Niepożądana dieta otyłości zwiększa indukcję autoprzeciwciała D2 w brzusznej części nakrywki i zmniejsza picie alkoholu (2017)

PLoS ONE. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Gotuj JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H.^1,3.

Abstrakcyjny

Podobnie jak w przypadku narkotyków, w wartości hedonicznej żywności pośredniczy, przynajmniej częściowo, układ dopaminy mezostriatalnej (DA). Długotrwałe spożywanie wysokokalorycznych diet lub narkotyków prowadzi do stępienia układu DA. Większość badań koncentrowała się na zmianach DAergicznych w prążkowiu, ale niewiele wiadomo na temat wpływu diety wysokokalorycznej na neurony DA w okolicy brzusznej warstwy zewnętrznej (VTA). Ponieważ diety wysokokaloryczne powodują uzależnienia podobne do uzależnień DAergic, możliwe jest, że diety te mogą zwiększać podatność na uzależnienia. Jednak wysokokaloryczne diety konsekwentnie zmniejszają spożycie psychostymulantów i warunkują preferencje dotyczące gryzoni. W przeciwieństwie do tego, wysokokaloryczne diety mogą zwiększać lub zmniejszać picie etanolu, ale nie wiadomo, w jaki sposób dieta śmieciowa (dieta stołowa) wpływa na picie etanolu. W bieżącym badaniu podawaliśmy samcom szczurów Wistar dietę bufetową składającą się z bekonu, chipsów ziemniaczanych, sernika, ciastek, płatków śniadaniowych, pianek i cukierków czekoladowych przez tygodnie 3-4, co powoduje otyłość. Wcześniejsze żywienie w stołówkach zmniejszyło spożycie etanolu w domach w ciągu 2 tygodni testów i przejściowo zmniejszyło spożycie sacharozy i chow. Co ważne, dieta stołowa nie miała wpływu na tempo metabolizmu etanolu ani stężenie etanolu we krwi po podaniu etanolu 2g / kg. jaW plastrach śródmózgowia wykazaliśmy, że żywienie w stołówkach zwiększa autohamowanie receptora DA D2 (D2R) w neuronach VTA DA. Te wyniki pokazują, że otyłość wywołana dietą śmieciowego jedzenia zmniejsza picie etanolu, i sugerują, że zwiększone autoinhibicja D2R w VTA może przyczyniać się do niedoborów sygnalizacji DAergic i nagradzać niedoczynność obserwowaną z otyłością.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Otyłość wywołana dietą „fast foodów” zwiększa autowstrzymanie receptora D2 w brzusznej okolicy kulszowej i zmniejsza picie etanolu.

PLoS ONE. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Gotuj JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H.^1,3.

Abstrakcyjny

Podobnie jak w przypadku narkotyków, w wartości hedonicznej żywności pośredniczy, przynajmniej częściowo, układ dopaminy mezostriatalnej (DA). Długotrwałe spożywanie wysokokalorycznych diet lub narkotyków prowadzi do stępienia układu DA. Większość badań koncentrowała się na zmianach DAergicznych w prążkowiu, ale niewiele wiadomo na temat wpływu diety wysokokalorycznej na neurony DA w okolicy brzusznej warstwy zewnętrznej (VTA). Ponieważ diety wysokokaloryczne powodują uzależnienia podobne do uzależnień DAergic, możliwe jest, że diety te mogą zwiększać podatność na uzależnienia. Jednak wysokokaloryczne diety konsekwentnie zmniejszają spożycie psychostymulantów i warunkują preferencje dotyczące gryzoni. W przeciwieństwie do tego, wysokokaloryczne diety mogą zwiększać lub zmniejszać picie etanolu, ale nie wiadomo, w jaki sposób dieta śmieciowa (dieta stołowa) wpływa na picie etanolu. W bieżącym badaniu podawaliśmy samcom szczurów Wistar dietę bufetową składającą się z bekonu, chipsów ziemniaczanych, sernika, ciastek, płatków śniadaniowych, pianek i cukierków czekoladowych przez tygodnie 3-4, co powoduje otyłość. Wcześniejsze żywienie w stołówkach zmniejszyło spożycie etanolu w domach w ciągu 2 tygodni testów i przejściowo zmniejszyło spożycie sacharozy i chow. Co ważne, dieta stołowa nie miała wpływu na tempo metabolizmu etanolu ani stężenie etanolu we krwi po podaniu etanolu 2g / kg. W plastrach śródmózgowia wykazaliśmy, że żywienie w stołówkach zwiększa autohamowanie receptora DA D2 (D2R) w neuronach VTA DA. Te wyniki pokazują, że otyłość wywołana dietą śmieciowego jedzenia zmniejsza picie etanolu, i sugerują, że zwiększone autoinhibicja D2R w VTA może przyczyniać się do niedoborów sygnalizacji DAergic i nagradzać niedoczynność obserwowaną z otyłością.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Cytat: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Otyłość indukowana przez niezdrowe jedzenie zwiększa autowstrzymanie receptora D2 w brzusznej okolicy kulszowej i zmniejsza picie etanolu. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redaktor: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, ZJEDNOCZONE KRÓLESTWO

Odebrane: Maj 24, 2017; Przyjęty: Sierpień 9, 2017; Opublikowano: 31 sierpnia 2017 r.

Prawa autorskie: © 2017 Cook i in. To jest artykuł o otwartym dostępie rozpowszechniany na warunkach Licencja Creative Commons - uznanie autorstwa, który pozwala na nieograniczone użycie, dystrybucję i reprodukcję w dowolnym medium, pod warunkiem, że autor i źródło są uznawane.

Dostępność danych: Wszystkie istotne dane znajdują się w dokumencie i jego plikach informacji pomocniczych.

Finansowanie: Prace te były wspierane przez RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) i T32-AA007471 (University of Texas w Austin, Division of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy). Dotacje te były lub są finansowane przez Narodowy Instytut ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu. https://www.niaaa.nih.gov/. Darczyńcy nie mieli żadnej roli w projektowaniu badań, zbieraniu i analizowaniu danych, podejmowaniu decyzji o publikacji lub przygotowaniu manuskryptu.

Konkurencyjne zainteresowania: Autorzy zadeklarowali, że nie istnieją konkurencyjne interesy.

Wprowadzenie

Wzmacniające właściwości uzależniających leków i smacznych pokarmów pośredniczy, częściowo, przez mezostriatalny układ dopaminy (DA) [1]. Co więcej, przedłużona ekspozycja na narkotyki, w tym etanol, lub smaczne potrawy o dużej zawartości energii powodują podobne neuroadaptacje DAergiczne. Na przykład przewlekła ekspozycja na etanol i inne uzależnienia zmniejsza receptory D2 (D2R) i podstawowe poziomy DA w prążkowiu [2-4], co obserwuje się również w przypadku energochłonnego zużycia żywności [5-7]. Otyli ludzie mają również zmniejszoną ekspresję D2R w prążkowiu [8] i zmniejszona aktywacja prążkowia w odpowiedzi na smaczny pokarm [9]. Dlatego też, ponieważ neuroadaptacje po żywności o dużej zawartości energii lub przewlekłej ekspozycji na leki są podobne, nadmierne zużycie żywności o dużej zawartości energii może zwiększyć podatność na uzależnienie od narkotyków. Co ciekawe, badania na gryzoniach wykazały, że wysokie spożycie tłuszczu lub cukru zmniejsza spożycie psychostymulantów i uwarunkowane preferencje miejsca [10-13]. Natomiast wcześniejsze spożywanie dużej ilości tłuszczu lub cukru / węglowodanów może wzrosnąć [14, 15] lub zmniejsz [16, 17] picie etanolu u gryzoni. Nie wiadomo jednak, w jaki sposób spożywanie śmieciowych artykułów spożywczych regularnie spożywanych przez ludzi wpływa na picie etanolu.

