Nisko dopaminowe prążkowane receptory D2 związane są z przedczołowym metabolizmem u osób otyłych Tematy: Możliwe czynniki sprzyjające (2008)

KOMENTARZE: To badanie dotyczące otyłości skupiało się na receptorach dopaminy (D2) i ich związku z funkcjonowaniem płata czołowego. Badania przeprowadzone przez szefa NIDA pokazują, że mózgi osób nadmiernie jedzących są podobne do mózgów narkomanów w przypadku dwóch badanych mechanizmów. Podobnie jak narkomani, osoby otyłe mają niski poziom receptorów D2 i hipofrontalność. Niski poziom receptorów D2 jest głównym czynnikiem odczulającym (reakcją odrętwienia przyjemności) obwodu nagrody. Hipofrontalność oznacza niższy metabolizm w korze czołowej, co wiąże się ze słabą kontrolą impulsów, zwiększoną emocjonalnością i słabą oceną konsekwencji. Wydaje się, że istnieje związek pomiędzy niskim poziomem receptorów D2 a gorszym funkcjonowaniem płatów czołowych. Oznacza to, że nadmierna stymulacja prowadzi do spadku liczby receptorów D2, co wpływa na płaty czołowe.

Neuroimage. 2008 października 1 r.;42(4):1537-43. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Może, Pradhan K.

Źródło

Narodowy Instytut ds. Narkotyków, Bethesda MD 20892, USA. [email chroniony]

Abstrakcyjny

Rola dopaminy w kontroli hamowania jest dobrze poznana, a jej zakłócenie może przyczyniać się do zaburzeń zachowania wynikających z utraty kontroli, takich jak otyłość. Jednakże mechanizm, dzięki któremu upośledzona neurotransmisja dopaminy zakłóca kontrolę hamowania, jest słabo poznany. Wcześniej udokumentowaliśmy redukcję receptorów dopaminy D2 u osób chorobliwie otyłych.o ocenić, czy zmniejszenie liczby receptorów dopaminy D2 było powiązane z aktywnością w przedczołowych obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę hamowania. Oceniliśmy związek między dostępnością receptora dopaminy D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy w mózgu (marker funkcjonowania mózgu) u dziesięciu chorobliwie otyłych osób (BMI>40 kg/m²) i porównano to z wynikami uzyskanymi u dwunastu nieotyłych osób z grupy kontrolnej. PET stosowano z [¹¹C]raklopryd do oceny receptorów D2 i [¹⁸F] FDG do oceny regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu.

U osób otyłych dostępność receptora D2 w prążkowiu była niższa niż w grupie kontrolnej i była dodatnio skorelowana z metabolizmem w grzbietowo-bocznej części przedczołowej, przyśrodkowej części oczodołowo-czołowej, przednim zakręcie obręczy i korze somatosensorycznej.

W grupie kontrolnej korelacje z metabolizmem przedczołowym nie były istotne, ale porównania z korelacjami u osób otyłych nie były istotne, co nie pozwala na przypisanie tych powiązań jako charakterystycznych dla otyłości. Powiązanie między receptorami D2 w prążkowiu a metabolizmem przedczołowym u osób otyłych sugeruje, że zmniejszenie liczby receptorów D2 w prążkowiu może przyczyniać się do przejadania się poprzez modulację szlaków przedczołowych w prążkowiu, które biorą udział w kontroli hamowania i przypisywaniu istotności.

Związek między receptorami D2 w prążkowiu a metabolizmem w korze somatosensorycznej (obszarach odpowiedzialnych za smakowitość) może leżeć u podstaw jednego z mechanizmów, poprzez które dopamina reguluje wzmacniające właściwości żywności. jedzenie.

Słowa kluczowe: Kora oczodołowo-czołowa, zakręt obręczy, grzbietowo-boczna część przedczołowa, transportery dopaminy, raklopryd, PET

Wzrost otyłości i związanych z nią chorób metabolicznych obserwowany w ciągu ostatniej dekady wzbudził obawy, że jeśli nie zostanie ona kontrolowana, może stać się największym możliwym do uniknięcia zagrożeniem dla zdrowia publicznego w XXI wieku (Sturm, 2002). Chociaż do wzrostu otyłości przyczynia się wiele czynników, nie można niedoceniać wzrostu różnorodności i dostępu do smacznej żywności (Wardle, 2007). Ponieważ dostępność i różnorodność żywności zwiększa prawdopodobieństwo przejadania się (przegląd Wardle, 2007) łatwy dostęp do atrakcyjnej żywności wymaga częstej potrzeby powstrzymywania chęci jej spożycia (Berthoud, 2007). Stopień, w jakim poszczególne osoby różnią się pod względem zdolności do hamowania tych reakcji i kontrolowania ilości jedzenia, prawdopodobnie będzie modulował ryzyko przejadania się w naszych obecnych środowiskach bogatych w żywność (Berthoud, 2007).

Pokazaliśmy, że u zdrowych osób dostępność receptora D2 w prążkowiu moduluje wzorce zachowań żywieniowych (Volkow i wsp., 2003). W szczególności tendencja do jedzenia pod wpływem negatywnych emocji była ujemnie skorelowana z dostępnością receptorów D2 (im niższa liczba receptorów D2, tym większe prawdopodobieństwo, że dana osoba zje, jeśli będzie zestresowana emocjonalnie). Ponadto w innym badaniu wykazaliśmy, że osoby chorobliwie otyłe (BMI>40) miały niższą niż normalnie dostępność receptora D2, a zmniejszenie to było proporcjonalne do ich BMI (Wang i wsp., 2001). Odkrycia te doprowadziły nas do postulowania, że niska dostępność receptora D2 może narazić osobę na ryzyko przejadania się. W rzeczywistości jest to zgodne z ustaleniami wskazującymi, że blokowanie receptorów D2 (leki przeciwpsychotyczne) zwiększa spożycie pokarmu i zwiększa ryzyko otyłości (Allison i in., 1999). Jednakże mechanizmy, dzięki którym niska dostępność receptora D2 zwiększa ryzyko przejadania się, są słabo poznane.

