Dowody neurogenetyczne i neuroobrazowe dla konceptualnego modelu dopaminergicznego wkładu do otyłości (2015)

. Rękopis autora; dostępny w PMC 2016 Jul 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes StanfillDoktorat, RN,1,2 Yvette Conley, PhD,3 Ann CashionDoktorat, RN, FAAN,4 Carol Thompson, Doktoranckie, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, PhD,6 Patricia CowanDoktorat, RN,2 i Donna Hathaway, Doktorat, RN, FAAN2

Abstrakcyjny

Wraz ze wzrostem częstości występowania otyłości, zarówno klinicyści, jak i badacze szukają wyjaśnień, dlaczego niektórzy ludzie stają się otyli, podczas gdy inni nie. Podczas gdy spożycie kalorii i aktywność fizyczna z pewnością odgrywają pewną rolę, niektóre osoby nadal przybierają na wadze pomimo starannej uwagi na te czynniki. Coraz więcej dowodów sugeruje, że genetyka może odgrywać rolę, a jednym z potencjalnych wyjaśnień jest zmienność genetyczna genów w obrębie szlaku dopaminowego neuroprzekaźnika. Ta zmienność może prowadzić do nieuporządkowanego doświadczenia z nagradzającymi właściwościami żywności. Ten przegląd literatury bada istniejącą wiedzę na temat związku między otyłością a szlakami dopaminergicznymi w mózgu, ze szczególnie mocnymi dowodami dostarczonymi z danych neuroobrazowania i neurogenetycznych. Pubmed, Google Scholar i Skumulowane indeksy do wyszukiwania literatury pielęgniarskiej i sojuszniczej w zakresie zdrowia zostały przeprowadzone za pomocą wyszukiwanych haseł dopamina, otyłość, przyrost masy ciała, uzależnienie od jedzenia, regiony mózgu istotne dla szlaków mezokortykalnych i mezolimbicznych (nagrody) oraz odpowiednie geny i receptory dopaminergiczne. Te warunki zostały zwrócone w artykułach 200. Poza kilkoma artykułami wartowniczymi opublikowano artykuły między 1993 a 2013. Dane te sugerują koncepcyjny model otyłości podkreślający dopaminergiczny wkład genetyczny, a także bardziej tradycyjne czynniki ryzyka otyłości, takie jak demografia (wiek, rasa i płeć), aktywność fizyczna, dieta i leki. Lepsze zrozumienie zmiennych przyczyniających się do przyrostu masy ciała i otyłości jest konieczne dla skutecznego leczenia klinicznego.

Słowa kluczowe: dopamina, otyłość, BMI, genetyka

Wraz ze wzrostem częstości występowania otyłości, zarówno klinicyści, jak i badacze szukają wyjaśnień, dlaczego niektórzy ludzie stają się otyli, podczas gdy inni nie. Chociaż problem ten został gruntownie zbadany, duża część zmian pozostaje do wyjaśnienia. Podczas gdy spożycie kalorii i aktywność fizyczna z pewnością odgrywają pewną rolę, niektóre osoby nadal przybierają na wadze pomimo starannej uwagi na te czynniki. Coraz więcej dowodów sugeruje, że genetyka może odgrywać rolę, a jednym z potencjalnych wyjaśnień jest zmienność genów w szlaku dopaminowym neuroprzekaźnika. W ostatnich latach nastąpił wybuch literatury badającej związek dopaminy z otyłością. Ta zależność została potwierdzona przez dane neurogenetyczne i neuroobrazowe i wykazuje biologiczne podobieństwa do związków obserwowanych w przypadku niektórych rodzajów uzależnień, takich jak kokaina, alkohol i hazard.

W tym przeglądzie literatury badamy istniejącą wiedzę na temat związku między otyłością a szlakami dopaminergicznymi w mózgu, ze szczególnie mocnymi dowodami dostarczonymi z danych neuroobrazowania i neurogenetycznych. Zatrudniliśmy PubMed, Skumulowany wskaźnik do literatury pielęgniarskiej i sojuszniczej, a baza danych Google Scholar wyszukuje recenzowane raporty z badań na ludziach i zwierzętach opublikowane w języku angielskim w ciągu ostatnich lat 20, czyli przybliżony okres czasu, w którym neurogenetyczne i neuroobrazowe pola stały się ważne. Użyliśmy wyszukiwanych haseł dopamina, otyłość, przyrost masy ciała, uzależnienie od jedzenia, regiony mózgu istotne dla szlaków mezokortykalnych i mezolimbicznych (nagrody) (tj. kora czołowa, jądro półleżące, brzuszna powierzchnia nakrywkowa i prążkowie) oraz odpowiednie geny i receptory dopaminergiczne, które opisano później. Te warunki zostały zwrócone w artykułach 200. Poza kilkoma artykułami wartowniczymi opublikowano artykuły między 1993 a 2013. Na podstawie tych wyników proponujemy koncepcyjny model otyłości uwzględniający czynniki genetyczne dopaminergiczne i środowiskowe.