W Stanach Zjednoczonych około 35% dorosłych i 17% dzieci i młodzieży jest otyłych [18]. Rosnąca częstość występowania otyłości jest związana ze zwiększoną dostępnością „fast foodów” o wysokiej zawartości tłuszczu, cukru i innych węglowodanów [19], a spożycie tych diet jest szczególnie widoczne w okresie dojrzewania [20-22]. Próbując modelować ten rodzaj gęstej energetycznie diety przyczyniającej się do otyłości, badacze dali szczurom dostęp do fast foodów, zwanych dietą stołową [5, 6, 23]. Wykazano, że żywienie w stołówkach zmniejsza D2R i podstawowe poziomy DA w prążkowiu, zmniejsza wrażliwość obwodów nagrody za pomocą wewnątrzczaszkowej samostymulacji i wytwarza kompulsywne spożywanie pokarmów [5, 6]. Jednak nie wiadomo, czy żywienie w stołówce zmienia elektrofizjologiczne właściwości neuronów DA w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) lub wpływa na picie etanolu.

Somatodendrytyczne uwalnianie DA aktywuje D2Rs na somacie i dendrytach neuronów DA, co powoduje automatyczne hamowanie in vivo [24, 25] i in vitro [26, 27] przez aktywację bramkowanych wewnętrznie kanałów potasowych (GIRK) bramkowanych białkiem G przez G_{i / o} sygnalizacja. Zatem aktywacja GIRK przez D2R powoduje hiperpolaryzację i zmniejszenie pobudliwości neuronalnej [28]. W neuronach VTA DA powtarzane podawanie etanolu lub ostre podawanie kokainy zwiększa zależne od D2R autoinhibicję [29, 30]. Ponadto, po wielokrotnym podawaniu etanolu myszom, wzrost autoinhibicji D2R był związany ze zwiększonym piciem etanolu w domu opieki [29]. Chociaż jasne jest, że wysokokaloryczne diety wytwarzają uzależniające adaptacje DAergiczne w prążkowiu, wpływ wysokokalorycznych diet na autoinhibicję D2R w neuronach VTA DA nie został scharakteryzowany.

W bieżącym badaniu zbadaliśmy wpływ diety stołowej na picie etanolu w domu lub picie sacharozy, podstawową częstotliwość odpalania neuronu VTA DA oraz autoinhibicję neuronów VTA DA za pośrednictwem D2R. Karmienie dietą stołową w okresie dojrzewania spowodowało otyłość fenotypową i długotrwałe zmniejszenie spożycia alkoholu etylowego za pomocą prezentacji alkoholu 2 hr w ciemności (DID), która powoduje umiarkowane spożycie etanolu. Co ważne, żywienie w stołówkach nie miało wpływu na stężenie etanolu we krwi (BEC) ani tempo metabolizmu etanolu po wstrzyknięciu dootrzewnowego (ip) etanolu 2 g / kg. Ponadto, żywienie dietetyczne w stołówkach zwiększyło hamowanie za pośrednictwem D2R neuronów VTA DA.

Metody i materiały

Osobniki Małe szczury Wistar uzyskano z laboratoriów Harlan (Indianapolis, IN) w wieku 3. Szczury trzymano pojedynczo w klatkach z pleksiglasu, które po jednej stronie klatki miały platformę z pleksiglasu o wymiarach 7 „x 4” x 1.25 ”przymocowaną do podłogi w celu umieszczenia diety w stołówce. Wszystkie szczury miały standardową karmę laboratoryjną ad libitum i woda była dostępna przez cały czas, z wyjątkiem sesji picia etanolu lub sacharozy. Wiwarium utrzymywano w odwrotnym cyklu światło-ciemność 12 godz. (Początek światła w 0100 godz.), Stałej temperaturze 22 ± 2 ° C i% wilgotności względnej 65. Procedury dotyczące opieki nad zwierzętami i postępowania z nimi były zgodne z wytycznymi zatwierdzonymi przez National Institutes of Health w ramach University of Texas w Austin Institutional Animal Care and Use Committee.

Karmienie dietą stołową

Raz dziennie (1 godz. W ciemności) dieta kafeteryjna składająca się z wysokokalorycznych fast foodów, w tym sernika (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bekonu (HEB, San Antonio, TX), ciastek (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; wafel cukrowy, Vista, Sheare's Foods, Massillon, Ohio), chipsy ziemniaczane (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) wysokosłodzone płatki śniadaniowe (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), pianki marshmallows (Kraft, Northfield, IL) lub cukierki czekoladowe (M&M, MARS, McLean, VA) zostały dostarczone grupie dietetycznej w kafeterii. Cztery produkty żywnościowe z diety kafeteryjnej podawano dziennie, a różnorodność diety utrzymywano przez zmienianie codziennych posiłków. Grupa zawierająca wyłącznie karmę otrzymywała tylko karmę laboratoryjną (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), która była również dostępna dla grupy dietetycznej w kafeterii ad libitum. Zawartość makroskładników (na podstawie dostarczonych kalorii) w diecie zawierającej tylko 14% tłuszczu, 65% węglowodanów i 21% białka, a dieta kafeteryjna składała się średnio z 42% tłuszczu, 52% węglowodanów i 6% białka. Dieta kafeteryjna była stosowana przez 3 tygodnie w celu spożycia kalorii i eksperymentów z prądem zewnętrznym D2R (zaczynając od około 3–4 tygodni) oraz przez 4 tygodnie dla wszystkich innych eksperymentów (zaczynając od około 5 tygodni). W celu pomiaru spożycia kalorii dietę kafeteryjną i samą karmę waży się codziennie, a spożycie kalorii obliczono na podstawie informacji o makroskładnikach odżywczych dostarczonych przez producenta.

Picie etanolu lub sacharozy w domu

Tydzień po przyzwyczajeniu szczurom podawano 2 godz./dzień ograniczony dostęp do roztworu etanolu (10% obj./obj.) Lub sacharozy (5% obj./obj.) W celu oceny wyjściowego picia. Podczas wszystkich sesji picia etanolu lub sacharozy butelkę wody do domu zastępowano butelką zawierającą roztwór etanolu lub sacharozy w 1 godz. W cyklu ciemności. Po wypiciu wyjściowego alkoholu etylowego lub sacharozy (dni 7) szczury losowo przydzielono do diety w stołówce lub do grupy tylko karmionej. Następnie szczury karmiono dietą stołową lub karmą tylko przez tygodnie 4. Dwadzieścia cztery godziny po ostatniej diecie w stołówce szczury rozpoczęły codzienne sesje picia etanolu lub sacharozy.

