Nisko dopaminowe prążkowane receptory D2 związane są z przedczołowym metabolizmem u osób otyłych Tematy: Możliwe czynniki sprzyjające (2008)

UWAGI: Badanie dotyczące otyłości koncentrowało się na receptorach dopaminy (D2) i ich związku z funkcjonowaniem płata czołowego. Te badania, przeprowadzone przez szefa NIDA, pokazują, że mózgi osób jedzących są podobne do mózgów osób uzależnionych od narkotyków w dwóch badanych mechanizmach. Podobnie jak narkomani, otyli mają niskie receptory D2 i podwzgórze. Niski poziom receptorów D2 jest głównym czynnikiem odczulającym (odrętwiała reakcja na przyjemność) obwodu nagrody. Niedoczynność przednia oznacza niższy metabolizm w korze czołowej, co wiąże się ze słabą kontrolą impulsów, zwiększoną emocjonalnością i słabą oceną konsekwencji. Wydaje się, że istnieje związek między niskimi receptorami D2 a niższym funkcjonowaniem płatów czołowych. Oznacza to, że nadmierna stymulacja prowadzi do spadku receptorów D2, co wpływa na płaty czołowe.


Neuroimage. 2008 Oct 1; 42 (4): 1537-43. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D., Ding YS, Wong C, Może, Pradhan K.

Źródło

National Institute on Drug Abuse, Bethesda MD 20892, USA. [email chroniony]

Abstrakcyjny

Rola dopaminy w kontroli hamowania jest dobrze znana, a jej zakłócenie może przyczyniać się do zaburzeń zachowania, takich jak brak kontroli, takich jak otyłość. Jednak mechanizm, za pomocą którego upośledzona neuroprzekaźnictwo dopaminowe zaburza kontrolę hamowania, jest słabo poznany. Wcześniej udokumentowaliśmy redukcję receptorów dopaminowych D2 u pacjentów chorobliwie otyłych. To ocenić, czy zmniejszenie receptorów dopaminowych D2 wiązało się z aktywnością w przedczołowych obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę hamowania, oceniliśmy związek między dostępnością receptora dopaminowego D2 w prążkowiu z metabolizmem glukozy w mózgu (marker funkcji mózgu) u dziesięciu chorych otyłych osobników (BMI> 40 kg / m2) i porównał to z dwunastoma nieotyłymi kontrolami. PET zastosowano z [11C] raclopryd do oceny receptorów D2 i z [18F] FDG do oceny regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu.

U otyłych pacjentów dostępność prążkowia receptora D2 była niższa niż w grupie kontrolnej i była dodatnio skorelowana z metabolizmem w grzbietowo-bocznym przednim, przyśrodkowym oczodole, przednim zakręcie obręczy i kory somatosensorycznej.

W grupie kontrolnej korelacje z metabolizmem przedczołowym nie były znaczące, ale porównania z tymi u osób otyłych nie były znaczące, co nie pozwala przypisywać związków jako unikalnych dla otyłości. Związki między prążkowatymi receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym u osób otyłych sugerują, że zmniejszenie receptorów prążkowanych D2 może przyczynić się do przejadania się poprzez ich modulację prążkowanych ścieżek przedczołowych, które uczestniczą w kontroli hamowania i przypisywaniu zasolenia.

Związek między prążkowatymi receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej (regiony przetwarzające smakowitość) może leżeć u podstaw jednego z mechanizmów, poprzez które dopamina reguluje wzmacniające właściwości żywności. jedzenie.

Słowa kluczowe: Kora oczodołowo-czołowa, zakręt obręczy, grzbietowo-boczny przedczołowy, transportery dopaminy, raclopryd, PET

Wzrost liczby osób otyłych i związanych z nimi chorób metabolicznych zaobserwowany w ciągu ostatniej dekady wzbudził obawy, że jeśli nie uda się tego kontrolować, może stać się głównym zagrożeniem dla zdrowia publicznego w 21st wieku (Sturm, 2002). Mimo że wiele czynników przyczynia się do tego wzrostu otyłości, nie można nie docenić wzrostu różnorodności i dostępu do smacznego jedzenia (Wardle, 2007). Ponieważ dostępność i różnorodność żywności zwiększa prawdopodobieństwo przejadania się (przegląd Wardle, 2007) łatwy dostęp do atrakcyjnej żywności wymaga częstej potrzeby powstrzymywania chęci jej jedzenia (Berthoud, 2007). Stopień, w jakim poszczególne osoby różnią się pod względem zdolności do hamowania tych odpowiedzi i kontrolowania ilości spożywanych posiłków, może wpływać na ryzyko przejadania się w obecnych warunkach bogatych w żywność (Berthoud, 2007).

Wykazaliśmy, że u zdrowych osób dostępność receptora D2 w prążkowiu modulowała wzorce zachowań żywieniowych (Volkow i wsp., 2003). W szczególności skłonność do jedzenia pod wpływem negatywnych emocji była ujemnie skorelowana z dostępnością receptorów D2 (im niższe receptory D2, tym większe prawdopodobieństwo, że dana osoba będzie jadła w stanie stresu emocjonalnego). Ponadto w innym badaniu wykazaliśmy, że pacjenci z chorobliwą otyłością (BMI> 40) mieli niższą niż normalną dostępność receptora D2 i te redukcje były proporcjonalne do ich BMI (Wang i wsp., 2001). Odkrycia te doprowadziły nas do postulowania, że ​​niska dostępność receptora D2 może narażać osobę na ryzyko przejadania się. W rzeczywistości jest to zgodne z ustaleniami wykazującymi, że blokowanie receptorów D2 (leki przeciwpsychotyczne) zwiększa spożycie pokarmu i zwiększa ryzyko otyłości (Allison i in., 1999). Jednak mechanizmy, dzięki którym niska dostępność receptora D2 zwiększa ryzyko przejadania się, są słabo poznane.