Niedawno wykazano, że u zdrowych osób kontrolnych polimorfizm w genie receptora D2 był powiązany z behawioralnymi miarami kontroli hamowania (Klein i in., 2007). W szczególności osoby z wariantem genu związanym z niższą ekspresją D2 miały mniejszą kontrolę hamowania niż osoby z wariantem genu związanym z wyższą ekspresją receptora D2, a te reakcje behawioralne były powiązane z różnicami w aktywacji zakrętu obręczy (CG) i grzbietowo-bocznej części przedczołowej. kora mózgowa (DLPFC), czyli obszary mózgu zaangażowane w różne elementy kontroli hamowania (Dalley i wsp., 2004). To skłoniło nas do ponownego rozważenia możliwości, że wyższe ryzyko przejadania się u osób z niską dostępnością receptora D2 może być również spowodowane regulacją przez DA DLPFC i przyśrodkowych obszarów przedczołowych, które, jak wykazano, uczestniczą w hamowaniu tendencji do niewłaściwych reakcji behawioralnych (Mesulama, 1985; Le Doux, 1987; Goldstein i Volkow, 2002). W związku z tym przeprowadziliśmy analizę wtórną danych od osób, które zostały wcześniej zrekrutowane w ramach badań mających na celu ocenę zmian w receptorach D2 (Wang i wsp., 2001) i metabolizmu glukozy w mózgu u osób otyłych (Wang i wsp., 2002) i dane z kontroli dobranych pod względem wieku. Nasza robocza hipoteza była taka, że dostępność receptora D2 u osób otyłych będzie powiązana z zakłóconą aktywnością w obszarach przedczołowych.

Na potrzeby tego badania osoby chorobliwie otyłe i osoby nieotyłe oceniano za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w połączeniu z [¹¹C]raklopryd do pomiaru receptorów DA D2 (Volkow i in., 1993a) i z [¹⁸F]FDG do pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu (Wang i wsp., 1992). Postawiliśmy hipotezę, że receptory DA D2 będą powiązane z metabolizmem w obszarach przedczołowych (DLPFC, CG i kora oczodołowo-czołowa).

Metoda wykonania

Tematy

Dziesięć osób chorobliwie otyłych (5 kobiet i 5 mężczyzn, średni wiek 35.9±10 lat) ze średnią masą ciała (BMI: masa ciała w kilogramach podzielona przez kwadrat wzrostu w metrach) wynoszącą 51±5 kg/m² zostali wybrani z puli otyłych osób, które odpowiedziały na reklamę. Dwanaście osób nieotyłych (6 kobiet i 6 mężczyzn, średni wiek 33.2±8 lat) ze średnim BMI 25±3 kg/m² zostały wybrane do porównania. Uczestnicy zostali dokładnie sprawdzeni pod kątem szczegółowego wywiadu, badania fizykalnego i neurologicznego, EKG, rutynowych badań krwi i toksykologii moczu na obecność leków psychotropowych, aby upewnić się, że spełniają kryteria włączenia i wykluczenia. Kryteria włączenia obejmowały: 1) zdolność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody; 2) BMI>40 kg/m² dla osób otyłych i BMI < 30 kg/m² dla osób porównawczych oraz 3) 20–55 lat. Kryteriami wykluczenia były: (1) obecna lub przebyta choroba psychiczna i/lub neurologiczna, (2) uraz głowy z utratą przytomności trwającą dłużej niż 30 minut, (3) nadciśnienie, cukrzyca i schorzenia mogące wpływać na funkcjonowanie mózgu, (4) używanie przyjmowanie leków na anoreksję lub zabiegi chirurgiczne mające na celu utratę wagi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, (5) leki na receptę w ciągu ostatnich 4 tygodni, (6) nadużywanie alkoholu lub narkotyków w przeszłości lub obecnie (w tym palenie papierosów). Pacjentów poinstruowano, aby na tydzień przed badaniem zaprzestali stosowania wszelkich leków dostępnych bez recepty lub suplementów diety. Przed badaniem wykonano badanie moczu, aby upewnić się, że nie zażywano środków psychoaktywnych. Przed udziałem w badaniu uzyskano podpisane świadome zgody od uczestników, zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną w Brookhaven National Laboratory.

Obrazowanie PET

Skany PET wykonano za pomocą tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (rozdzielczość 6 x 6 x 6.5 mm FWHM, 15 warstw) z [¹¹C] raclopopride i [¹⁸F]FDG. Szczegóły dotyczące procedur pozycjonowania, cewnikowania tętniczych i żylnych, ilościowego oznaczania radioznacznika oraz skanów transmisji i emisji opublikowano w [¹¹C] raclopridde (Volkow i in., 1993a), i dla [¹⁸F]FDG (Wang i wsp., 1992). Krótko dla [¹¹C]raklopryd, dynamiczne skany rozpoczęto natychmiast po wstrzyknięciu dożylnym 4–10 mCi (aktywność właściwa> 0.25 Ci/μmol w momencie wstrzyknięcia) łącznie przez 60 minut. Dla [¹⁸F]FDG, wykonano jedno skanowanie emisji (20 min) 35 minut po wstrzyknięciu dożylnym 4–6 mCi [¹⁸F]FDG. Skany wykonano tego samego dnia; [¹¹Najpierw wykonano skan C]rakloprydu, a następnie [¹⁸F]FDG, który wstrzyknięto 2 godziny po [¹¹C]raklopryd, aby umożliwić rozkład ¹¹C (okres półtrwania 20 min). Podczas badania pacjenci leżeli w aparacie PET z otwartymi oczami; pokój był słabo oświetlony, a hałas był ograniczony do minimum. Pielęgniarka pozostawała przy pacjentach przez cały czas trwania badania, aby upewnić się, że badani nie zasnęli w trakcie badania.

Analiza obrazu i danych

Regiony zainteresowania (ROI) w [¹¹Uzyskano obrazy C]raklopridu dla prążkowia (ogoniastego i skorupy) oraz móżdżku. ROI wybrano początkowo na podstawie uśrednionego skanu (aktywność od 10–60 min dla [¹¹C]raklopryd), a następnie rzutowano na skany dynamiczne, jak opisano wcześniej (Volkow i in., 1993a). Krzywe aktywności w czasie dla [¹¹C] raklopryd w prążkowiu i móżdżku oraz krzywe aktywności w czasie dla niezmienionego znacznika w osoczu wykorzystano do obliczenia objętości dystrybucji (DV) przy użyciu techniki analizy graficznej dla układu odwracalnego (wykresy Logana) (Logan i in., 1990). Parametr Bmax/Kd, uzyskany jako stosunek DV w prążkowiu do tego w móżdżku (DVstriatum/DVcerebellum) minus 1, zastosowano jako modelowy parametr dostępności receptora DA D2. Parametr ten jest niewrażliwy na zmiany w mózgowym przepływie krwi (Logan i in., 1994).