Stężenie etanolu we krwi (BEC)

Po tygodniach 4 diety w stołówce lub karmienia tylko karmą dla szczurów, szczurom podawano etanol (2g / kg, 15% v / v w soli fizjologicznej, ip) 24 godz. Po ostatnim podaniu diety w stołówce. Próbki pełnej krwi (10 μL) zebrano przez wycięcie ogona w 30, 60 i 120 min po wstrzyknięciu etanolu i dodano do fiolek szklanej chromatografii gazowej (GC) zawierających 90 μL chlorku sodu 5M. Stężenia etanolu w próbce analizowano tego samego dnia, co pobranie krwi za pomocą GC, z użyciem Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) wyposażonego w detektor płomieniowo-jonizacyjny i autosampler Combi PAL. W skrócie, każdą próbkę ogrzewano do 65 ° C przez 3 min, zanim włókno mikroekstrakcji w fazie stałej (SPME; 75 μm CAR / PDMS, topiona krzemionka; Supelco) zaabsorbowało pary etanolu przez 3 min. Włókno SPME następnie desorbowało próbkę do portu iniekcyjnego GC na 1 min w 220 ° C. Jako gaz nośny zastosowano hel (szybkość przepływu 8.5 ml / min) i do rozdzielenia zastosowano kolumnę kapilarną HP Innowax (30 mx 0.53 mm x 1 μm; Agilent Technologies, Santa Clara, Kalifornia). Zewnętrzne standardy etanolu (25, 50, 100, 200, 400 i 600 mg / dL) analizowano w celu obliczenia krzywej standardowej. Chromatogramy analizowano przy użyciu oprogramowania CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), a wysokości pików dla etanolu (~ 2 min czas retencji) zastosowano do skonstruowania krzywej standardowej i interpolacji stężeń etanolu w próbce.

Elektrofizjologia

Szczury znieczulono izofluranem, a mózg usunięto i wycięto w roztworze do cięcia na zimno zawierającym (w mM) sacharozę 205, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, Glukoza 10 i NaHCO 25₃, nasycony 95% O₂i 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Poziome plastry śródmózgowia (200 μm) pocięto na wibratomie i pozostawiono do odzyskania przez 1 hr w sztucznym płynie mózgowo-rdzeniowym (aCSF) w 34 ° C. Zapisy wykonano w bocznym VTA 50 – 150 μm od przyśrodkowej granicy przyśrodkowego jądra końcowego dodatkowej drogi wzrokowej. Podczas rejestrowania plastry perfundowano natlenionym, ogrzanym (34 ° C) aCSF (w mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, Glukoza 11, NaHCO 21.4₃. Połączone z komórką nagrania luźnych łat (uszczelnienie ~ 20 MΩ) przeprowadzono za pomocą pipet zawierających 150mM NaCl. Nagrania pełnokomórkowe przeprowadzono za pomocą pipet zawierających roztwór wewnątrzkomórkowy składający się z (w mM) siarczanu metylu 115 K lub glukonianu K, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP i 10 Na₂-fosfokreatyna (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Przypuszczalne neurony DA zidentyfikowano na podstawie ich spontanicznych pobudzeń stymulatora niskiej częstotliwości (1–5 Hz) i szerokich potencjałów czynnościowych (> 1.2 ms) w konfiguracji związanej z komórką oraz dużego I_h (> 200 pA) w odpowiedzi na skok napięcia o 1.5 sek. Od -62 mV do -112 mV w trybie stabilizacji napięcia całej komórki. Zapisy z zaciskami napięcia wykonano przy potencjale utrzymania -62 mV, skorygowanym o potencjał złącza cieczowego -7 mV. Zapisy całych komórek odrzucano, jeśli rezystancja szeregowa wzrosła powyżej 20 MΩ lub rezystancja wejściowa spadła poniżej 200 MΩ. Dane filtrowano przy 1–5 kHz i digitalizowano przy 2–10 kHz.

Analiza danych

Dane wyrażono jako średnią ± SEM. Istotność statystyczną określono za pomocą testu t-Studenta lub dwukierunkowej analizy wariancji ANOVA, a następnie testu post hoc Bonferroniego.

Efekt

Dostęp do diety w stołówkach powoduje wysokie spożycie kalorii i fenotyp podobny do otyłości

Spożycie kalorii w diecie dla stołówek i grup karmiących wyłącznie chow, a także źródło kalorii w grupie dla stołówek oceniano w ciągu tygodni 3. Grupa dietetyczna w stołówce spożywała więcej kalorii niż grupa tylko dla chowów w ciągu tygodni karmienia 3 (interakcja: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; dieta: F._(1,62) = 17.41, p <0.001; czas F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Ryc. 1A). Grupa dietetyczna w stołówkach spożywała znacznie więcej kalorii z produktów dietetycznych w stołówkach niż z peletek w ciągu tygodni karmienia 3 (interakcja: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; dieta: F._(1,72) = 117.2, p <0.0001; czas F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Ryc. 1B). Kalorie pochodzące z granulki chow były znacznie większe w grupie tylko chow podczas oceny tygodnia 3 (interakcja: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; dieta: F._(1,62) = 196.3, p <0.0001; czas F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Rys 1C). Ostatecznie grupa dietetyczna stołówek wykazywała większy przyrost masy ciała w ciągu tygodni karmienia 3 (interakcja: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; dieta: F._(1,62) = 10.62, p <0.005; czas F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Rys. 1D). Cztery tygodnie karmienia w stołówkach skutkowały otyłością fenotypem o masie ciała znacznie większej niż grupa tylko dla chowów (interakcja: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; dieta: F._(1,2376) = 14.89, p <0.001; czas F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Rys. 1E). Ponadto, w innej grupie zwierząt wykazaliśmy, że grupa dietetyczna w stołówce zjada bardzo mało karmy podczas tygodni karmienia dietetycznego 4 w porównaniu do kontroli (interakcja: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; dieta: F._(1,486) = 601.7, p <0.0001; czas F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Rys. 1F). Wyniki te pokazują, że dostęp do diety w stołówce spowodował przejadanie się bardzo smacznych fast foodów, a następnie utratę homeostatycznego bilansu energetycznego.