Ostatnio wykazano, że u zdrowych kontroli polimorfizmy w genie receptora D2 były związane z behawioralnymi pomiarami kontroli hamowania (Klein i in., 2007). W szczególności osobniki z wariantem genu związanym z niższą ekspresją D2 miały mniejszą kontrolę hamowania niż osobniki z wariantem genu związanym z wyższą ekspresją receptora D2, a te odpowiedzi behawioralne były powiązane z różnicami w aktywacji zakrętu obręczy (CG) i grzbietowo-bocznego przedczołowego kora (DLPFC), które są regionami mózgu zaangażowanymi w różne składniki kontroli hamowania (Dalley i wsp., 2004). To skłoniło nas do ponownego rozważenia możliwości, że wyższe ryzyko przejadania się u osób z niską dostępnością receptorów D2 może być również spowodowane regulacją DLPFC i środkowych obszarów przedczołowych przez DA, które, jak wykazano, uczestniczą w hamowaniu niewłaściwych tendencji reakcji behawioralnych (Mesulam, 1985; Le Doux, 1987; Goldstein i Volkow, 2002). W związku z tym przeprowadziliśmy wtórną analizę danych od osób, które były wcześniej rekrutowane w ramach badań w celu oceny zmian w receptorach D2 (Wang i wsp., 2001) i metabolizmu glukozy w mózgu w otyłości (Wang i wsp., 2002) i dane z kontroli dopasowanych do wieku. Nasza robocza hipoteza była taka, że ​​dostępność receptora D2 u otyłych osób będzie związana z zakłóconą aktywnością w obszarach przedczołowych.

W tym badaniu chorobowo otyłych i nie otyłych pacjentów oceniano za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w połączeniu z [11C] raclopryd do pomiaru receptorów DA D2 (Volkow i in., 1993a) i z [18F] FDG do pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu (Wang i wsp., 1992). Postawiliśmy hipotezę, że receptory DA D2 będą związane z metabolizmem w regionach przedczołowych (DLPFC, CG i kora oczodołowo-czołowa).

Metoda wykonania

Tematy

Dziesięć chorobliwie otyłych osób (kobiety 5 i mężczyźni 5, średnia wieku 35.9 ± 10 lat) o średniej masie ciała (BMI: waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach) 51 ± 5 kg / m2 zostali wybrani z puli otyłych pacjentów, którzy odpowiedzieli na reklamę. Dwanaście osób nie otyłych (kobiety 6 i mężczyźni 6, średnia wieku 33.2 ± 8 lat) ze średnim BMI 25 ± 3 kg / m2 zostały wybrane do porównania. Uczestnicy zostali dokładnie zbadani pod kątem szczegółowej historii medycznej, badania fizykalnego i neurologicznego, EKG, rutynowych badań krwi i toksykologii moczu pod kątem leków psychotropowych, aby upewnić się, że spełniają kryteria włączenia i wykluczenia. Kryteriami włączenia były: 1) umiejętność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody; 2) BMI> 40 kg / m2 dla osób otyłych i BMI <30 kg / m2 dla badanych i 3) 20 – 55 lat. Kryteriami wykluczającymi były: (1) obecna lub przebyta choroba psychiczna i / lub neurologiczna, (2) uraz głowy z utratą przytomności większą niż 30 min, (3) nadciśnienie, cukrzyca i stany medyczne, które mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu, (4) anoreksycznych leków lub zabiegów chirurgicznych w celu zmniejszenia masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy, (5) leki na receptę w ostatnich tygodniach 4, (6) przeszłe lub obecne przypadki nadużywania alkoholu lub narkotyków (w tym palenia papierosów). Pacjentów poinstruowano, aby zaprzestali przyjmowania jakichkolwiek leków dostępnych bez recepty lub suplementów diety 1 na tydzień przed skanem. Wykonano wstępne testy moczu, aby upewnić się, że nie zażywa się narkotyków psychoaktywnych. Podpisane świadome zgody uzyskano od uczestników przed uczestnictwem, zatwierdzonych przez Institutional Review Board w Brookhaven National Laboratory.

Obrazowanie PET

Skany PET przeprowadzono tomografem CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rozdzielczość 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15)11C] raclopopride i [18F] FDG. Szczegółowe informacje na temat procedur pozycjonowania, cewnikowania tętniczego i żylnego, kwantyfikacji znacznika radiowego oraz skanów transmisyjnych i emisyjnych opublikowano dla [11C] raclopridde (Volkow i in., 1993a), i dla [18F] FDG (Wang i wsp., 1992). W skrócie dla [11C] raclopridu, skany dynamiczne rozpoczęto natychmiast po podaniu dożylnym 4–10 mCi (aktywność właściwa> 0.25 Ci / μmol w momencie wstrzyknięcia) łącznie przez 60 min. Dla [18F] FDG, wykonano jedno skanowanie emisji (20 min) 35 min po wstrzyknięciu dożylnym 4 – 6 mCi o wartości [18F] FDG. Skany zostały wykonane tego samego dnia; [11C] skanowanie raclopride zostało wykonane najpierw, a następnie [18F] FDG, do którego wstrzyknięto 2 h po [11C] raclopride, aby umożliwić rozkład 11C (okres półtrwania 20 min). Podczas badania osoby leżały w kamerze PET z otwartymi oczami; pokój był słabo oświetlony, a hałas był minimalny. Przez cały czas zabiegu przebywała pielęgniarka, aby upewnić się, że pacjent nie zasnął podczas badania.

Analiza obrazu i danych

Regiony zainteresowania (ROI) w [11C] obrazy raclopride uzyskano dla prążkowia (jądra ogoniastego i skorupy) i dla móżdżku. ROI początkowo wybrano na podstawie uśrednionego skanu (aktywność od 10 – 60 min dla [11C] raclopride), a następnie rzutowano na dynamiczne skany, jak opisano wcześniej (Volkow i in., 1993a). Krzywe aktywności w czasie dla [11C] raclopryd w prążkowiu i krzywe móżdżku oraz czas-aktywność dla niezmienionego znacznika w osoczu zastosowano do obliczenia objętości dystrybucji (DV) przy użyciu graficznej techniki analizy dla układu odwracalnego (wykresy Logana) (Logan i in., 1990). Parametr Bmax / Kd, uzyskany jako stosunek DV w prążkowiu do tego w móżdżku (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, zastosowano jako parametr modelowy dostępności receptora DA D2. Ten parametr jest niewrażliwy na zmiany w mózgowym przepływie krwi (Logan i in., 1994).