Aby ocenić korelacje między dostępnością receptora D2 a metabolizmem glukozy w mózgu, obliczyliśmy korelacje za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego (SPM) (Friston i in., 1995). Wyniki SPM zostały następnie potwierdzone niezależnie wytypowanymi obszarami zainteresowania (ROI); to znaczy regiony uzyskane przy użyciu szablonu, który nie kierował się współrzędnymi uzyskanymi z SPM. Do analiz SPM obrazy miar metabolicznych normalizowano przestrzennie przy użyciu szablonu dostarczonego w pakiecie SPM 99, a następnie wygładzano izotropowym jądrem Gaussa o średnicy 16 mm. Istotność dla korelacji ustalono na poziomie P<0.005 (nieskorygowane, 100 wokseli), a mapy statystyczne nałożono na obraz strukturalny MRI.

Do analizy ROI wyodrębniliśmy regiony za pomocą szablonu, który wcześniej opublikowaliśmy (Wang i wsp., 1992). Z tego szablonu wybraliśmy ROI dla przyśrodkowej i bocznej kory oczodołowo-czołowej (OFC), przedniego zakrętu obręczy (CG) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC), dla których postawiliśmy hipotezę „a priori” powiązanie z receptorami DA D2, ROI dla jądra ogoniastego i skorupę, które były ROI z receptorami D2 w prążkowiu, oraz ROI w ciemieniowym (kora somatosensoryczna i zakręt kątowy), skroniowym (górny i dolny zakręt skroniowy i hipokamp) oraz korze potylicznej, wzgórzu i móżdżku, które wybrano jako neutralne ROI.

Przeprowadzono analizy korelacji momentu produktu Pearsona pomiędzy dostępnością receptora D2 w prążkowiu a regionalnymi miarami metabolicznymi. Poziom istotności dla korelacji między receptorami D2 a metabolizmem regionalnym z ROI ustalono na P<0.01 i wartości PWartości <0.05 są zgłaszane jako trendy. Różnice w korelacjach pomiędzy grupami sprawdzono za pomocą ogólnego testu koincydencji dla regresji, a istotność ustalono na P

Efekt

Miary dostępności receptora D2 w prążkowiu (Bmax/Kd) były istotnie niższe u osób otyłych niż u osób nieotyłych w grupie kontrolnej (2.72±0.5 w porównaniu z 3.14±0.40, Student t test=2.2, P<0.05).

Analiza SPM przeprowadzona na osobach otyłych w celu oceny korelacji między dostępnością receptora D2 a regionalnym metabolizmem glukozy w mózgu wykazała, że była ona istotna w 4 skupieniach skupionych w (1) lewym i prawym przedczołowym (BA 9), CG (BA 32) i lewa kora oczodołowo-czołowa (BA 45): (2) lewa i prawa kora przedczołowa (BA 10); (3) brzuszny zakręt obręczy (BA 25) i przyśrodkowa kora oczodołowo-czołowa (BA 11); oraz (4) prawa kora somatosensoryczna (BA 1, 2 i 3) (Rys. 1, Tabela 1).

Mapy mózgu uzyskane za pomocą SPM pokazujące obszary, w których korelacje pomiędzy dostępnością receptora D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy w mózgu były istotne. Znaczenie odpowiada P<0.005, nieskorygowane, rozmiar klastra > 100 wokseli.

Regiony mózgu, w których SPM ujawniło znaczące (P<0.005) korelacje pomiędzy dostępnością receptora D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy

Niezależna analiza korelacji między dostępnością receptora DA D2 w prążkowiu a pomiarami metabolicznymi uzyskanymi za pomocą ROI potwierdziła ustalenia SPM. Analiza ta wykazała, że korelacje były istotne w lewym i prawym DLPFC (odpowiadającym BA 9 i 10), przednim CG (odpowiadającym BA 32 i 25) oraz przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej (przyśrodkowy BA 11). Potwierdziło to również istotną korelację z prawą korą somatosensoryczną (pocentralna kora ciemieniowa) (Tabela 2, Rys. 2).

Nachylenie regresji pomiędzy dostępnością receptora DA D2 (Bmax/Kd) a regionalnym metabolizmem glukozy (μmol/100 g/min) w obszarach przedczołowych i korze somatosensorycznej. Wartości tych korelacji pokazano w Tabela 2.

Współczynniki korelacji (r wartości) i poziomy istotności (P wartości) dla korelacji między miarami dostępności receptora DA D2 w prążkowiu (Bmax/Kd) a regionalnym metabolizmem mózgu u osób otyłych i w grupie kontrolnej

Ponadto analiza z wykorzystaniem ROI wykazała również istotne korelacje z lewą korą somatosensoryczną i wykazała tendencję w zakresie prawego zakrętu kątowego i prawego jądra ogoniastego (Tabela 2, Rys. 2). Korelacje z pozostałymi obszarami korowymi (potyliczna, skroniowa i boczna kora oczodołowo-czołowa), podkorowymi (wzgórze, prążkowie) i móżdżkiem nie były istotne.

Natomiast w grupie kontrolnej analiza ROI ujawniła, że jedyna istotna korelacja między dostępnością receptora D2 a metabolizmem występowała w lewym zakręcie postcentralnym. Wystąpiła tendencja do korelacji w prawej bocznej korze oczodołowo-czołowej i w prawym zakręcie kątowym.

Dyskusja

Tutaj pokazujemy, że u chorobliwie otyłych osób dostępność receptora DA D2 była powiązana z aktywnością metaboliczną w obszarach przedczołowych (DLPFC, przyśrodkowa kora oczodołowo-czołowa i przedni CG). Wszystkie te regiony są powiązane z regulacją spożycia żywności i hiperfagią u osób otyłych (Tataranni i in., 1999, Tataranni i DelParigi, 2003). Pokazujemy również istotną korelację z metabolizmem w korze somatosensorycznej (kora postcentralna), która była istotna zarówno u osób otyłych, jak i nieotyłych w grupie kontrolnej (tylko lewe obszary). Podczas gdy postawiliśmy hipotezę o korelacjach z obszarami przedczołowymi, nieoczekiwanym odkryciem było powiązanie z korą somatosensoryczną.

