 (Statsoft, Inc France).

Podziękowanie

Dziękujemy Anne Fayoux i Stephane Lelgouach za opiekę nad zwierzętami, Pierre Gonzalez za pomoc techniczną, Marie-Hélène Bruyères za pomoc administracyjną, Caroline Vouillac za pomoc logistyczną, Christianowi Darrackowi za pomoc w ekstrakcji danych, Alainowi Labarriere za pomoc w prowadzeniu domu i wreszcie dr Martine Cador za zarządzanie laboratorium. Dziękujemy również dr Steve'owi Negusowi za sugestię przetestowania wyboru kokainy jako funkcji ceny nagrody, dr Sallouha Aidoudi za jej komentarze do poprzedniej wersji manuskryptu oraz recenzentom za ich konstruktywną krytykę i sugestie.

Autorskie Wkłady

Wymyślił i zaprojektował eksperymenty: SA. Wykonane doświadczenia: ML FS LC. Przeanalizowano dane: SA ML FS. Napisał artykuł: SA. Inne: Pomoc w projektowaniu eksperymentów: ML. Dostarczył krytyczne uwagi i dostarczył materiały do ​​artykułu: ML LC FS.

Referencje

1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptory i komórki smaku ssaków. Natura 444: 288–94. Znajdź ten artykuł online

2. Scott K. (2005) Rozpoznawanie smaku: materiał do przemyśleń. Neuron 48: 455–64. Znajdź ten artykuł online

3. Steiner JE. (1979) Ludzka mimika twarzy w odpowiedzi na stymulację smaku i zapachu. Adv Child Dev Zachowanie 13: 257-95. Znajdź ten artykuł online

4. Drewnowski A. (1997) Preferencje smakowe a spożycie pokarmu. Annu Rev Nutr 17: 237–53. Znajdź ten artykuł online

5. Berridge KC. (1996) Nagroda za jedzenie: mózgowe substraty pragnienia i upodobania. Neurosci Biobehav Rev 20: 1–25. Znajdź ten artykuł online

6. Sclafani A. (2004) Ustne i postoralne determinanty nagrody pokarmowej. Physiol Zachowanie 81: 773-9. Znajdź ten artykuł online

7. Mintz SW (1985) Londyn: Penguin Books. Słodycz i moc: miejsce cukru we współczesnej historii; 274 str.

8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Słodzenie światowej diety. Obes Res 11: 1325–32. Znajdź ten artykuł online

9. Pelczat ML. (2002) O ludzkiej niewoli: głód jedzenia, obsesja, kompulsja i uzależnienie. Physiol Zachowanie 76: 347-52. Znajdź ten artykuł online

10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontrola spożycia pokarmu u osób otyłych. Obes Res 4: 263S – 270S. Znajdź ten artykuł online

11. Berthoud HR. (2004) Umysł a metabolizm w kontroli przyjmowania pokarmu i bilansu energetycznego. Physiol Zachowanie 81: 781-93. Znajdź ten artykuł online

12. Hill JO, Peters JC. (1998) Wpływ środowiska na epidemię otyłości. Nauka 280: 1371–4. Znajdź ten artykuł online

13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Otyłość w perspektywie biokulturowej. Annu Rev Anthropol 35: 337–60. Znajdź ten artykuł online

14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Spożycie napojów słodzonych cukrem i przyrost masy ciała: przegląd systematyczny. Am J Clin Nutr 84: 274–88. Znajdź ten artykuł online

15. Volkow ND, Mądry RA. (2005) W jaki sposób uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci 8: 555–60. Znajdź ten artykuł online

16. Kelley AE. (2004) Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody neuronowe i mechanizmy molekularne. Neuron 44: 161–79. Znajdź ten artykuł online

17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Cukry: aspekty hedoniczne, neuroregulacja i równowaga energetyczna. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Znajdź ten artykuł online

18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Doustna stymulacja sacharozy zwiększa dopaminę leżącą u szczura. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31–7. Znajdź ten artykuł online

19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Bodziec warunkowy zmniejsza pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym po rozwinięciu się wyuczonej niechęci do smaku. Mózg Res 551: 308–10. Znajdź ten artykuł online

20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w układzie mezolimbicznym swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274–8. Znajdź ten artykuł online

21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Wpływ nikotyny na jądro półleżące i podobieństwo do leków uzależniających. Natura 382: 255–7. Znajdź ten artykuł online

22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Neurobiologia uzależnienia. San Diego: prasa akademicka. 490 str. Znajdź ten artykuł online

23. Mądry RA. (2004) Dopamina, uczenie się i motywacja. Nat Rev Neurosci 5: 483–94. Znajdź ten artykuł online

24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Tolerancja morfiny u genetycznie wybranych szczurów wywołana przewlekle podwyższonym spożyciem sacharyny. Nauka 221 871–3. Znajdź ten artykuł online

25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Czas trwania dostępności sacharozy różnie zmienia działanie przeciwbólowe wywołane morfiną u szczurów. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. Znajdź ten artykuł online