Aby ocenić korelacje między dostępnością receptora D2 a metabolizmem glukozy w mózgu, obliczyliśmy korelacje za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego (SPM) (Friston i in., 1995). Wyniki SPM zostały następnie potwierdzone za pomocą niezależnie rysowanych regionów zainteresowania (ROI); to znaczy regiony uzyskane przy użyciu szablonu, który nie był prowadzony przez współrzędne uzyskane z SPM. W przypadku analiz SPM obrazy miar metabolicznych zostały znormalizowane przestrzennie przy użyciu szablonu dostarczonego w pakiecie SPM 99, a następnie wygładzone izotropowym jądrem Gaussa 16 mm. Istotność korelacji ustalono na P<0.005 (nieskorygowane, 100 wokseli), a mapy statystyczne nałożono na obraz strukturalny MRI.

Do analizy ROI wyodrębniliśmy regiony przy użyciu szablonu, który wcześniej opublikowaliśmy (Wang i wsp., 1992). Z tego szablonu wybraliśmy ROI dla środkowej i bocznej kory oczodołowej (OFC), zakrętu obręczy przedniej (CG) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC), dla których postawiliśmy hipotezę „a priori” powiązanie z receptorami DA D2, ROI dla ogoniastego i skorupy, którymi były ROI, mierzono prążkowate receptory D2, a ROI mierzono w ciemieniach (korze somatosensorycznej i zakręcie kątowym), skroniowych (górnych i dolnych żyłach skroniowych i hipokampie) oraz kory potylicznej, wzgórzu i móżdżku, które wybrano jako neutralne ROI.

Przeprowadzono analizy korelacji momentów produktu Pearsona między dostępnością receptora D2 w prążkowiu a regionalnymi pomiarami metabolicznymi. Poziom istotności korelacji między receptorami D2 a regionalnym metabolizmem z ROI ustalono na poziomie P<0.01 i wartości P<0.05 są zgłaszane jako trendy. Różnice w korelacjach między grupami zbadano za pomocą ogólnego testu koincydencji dla regresji, a istotność ustalono na P

wyniki

Pomiary dostępności prążkowia receptora D2 (Bmax / Kd) były istotnie niższe u osób otyłych niż u osób nie otyłych (2.72 ± 0.5 w porównaniu z 3.14 ± 0.40, Student t test = 2.2, P<0.05).

Analiza SPM przeprowadzona na osobnikach otyłych w celu oceny korelacji między dostępnością receptora D2 a regionalnym metabolizmem glukozy w mózgu wykazała, że ​​była znacząca w grupach 4, które były wyśrodkowane w (1) lewej i prawej części przedczołowej (BA 9), CG (BA 32) i lewe boczne korowe oczodoły czołowe (BA 45) :( 2) lewe i prawe przedczołowe (BA 10); (3) zakręt obręczy brzusznej (BA 25) i przyśrodkowa kora oczodołowo-czołowa (BA 11); i (4) prawa kora somatosensoryczna (BA 1, 2 i 3) (Rys. 1, Tabela 1).

Rys. 1  

Mapy mózgu uzyskane za pomocą SPM pokazujące obszary, w których korelacje między prążkowością receptora D2 a metabolizmem glukozy w mózgu były znaczące. Znaczenie odpowiada P<0.005, nieskorygowane, rozmiar klastra> 100 wokseli.
Tabela 1  

Regiony mózgu, w których SPM wykazało znaczące (P<0.005) korelacje między dostępnością receptora D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy

Niezależna analiza korelacji między dostępnością receptora DA D2 w prążkowiu a pomiarami metabolicznymi wyodrębnionymi przy użyciu ROI potwierdziła wyniki SPM. Ta analiza wykazała, że ​​korelacje były znaczące w lewym i prawym DLPFC (odpowiadającym BA 9 i 10), przednim CG (odpowiadającym BA 32 i 25) i środkowej korze oczodołowo-czołowej (środkowy BA 11). Potwierdził także istotną korelację z prawą korą somatosensoryczną (postcentralna kora ciemieniowa) (Tabela 2, Rys. 2).

Rys. 2  

Regresja waha się między dostępnością receptora DA D2 (Bmax / Kd) a regionalnym metabolizmem glukozy (μmol / 100 g / min) w obszarach przedczołowych i korze somatosensorycznej. Wartości tych korelacji pokazano w Tabela 2.
Tabela 2  

Współczynniki korelacji (r wartości) i poziomy istotności (P wartości) dla korelacji między miarami dostępności prążkowia receptora DA D2 (Bmax / Kd) a regionalnym metabolizmem mózgu u osób otyłych i kontroli

Ponadto analiza za pomocą ROI wykazała również znaczące korelacje z lewą korą somatosensoryczną i wykazała trend w prawym zakręcie kątowym i prawym ogonie (Tabela 2, Rys. 2). Korelacje z innymi obszarami korowymi (kość potyliczna, skroniowa i skroniowo-czołowa), podkorowymi (wzgórze, prążkowia) i móżdżkiem nie były znaczące.

Natomiast w kontrolach analiza ROI wykazała, że ​​jedyną istotną korelację między dostępnością receptora D2 a metabolizmem stwierdzono w lewym zakręcie postcentralnym. Występowała tendencja do korelacji w prawej bocznej korze oczodołowo-czołowej i w prawym zakręcie kątowym.

Dyskusja

Tutaj pokazujemy, że u pacjentów chorobliwie otyłych dostępność receptora DA D2 była związana z aktywnością metaboliczną w obszarach przedczołowych (DLPFC, przyśrodkowa kora oczodołowo-czołowa i przednia CG). Wszystkie te regiony są zaangażowane w regulowanie spożycia żywności i hiperfagię osób otyłych (Tataranni i in., 1999, Tataranni i DelParigi, 2003). Wykazujemy również istotną korelację z metabolizmem w korze somatosensorycznej (korki postcentralne), która była istotna zarówno w grupie otyłych, jak i nie otyłych kontroli (tylko lewe regiony). Podczas gdy hipotezowaliśmy korelacje z regionami przedczołowymi, związek z korą somatosensoryczną był nieoczekiwanym odkryciem.