Spożycie kalorii i źródło kalorii oceniano przez 3 tygodnie. (A) Szczury z codziennym dostępem do diety kafeteryjnej spożywały znacznie więcej kalorii w ciągu 3 tygodni karmienia niż grupa obejmująca wyłącznie karmę (n = 14-19 / grupę). (B) Grupa osób stosujących dietę kafeteryjną spożywała znacznie więcej kalorii z produktów żywnościowych z diety kafeteryjnej niż z pasty chow (n = 19). (C) Grupa wyłącznie z jedzeniem spożywała więcej kalorii z pastylek karmy niż w grupie z dietą stołową (n = 14-19 / grupę). (D) Dostęp do diety w kafeterii spowodował zwiększony przyrost masy ciała w ciągu 3 tygodni karmienia (n = 14-19 / grupę). (E) Cztery tygodnie karmienia dietą kafeteryjną istotnie zwiększyły masę ciała w porównaniu z kontrolami karmionymi tylko karmą (główny efekt diety, p <0.001, dwukierunkowa ANOVA, n = 44-46 / grupę). (F) Przez 4 tygodnie dostępu do diety w kafeterii, grupa z dietą w kafeterii spożywa znacznie mniej pokarmu niż grupa z samą karmą (główny efekt diety, p <0.0001, dwukierunkowa ANOVA, n = 10-11 / grupę). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, test post hoc Bonferroniego.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Wcześniejsze karmienie w stołówkach zmniejszało picie etanolu w domach domowych bez wpływu na tempo metabolizmu etanolu lub BEC

Aby określić wpływ wcześniejszego żywienia w stołówce na picie etanolu, zastosowaliśmy procedurę picia alkoholu DID 2hr o ograniczonym dostępie (jedna butelka, 10% v / v), która wytwarza umiarkowane poziomy spożycia etanolu. Wyjściowe picie etanolu (g / kg) uśrednione dla dni 7 przed dostępem do diety w stołówkach było podobne w grupach (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Ryc. 2A). Jednak po tygodniach 4 karmienia dietą w stołówkach całkowita ilość spożywanego etanolu została zmniejszona podczas tygodni testowych 2 (dieta: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; czas F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Ryc. 2B). Skala zmniejszenia spożycia etanolu była większa, gdy spożycie etanolu wykreślono wg / kg, ponieważ masy ciała w przypadku diety w stołówce i grup karmiących tylko wyraźnie różniły się. Spożycie etanolu wg / kg uśrednione w tygodniach testu 2 wynosiło 0.67 ± 0.11 g / kg dla grupy tylko karmionej i 0.25 ± 0.06 g / kg dla grupy dietetycznej w stołówkach. Zużycie wody w ciągu tygodni testowych 2 nie różniło się między grupami (dieta: F._(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Rys 2C).

(A) Średnie wyjściowe spożycie etanolu (g / kg) w ciągu 7 dni poprzedzających karmienie w kafeterii było podobne w obu grupach (p = 0.7480, test t Studenta, n = 6-7 / grupę). (B) Wcześniejsze karmienie dietą w kafeterii (4 tygodnie) zmniejszyło całkowitą objętość etanolu (10%, v / v, 2 godziny dziennie) spożytego podczas 2 tygodni badania (główny efekt diety, p <0.05, dwukierunkowa ANOVA , n = 6-7 / grupę), (C) bez wpływu na całkowite zużycie wody (n = 6-7 / grupę). (D) Nie było różnicy w nachyleniach BEC (30–120 min po podaniu 2 g / kg, ip) między grupami (p = 0.6535, regresja liniowa, n = 4-5 / grupę). BEC były podobne w grupach po 30, 60 i 120 minutach od podania etanolu. BEC, stężenie etanolu we krwi; ip, dootrzewnowe.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Ponieważ żywienie dietetyczne w stołówce może zmieniać procesy metaboliczne, w tym metabolizm etanolu, podawaliśmy etanol (2g / kg, dootrzewnowo) i mierzyliśmy BEC w 30, 60 i 120 min po wstrzyknięciu po diecie w stołówce lub karmieniu tylko karmą dla chow. Stosując regresję liniową do porównania nachyleń BEC (30 – 120 min po wstrzyknięciu) między grupami, żywienie w stołówkach nie miało wpływu na tempo metabolizmu etanolu (p = 0.6535; Rys. 2D). Ponadto nie było różnicy w BEC między grupami (dieta: F._(1,14) = 2.056). Dlatego zmiany tempa metabolizmu etanolu lub absorpcji etanolu do krwioobiegu nie mogą tłumaczyć zmniejszonego picia etanolu po żywieniu w stołówce.

Wcześniejsza dieta w stołówce karmiła przejściowo zmienione picie sacharozy i spożycie karmy

Aby ustalić, czy dieta w stołówce zmienia zużycie innych rozwiązań wzmacniających, przetestowaliśmy wpływ wcześniejszego żywienia w stołówce na picie sacharozy w domu. Stosując podobną procedurę picia DID 2hr o ograniczonym dostępie (jedna butelka, 5% w / v), wyjściowe picie sacharozy (ml / kg) było podobne między grupami (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Ryc. 3A). Wcześniejsze karmienie w stołówkach przejściowo zmniejszało picie sacharozy (dieta x interakcja czasowa: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Ryc. 3B). Mimo znaczącej interakcji między dietą a czasem, analiza post hoc nie osiągnęła znaczenia w żadnym punkcie czasowym. Jednak na podstawie danych (Ryc. 3B), interakcję między grupą dietetyczną a czasem można wytłumaczyć przejściowym zmniejszeniem spożycia sacharozy po żywieniu w stołówce. Jednak w drugim tygodniu testowania picie sacharozy było podobne do grupy stosującej tylko chow. Zużycie wody w ciągu tygodni testowych 2 nie różniło się między grupami (dieta: F._(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Rys 3C). Podobne do poprzedniego badania [31], dieta stołówki karmiąca przejściowo zmniejszone spożycie paszy (interakcja: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; dieta: F._(1,110) = 15.46, p <0.005; czas F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Rys. 3D) przez 2 dni po karmieniu dietą kafeteryjną (test posthoc Bonferroniego, p <0.001; Rys. 3D). W związku z tym ekspozycja na dietę w stołówce powoduje długotrwałe zmniejszenie spożycia etanolu i przejściowe zmniejszenie spożycia sacharozy i spożycia chow.

(A) Średnie wyjściowe spożycie sacharozy (ml / kg) w ciągu 7 dni poprzedzających karmienie w kafeterii było podobne między grupami (p = 0.6489, test t Studenta, n = 15-16 / grupę). (B) Wcześniejsze karmienie dietą kafeteryjną (4 tygodnie) przejściowo zmienione spożycie sacharozy (5%, w / v, 2 godz./dobę) (interakcja dieta x czas, p <0.005, dwukierunkowa ANOVA, n = 15-16 / grupę) . (C) Nie było różnicy w zużyciu wody między grupami (n = 15-16 / grupę). (D) Wcześniejsze karmienie dietą w kafeterii przejściowo zmniejszało spożycie karmy (n = 10 / grupę). *** p <0.001, test post hoc Bonferroniego.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Dieta stołowa zwiększa autohamowanie D2R w neuronach VTA DA

Elektrofizjologię wycinka mózgu zastosowano do zbadania wpływu diety stołowej na podstawową częstotliwość wypalania i autoinhibicję neuronów VTA DA za pośrednictwem D2R. Karmienie dietą stołową nie miało wpływu na podstawową częstotliwość wyzwalania stymulatora tonicznego neuronów VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Rys. 4A i 4B). Następnie przetestowaliśmy wpływ diety stołowej na prądy zewnętrzne, w których pośredniczy D2R, stosując chinpirol agonisty D2R. Karmienie dietą stołową zwiększało średnią szczytową amplitudę prądów zewnętrznych hamujących za pośrednictwem chinpirolu (100nM) (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Ryc. 5A) w porównaniu do kontroli. Ponadto dieta stołowa zwiększała hamujące działanie chinpirolu 10nM na częstotliwość strzelania neuronów VTA DA podczas min. Podawania chinpirolu 10 (interakcja: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; dieta: F._(1,513) = 16.40, p <0.0005; czas F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Ryc. 5B) i procentowe hamowanie częstotliwości strzelania wywołane przez chinpirol (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Rys 5C). Przy wyższym stężeniu chinpirolu (30nM) nie było różnicy w hamowaniu częstotliwości wypalania podczas 10 min podawania chinpirolu (dieta: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Rys. 5D) lub procent hamowania wypalania między grupami (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Rys. 5E). W związku z tym ekspozycja na dietę w stołówce zwiększała prądy zewnętrzne za pośrednictwem chinpirolu (100nM) i zwiększała czułość zahamowania częstotliwości wypalania za pośrednictwem chinpirolu.