Tło

Problem otyłości

Według Centers for Disease Control, pomiędzy 2007 i 2009, częstość występowania otyłości w Ameryce zwiększyła 1.1% (), kompensując dodatkowe 2.4 milionów Amerykanów, którzy spełnili kryterium otyłości (wskaźnik masy ciała [BMI] większy niż 30 kg / m2). Otyłość jest modyfikowalnym czynnikiem ryzyka, który ma silną korelację z różnymi chorobami współistniejącymi, w tym chorobami układu krążenia i cukrzycą. Co więcej, otyłość (związana ze złą dietą i brakiem aktywności fizycznej) jest jedną z głównych przyczyn śmierci w Stanach Zjednoczonych (). Czynniki kulturowe i społeczne z pewnością odgrywają rolę w rozwoju otyłości, ale poszczególne elementy decydują o tym, kto będzie lub nie stanie się otyły w danej sytuacji.

Ogólnie, przyrost masy ciała prowadzący do otyłości przypisuje się spożyciu kalorii w nadmiarze w stosunku do metabolizmu i aktywności fizycznej. Tradycyjne plany odchudzania polegają na zmniejszeniu spożycia pokarmu i zwiększeniu ilości kalorii zużywanych podczas ćwiczeń. Jednak te plany dietetyczne nie są skuteczne dla wielu osób. W niektórych przypadkach ludzie doświadczają efektu „jo-jo”, w którym pozostają na planie przez pewien okres czasu i tracą na wadze, ale potem szybko odzyskują go, gdy wychodzą z planu, tylko po to, aby rozpocząć cykl od nowa. Niektórzy badacze sugerują, że ci, którzy mają ekstremalne trudności w długoterminowym kontrolowaniu wagi, mogą być genetycznie różni się od innych osób. Podczas gdy otyłość jest uważana za zaburzenie wielogenowe, niektóre z tych różnic genetycznych mogą obracać się wokół dopaminy, neurotransmittera nagrody.

Rola Dopaminy

Naukowcy od dawna uważają dopaminę za istotną w badaniu otyłości (). Chociaż wiele innych neuroprzekaźników (takich jak kwas gamma-aminomasłowy, glutamina, serotonina i norepinefryna) może odgrywać rolę w przyjmowaniu pokarmu, dowody doświadczalne wskazują, że dopamina jest najczęściej bezpośrednio zaangażowana w nagrodę pokarmową. po raz pierwszy pokazał, że szczury obsesyjnie naciskają dźwignię, aby otrzymać stymulację ośrodków nagrody dopaminergicznej w ich mózgach. Te odkrycia stanowiły pierwszą sugestię, że uwalnianie dopaminy w mózgu wiąże się z przyjemnymi uczuciami.

Przyjemne uczucia związane z przyjmowaniem pokarmu są również związane z uwalnianiem dopaminy (). U osób z prawidłowym funkcjonowaniem ich układów dopaminergicznych nawet krótki sygnał, taki jak zapach lub wzrok, znanego jedzenia może rozpocząć proces uwalniania dopaminy. Kiedy zaczyna się odpowiedź na te sygnały, normalna osoba dopaminergiczna postrzega całe doświadczenie jedzenia jako przyjemne. W szczególności bardzo smaczne potrawy, takie jak te o wyższej zawartości cukru i tłuszczu, stymulują szlaki dopaminergiczne bardziej niż mniej smaczne pokarmy ().

Uwalnianie dopaminy normalnie prowadzi do uczucia sytości po spożyciu pożywienia, jak wykazano obserwacja, że ​​jeśli uwalnianie dopaminy jest zablokowane chemicznie, pacjenci zgłaszają wzrost apetytu. Ten blok chemiczny występuje klinicznie, gdy pacjenci przyjmują leki przeciwpsychotyczne, które często wiążą się z przyrostem masy ciała (). Alternatywnie, gdy poziom synaptycznej dopaminy wzrasta, zmniejsza się apetyt. Zjawisko to występuje również klinicznie, gdy pacjenci są poddawani pewnym lekom na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i uważa się, że jest powiązany z blokowaniem genu aktywnego transportera dopaminy 1 (DAT1; ). Ponadto badania ujawniły również związek między poziomem dopaminy a zmianami w zachowaniu żywieniowym w modelach zwierzęcych. „Diety” szczury, wzorowane na czasochłonnym ograniczaniu sacharozy, mają zmiany poziomów dopaminy, receptorów dopaminy i mechanizmów transportowych, w porównaniu z tymi, które mają nieograniczony dostęp do sacharozy (; ; ).