Związek między receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym

Znaczący związek między dostępnością receptorów D2 a metabolizmem w obszarach przedczołowych jest zgodny z naszymi wcześniejszymi ustaleniami u osób uzależnionych od narkotyków (kokaina, metamfetamina i alkohol), u których wykazaliśmy, że zmniejszenie liczby receptorów D2 było związane ze zmniejszonym metabolizmem w przedczołowych obszarach korowych (Volkow i in., 1993b; Volkow i wsp., 2001; Volkow i wsp., 2007).

Podobnie u osób z wysokim ryzykiem rodzinnym alkoholizmu udokumentowaliśmy związek między dostępnością receptora D2 a metabolizmem przedczołowym (Volkow i wsp., 2006). Zarówno otyłość, jak i uzależnienie mają wspólną cechę: niemożność powstrzymania się od danego zachowania pomimo świadomości jego negatywnych skutków. Ponieważ obszary przedczołowe są zaangażowane w różne elementy kontroli hamowania (Dalley i wsp., 2004) postulujemy, że niska dostępność receptora D2 w prążkowiu osób otyłych (Wang i wsp., 2001) oraz w modelach otyłości u gryzoni (Hamdi i in., 1992; Huang i wsp., 2006; Thanos i in., 2008) może przyczyniać się do otyłości częściowo poprzez modulację DA obszarów przedczołowych, które biorą udział w kontroli hamowania.

Odkrycia sugerują również, że regulację dopaminergiczną regionów przedczołowych w odniesieniu do ryzyka otyłości można rozważać za pomocą receptorów D2. Jest to zgodne z badaniami genetycznymi, które w sposób szczególny wykazały, że gen receptora D2 (polimorfizm TAQ-IA) jest związany z podatnością na otyłość.Fang i wsp., 2005; Pohjalainen i in., 1998; Bowirrat i Oscar-Berman, 2005). Co więcej, polimorfizm TAQ-IA, który wydaje się powodować obniżenie poziomu receptorów D2 w mózgu (prążkowiu) (Ritchie i Noble, 2003; Pohjalainen i in., 1998; Jonsson i in., 1999) powiązano ostatnio ze zmniejszoną zdolnością do hamowania zachowań skutkujących negatywnymi konsekwencjami oraz z upośledzoną aktywacją obszarów przedczołowych (Klein i in., 2007). Podobnie badania przedkliniczne wykazały tzwierzęta z kapeluszem o niskim poziomie receptora D2 są bardziej impulsywne niż ich rodzeństwo z miotu o wysokim poziomie receptora D2 (Dalley i wsp., 2007). Zatem wyniki naszego badania dostarczają dalszych dowodów na to, że w powiązaniu receptorów D2 z kontrolą hamowania i impulsywnością pośredniczy częściowo ich modulacja obszarów przedczołowych. W tym kontekście warto zauważyć, że badania morfologiczne mózgu wykazały zmniejszoną objętość istoty szarej w korze przedczołowej u osób otyłych w porównaniu z osobami szczupłymi (Pannacciulli i in., 2006).

Związek między receptorami D2 i DLPFC jest szczególnie interesujący, ponieważ niedawno powiązano ten region z endogennym hamowaniem zamierzonych działań (Mosiądz i Haggard, 2007). Dowód na to, że aktywność neuronalna poprzedza świadomą świadomość intencji jednostki o 200–500 ms (Libet i in., 1983), doprowadziło niektórych do zakwestionowania koncepcji „wolnej woli” stojącej za zamierzonymi działaniami i do zaproponowania, że kontrola odzwierciedla zdolność do powstrzymywania działań, których nie chcemy. Rzeczywiście zasugerowano, że to prawo weta lub „wolna wola” może być sposobem, w jaki wywieramy „wolną wolę” (Mirabella, 2007). W przypadku otyłości można postulować, że narażenie na żywność lub sygnały uwarunkowane żywnością spowoduje mimowolną aktywację układów neuronalnych zaangażowanych w zdobywanie i spożywanie pożywienia oraz że kontrola odzwierciedla zdolność do hamowania tych zamierzonych działań, aby chcieć jeść fooD. Można sobie wyobrazić, jak niewłaściwe działanie DLPFC, które umożliwia hamowanie działań skutkujących negatywnymi skutkami, takich jak jedzenie, gdy nie jesteśmy głodni, bo nie chcemy przybrać na wadze, może skutkować przejadaniem się. Wyniki badań obrazowych wskazujące na większy spadek aktywacji DLPFC po posiłku u osób otyłych niż u osób szczupłych potwierdzają tę hipotezę (Le i in., 2006).

Związek między dostępnością receptora D2 a przyśrodkową korą oczodołowo-czołową (OFC) i przednim CG jest zgodny z ich zaangażowaniem w regulację apetytu (Pliquett i in., 2006). Można zaproponować kilka sposobów, dzięki którym zakłócona aktywacja dopaminergiczna OFC i CG może zwiększyć ryzyko przejadania się. Przyśrodkowy OFC bierze udział w przypisywaniu istotności, w tym wartości pożywienia (Rolls i McCabe, 2007; Grabenhorst i in., 2007; Tremblay i Schultz, 1999), a zatem jego aktywacja wtórna do stymulacji DA wywołanej jedzeniem może skutkować intensywną motywacją do spożywania żywności z jednoczesną niezdolnością do jej hamowania. Co więcej, ponieważ zakłócenie działalności OFC skutkuje upośledzeniem odwrócenia wyuczonych skojarzeń w przypadku dewaluacji wzmocnienia (Gallagher i in., 1999) może to skutkować kontynuowaniem jedzenia, gdy wartość jedzenia spada z powodu sytości i może wyjaśniać, dlaczego uszkodzenie OFC jest związane z zachowaniami kompulsywnymi, w tym przejadaniem się (Masło i in., 1963, Johnson, 1971). OFC uczestniczy również w uczeniu się skojarzeń bodźców i wzmacniania oraz warunkowaniu (Schoenbaum i wsp., 1998, Hugdahl i in., 1995) i dlatego mógłby uczestniczyć w karmieniu wywołanym sygnałem warunkowym (Weingarten, 1983). Jest to istotne, ponieważ uwarunkowane reakcje wywołane pożywieniem najprawdopodobniej przyczyniają się do przejadania się niezależnie od sygnałów głodu (Ogdena i Wardle’a, 1990).