(A) Podstawowa częstotliwość tonowania neuronów VTA DA była podobna między grupami (p = 0.4681, test t-Studenta, n = 36-38 / grupa). (B) Reprezentatywne ślady odpalania neuronu VTA DA po tygodniach 4 karmienia tylko karmą dla niemowląt (kolor niebieski) lub stołówką (kolor czerwony). DA, dopamina; VTA; brzuszny obszar nakrywkowy.

(A) Dieta stołowa zwiększyła średnią amplitudę szczytową zewnętrznych prądów GIRK, w których pośredniczy chinpirol (100 nM), w porównaniu do kontroli tylko karmy dla chow. Chininir stosowano w kąpieli przez 10 min, a sulpiryd (1 μM) szybko odwrócił prąd, w którym pośredniczy chinpirol. Przykłady prądów zewnętrznych za pośrednictwem chinpirolu (V_h = -62 mV) dla szczurów karmionych wyłącznie karmą (niebieskie) lub karmionych dietą kafeteryjną (czerwone) (n = 16-25 / grupę). (B) Karmienie dietą kafeteryjną zwiększyło hamujący wpływ 10 nM chinpirolu na częstotliwość wyzwalania neuronów VTA DA w ciągu 10 minut stosowania kąpieli chinpirolowej (główny efekt diety, p <0.0005, dwukierunkowa ANOVA, n = 13-16 / grupę) i (C) procentowe zahamowanie częstotliwości wyładowań za pośrednictwem chinpirolu (p <0.001, test t Studenta). Reprezentatywne ślady częstotliwości wyzwalania neuronów DA podczas wizyty początkowej lub stosowania 10 nM chinpirolu po karmieniu wyłącznie karmą (niebieski) lub dietą kafeteryjną (czerwona). (DE) Hamowanie częstotliwości odpalania neuronów DA o 30 nM chinpirolu było podobne między grupami (n = 9 / grupę). Po 10 minutach nałożenia 30 nM kąpieli chinpirolowej na kąpiel nałożono sulpiryd (1 µM) w celu szybkiego odwrócenia zahamowania częstotliwości wypalania, w której pośredniczy chinpirol. Reprezentatywne ślady częstotliwości wyzwalania neuronów DA podczas wizyty początkowej lub stosowania 30 nM chinpirolu po karmieniu wyłącznie karmą (niebieski) lub diecie kafeteryjnej (kolor czerwony). *** p <0.001, test t Studenta. DA, dopamina; D2R, receptor dopaminy D2; GIRK, wewnętrznie prostujące kanały potasowe bramkowane białkiem G; VTA; brzuszny obszar nakrywki.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Dyskusja

Celem obecnych badań było zbadanie wpływu żywienia w stołówkach na picie etanolu w domu i fizjologię neuronów VTA DA. Wcześniejsze karmienie w stołówkach zmniejszało picie etanolu podczas tygodni testowych 2, ale nie miało wpływu na tempo metabolizmu etanolu ani BEC po podaniu etanolu 2g / kg (ip). Dobrze udokumentowano, że diety wysokokaloryczne i otyłość spowodowana dietą prowadzą do stępienia sygnalizacji DAergicznej w prążkowiu, co postuluje się jako przyczynę niedoborów nagrody [32-34]. Jednak wpływ otyłości wywołanej dietą na neurony DA śródmózgowia nie został scharakteryzowany. Tutaj pokazujemy, że rozszerzony dostęp do diety w stołówkach zwiększa autohamowanie D2R w neuronach VTA DA, bez wpływu na podstawową częstotliwość wystrzeliwania stymulatora tonalnego w plasterku. Nie jest jasne, czy zwiększone automatyczne hamowanie D2R po diecie w stołówce przyczynia się do zmniejszenia picia alkoholu etylowego, jednak zwiększone automatyczne hamowanie neuronu DA może przyczyniać się do nagradzania niedoczynności obserwowanej z otyłością.

Wpływ diety stołowej na picie etanolu

Wcześniejsze żywienie w stołówkach doprowadziło do przedłużonego ograniczenia spożycia etanolu w domu. Całkowita objętość spożywanego etanolu była zmniejszona przez 2 tygodni po ekspozycji na dietę w stołówce. Ponadto karmienie w stołówkach nie miało wpływu na BEC ani tempo metabolizmu etanolu po podaniu 2g / kg etanolu. Dlatego zmniejszonego picia etanolu nie można wytłumaczyć zmianami metabolizmu etanolu lub absorpcją etanolu do krwioobiegu spowodowanymi dietą lub masą ciała. W przeciwieństwie do picia etanolu, spożycie sacharozy i spożycie karmy zostały przejściowo zmniejszone. Ostatecznie, wcześniejsza ekspozycja na dietę w stołówce spowodowała dłuższe zmniejszenie spożycia etanolu w porównaniu do naturalnego spożycia nagrody.

Nie jest jasne, w jaki sposób skład diety wpływa na spożywanie etanolu u gryzoni. Dlatego w bieżącym badaniu szczury karmiono dietą składającą się z fast foodów regularnie spożywanych przez ludzi. Obecne wyniki są zgodne z najnowszymi badaniami wykazującymi, że otyłość wywołana dietą wysokotłuszczową lub karmione dietą wysokotłuszczowe nieotyłe myszy wykazują obniżoną preferencję dla etanolu [16]. Wykazano również, że dieta o wysokiej zawartości węglowodanów i niskiej zawartości białka zmniejsza spożycie etanolu u szczurów [17], jednak spożycie etanolu mierzono podczas ekspozycji na dietę. Dlatego picie etanolu mogło zostać zmniejszone w oparciu o zapotrzebowanie kaloryczne zamiast zmniejszenia wzmacniających właściwości etanolu. Natomiast wykazano, że wcześniejsze spożywanie sacharozy z przerwami (dni 21) lub dieta wysokotłuszczowa (dni 7) zwiększały spożycie etanolu w domach [14, 15]. W obu tych badaniach zastosowano prezentację 12 hr 4 – 5 zwiększających się stężeń etanolu (1,2,4,7 lub 9%) dla każdego dnia 4, co jest bardzo różne od dostępu 2 hr do etanolu 10% zastosowanego w niniejszym badaniu. Rozbieżności w wpływie wysokokalorycznych diet na picie etanolu mogą wynikać z różnic w zawartości składników odżywczych w diecie, czasu trwania i czasu ekspozycji na dietę, zastosowanego paradygmatu picia etanolu lub efektów specyficznych dla szczepu / gatunku.