26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Dieta podtrzymująca oparta na sacharozie zwiększa wrażliwość na tłumiące apetyt działanie naloksonu. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Znajdź ten artykuł online

27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Wcześniejsza ekspozycja na smaczne roztwory wzmacnia wpływ naltreksonu na przyjmowanie pokarmu u szczurów. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Znajdź ten artykuł online

28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM i in. (2004) Dowody na to, że sporadyczne, nadmierne spożycie cukru powoduje endogenne uzależnienie od opioidów. Obes Res 10: 478–88. Znajdź ten artykuł online

29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków oceniane za pomocą obrazowania neurofunkcjonalnego: przegląd koncepcji. J Addict Dis 23: 39–53. Znajdź ten artykuł online

30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y i in. (2006) Stymulacja żołądka u osób otyłych aktywuje hipokamp i inne regiony zaangażowane w obwody nagrody w mózgu. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641–5. Znajdź ten artykuł online

31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Równocześnie dostępne nielekowe wzmocnienie zapobiega nabywaniu lub zmniejsza utrzymanie zachowania wzmocnionego kokainą. Psychofarmakologia 97: 23–9. Znajdź ten artykuł online

32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping dożylne samopodawanie kokainy u szczurów: wpływ nielekowych alternatywnych wzmacniaczy na nabywanie. Psychofarmakologia 110: 5–12. Znajdź ten artykuł online

33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Opracowanie racjonalnej skali do oceny szkód związanych z potencjalnym niewłaściwym użyciem narkotyków. Lancet 369: 1047–1053. Znajdź ten artykuł online

34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka 282: 298–300. Znajdź ten artykuł online

35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologiczne dowody na hedoniczną allostazę związaną z eskalacją używania kokainy. Nat Neurosci 5: 625–6. Znajdź ten artykuł online

36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym samodzielnym podawaniu kokainy. Nauka 305: 1017-9. Znajdź ten artykuł online

37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Szybki początek hamowania wychwytu dopaminy przez dożylną kokainę. Eur J Neurosci 20: 2838–42. Znajdź ten artykuł online

38. Williams KL, Woods JH. (2000) Behawioralna analiza ekonomiczna jednoczesnego reagowania wzmocnionego etanolem i wodą w różnych warunkach preferencji. Alkohol Clin Exp Res 24: 980–6. Znajdź ten artykuł online

39. Herrnstein RJ. (1970) O prawie skutku. J Exp Anal Behav 13: 243–266. Znajdź ten artykuł online

40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Wpływ zwiększania wielkości alternatywnego wzmocnienia na wybór leku w procedurze wyboru w dyskretnych próbach. Psychofarmakologia 105: 169–74. Znajdź ten artykuł online

41. Negus SS. (2003) Szybka ocena wyboru między kokainą a pokarmem u małp rezus: skutki manipulacji środowiskowych i leczenia d-amfetaminą i flupentiksolem. Neuropsychofarmakologia 28: 919–31. Znajdź ten artykuł online

42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Wybór zachowania u małp rezus: kokaina a jedzenie. Nauka 201: 534–5. Znajdź ten artykuł online

43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Wpływ litu na wybór między kokainą a jedzeniem u rezusów. Commun Psychopharmacol 3: 309–18. Znajdź ten artykuł online

44. Czerwonawy ne. (2004) Uzależnienie jako proces obliczeniowy poszedł nie tak. Nauka 306: 1944–7. Znajdź ten artykuł online

45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Obliczeniowe role dopaminy w kontroli behawioralnej. Natura 431: 760–7. Znajdź ten artykuł online

46. ​​Robinson TE, Berridge KC. (2003) Uzależnienie. Annu Rev Psychol 54: 25–53. Znajdź ten artykuł online

47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neuronowe mechanizmy uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanej z nagrodą. Annu Rev Neurosci 29: 565–98. Znajdź ten artykuł online

48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Uzależnienie od narkotyków: sumują się złe nawyki. Natura 398: 567–70. Znajdź ten artykuł online

49. Di Chiara G. (1999) Uzależnienie od narkotyków jako zależne od dopaminy asocjacyjne zaburzenie uczenia się. Eur J Pharmacol 375: 13–30. Znajdź ten artykuł online

50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Ograniczone dzienne spożycie bardzo smacznego pokarmu (czekolady Sure®) zmienia ekspresję genu enkefaliny prążkowia. Eur J Neurosci 18: 2592–8. Znajdź ten artykuł online

51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiatowy wpływ cukru na ekspresję genów w obszarach nagrody mózgu szczura. Mózg Res Mol Mózg Res 124: 134–42. Znajdź ten artykuł online

52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioidowa modulacja hedoniki smaku w prążkowiu brzusznym. Physiol Zachowanie 76: 365-77. Znajdź ten artykuł online

53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedoniczne gorące punkty w mózgu. Neurobiolog 12: 500–11. Znajdź ten artykuł online

54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Model zwierzęcy do badania anksjogennych skutków samopodawanej kokainy. Psychofarmakologia 103: 455–61. Znajdź ten artykuł online

55. Koob GF. (1999) Stres, czynnik uwalniający kortykotropinę i uzależnienie od narkotyków. Ann NY Acad Sci 897: 27–45. Znajdź ten artykuł online

56. Tinbergen N (1951) Nowy Jork: Oxford University Press. Badanie instynktu..

57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Sygnały potrzeb w komunikacji rodzic-potomstwo i ich eksploatacja przez kukułkę zwyczajną. Natura 397: 667–72. Znajdź ten artykuł online

58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Adaptacja i dobór naturalny.; 307 str.