Grzbietowa CG (BA 32) bierze udział w kontroli hamowania w sytuacjach wymagających monitorowania aktywności, a tym samym jej zaburzonej aktywności, wraz z DLPFC, z którą wchodzi w interakcję (Gehringa i Knighta 2000) prawdopodobnie jeszcze bardziej osłabi zdolność osoby otyłej do hamowania tendencji do przejadania się. Brzuszny CG (BA 25) bierze udział w pośredniczeniu w reakcjach emocjonalnych na istotne bodźce (nagradzające i awersyjne) (Elliott i in., 2000), a badania obrazowe wykazały, że BA 25 jest aktywowany przez nagrody naturalne i narkotykowe (Breiter i in., 1997, Francis i in., 1999; Berns i in., 2001). Zatem o negatywnym powiązaniu między receptorami D2 a tendencją do jedzenia pod wpływem negatywnych emocji pisaliśmy wcześniej u zdrowych osób kontrolnych (Volkow i wsp., 2003) może być pośredniczona przez modulację BA 25.

Związek między aktywnością metaboliczną w obszarach przedczołowych a receptorami D2 może odzwierciedlać projekcje do kory przedczołowej z prążkowia brzusznego i grzbietowego (Ray i Cena, 1993), czyli regiony powiązane ze wzmacniającym i motywacyjnym działaniem żywności (Koob and Bloom, 1988) i/lub z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) i istoty czarnej (SN), które są głównymi występami DA do prążkowia (Oades i Halliday, 1987). Jednakże kora przedczołowa wysyła również projekcje do prążkowia, więc skojarzenie może odzwierciedlać przedczołową regulację aktywności prążkowia DA (Murase i in., 1993).

W grupie kontrolnej nieotyłej korelacje pomiędzy receptorem D2 a metabolizmem przedczołowym nie były istotne. We wcześniejszych ustaleniach wykazaliśmy istotną korelację między receptorem D2 a metabolizmem przedczołowym u uzależnionych osób z niską dostępnością receptora D2, ale nie w grupie kontrolnej (Volkow i wsp., 2007). Jednakże porównanie korelacji między grupą otyłą a grupą kontrolną nie było istotne, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby związek między receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym był wyłącznie związany z otyłością (lub uzależnieniem według Volkow i wsp., 2007). Bardziej prawdopodobne jest, że silniejsze korelacje obserwowane u osób otyłych odzwierciedlają większy zakres miar receptora D2 w prążkowiu u osób otyłych (zakres Bmax/Kd 2.1–3.7) niż u osób kontrolnych (zakres Bmax/Kd 2.7–3.8).

Interpretując te ustalenia, należy również wziąć pod uwagę, że [¹¹C]raklopryd jest radioznacznikiem, którego wiązanie z receptorami D2 jest wrażliwe na endogenną DA (Volkow i wsp., 1994), a zatem zmniejszenie dostępności receptora D2 u osób otyłych może odzwierciedlać niski poziom receptorów lub wzrost uwalniania DA. Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych otyłości udokumentowały zmniejszenie stężenia receptorów D2 (Thanos i in., 2008), co sugeruje, że zmniejszenie liczby osób otyłych odzwierciedla zmniejszenie poziomu receptora D2.

Korelacja między D2R a korą somatosensoryczną

Nie postawiliśmy „a priori” hipotezy o związku między receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej. W porównaniu z obszarami czołowymi lub skroniowymi stosunkowo niewiele wiadomo na temat wpływu DA w korze ciemieniowej. W ludzkim mózgu stężenie receptorów D2 i mRNA D2 w korze ciemieniowej, choć znacznie niższe niż w obszarach podkorowych, jest równoważne stężeniu odnotowanemu w korze czołowej (Suhara i in., 1999; Mukherjee i in., 2002; Hurd i in., 2001). Chociaż istnieje ograniczona literatura na temat roli kory somatosensorycznej w przyjmowaniu pokarmu i otyłości. Badania obrazowe wykazały aktywację kory somatosensorycznej u osób o prawidłowej masie ciała, narażonych na wizualne obrazy niskokalorycznej żywności (Killgore i in., 2003) i z sytością (Tataranni i in., 1999) i wykazaliśmy wyższy niż normalny wyjściowy metabolizm w korze somatosensorycznej u osób otyłych (Wang i wsp., 2002). Również niedawne badanie wykazało, że u osób otyłych z niedoborem leptyny podawanie leptyny normalizowało ich masę ciała i zmniejszało aktywację mózgu w korze ciemieniowej podczas oglądania bodźców związanych z jedzeniem (Baicy i in., 2007). Funkcjonalna łączność między prążkowiem a korą somatosensoryczną została niedawno potwierdzona w przypadku ludzkiego mózgu w metaanalizie 126 badań obrazowania funkcjonalnego, które udokumentowały koaktywację kory somatosensorycznej z korą prążkowia grzbietowego (Postuma i Dagher, 2006). Jednakże na podstawie korelacji w naszym badaniu nie możemy ustalić kierunku tej zależności; więc nie możemy określić, czy powiązanie z receptorami D2 odzwierciedla modulację kory somatosensorycznej przez DA i/lub wpływ kory somatosensorycznej na dostępność receptora D2 w prążkowiu. Rzeczywiście istnieje wiele dowodów na to, że kora somatosensoryczna wpływa na aktywność DA mózgu, w tym uwalnianie DA w prążkowiu (Huttunen i in., 2003; Rossini i in., 1995; Chen i wsp., 2007). Istnieją również dowody na to, że DA moduluje korę somatosensoryczną w ludzkim mózgu (Kuo i in., 2007). Ponieważ stymulacja DA sygnalizuje istotność i ułatwia warunkowanie (Zink i in., 2003, Kelley, 2004), modulacja przez DA odpowiedzi kory somatosensorycznej na pokarm prawdopodobnie odgrywa rolę w tworzeniu warunkowego związku między żywnością a związanymi z nią sygnałami środowiskowymi oraz we zwiększonej wartości wzmacniającej żywności, która występuje w przypadku otyłości (Epstein i in., 2007).