Wpływ diety stołowej na autoinhibicję D2R

Żywienie w stołówkach zwiększa autohamowanie D2R, co obserwuje się również po wielokrotnym podawaniu etanolu. Nasze laboratorium wcześniej wykazało, że wielokrotne podawanie etanolu myszom zwiększa siłę prądów zewnętrznych za pośrednictwem D2R w VTA i zmniejsza Ca²⁺ zależne odczulanie tych prądów [29]. W tym badaniu wielokrotna ekspozycja na etanol zwiększyła hamujące działanie chinpirolu na częstotliwość wypalania zarówno przy stężeniach 10 nM, jak i 30 nM. Jednak ekspozycja na dietę w stołówce zwiększyła hamujący wpływ chinpirolu na częstotliwość wypalania tylko przy stężeniu 10 nM (Rys. 5B i 5C). Chociaż nie ustaliliśmy, czy moc / skuteczność chinpirolu została zmieniona przez dietę stołową, wyniki te sugerują, że dieta stołowa zwiększyła wrażliwość chinpirolu na hamowanie wyzwalania neuronu DA. Wykazano również, że ostre podawanie kokainy (20 mg / kg) zwiększa prądy zewnętrzne, w których pośredniczy D2R, w istocie czarnej pars compacta myszy [30]. W przeciwieństwie do tego, wykazano, że samodzielne podawanie metamfetaminy zmniejsza prądy, w których pośredniczy D2R w VTA, który również był Ca²⁺ zależny [35]. Dlatego, w przeciwieństwie do neuroadaptacji w prążkowiu, gdzie narażenie na leki uzależniające lub diety wysokokaloryczne ogólnie zmniejsza ekspresję D2R, określone leki uzależniające mają rozbieżny wpływ na prądy, w których pośredniczy D2R / GIRK. Należy zauważyć, że ograniczenie żywności zwiększa spożycie narkotyków [36], w tym etanolu [37] i zmniejsza autohamowanie D2R [38]. Ponieważ ekspozycja na dietę w stołówce zwiększa autohamowanie D2R i zmniejsza spożycie etanolu, ważne będzie ustalenie związku między spożywaniem posiłków, zmianami w autoinhibicji D2R i piciem etanolu. Według naszej wiedzy istnieje tylko jedno inne badanie, w którym zbadano wpływ otyłości wywołanej dietą na autoinhibicję D2R. W tym badaniu otyłość wywołana dietą wysokotłuszczową nie zmieniła działania hamującego pojedynczej dawki chinpirolu (3 – 100 nM) na szybkość wyzwalania neuronu VTA DA u myszy [39]. Jednak stopniowe stosowanie chinpirolu (3, 10, 30 i 100 nM) spowodowało zmniejszone hamujące działanie chinpirolu na wypalanie, co doprowadziło autorów do sugerowania, że ​​otyłe myszy wykazywały przyspieszone odczulanie D2R w porównaniu z kontrolnymi szczupłymi myszami. Nie jest jasne, co leży u podstaw tych rozbieżności w skutkach diety stołowej u szczurów w porównaniu z dietą wysokotłuszczową u myszy podczas autoinhibicji D2R. Dalsze badania są uzasadnione w celu określenia wpływu diety bogatej w energię i otyłości wywołanej dietą na neurony VTA DA i autoinhibicję D2R.

W obecnym badaniu nie jest jasne, czy na zmniejszenie picia etanolu, czy na wyniki elektrofizjologiczne wpłynęła zwiększona masa ciała. Jednak wysokokaloryczne diety mogą osłabić system DA [13] i ograniczyć picie etanolu [16] przy braku otyłości. Zwiększona otyłość wiąże się ze zmianami leptyny, insuliny i greliny, z których wszystkie mogą modulować aktywność układu DA [40-42]. Dlatego nie możemy wykluczyć, że zmiany w mechanizmach żywienia homeostatycznego mogły mieć wpływ na wyniki. Nie możemy również wykluczyć możliwości, że karmienie w stołówce mogło zmienić okołodobowe wzorce zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu, ponieważ picie etanolu i sacharozy mierzono tylko podczas okresu dostępu 2 godz.

Obecne badanie różni się od poprzednich badań [5, 6], które badały wpływ diety stołowej na system DA, zapewniając żywienie dietetyczne w okresie dojrzewania zamiast dorosłości. Podsumowując, dane sugerują, że żywienie w stołówkach zarówno dla nastolatków, jak i dorosłych powoduje neuroadaptacje, które tłumią system DA i przyczyniają się do nagradzania niedoczynności. Chociaż nie wiadomo, w jaki sposób żywienie w stołówkach w wieku dorosłym wpływa na automatyczne hamowanie D2R, podawanie leków uzależniających może nasilać automatyczne hamowanie D2R podczas podawania w okresie dojrzewania [29] lub w wieku dorosłym [30].

Znaczenie zwiększonego autohamowania D2R i stanu hipodopaminergicznego po diecie stołowej w piciu etanolu i zachowaniach konsumpcyjnych