Związek między receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym

Istotny związek między dostępnością receptorów D2 i metabolizmem w obszarach przedczołowych jest zgodny z naszymi wcześniejszymi ustaleniami u osób uzależnionych od narkotyków (kokainy, metamfetaminy i alkoholu), u których wykazaliśmy, że zmniejszenie receptorów D2 było związane ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach kory przedczołowej (Volkow i in., 1993b; Volkow i wsp., 2001; Volkow i wsp., 2007).

Podobnie u osób z wysokim rodzinnym ryzykiem alkoholizmu udokumentowaliśmy związek między dostępnością receptora D2 a metabolizmem przedczołowym (Volkow i wsp., 2006). Zarówno otyłość, jak i uzależnienie mają wspólną niezdolność do powstrzymania zachowania pomimo świadomości jego negatywnych skutków. Ponieważ regiony przedczołowe są zaangażowane w różne składniki kontroli hamowania (Dalley i wsp., 2004) postulujemy, że niska dostępność receptora D2 w prążkowiu osób otyłych (Wang i wsp., 2001) oraz w modelach otyłości gryzoni (Hamdi i in., 1992; Huang i wsp., 2006; Thanos i in., 2008) może przyczyniać się do otyłości częściowo poprzez modulację DA obszarów przedczołowych, które uczestniczą w kontroli hamowania.

Odkrycia sugerują również, że regulację dopaminergiczną regionów przedczołowych w odniesieniu do ryzyka otyłości można rozważać za pomocą receptorów D2. Jest to zgodne z badaniami genetycznymi, w których szczególnie zaangażowano gen receptora D2 (polimorfizm TAQ-IA), który bierze udział w podatności na otyłość (Fang i wsp., 2005; Pohjalainen i in., 1998; Bowirrat i Oscar-Berman, 2005). Ponadto polimorfizm TAQ-IA, który wydaje się skutkować niższymi poziomami receptora D2 w mózgu (prążkowiu) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen i in., 1998; Jonsson i in., 1999) niedawno stwierdzono, że wiąże się ze zmniejszoną zdolnością do hamowania zachowań, które powodują negatywne konsekwencje oraz z zaburzoną aktywacją obszarów przedczołowych (Klein i in., 2007). Podobnie badania przedkliniczne wykazały tzwierzęta z kapeluszami z niskim poziomem receptora D2 są bardziej impulsywne niż ich szczenięta z wysokimi poziomami receptora D2 (Dalley i wsp., 2007). Zatem ustalenia z naszego badania dostarczają dalszych dowodów na to, że w powiązaniu receptorów D2 z kontrolą hamowania i impulsywnością pośredniczy częściowo ich modulacja obszarów przedczołowych. W związku z tym warto zauważyć, że badania morfologiczne mózgu wykazały zmniejszenie objętości istoty szarej w korze przedczołowej u osób otyłych w porównaniu z osobami szczupłymi (Pannacciulli i in., 2006).

Związek między receptorami D2 a DLPFC jest szczególnie interesujący, ponieważ region ten był ostatnio zaangażowany w endogenne hamowanie zamierzonego działania (Brass and Haggard, 2007). Dowód, że aktywność neuronalna poprzedza świadomą świadomość intencji przez osobę o 200–500 ms (Libet i in., 1983), doprowadziło niektórych do zakwestionowania pojęcia „wolnej woli” stojącej za celowymi działaniami i do stwierdzenia, że ​​kontrola odzwierciedla zdolność do powstrzymywania działań, których nie chcemy. W istocie zasugerowano, że to prawo weta lub „wolna wola” może być sposobem, w jaki korzystamy z „wolnej woli” (Mirabella, 2007). W przypadku otyłości można postulować, że narażenie na pokarm lub sygnały uwarunkowane pokarmem spowoduje nieuwolnioną aktywację układów neuronalnych zaangażowanych w pozyskiwanie i spożywanie pokarmu oraz że kontrola odzwierciedla zdolność do hamowania tych zamierzonych działań, aby chcieć jeść foore. Można sobie wyobrazić, w jaki sposób niewłaściwa funkcja DLPFC, która umożliwia zahamowanie działań prowadzących do negatywnych skutków, takich jak jedzenie, gdy nie jesteśmy głodni, ponieważ nie chcemy przybrać na wadze, może powodować przejadanie się. Wyniki obrazowania pokazujące większy spadek aktywacji DLPFC po posiłku u osób otyłych niż u osób szczupłych potwierdzają tę hipotezę (Le i in., 2006).

Związek między dostępnością receptora D2 a przyśrodkową korą oczodołowo-czołową (OFC) i przednim CG jest zgodny z ich zaangażowaniem w regulację apetytu (Pliquett i in., 2006). Istnieje kilka sposobów, dzięki którym zakłócona dopaminergiczna aktywacja OFC i CG może zwiększyć ryzyko przejadania się. Przyśrodkowy OFC jest związany z przypisywaniem salience, w tym wartości jedzenia (Rolls and McCabe, 2007; Grabenhorst i in., 2007; Tremblay i Schultz, 1999), a zatem jego aktywacja wtórna do indukowanej przez żywność stymulacji DA może skutkować intensywną motywacją do spożywania żywności z jednoczesną niezdolnością do jej zahamowania. Ponadto ponieważ zakłócenie działalności OFC skutkuje utratą odwrócenia wyuczonych skojarzeń w przypadku dewaluacji wzmacniacza (Gallagher i in., 1999) może to prowadzić do dalszego jedzenia, gdy wartość jedzenia jest dewaluowana przez sytość i może wyjaśniać, dlaczego uszkodzenie OFC jest związane z zachowaniami kompulsywnymi, w tym przejadaniem się (Butter i wsp., 1963, Johnson, 1971). OFC uczestniczy również w uczeniu się stowarzyszeń wzmacniających bodźce i uwarunkowań (Schoenbaum i wsp., 1998, Hugdahl i in., 1995), a zatem może uczestniczyć w karmieniu warunkowym wywołanym sygnałem (Weingarten, 1983). Jest to istotne, ponieważ uwarunkowane reakcje wywołane pokarmem najprawdopodobniej przyczyniają się do przejadania się niezależnie od sygnałów głodu (Ogden i Wardle, 1990).