Ograniczenia studiów

Ograniczeniem tego badania jest to, że nie uzyskaliśmy pomiarów neuropsychologicznych i dlatego nie możemy ocenić, czy aktywność w obszarach przedczołowych jest powiązana z behawioralnymi miarami kontroli poznawczej u tych otyłych osób. Chociaż badania neuropsychologiczne dotyczące otyłości są ograniczone, a ich wyniki zakłócają powikłania medyczne otyłości (tj. cukrzyca i nadciśnienie), istnieją dowody na to, że u osób otyłych kontrola hamowania może zostać zakłócona. W szczególności, w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, osoby otyłe dokonują mniej korzystnych wyborów, co jest spostrzeżeniem zgodnym z upośledzoną kontrolą hamowania i dysfunkcją przedczołową (Pignatti i in., 2006). Co więcej, u osób otyłych częściej występuje zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), który wiąże się z zaburzeniami impulsywności (Altfas, 2002). Podobnie impulsywność powiązano z wysokim BMI w niektórych populacjach (Fassino i in., 2003) oraz u zdrowych osób kontrolnych BMI powiązano także z wykonywaniem zadań związanych z funkcjami wykonawczymi, które pośredniczą w impulsywności (Gunstad i in., 2007).

Chociaż w tym artykule skupiamy się na roli, jaką kora przedczołowa odgrywa w kontroli hamowania i impulsywności, zdajemy sobie sprawę, że kora przedczołowa bierze udział w szerokim zakresie operacji poznawczych, z których wiele nie jest zakłócanych u osób otyłych (Kuo i in., 2006, Wolf i in., 2007). Jest możliwe, że funkcje kory przedczołowej, które przyczyniają się do otyłości, są wrażliwe na modulację DA poprzez prążkowiowe szlaki przedczołowe (Robbins, 2007; Zgaljardić i in., 2006).

Ani rozregulowanie aktywności przedczołowej, ani upośledzenie funkcji wykonawczych nie są specyficzne dla otyłości. Rzeczywiście, nieprawidłowości w metabolizmie przedczołowym i upośledzenie funkcji wykonawczych zostały udokumentowane w wielu zaburzeniach, w tym w zaburzeniach dopaminergicznych, takich jak uzależnienie od narkotyków, schizofrenia, choroba Parkinsona i ADHD (Volkow i in., 1993b; Gur i in., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardić i in., 2006).

Innym ograniczeniem była ograniczona rozdzielczość przestrzenna PET [₁₁Metoda C]rakloprydu nie pozwoliła nam zmierzyć dostępności receptora D2 w małych obszarach mózgu, które są ważne w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z jedzeniem, takich jak podwzgórze.

Wreszcie korelacje nie sugerują związków przyczynowych, a dalsze badania są wymagane do oceny konsekwencji zaburzonej aktywności mózgu DA w funkcji przedczołowej u osób otyłych.

Podsumowanie

Badanie to pokazuje istotny związek u osób otyłych między receptorami D2 w prążkowiu a aktywnością DLPF, przyśrodkowego OFC i CG (obszary mózgu zaangażowane w kontrolę hamowania, przypisywanie istotności i reaktywność emocjonalną, a ich zakłócenie może skutkować zachowaniami impulsywnymi i kompulsywnymi), co sugeruje, że może to być jeden z mechanizmów, dzięki któremu niski poziom receptorów D2 w otyłości może przyczyniać się do przejadania się i otyłości. Ponadto dokumentujemy również znaczący związek między receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej, który może modulować wzmacniające właściwości pożywienia (Epstein i in., 2007) i zasługuje to na dalsze badania.

Podziękowanie

Dziękujemy Davidowi Schlyerowi, Davidowi Alexoffowi, Paulowi Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog i Lindzie Thomas za ich wkład. Badania te były wspierane przez Intramural Research Program Program (NIAAA) NIH i DOE (DE-AC01-76CH00016).