Tak więc, zarówno w modelach przedklinicznych, jak i klinicznych, każde zakłócenie równowagi układu dopaminergicznego może skutkować zaburzeniami wzorców żywieniowych. W konsekwencji osoby ze zmianami w swoich układach dopaminergicznych mogą przejadać się, aby podnieść poziom dopaminy, próbując uzyskać przyjemne uczucie z jedzenia. Chociaż może się to wydawać sprzeczne z intuicją, naukowcy postawili hipotezę, że przejadanie się jest indywidualną próbą skompensowania zmniejszonej odpowiedzi dopaminergicznej (). Długotrwałe, nadmierne spożycie prowadzi do przyrostu masy ciała i rozwoju otyłości.

Drogi dopaminergiczne

Dopamina jest obecna w całym mózgu, ale koncentruje się w czterech głównych szlakach: szlaku nigrostriatalnym, szlaku tuberoinfundibular, szlaku mezolimbicznym i szlaku mezokortykalnym (). Szlak nigrostriatalny przebiega od istoty czarnej do prążkowia i jest głównie odpowiedzialny za ruch. Gdy części tego szlaku są dysfunkcyjne, zaburzenie powoduje chorobę Parkinsona. Ścieżka tuberoinfundibular zawiera projekcje dopaminergiczne w podwzgórzu i przysadce mózgowej i jest ważna dla rozwoju i regulacji hormonu prolaktyny. Jednak badania nie wykazały, aby którykolwiek z tych szlaków był silnie powiązany z otyłością. Natomiast ścieżki mezolimbiczne i mezokortykalne, znane jako „ścieżki nagrody”, obejmują regiony dopaminergiczne związane z impulsywnością, samokontrolą i przyjemnymi uczuciami związanymi z uzależniającymi zachowaniami i są silnie związane z otyłością. Aby uzyskać bardziej szczegółowy przegląd funkcjonalności wszystkich czterech szlaków dopaminergicznych i schemat projekcji, zobacz .

Związek dopaminy z otyłością przypisuje się szlakowi mezolimbicznemu, który powstaje w brzusznym obszarze nakrywkowym i przechodzi w jądro półleżące. Obszary te znajdują się w śródmózgowiu i znajdują się poza naszą świadomą kontrolą. W odpowiedzi na sygnały głodu (częściowo napędzane przez hormony, takie jak grelina, leptyna i insulina), aktywność neuronów dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywkowym wzrasta (). Ścieżka mezokortykalna przechodzi od brzusznego obszaru nakrywkowego do wyższych ośrodków rozumowania kory mózgowej, które kontrolują nagrodę i motywację. Zazwyczaj te dwie ścieżki są łączone i nazywane szlakiem mezolimbokortykalnym z powodu bliskiej wzajemnej zależności między mechanizmami nagrody a przyjemnymi uczuciami. Badania wykazały, że szlak mezolimbokortyczny wiąże się z wieloma rodzajami satysfakcjonujących doświadczeń, ale najsilniej wiąże się z podstawowymi przyjemnościami, takimi jak seks i jedzenie, i mniej silnie wiąże się z przyjemnościami wyższego rzędu, takimi jak przyjemność monetarna, altruistyczna i artystyczna ().

Neuroobrazowanie dowodów na związek między otyłością a szlakami dopaminergicznymi

Neuroobrazowanie stanowi ważne narzędzie do badania otyłości ze względu na jej zdolność do lokalizowania obszarów mózgu zaangażowanych w zachowania żywieniowe. W szczególności dane obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego są cenne, ponieważ wyświetlają obszary o zwiększonym przepływie krwi (tj. Obszary, które są aktywowane) podczas określonych zadań. Na przykład wyspa i prążkowie są powszechnie koaktywowane podczas prezentacji sygnałów żywnościowych (). Ciało migdałowate jest aktywowane podczas jedzenia, być może z powodu związanych z tym pozytywnych emocji. Ponadto naukowcy uważają, że przywołanie wspomnień i doświadczeń z jedzeniem aktywuje hipokamp (). Neuroobrazowanie pozwala również na porównanie wzorców aktywacji pomiędzy osobami otyłymi i zdrowymi podczas prezentacji sygnałów żywnościowych. Z tych porównań wiemy, że osoby otyłe wykazują większą aktywację na szlaku mezolimbokortykalnym niż osoby o normalnej wadze ().