CG grzbietowej (BA 32) bierze udział w kontroli hamowania w sytuacjach wymagających monitorowania aktywności, a tym samym jej aktywności zakłóconej wraz z DLPFC, z którą wchodzi w interakcje (Gehring i Knight 2000) może jeszcze bardziej osłabić zdolność osoby otyłej do hamowania tendencji do przejadania się. Brzuszne CG (BA 25) bierze udział w pośredniczeniu w reakcjach emocjonalnych na istotne bodźce (zarówno satysfakcjonujące, jak i awersyjne) (Elliott i in., 2000) i badania obrazowe wykazały, że BA 25 jest aktywowany przez nagrody naturalne i leki (Breiter i in., 1997, Francis i in., 1999; Berns i in., 2001). Tak więc negatywny związek między receptorami D2 a tendencją do jedzenia po wystawieniu na negatywne emocje, o których wcześniej informowaliśmy u zdrowych kontroli (Volkow i wsp., 2003) może być mediowane przez modulację BA 25.

Związek między aktywnością metaboliczną w obszarach przedczołowych a receptorami D2 może odzwierciedlać projekcje do kory przedczołowej z brzusznego i grzbietowego prążkowia (Ray i Price, 1993), które są regionami zaangażowanymi we wzmacniające i motywujące efekty żywności (Koob and Bloom, 1988) i / lub z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) i istoty czarnej (SN), które są głównymi projekcjami DA do prążkowia (Oades i Halliday, 1987). Jednak kora przedczołowa wysyła również projekcje do prążkowia, aby skojarzenie mogło odzwierciedlać przedczołową regulację aktywności prążkowia DA (Murase i in., 1993).

W nie otyłych kontrolach korelacje między receptorem D2 a metabolizmem przedczołowym nie były znaczące. We wcześniejszych ustaleniach wykazaliśmy istotną korelację między receptorem D2 a metabolizmem przedczołowym u uzależnionych pacjentów z niską dostępnością receptora D2, ale nie u kontroli (Volkow i wsp., 2007). Jednak porównanie korelacji między otyłością a grupą kontrolną nie było znaczące, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby związek między receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym był unikalny dla otyłości (lub uzależnienia zgodnie z Volkow i wsp., 2007). Bardziej prawdopodobne jest, że silniejsze korelacje obserwowane u osób otyłych odzwierciedlają większy zakres miar prążkowia receptora D2 u osób otyłych (zakres Bmax / Kd 2.1 – 3.7) niż u osób kontrolnych (zakres Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Interpretując te ustalenia, należy również wziąć pod uwagę, że [11C] raclopryd jest wskaźnikiem radiowym, którego wiązanie z receptorami D2 jest wrażliwe na endogenny DA (Volkow i wsp., 1994), a zatem zmniejszenie dostępności receptora D2 u osób otyłych może odzwierciedlać niski poziom receptora lub wzrost uwalniania DA. Badania przedkliniczne na zwierzęcych modelach otyłości udokumentowały zmniejszenie stężenia receptorów D2 (Thanos i in., 2008), co sugeruje, że zmniejszenie liczby osób otyłych odzwierciedla spadek poziomu receptora D2.

Korelacja między D2R a korą somatosensoryczną

Nie „a priori” postawiliśmy hipotezę o związku między receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej. W porównaniu z obszarami czołowymi lub skroniowymi stosunkowo niewiele wiadomo na temat wpływu DA w korze ciemieniowej. W ludzkim mózgu stężenie receptorów D2 i mRNA D2 w korze ciemieniowej, podczas gdy znacznie niższe niż w obszarach podkorowych, jest równoważne ze zgłaszanym w korze czołowej (Suhara i in., 1999; Mukherjee i in., 2002; Hurd i in., 2001). Chociaż istnieje ograniczona literatura na temat roli kory somatosensorycznej w przyjmowaniu pokarmu i otyłości. W badaniach obrazowych zgłoszono aktywację kory somatosensorycznej u osób o prawidłowej masie ciała z ekspozycją na obrazy o niskiej kaloryczności żywności (Killgore i in., 2003) i z sytością (Tataranni i in., 1999) i wykazaliśmy wyższy niż normalny wyjściowy metabolizm w korze somatosensorycznej u osób otyłych (Wang i wsp., 2002). Również ostatnie badanie wykazało, że u osób otyłych z niedoborem leptyny podawanie leptyny znormalizowało masę ciała i zmniejszało aktywację mózgu w korze ciemieniowej podczas oglądania bodźców związanych z jedzeniem (Baicy i in., 2007). Funkcjonalna łączność między prążkowiem a korą somatosensoryczną została niedawno potwierdzona dla ludzkiego mózgu w badaniu metaanalizy badań obrazowania funkcjonalnego 126, które udokumentowało koaktywację kory somatosensorycznej z prążkowiem grzbietowym (Postuma i Dagher, 2006). Jednak z korelacji w naszym badaniu nie możemy określić kierunku tego związku; więc nie możemy określić, czy powiązanie z receptorami D2 odzwierciedla modulację kory somatosensorycznej przez DA i / lub wpływ kory somatosensorycznej na dostępność receptora D2 w prążkowiu. Rzeczywiście, istnieje wiele dowodów na to, że kora somatosensoryczna wpływa na aktywność DA w mózgu, w tym na uwalnianie DA w prążkowiu (Huttunen i in., 2003; Rossini i in., 1995; Chen i wsp., 2007). Istnieją również dowody na to, że DA moduluje korę somatosensoryczną w ludzkim mózgu (Kuo i in., 2007). Ponieważ stymulacja DA sygnalizuje istotność i ułatwia warunkowanie (Zink i in., 2003, Kelley, 2004), Modulacja odpowiedzi kory somatosensorycznej na pożywienie przez DA prawdopodobnie odegra rolę w tworzeniu warunkowego związku między pożywieniem a wskazówkami środowiskowymi związanymi z pożywieniem oraz we zwiększonej wartości wzmacniającej pożywienia, która występuje w otyłości (Epstein i in., 2007).