Referencje

Allison DB, Mentore JL i in. Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwpsychotycznymi: kompleksowa synteza badań. Rano. J. Psychiatria. 1999;156: 1686-1696. [PubMed]
Altfas J. Częstość występowania zespołu deficytu uwagi/nadpobudliwości psychoruchowej u dorosłych w leczeniu otyłości. BMC Psychiatry. 2002;2: 9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Baicy K., London ED i in. Zastąpienie leptyną zmienia reakcję mózgu na sygnały pokarmowe u dorosłych z genetycznie niedoborem leptyny. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA A. 2007;104: 18276-18279. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Przewidywalność moduluje odpowiedź ludzkiego mózgu na nagrodę. J. Neurosci. 2001;21: 2793-2798. [PubMed]
Berthoud HR. Interakcje między mózgiem „poznawczym” i „metabolicznym” w kontroli przyjmowania pokarmu. Physiol. Behav. 2007;91: 486-498. [PubMed]
Bowirrat A, Oscar-Berman M. Związek między neurotransmisją dopaminergiczną, alkoholizmem i zespołem niedoboru nagrody. J. Med. Geneta. B. Neuropsychiatra. Geneta. 2005;132(1): 29-37.
Brass M, Haggard P. Robić albo nie robić: neuronowa sygnatura samokontroli. J. Neurosci. 2007;27: 9141-9145. [PubMed]
Breiter HC, Golllub RL i in. Ostry wpływ kokainy na aktywność i emocje ludzkiego mózgu. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Masło CM, Mishkin M. Kondycjonowanie i wygaszanie reakcji nagradzanej pokarmem po selektywnych ablacjach kory czołowej u rezusów. Exp. Neurol. 1963;7: 65-67. [PubMed]
Chen YI, Ren J i in. Hamowanie stymulowanego uwalniania dopaminy i odpowiedzi hemodynamicznej w mózgu poprzez elektryczną stymulację przedniej łapy szczura. Neurosci. Łotysz. 2007 [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
Dalley JW, kardynał RN i in. Przedczołowe funkcje wykonawcze i poznawcze u gryzoni: substraty nerwowe i neurochemiczne. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 2004;28: 771-784. [PubMed]
Dalley JW, Fryer TD i in. Receptory jądra półleżącego D2 / 3 przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Science. 2007;315: 1267-1270. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektywna uwaga na bodźce emocjonalne w werbalnym zadaniu typu „tak/nie”: badanie fMRI. Neuroreport. 2000;11: 1739-1744. [PubMed]
Epstein LH, Temple JL. Wzmocnienie żywności, genotyp receptora dopaminy D2 i spożycie energii u osób otyłych i nieotyłych. Zachowaj się. Neurosc. 2007;121: 877-886.
Fang YJ, Thomas GN i in. Analiza dotkniętego członka rodowodu powiązania między polimorfizmem genu receptora dopaminy D2 TaqI a otyłością i nadciśnieniem. Int. J. Cardiol. 2005;102: 111-116. [PubMed]
Fassino S, Leombruni P i in. Nastrój, postawy żywieniowe i złość u otyłych kobiet z zaburzeniami objadania się i bez nich. J. Psychosom. Res. 2003;54: 559-566. [PubMed]
Francis S., Rolls ET i in. Reprezentacja przyjemnego dotyku w mózgu i jego związek z obszarami smaku i węchu. Neuroreport. 1999;10: 453-459. [PubMed]
Friston KJ, Holmes AP i in. Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym: ogólne podejście liniowe. Szum. Mózg Mapp. 1995;2: 189-210.
Gallagher M, McMahan RW i in. J. Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
Gehring WJ, Knight RT. Interakcje przedczołowo-zakrętowe w monitorowaniu działania. Natura Neuroscience. 2000;3: 516-520.
Goldstein R, Volkow Dakota Północna. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: dowody neuroobrazowania na zaangażowanie kory czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2002;159: 1642-1652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Grabenhorst F., Rolls ET i in. Jak poznanie moduluje reakcje afektywne na smak i aromat: wpływ odgórny na korę oczodołowo-czołową i przedkostną obręczy. Cereb. Kora. 2007 Dec 1; [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
Gunstad J., Paul RH i in. Podwyższony wskaźnik masy ciała jest powiązany z dysfunkcjami wykonawczymi u zdrowych dorosłych. Compr. Psychiatria. 2007;48: 57-61. [PubMed]
Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Zmniejszona objętość istoty szarej przedczołowej grzbietowej i oczodołowej w schizofrenii. Łuk. Gen. Psychiatry. 2000;57: 761-768. [PubMed]
Hamdi A, Porter J i in. Zmniejszone receptory dopaminy D2 w prążkowiu u otyłych szczurów Zucker: zmiany podczas starzenia. Mózg. Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
Huang XF, Zavitsanou K i in. Gęstość wiązania transportera dopaminy i receptora D2 u myszy podatnych lub opornych na przewlekłą otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową. Behav. Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
Hugdahl K., Berardi A. i in. Mechanizmy mózgowe w warunkowaniu klasycznym człowieka: badanie przepływu krwi PET. NeuroReport. 1995;6: 1723-1728. [PubMed]
Hurd YL, Suzuki M i in. Ekspresja mRNA receptora dopaminowego D1 i D2 w skrawkach całej półkuli ludzkiego mózgu. J. Chem. Neuroanat. 2001;22: 127-137. [PubMed]
Huttunen J., Kahkonen S. i in. Wpływ ostrej blokady D2-dopaminergicznej na somatosensoryczne reakcje korowe u zdrowych ludzi: dowody z wywołanych pól magnetycznych. Neuroreport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
Johnson TN. Rzuty topograficzne w gałce bladej i istocie czarnej selektywnie umiejscowionych zmian w przedspoidłowym jądrze ogoniastym i skorupie u małp. Do potęgi. Neurologia. 1971;33: 584-596.
Jönsson EG, Nöthen MM i in. Polimorfizmy w genie receptora dopaminy D2 i ich związek z gęstością receptora dopaminy w prążkowiu zdrowych ochotników. Mol. Psychiatria. 1999;4: 290-296. [PubMed]
Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody nerwowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004;44: 161-179. [PubMed]
Killgore WD, Young AD i in. Aktywacja korowa i limbiczna podczas oglądania żywności wysoko- i niskokalorycznej. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
Klein TA, Neumann J. i in. Genetycznie zdeterminowane różnice w uczeniu się na błędach. Science. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Science. 1988;242: 715-723. [PubMed]
Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Funkcje poznawcze u starszych osób dorosłych z prawidłową masą ciała, nadwagą i otyłością: analiza zaawansowanego treningu poznawczego dla kohorty niezależnych i witalnych osób starszych. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54: 97-103. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Kuo MF, Paulus W i in. Zwiększanie ogniskowo wywołanej plastyczności mózgu przez dopaminę. Cereb. Kora. 2007 [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
Le DS, Pannacciulli N i in. Mniejsza aktywacja lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej w odpowiedzi na posiłek: cecha otyłości. Rano. J. Clin. Nutr. 2006;84: 725-731. [PubMed]
Le Doux JE. Podręcznik fizjologii . W: Plum F, Mountcastle VB, red. Jestem. Fizjol. Towarzystwo Waszyngton, DC: 1987. s. 419–459.