59. Collier G, Novell K. (1967) Sacharyna jako surogat cukru. J Comp Physiol Psychol 64: 401–8. Znajdź ten artykuł online

60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Ponowna analiza sacharyny jako substytutu cukru. Apetyt 38: 155–60. Znajdź ten artykuł online

61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Krytyczne przejście w samodzielnym podawaniu kokainy: implikacje behawioralne i neurobiologiczne. Psychofarmakologia 192: 337–46. Znajdź ten artykuł online

62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Fałszywe karmienie sacharozą zgodnie z harmonogramem objadania się uwalnia wielokrotnie dopaminę i eliminuje reakcję sytości acetylocholiny. Neurosci 139: 813–820. Znajdź ten artykuł online

63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Porównanie zmian pozakomórkowych stężeń dopaminy w jądrze półleżącym podczas dożylnego samopodawania kokainy lub d-amfetaminy. Behav Pharmacol 6: 311–322. Znajdź ten artykuł online

64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Stężenie dopaminy w pozycji leżącej podczas samopodawania przez operanta sacharozy lub nowej sacharozy z roztworem etanolu. Alkohol 34: 361–371. Znajdź ten artykuł online

65. Hajnal A. Osobista komunikacja z Serge Ahmedem Znajdź ten artykuł online

66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens mechanizmy dopaminy w spożyciu sacharozy. Mózg Res 904: 76–84. Znajdź ten artykuł online

67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Wielokrotny dostęp do sacharozy zwiększa obrót dopaminy w jądrze półleżącym. Neuroreport 13: 2213–2216. Znajdź ten artykuł online

68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Doustna sacharoza zwiększa dopaminę leżącą u szczura. American Journal of Physiology. Fizjologia regulacyjna, integracyjna i porównawcza 286: R31 – R37. Znajdź ten artykuł online

69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergiczne podwyższenie w jądrze półleżącym pozakomórkowych stężeń dopaminy podczas samodzielnego podawania kombinacji kokaina/heroina (speedball) u szczurów. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Znajdź ten artykuł online

70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Różnice w pozakomórkowych stężeniach dopaminy w jądrze półleżącym podczas zależnego od odpowiedzi i niezależnego od odpowiedzi podawania kokainy u szczura. Psychofarmakologia 133: 7–16. Znajdź ten artykuł online

71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Bodziec warunkowy zmniejsza pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym po rozwinięciu się wyuczonej niechęci do smaku. Mózg Res 551: 308–310. Znajdź ten artykuł online

72. Meil ​​WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, patrz RE. (1995) Podobna do tolerancji atenuacja do warunkowego i niekontyngentnego wywołanego kokainą podwyższenia zewnątrzkomórkowej dopaminy w prążkowiu brzusznym po 7 dniach odstawienia od przewlekłego leczenia. Psychofarmakologia 118: 338–346. Znajdź ten artykuł online

73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodializa dopaminy w jądrze półleżącym szczurów preferujących alkohol (P) podczas przewidywania i samodzielnego podawania etanolu przez operanta. Alkohol Clin Exp Res 26: 318–325. Znajdź ten artykuł online

74. Pettit HO, sędzia JB. (1991) Wpływ dawki na samopodawanie kokainy i poziomy dopaminy w jądrze półleżącym. Mózg Res 539: 94–102. Znajdź ten artykuł online

75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Dożylna kokaina, morfina i amfetamina preferencyjnie zwiększają zewnątrzkomórkową dopaminę w „powłoce” w porównaniu z „rdzeniem” jądra półleżącego szczura. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304–12308. Znajdź ten artykuł online

76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Codzienne objadanie się cukrem wielokrotnie uwalnia dopaminę w powłoce jądra półleżącego. Neurosci 134: 737–744. Znajdź ten artykuł online

77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Poziomy brzusznej bladej płynu pozakomórkowego dopaminy, serotoniny, kwasu gamma-aminomasłowego i glutaminianu podczas samodzielnego podawania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia 150: 391–398. Znajdź ten artykuł online

78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Samopodawanie alkoholu doustnego stymuluje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym szczura: determinanty genetyczne i motywacyjne. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Znajdź ten artykuł online

79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Wahania stężenia dopaminy w jądrze półleżącym podczas dożylnego samopodawania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia 120: 10–20. Znajdź ten artykuł online

80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Nagroda smakowa i jądro półleżące. Physiol Zachowanie 89: 531-5. Znajdź ten artykuł online