Ograniczenia studiów

Ograniczeniem tego badania jest to, że nie uzyskaliśmy miar neuropsychologicznych, a zatem nie możemy ocenić, czy aktywność w regionach przedczołowych jest związana z behawioralnymi pomiarami kontroli poznawczej u tych otyłych osób. Chociaż badania neuropsychologiczne dotyczące otyłości są ograniczone, a wyniki badań są zakłócone powikłaniami medycznymi związanymi z otyłością (tj. Cukrzycą i nadciśnieniem), istnieją dowody na to, że u osób otyłych kontrola hamowania może być zakłócona. W szczególności, w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, osoby otyłe dokonują mniej korzystnych wyborów, co jest wynikiem zgodnym z zaburzoną kontrolą hamowania i dysfunkcją przedczołową (Pignatti i in., 2006). Ponadto u osób otyłych podwyższone są wskaźniki zespołu nadpobudliwości z deficytem uwagi (ADHD), który obejmuje zaburzenie impulsywności.Altfas, 2002). Podobnie impulsywność powiązano z wysokim BMI w niektórych populacjach (Fassino i in., 2003) oraz w zdrowych kontrolach BMI wiązano również z wykonywaniem zadań związanych z funkcją wykonawczą, które pośredniczą w impulsywności (Gunstad i in., 2007).

Również w tym artykule koncentrujemy się na roli, jaką kora przedczołowa odgrywa w hamowaniu kontroli i impulsywności, ale zauważamy, że kora przedczołowa jest zaangażowana w szeroki zakres operacji poznawczych, z których wiele nie jest zaburzonych u osób otyłych (Kuo i in., 2006, Wolf i in., 2007). Możliwe jest, że funkcje kory przedczołowej przyczyniające się do otyłości są wrażliwe na modulację DA poprzez prążkowate ścieżki przedczołowe (Robbins, 2007; Zgaljardic i in., 2006).

Ani rozregulowanie czynności przedczołowej, ani upośledzenie funkcji wykonawczych nie jest specyficzne dla otyłości. Rzeczywiście, nieprawidłowości w metabolizmie przedczołowym i upośledzenie funkcji wykonawczych zostały udokumentowane w szerokim zakresie zaburzeń, w tym w zaburzeniach dopaminergicznych, takich jak narkomania, schizofrenia, choroba Parkinsona i ADHD (Volkow i in., 1993b; Gur i wsp., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic i in., 2006).

Kolejnym ograniczeniem było to, że ograniczona rozdzielczość przestrzenna PET [11Metoda C] raclopride nie pozwoliła nam zmierzyć dostępności receptora D2 w małych obszarach mózgu, które są ważne w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z jedzeniem, takich jak podwzgórze.

Wreszcie korelacje nie sugerują związków przyczynowych, a dalsze badania są wymagane do oceny konsekwencji zaburzonej aktywności mózgu DA w funkcji przedczołowej u osób otyłych.

Podsumowanie

Badanie to pokazuje istotny związek u osób otyłych między receptorami D2 w prążkowiu a aktywnością w DLPF, przyśrodkowym OFC i CG (obszary mózgu związane z kontrolą hamowania, przypisaniem salience i reaktywnością emocjonalną, a ich zakłócenie może prowadzić do zachowań impulsywnych i kompulsywnych), które sugeruje, że może to być jeden z mechanizmów, dzięki którym niskie receptory D2 w otyłości mogą przyczyniać się do przejadania się i otyłości. Ponadto dokumentujemy również znaczący związek między receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej, który może modulować wzmacniające właściwości żywności (Epstein i in., 2007) i zasługuje na dalsze dochodzenie.

Podziękowanie

Dziękujemy Davidowi Schlyerowi, Davidowi Alexoffowi, Paulowi Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog i Lindzie Thomas za ich wkład. Badania te były wspierane przez Intramural Research Program Program (NIAAA) NIH i DOE (DE-AC01-76CH00016).