In vivo, zwiększone automatyczne hamowanie D2R może zmniejszyć podstawową częstotliwość wyzwalania neuronu DA, tym samym tłumiąc układ DA i przyczyniając się do stanu hipodopaminergicznego. W bieżącym badaniu i poprzednim badaniu z naszego laboratorium [29], nie wykryliśmy podstawowego tonu DAergicznego w wycinku, ponieważ sulpiryd nie zmienia częstotliwości wyzwalania neuronu DA. Jednak, in vivo na aktywność neuronów DA ma ciągły wpływ lokalne autowhamowanie DA i D2R. Dlatego zwiększone automatyczne hamowanie D2R po diecie w stołówce powinno prowadzić do zmniejszenia podstawowej częstotliwości wystrzeliwania neuronów DA u nienaruszonego zwierzęcia i przyczyniać się do stanu hipodopaminergicznego, o którym uważa się, że powoduje nadmierne spożycie pokarmu [19]. Podobnie obszerne dowody z badań przedklinicznych i badań na ludziach doprowadziły do ​​hipotezy, że stan hipodopaminergiczny przyczynia się do kompulsywnego przyjmowania etanolu i nawrotu [43, 44]. Obecne wyniki uzupełniają rosnącą literaturę, sugerując, że żywienie w stołówkach powoduje uzależniające zmiany DAergiczne zgodne ze stanem hipodopaminergicznym [5, 6]. Chociaż od dawna istnieje hipoteza, że ​​stan hipodopaminergiczny przyczynia się do nadmiernego picia alkoholu etylowego, hipodopaminergia wywołana dietą w stołówce nie przekłada się na zwiększenie picia alkoholu etylowego. Wcześniejsze prace w naszym laboratorium wykazały, że wielokrotne podawanie etanolu zwiększało autohamowanie D2R, co wiązało się ze zwiększonym piciem etanolu w domu u myszy [29]. W tym badaniu doszliśmy do wniosku, że zwiększone automatyczne hamowanie D2R po wielokrotnym podawaniu etanolu przyczyniło się do stanu hipodopaminergicznego często obserwowanego przy przewlekłej ekspozycji na etanol. Podsumowując, wydaje się prawdopodobne, że ekspresja stanu hipodopaminergicznego wywołanego przez przewlekłe spożywanie gęstej energii śmieciowego jedzenia prowadzi do nadmiernego / kompulsywnego zachowania konsumpcyjnego, które jest specyficzne dla wzmacniacza. Rzeczywiście, nadmierne zużycie żywności o dużej zawartości energii zwykle nie przekłada się na nadmierne spożycie narkotyków, ale zamiast tego zazwyczaj zmniejsza spożycie narkotyków. Wcześniejsze dowody i obecne wyniki potwierdzają to, ponieważ rozszerzony dostęp do diety w stołówkach powoduje kompulsywne przyjmowanie smacznego jedzenia [6], ale zmniejsza spożycie etanolu i sacharozy, jak tutaj pokazujemy. Ponadto spożycie karmy zostało przejściowo zmniejszone po karmieniu w stołówce. Ponadto wykazano, że dieta wysokotłuszczowa lub podawanie cukru zmniejsza spożycie psychostymulantów i warunkuje preferencję miejsca u szczurów [10-13]. Kilka dużych badań epidemiologicznych pokazuje również, że otyłość u ludzi na ogół nie jest związana z zaburzeniami używania alkoholu lub substancji [45-48]. Z drugiej strony istnieją ograniczone badania, które dowodzą, że poprzednia dieta wysokotłuszczowa lub podawanie sacharozy zwiększa picie etanolu u szczurów [14, 15] lub że otyłość jest związana z zaburzeniami używania alkoholu u ludzi [49]. Przewlekłe podawanie etanolu może również wywoływać specyficzne działanie wzmacniacza na spożycie narkotyków. Na przykład wcześniejsza przewlekła ekspozycja na etanol zwiększa samokontrolę etanolu [50], ale nie ma wpływu na samodzielne podawanie kokainy [51], mimo że zarówno długotrwałe podawanie etanolu, jak i kokainy powoduje podobne zmiany w systemie DA. Ponadto, pod względem tego, jak stan hipodopaminergiczny wpływa na picie i nawrót etanolu, ostatnie badanie zbadało zmiany w układzie DA podczas cyklu uzależnienia u szczurów i ludzi i wykazało, że abstynencja charakteryzuje się wczesną hipodopaminergią, a następnie hiperdopaminergią podczas przedłużającej się abstynencji, zarówno z czego może przyczynić się do podatności na nawrót [52]. Dlatego odchylenia w sygnalizacji DAergic są związane ze spożywaniem etanolu i zaburzeniami zażywania alkoholu, ale dokładny związek między sygnalizacją DA a piciem etanolu lub nawrotem pozostaje niejasny.

Znaczenie zwiększonego autohamowania D2R w otyłości wywołanej dietą

Zwiększone automatyczne hamowanie D2R może przyczyniać się do niedoborów w prążkowiu DA i nagradzać niedoczynność obserwowaną w przypadku otyłości wywołanej dietą. Otyłość wiąże się z deficytem nagrody, a także upośledzeniem motywacyjnym i emocjonalnym, często przypisywanym częściowo zmniejszonej sygnalizacji DA w prążkowiu [32, 33, 53]. Wykazano, że karmienie w stołówkach obniża podstawowe poziomy DA, a także poziomy metabolitów DA, kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) i kwasu homowanilinowego (HVA) w NAc [5]. Ponadto inne badanie wykazało, że szczury ze skłonnością do otyłości wykazywały 50% mniej podstawowego DA w NAc w porównaniu do kontroli [54]. Te dwa badania dostarczają dowodów na to, że szczury karmione dietą w stołówce i podatne na otyłość mają presynaptyczne deficyty uwalniania DA przy użyciu preparatów koronalnego NAc. Na przykład szczury ze skłonnością do otyłości wykazywały redukcję biosyntetycznego enzymu hydroksylazy tyrozynowej DA i pęcherzykowego transportera monoaminowego 2 (VMAT2), co może zmniejszać syntezę i uwalnianie DA [54]. Jednak przeoczonym aspektem w tej dziedzinie jest udział procesów fizjologicznych w VTA, skąd pochodzi wiele z tych neuronów DA. Obecne wyniki sugerują, że zwiększone autohamowanie D2R może przyczyniać się do niedoborów DAergic obserwowanych w przypadku otyłości wywołanej dietą. Dlatego badania badające presynaptyczne mechanizmy mezolimbiczne w NAc i VTA mogą zapewnić wgląd w mechanizmy neurobiologiczne przyczyniające się do otyłości.

wnioski

Zmniejszone przenoszenie DA w prążkowiu otyłych ludzi i szczurów zostało dobrze udokumentowane [6, 8, 19]. Obecne badanie sugeruje, że zwiększone autohamowanie D2R w VTA może również przyczyniać się do deficytu sygnałowego DA wywołanego dietą i nagradzać niedoczynność obserwowaną z otyłością. Chociaż diety wysokokaloryczne i nadużywające powodują podobne zmiany w układzie mezolimbicznym DA, pokazujemy, że żywienie w stołówkach zmniejsza picie etanolu u szczurów. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że wywołane dietą w stołówkach uzależniające zmiany w systemie DA mogą szczególnie wpływać na spożywanie posiłków w stołówkach [6], podczas gdy rezygnacja z diety w stołówce powoduje przedłużone tłumienie picia alkoholu etylowego i przejściowo tłumi konsumpcję naturalnych nagród (tj. sacharozy i granulatu chow). Odkrycia te uzupełniają rosnącą literaturę pokazującą, że otyłość wywołana dietą i uzależnienie od narkotyków powodują podobne neuroadaptacje w obwodach nagrody. Dalsze badania nad adaptacjami DAergic śródmózgowia w następstwie nadmiernego spożycia żywności lub leków o dużej gęstości energii mogą prowadzić do ważnego wglądu w mechanizmy przyczyniające się do tych poważnych problemów zdrowotnych.

Informacje dodatkowe

1 / 5

Surowe dane dla Ryc. 1.

(XLSX)

Dane S1. Surowe dane dla Rys. 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

Dane S2. Surowe dane dla Rys. 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

Dane S3. Surowe dane dla Rys. 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

Dane S4. Surowe dane dla Rys. 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

Dane S5. Surowe dane dla Rys. 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Podziękowanie

Chcemy podziękować Jorge Tovarowi Diazowi, Reginie Mangieri, Nhi Le, Jeremiahowi Lingowi i Trevorowi Hadleyowi za ich pomoc techniczną. Chcielibyśmy również podziękować Micheli Marinelli za cenne dyskusje naukowe i Christopherowi Mazzone za pomoc przy redagowaniu manuskryptu.