Libet B, Gleason CA i in. Czas świadomej intencji działania w związku z początkiem aktywności mózgowej (potencjał gotowości). Nieświadome rozpoczęcie dobrowolnego działania. Brain. 1983;106: 623-642. [PubMed]
Logan J., Volkow ND i in. Wpływ przepływu krwi na wiązanie [11C] rakloprydu w mózgu: symulacje modeli i analiza kinetyczna danych PET. J. Cereb. Przepływ krwi Metab. 1994;14: 995-1010. [PubMed]
Logan J., Fowler JS i in. Analiza graficzna odwracalnego wiązania na podstawie pomiarów aktywności w czasie. J. Cereb. Przepływ krwi Metab. 1990;10: 740-747. [PubMed]
Mesulam MM. Zasady neurologii behawioralnej. Davisa; Filadelfia: 1985.
Mirabella G. Endogenne hamowanie i neuronalne podłoże „wolnej woli” J. Neurosci. 2007;27: 13919-13920. [PubMed]
Mukherjee J., Christian BT i in. Obrazowanie mózgu 18F-fallyprydu u zdrowych ochotników: analiza krwi, dystrybucja, badania typu test-retest i wstępna ocena wrażliwości na wpływ starzenia na receptory dopaminy D-2/D-3. Synapse. 2002;46: 170-188. [PubMed]
Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Kora przedczołowa reguluje wyzwalanie impulsów i uwalnianie nadajnika w mezolimbicznych neuronach dopaminowych szczura badanych in vivo. Neurosci. Łotysz. 1993;157: 53-56. [PubMed]
Oades RD, Halliday GM. System nakrywkowy brzuszny (A10): neurobiologia 1 Anatomia i łączność. Brain Res. 1987;434: 117-165. [PubMed]
Ogden J, Wardle J. Powściągliwość poznawcza i wrażliwość na sygnały głodu i sytości. Physiol. Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K i in. Nieprawidłowości mózgu w otyłości u ludzi: badanie morfometryczne oparte na wokselach. Neuroimage. 2006;31: 1419-1425. [PubMed]
Pignatti R., Bertella L. i in. Podejmowanie decyzji w otyłości: badanie z wykorzystaniem zadania hazardowego. Jeść. Nieład wagi. 2006;11: 126-132. [PubMed]
Pliquett RU, Führer D i in. Wpływ insuliny na ośrodkowy układ nerwowy – skupia się na regulacji apetytu. Horm. Metab. Rozdzielczość 2006;38: 442-446. [PubMed]
Pohjalainen T, Rinne JO i in. Allel A1 ludzkiego genu receptora dopaminy D2 przewiduje niską dostępność receptora D2 u zdrowych ochotników. Mol. Psychiatria. 1998;3(3): 256-260. [PubMed]
Postuma RB, Dagher A. Funkcjonalna łączność zwojów podstawy na podstawie metaanalizy 126 publikacji z zakresu pozytonowej tomografii emisyjnej i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Cereb. Kora. 2006;16: 1508-1521. [PubMed]
Ray JP, Cena JL. Organizacja projekcji z jądra przyśrodkowego wzgórza do oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej u makaków. komp. Neurol. 1993;337: 1-31.
Ritchie T, Noble EP. Związek siedmiu polimorfizmów genu receptora dopaminy D2 z charakterystyką wiązania receptora mózgowego. Neurochem. Res. 2003;28: 73-82. [PubMed]
Robbins TW. Przesuwanie i zatrzymywanie: substraty czołowo-prążkowate, modulacja neurochemiczna i implikacje kliniczne. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007;362: 917-932. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Rolls ET, McCabe C. Ulepszone afektywne reprezentacje mózgu czekolady u łaknących vs. nie łaknących. Eur. J. Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
Rossini RM, Bassetti MA i in. Somatosensoryczne potencjały wywołane nerwu pośrodkowego. Indukowane apomorfiną przejściowe wzmocnienie elementów czołowych w chorobie Parkinsona i parkinsonizmie. Elektroencefalogr. Clin. Neurofiziol. 1995;96: 236-247. [PubMed]
Schoenbaum G, Chiba AA i in. Kora oczodołowo-czołowa i ciało podstawno-boczne kodują oczekiwane wyniki podczas uczenia się. Nat. Neurosci. 1998;1: 155-159. [PubMed]
Sturm R. Wpływ otyłości, palenia i picia na problemy i koszty medyczne. Zdrowie Aff. (Millwood) 2002;21: 245-253. [PubMed]
Suhara T., Sudo Y. i in. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2: 73-82. [PubMed]
Tataranni PA, DelParigi A. Neuroobrazowanie funkcjonalne: nowa generacja badań ludzkiego mózgu w badaniach nad otyłością. Obes. Obrót silnika. 2003;4: 229-238. [PubMed]
Tataranni PA, Gautier JF i in. Neuroanatomiczne korelaty głodu i sytości u człowieka za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA A. 1999;96: 4569-4574. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M i in. Ograniczenie pożywienia znacząco zwiększa receptor dopaminy D2 (D2R) w szczurzym modelu otyłości, co oceniono za pomocą obrazowania muPET in vivo (raklopryd [11C]) i autoradiografii in vitro ([3H] spiperon). Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Względna preferencja nagrody w korze oczodołowo-czołowej naczelnych. Natura. 1999;398: 704-708. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ i in. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksykowanych alkoholików: możliwe zajęcie oczodołowo-czołowe. J. Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ i in. Wysoki poziom receptorów dopaminy D2 u zdrowych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ i in. Dopamina w mózgu jest powiązana z zachowaniami żywieniowymi u ludzi. Int. J. Jedz. Nieład. 2003;33: 136-142. [PubMed]
Volkow ND, Chang L i in. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ i in. Obrazowanie endogennej konkurencji dopaminy z rakloprydem [11C] w ludzkim mózgu. Synapse. 1994;16: 255-262. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS i in. Odtwarzalność powtarzanych pomiarów wiązania rakloprydu 11C w ludzkim mózgu. J. Nucl. Med. 1993a;34: 609-613. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest powiązana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse. 1993b;14: 169-177. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND i in. Zwiększona aktywność spoczynkowa kory somatosensorycznej jamy ustnej u osób otyłych. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND i in. Dowody na patologię dopaminy w mózgu w otyłości. Lancet. 2001;357: 354-357. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND i in. Funkcjonalne znaczenie powiększenia komór i zaniku kory mózgowej u osób zdrowych i alkoholików, oceniane za pomocą PET, MRI i testów neuropsychologicznych. Radiologia. 1992;186: 59-65. [PubMed]
Wardle J. Zachowania żywieniowe i otyłość. Otyłość Recenzje. 2007;8: 73-75. [PubMed]
Wilczy PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relacja otyłości do funkcji poznawczych: znaczenie otyłości centralnej i synergiczny wpływ współistniejącego nadciśnienia. Badanie serca Framingham. Aktualny Alzheimer Res. 2007;4: 111-116. [PubMed]
Weingarten HP. Uwarunkowane sygnały wywołują karmienie u nasyconych szczurów: rola uczenia się w inicjacji posiłku. Science. 1983;220: 431-433. [PubMed]
Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Badanie dysfunkcji wykonawczych związanych z obwodami czołowo-prążkowiowymi w chorobie Parkinsona. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006;28: 1127-1144. [PubMed]
Zink CF, Pagnoni G i in. Reakcja ludzkiego prążkowia na istotne, niewdzięczne bodźce. J. Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]