Referencje

  • Allison DB, Mentore JL i in. Indukowany antypsychotycznie przyrost masy ciała: kompleksowa synteza badań. Rano. J. Psychiatria. 1999;156: 1686-1696. [PubMed]
  • Altfas J. Częstość występowania deficytu uwagi / nadpobudliwości wśród dorosłych w leczeniu otyłości. BMC Psychiatry. 2002;2: 9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Baicy K, London ED, i in. Wymiana leptyny zmienia odpowiedź mózgu na sygnały pokarmowe u osób dorosłych z niedoborem leptyny. Proc. Natl. Acad Sci. US A. 2007;104: 18276-18279. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Przewidywalność moduluje odpowiedź ludzkiego mózgu na nagrodę. J. Neurosci. 2001;21: 2793-2798. [PubMed]
  • Berthoud HR. Interakcje między mózgiem „poznawczym” i „metabolicznym” w kontroli przyjmowania pokarmu. Physiol. Behav. 2007;91: 486-498. [PubMed]
  • Bowirrat A, Oscar-Berman M. Związek między neurotransmisją dopaminergiczną, alkoholizmem i zespołem niedoboru nagrody. J. Med. Genet B. Neuropsychiatr. Genet 2005;132(1): 29-37.
  • Mosiądz M, Haggard P. Robić lub nie robić: neuronowa sygnatura samokontroli. J. Neurosci. 2007;27: 9141-9145. [PubMed]
  • Breiter HC, Gollub RL i in. Ostry wpływ kokainy na aktywność i emocje ludzkiego mózgu. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
  • Masło CM, Mishkin M. Kondycjonowanie i wyginięcie nagradzanej odpowiedzi po selektywnej ablacji kory czołowej u małp rezus. Exp. Neurol. 1963;7: 65-67. [PubMed]
  • Chen YI, Ren J i in. Hamowanie stymulowanego uwalniania dopaminy i odpowiedzi hemodynamicznej w mózgu poprzez elektryczną stymulację przednich łap szczura. Neurosci. Łotysz. 2007 [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
  • Dalley JW, Cardinal RN i in. Przedczołowe funkcje wykonawcze i poznawcze u gryzoni: substraty neuronowe i neurochemiczne. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 2004;28: 771-784. [PubMed]
  • Dalley JW, Fryer TD, i in. Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Science. 2007;315: 1267-1270. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektywna uwaga na bodźce emocjonalne w zadaniu werbalnym / nie-go: badanie fMRI. Neuroreport. 2000;11: 1739-1744. [PubMed]
  • Epstein LH, Temple JL. Wzmocnienie żywności, genotyp receptora dopaminowego D2 oraz spożycie energii u ludzi otyłych i nie otyłych. Behav Neurosc. 2007;121: 877-886.
  • Fang YJ, Thomas GN i in. Analiza wpływu na rodowód członka powiązania między polimorfizmem genu receptora D2 dopaminy TaqI a otyłością i nadciśnieniem. Int. J. Cardiol. 2005;102: 111-116. [PubMed]
  • Fassino S, Leombruni P, i in. Nastrój, postawy żywieniowe i gniew u otyłych kobiet z zaburzeniami odżywiania się i bez nich. J. Psychosom. Res. 2003;54: 559-566. [PubMed]
  • Francis S, Rolls ET, i in. Reprezentacja przyjemnego dotyku w mózgu i jego związek ze smakiem i obszarami węchowymi. Neuroreport. 1999;10: 453-459. [PubMed]
  • Friston KJ, Holmes AP i in. Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym: ogólne podejście liniowe. Szum. Mózg Mapp. 1995;2: 189-210.
  • Gallagher M., McMahan RW i in. J. Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
  • Gehring WJ, Knight RT. Interakcje przedczołowo-zakrętowe w monitorowaniu działania. Natura Neuroscience. 2000;3: 516-520.
  • Goldstein R, Volkow ND. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawowa podstawa neurobiologiczna: dowody neuroobrazowania dotyczące zajęcia kory czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2002;159: 1642-1652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Grabenhorst F, Rolls ET, i in. Jak funkcje poznawcze modulują reakcje afektywne na smak i smak: wpływ z góry na orbitę czołową i przedwcześnie zakręty obręczy. Cereb. Kora. 2007 Dec 1; [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
  • Gunstad J, Paul RH i in. Podwyższony wskaźnik masy ciała jest związany z dysfunkcją wykonawczą u zdrowych osób dorosłych. Compr. Psychiatria. 2007;48: 57-61. [PubMed]
  • Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Zmniejszona objętość istoty szarej grzbietowej i oczodołowej w schizofrenii Łuk. Gen. Psychiatry. 2000;57: 761-768. [PubMed]
  • Hamdi A, Porter J i in. Zmniejszone prążkowate receptory dopaminowe D2 u otyłych szczurów Zucker: zmiany podczas starzenia. Mózg. Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K, i in. Gęstość wiązania transportera dopaminy i receptora D2 u myszy podatnych lub odpornych na przewlekłą otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową. Behav. Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
  • Hugdahl K, Berardi A i in. Mechanizmy mózgowe w klasycznych warunkach człowieka: badanie przepływu krwi PET. NeuroReport. 1995;6: 1723-1728. [PubMed]
  • Hurd YL, Suzuki M i in. Ekspresja mRNA receptora dopaminowego D1 i D2 w odcinkach całej półkuli ludzkiego mózgu. J. Chem. Neuroanat. 2001;22: 127-137. [PubMed]
  • Huttunen J, Kahkonen S i in. Wpływ ostrej blokady dopaminergicznej D2 na somatosensoryczne reakcje korowe u zdrowych ludzi: dowody wywołanych pól magnetycznych. Neuroreport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
  • Johnson TN. Rzuty topograficzne w globus pallidus i istocie czarnej selektywnie rozmieszczonych zmian w przedkomorowym jądrze ogoniastym i skorupie małpy. Exp. Neurologia. 1971;33: 584-596.
  • Jönsson EG, Nöthen MM i in. Polimorfizmy w genie receptora dopaminy D2 i ich związki z gęstością prążkowia receptora dopaminy u zdrowych ochotników. Mol. Psychiatria. 1999;4: 290-296. [PubMed]
  • Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody neuronowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004;44: 161-179. [PubMed]
  • Killgore WD, Young AD i in. Aktywacja korowa i limbiczna podczas oglądania wysoko- i niskokalorycznych potraw. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
  • Klein TA, Neumann J, i in. Genetycznie określone różnice w uczeniu się na błędach. Science. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
  • Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Science. 1988;242: 715-723. [PubMed]
  • Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Funkcje poznawcze u osób starszych o prawidłowej wadze, z nadwagą i otyłych: analiza Zaawansowanego treningu poznawczego dla kohorty niezależnych i witalnych osób starszych. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54: 97-103. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kuo MF, Paulus W i in. Zwiększenie ogniskowej indukowanej plastyczności mózgu przez dopaminę. Cereb. Kora. 2007 [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
  • Le DS, Pannacciulli N, i in. Mniej aktywacji lewej kory grzbietowo-bocznej w odpowiedzi na posiłek: cecha otyłości. Rano. J. Clin. Nutr. 2006;84: 725-731. [PubMed]
  • Le Doux JE. Podręcznik fizjologii. W: Plum F, Mountcastle VB, redaktorzy. Rano. Physiol. Soc. Waszyngton, DC: 1987. str. 419 – 459.
  • Libet B, Gleason CA i in. Czas świadomej intencji działania w związku z początkiem aktywności mózgowej (potencjał gotowości). Nieświadome rozpoczęcie dobrowolnie dobrowolnego działania. Brain. 1983;106: 623-642. [PubMed]