Referencje

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Nagroda za jedzenie i narkotyki: nakładające się obwody w ludzkiej otyłości i uzależnieniu. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1 – 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, i in. Zmniejszenie receptorów dopaminowych, ale nie transporterów dopaminy u alkoholików. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594 – 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Zobacz artykuł

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Wpływ samodzielnego podawania kokainy na receptory dopaminy D2 u małp rezus. Synapsa. 1998; 30 (1): 88 – 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Wyraźne zahamowanie uwalniania mezolimbicznej dopaminy: wspólna cecha abstynencji etanolu, morfiny, kokainy i amfetaminy u szczurów. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Niedobory neurotransmisji mezolimbicznej dopaminy w otyłości pokarmowej u szczurów. Neuronauka. 2009; 159 (4): 1193 – 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminy D2 w uzależniającej dysfunkcji nagrody i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 – 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Zmniejszona ilość dopaminy u szczurów Sprague-Dawley ze skłonnością do przejadania się dietą bogatą w tłuszcz. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394 – 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, i in. Dopamina w mózgu i otyłość. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Związek między otyłością a tępą odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowany przez allel TaqIA A1. Nauka. 2008; 322 (5900): 449 – 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Upośledzenie nabywania samodzielnego podawania kokainy u szczurów utrzymywanych na diecie wysokotłuszczowej. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89 – 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Spożycie sacharozy lub tłuszczu dietetycznego zmniejsza spożycie amfetaminy u szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719 – 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, i in. Narażenie na podwyższone poziomy tłuszczu dietetycznego osłabia nagrodę psychostymulującą i obrót dopaminy mezolimbicznej u szczura. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 – 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, i in. Tłumiona mezolimbiczna funkcja dopaminy i sygnalizacja przez nasycone, ale nie jednonienasycone lipidy dietetyczne. Neuropsychofarmakologia. 2016; 41 (3): 811 – 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Zależne od cukru szczury wykazują zwiększone spożycie niesłodzonego etanolu. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Wysokotłuszczowy posiłek lub zastrzyk lipidów stymuluje spożycie etanolu. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Odżywianie wysokotłuszczowe zmienia zachowania węchowe, społeczne i związane z nagrodą u myszy niezależnie od otyłości. Otyłość (srebrna wiosna). 2016; 24 (4): 886 – 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Wywołane dietą zmiany w dobrowolnym spożywaniu etanolu i metabolizmie etanolu u szczura. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 – 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Występowanie otyłości wśród dzieci i dorosłych w Stanach Zjednoczonych, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 – 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. W jaki sposób uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 – 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Zwiększenie kaloryczności napojów słodzonych cukrem i 100% soków owocowych wśród amerykańskich dzieci i młodzieży, 1988 – 2004. Pediatria. 2008; 121 (6): e1604 – 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Zdrowie publiczne: Toksyczna prawda o cukrze. Natura. 2012; 482 (7383): 27 – 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Spożycie kalorii z fast foodów wśród dzieci i młodzieży w Stanach Zjednoczonych, 2011 – 2012. Podsumowanie danych NCHS. 2015; (213): 1 – 8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M., Dierssen M. i in. Zwierzęcy model kompulsywnego przyjmowania pokarmów. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 – 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Dowody na to, że ogólnoustrojowo podawani antagoniści dopaminy aktywują wyzwalanie neuronu dopaminy głównie przez blokowanie autoreceptorów somatodendrytycznych. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 – 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. Biały FJ, Wang RY. Neurony dopaminy A10: rola autoreceptorów w określaniu szybkości odpalania i wrażliwości na agonistów dopaminy. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161 – 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Dopamina działa na receptory D2, zwiększając przewodnictwo potasu w neuronach istoty czarnej szczura zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397 – 416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Uwalnianie dopaminy w pęcherzykach wywołuje hamujący prąd postsynaptyczny w neuronach dopaminy śródmózgowia. Neuron. 2004; 42 (6): 939 – 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Pojawiające się role dla wewnętrznie rektyfikowanych bramkowanych białkiem G kanałów potasowych (GIRK) w zdrowiu i chorobie. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 – 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Doświadczenie z etanolem in vivo zwiększa autohamowanie D (2) w brzusznym obszarze nakrywkowym. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36 (5): 993 – 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT i in. Wyraźna regulacja sygnalizacji autoreceptora D2S dopaminy i D2L przez wapń. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Utrzymująca się otyłość u szczurów po okresie spożywania mieszanej, wysokoenergetycznej diety. J Physiol. 1980; 298: 415 – 27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Rola dopaminy w motywacji do jedzenia u ludzi: konsekwencje otyłości. Opinie ekspertów i cele. 2002; 6 (5): 601 – 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Wrażliwość na nagrodę: implikacje przejadania się i nadwagi. Apetyt. 2004; 42 (2): 131 – 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Zespół niedoboru dopaminy i glukozy, otyłości i nagrody. Front Psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Samo-podawanie metamfetaminy u myszy zmniejsza prądy pośredniczone przez kanał GIRK w neuronach dopaminy śródmózgowia. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, Francja CP, Meisch RA. Pozbawienie jedzenia zwiększa spożycie doustnych i dożylnych szczurów. Nauka. 1979; 205 (4403): 319 – 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Zużycie etanolu przez myszy C57BL / 6: wpływ płci i zmiennych proceduralnych. Alkohol. 1999; 17 (3): 175 – 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D i in. Ograniczenia pokarmowe zwiększają wystrzeliwanie neuronów dopaminowych za pośrednictwem receptora glutaminianowego. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 – 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, i in. Otyłość osłabia hamowane przez autoreceptor D2 domniemane neurony dopaminergiczne brzusznego obszaru nakrywkowego. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN i in. Regulacja leptyny w szlaku dopaminy mezoaccumbens. Neuron. 2006; 51 (6): 811 – 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, i in. Insulina wywołuje długotrwałe zahamowanie neuronów dopaminy brzusznego obszaru nakrywkowego poprzez endokannabinoidy. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 – 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD i in. Grelina moduluje aktywność i organizację synaptyczną neuronów dopaminy śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Układ nerwowy uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35 (1): 217 – 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Hipoteza dopaminy o uzależnieniu od narkotyków i jej potencjalna wartość terapeutyczna. Front Psychiatry. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Czy nadwaga, otyłość i skrajna otyłość są związane z psychopatologią? Wyniki krajowego badania epidemiologicznego dotyczącego alkoholu i powiązanych warunków. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998 – 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, i in. Związek między otyłością a zaburzeniami psychicznymi w dorosłej populacji USA. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824 – 30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Otyłość i zaburzenia psychiczne w ogólnej populacji dorosłych. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97 – 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, i in. Otyłość i zaburzenia psychiczne w populacji ogólnej: wyniki światowych badań zdrowia psychicznego. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 – 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Związki między wskaźnikiem masy ciała a zaburzeniami zażywania substancji różnią się ze względu na płeć: wyniki National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Condition. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51 – 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmierne picie etanolu po historii uzależnienia od etanolu: zwierzęcy model allostazy. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 581 – 94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y i in. Wcześniejsze narażenie na alkohol nie ma wpływu na samodzielne podawanie kokainy i nawrót choroby u szczurów: dowody z modelu szczurów, który nie potwierdza hipotezy bramy. Neuropsychofarmakologia. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, i in. Zbieżne dowody od ludzi i szczurów uzależnionych od alkoholu na hiperdopaminergiczny stan w przedłużającej się abstynencji. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Zespół obwodów nagrody aktywacja dopaminergiczna reguluje zachowanie głodu i jedzenia. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 – 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, i in. Dowody na wadliwą mezolimbiczną egzocytozę dopaminy u szczurów ze skłonnością do otyłości. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;