  • Logan J, Volkow ND i in. Wpływ przepływu krwi na wiązanie racloprydu [11C] w mózgu: symulacje modelowe i analiza kinetyczna danych PET. J. Cereb. Przepływ krwi Metab. 1994;14: 995-1010. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS i in. Analiza graficzna wiązania odwracalnego z pomiarów aktywności w czasie. J. Cereb. Przepływ krwi Metab. 1990;10: 740-747. [PubMed]
  • Mesulam MM. Zasady neurologii behawioralnej. Davis; Filadelfia: 1985.
  • Mirabella G. Endogenne hamowanie i neuronalna podstawa „wolnej woli” J. Neurosci. 2007;27: 13919-13920. [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian BT i in. Obrazowanie mózgu 18F-fallypride u zdrowych ochotników: analiza krwi, dystrybucja, badania testowe i wstępna ocena wrażliwości na wpływ starzenia na receptory dopaminy D-2 / D-3. Synapse. 2002;46: 170-188. [PubMed]
  • Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Kora przedczołowa reguluje wyzwalanie serii i uwalnianie przekaźnika w mezolimbicznych neuronach dopaminy szczura badanych in vivo. Neurosci. Łotysz. 1993;157: 53-56. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Brzuszny system Tegmental (A10): neurobiologia 1 Anatomia i łączność. Brain Res. 1987;434: 117-165. [PubMed]
  • Ogden J, Wardle J. Powściągliwość poznawcza i wrażliwość na sygnały głodu i sytości. Physiol. Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
  • Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K i in. Nieprawidłowości mózgu w otyłości u ludzi: badanie morfometryczne oparte na wokselach. Neuroimage. 2006;31: 1419-1425. [PubMed]
  • Pignatti R, Bertella L i in. Podejmowanie decyzji w otyłości: badanie z wykorzystaniem hazardu. Jeść. Nieład wagi. 2006;11: 126-132. [PubMed]
  • Pliquett RU, Führer D. i in. Wpływ insuliny na ośrodkowy układ nerwowy - koncentruje się na regulacji apetytu. Hormon Metab Res. 2006;38: 442-446. [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO i in. Allel A1 ludzkiego genu receptora dopaminowego D2 przewiduje niską dostępność receptora D2 u zdrowych ochotników. Mol. Psychiatria. 1998;3(3): 256-260. [PubMed]
  • Postuma RB, Dagher A. Łączność funkcjonalna zwojów podstawy w oparciu o metaanalizę pozytronowej tomografii emisyjnej 126 i publikacje dotyczące funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Cereb. Kora. 2006;16: 1508-1521. [PubMed]
  • Ray JP, Cena JL. Organizacja rzutów od jądra środkowo-grzbietowego wzgórza do oczodołu i przyśrodkowej kory przedczołowej u makaków. Komp. Neurol 1993;337: 1-31.
  • Ritchie T, Noble EP. Związek siedmiu polimorfizmów genu receptora dopaminowego D2 z właściwościami wiązania receptora mózgowego. Neurochem. Res. 2003;28: 73-82. [PubMed]
  • Robbins TW. Przesuwanie i zatrzymywanie: substraty czołowo-prążkowate, modulacja neurochemiczna i implikacje kliniczne. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007;362: 917-932. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Rolls ET, McCabe C. Wzmocnione reprezentacje afektywnego mózgu czekolady u głodu vs. Eur. J. Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
  • Rossini RM, Bassetti MA i wsp. Somatosensoryczne potencjały wywołane nerwu środkowego. Indukowane przez apomorfinę przejściowe wzmocnienie elementów czołowych w chorobie Parkinsona i parkinsonizmie. Elektroencefalogr. Clin. Neurofiziol. 1995;96: 236-247. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Chiba AA i in. Kora oczodołowo-czołowa i ciało migdałowate podstawno-boczne kodują oczekiwane wyniki podczas uczenia się. Nat. Neurosci. 1998;1: 155-159. [PubMed]
  • Sturm R. Wpływ otyłości, palenia i picia na problemy medyczne i koszty. Zdrowie Aff. (Millwood) 2002;21: 245-253. [PubMed]
  • Suhara T, Sudo Y i in. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2: 73-82. [PubMed]
  • Tataranni PA, DelParigi A. Funkcjonalne neuroobrazowanie: nowa generacja badań ludzkiego mózgu w badaniach nad otyłością. Obes. Obrót silnika. 2003;4: 229-238. [PubMed]
  • Tataranni PA, Gautier JF i in. Neuroanatomiczne korelacje głodu i nasycenia u ludzi za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Proc. Natl. Acad Sci. US A. 1999;96: 4569-4574. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M i in. Ograniczenia pokarmowe znacznie zwiększają dopaminowy receptor D2 (D2R) w szczurzym modelu otyłości, co oceniono za pomocą obrazowania muPET in vivo (raclopryd [11C]) i autoradiografii in vitro ([3H] spiperon). Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Względna preferencja nagrody w korze oczodołowo-czołowej naczelnych. Natura. 1999;398: 704-708. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ i in. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksykowanych alkoholików: możliwe zajęcie oczodołu. J. Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ i in. Wysoki poziom receptorów dopaminowych D2 u nienaruszonych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ i in. Dopamina mózgowa związana jest z zachowaniami żywieniowymi u ludzi. Int. J. Jedz. Nieład. 2003;33: 136-142. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, i in. Niski poziom receptorów dopaminowych D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ i in. Obrazowanie endogennej konkurencji dopaminy z racloprydem [11C] w ludzkim mózgu. Synapse. 1994;16: 255-262. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS i in. Powtarzalność powtarzanych pomiarów wiązania racloprydu 11C w ludzkim mózgu. J. Nucl. Med. 1993a;34: 609-613. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminowego D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainę. Synapse. 1993b;14: 169-177. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND i in. Zwiększona aktywność spoczynkowa jamy ustnej kory somatosensorycznej u osób otyłych. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND i in. Dowody patologii dopaminy mózgu w otyłości. Lancet. 2001;357: 354-357. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND i in. Znaczenie funkcjonalne powiększenia komory i zaniku korowego u osób normalnych i alkoholików oceniane na podstawie badań PET, MRI i testów neuropsychologicznych. Radiologia. 1992;186: 59-65. [PubMed]
  • Wardle J. Zachowania żywieniowe i otyłość. Otyłość Recenzje. 2007;8: 73-75. [PubMed]
  • Wilczy PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relacja otyłości do funkcji poznawczych: znaczenie otyłości centralnej i synergiczny wpływ współistniejącego nadciśnienia. Badanie serca Framingham. Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 111-116. [PubMed]
  • Weingarten HP. Uwarunkowane sygnały pobudzają karmienie szczurów: rola uczenia się w inicjacji posiłku. Science. 1983;220: 431-433. [PubMed]
  • Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D.Badanie dysfunkcji wykonawczych związanych z obwodami czołowo-priatkowymi w chorobie Parkinsona. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006;28: 1127-1144. [PubMed]
  • Zink CF, Pagnoni G i in. Ludzka reakcja prążkowia na istotne niesłuszne bodźce. J. Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]