Inny typ neuroobrazowania wykorzystuje odmianę tradycyjnego skanowania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w celu identyfikacji aktywności dopaminergicznej i receptorów dopaminy. Na przykład w jednym badaniu z wykorzystaniem tej technologii naukowcy wykazali, że uwalnianie dopaminy koreluje z ocenami przyjemności doznawanymi podczas konsumpcji żywności (). Inne badanie wykazało, że gdy badanym podawano sygnały pokarmowe, wzrost dopaminy korelował z poziomem zgłaszanych głodówek (). Badania tego typu potwierdzają, że są niższe poziomy receptorów dopaminy w prążkowiu pacjentów otyłych, tak że wielkość redukcji jest proporcjonalna do wzrostu BMI (; ). Ta obserwacja może wskazywać na zmniejszenie satysfakcjonujących aspektów przyjmowania pokarmu, co może prowadzić do przejadania się w kompensacji. Zmniejszenie receptorów dopaminy jest również związane ze zmniejszoną aktywnością w korze przedczołowej, co może wskazywać na zmniejszenie samokontroli w odniesieniu do przyjmowania pokarmu przez osoby otyłe ().

Neuroobrazowanie ujawniło również nakładanie się aktywności neuronalnej między otyłością a uzależnieniem od substancji, co doprowadziło do hipotezy, że uzależnienie od żywności może odgrywać rolę w rozwoju otyłości. To nakładanie się nie jest zaskakujące, ponieważ wiele powszechnie nadużywanych substancji działa na szlaki dopaminergiczne w taki sam sposób jak bardzo smaczne potrawy. Wykazano również nakładanie się schematów aktywacji szlaków dopaminergicznych między rozwojem otyłości a uzależnieniem od palenia (), kokaina, heroina, alkohol i metamfetamina. Wszystkie te substancje zaburzają funkcjonowanie receptorów dopaminowych i zmniejszają ilość dopaminy uwalnianej u osób uzależnionych (; ; ). Co ciekawe, osoby otyłe rzadziej niż osoby o normalnej wadze używają nielegalnych narkotyków (), a jeśli tak, są mniej narażeni na zaburzenia związane z używaniem substancji w przyszłości (). Odkrycia te mogą wskazywać, że osoby otyłe osiągają, poprzez przejadanie się, nagrodę, której szuka wielu użytkowników narkotyków.

Genetyczne dowody na związek między otyłością a szlakami dopaminergicznymi

Gromadzą się dowody na poparcie związku między otyłością a genami receptora dopaminy, genami transportu dopaminy i genami zaangażowanymi w degradację dopaminy. Zmiany w każdym z tych genów mogą zmienić poziom stymulacji dopaminergicznej w mózgu (Tabela 1).

Tabela 1  

Neurogenetyczne dowody na związek między otyłością a dopaminą.

Geny receptora dopaminy

Geny receptorów dopaminowych, które są najszerzej związane z otyłością, to receptor dopaminy D2 (DRD2), receptor dopaminy D3 (DRD3) i receptora dopaminy D4 (DRD4). Wszystkie te receptory mają siedem domen transbłonowych i są receptorami sprzężonymi z białkiem G. Te trzy receptory są również klasyfikowane jako receptory podobne do D2, co oznacza, że ​​hamują wewnątrzkomórkowy cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) w celu stłumienia tego szlaku sygnalizacji ().

DRD2

Receptory D2 są najliczniejszym rodzajem receptora dopaminy w mózgu (). Mniejszy allel A1 dla funkcjonalnego polimorfizmu (rs1800497, Taq1A) DRD2 jest skorelowany z ogólnym zmniejszeniem liczby receptorów D2 w mózgu (). Ten polimorfizm wiąże się z ogólnym „zespołem niedoboru nagrody”, który występuje jako nadużywanie aktywności wielu substancji lub wielu czynników wysokiego ryzyka u osób bez odpowiedniej funkcji dopaminy (). Dane neuroobrazowe potwierdziły zmniejszenie przetwarzania nagrody dla osób z tym genotypem (), i jak wspomniano wcześniej, wielkość redukcji receptorów D2 jest proporcjonalna do wzrostu BMI u osób otyłych z allelem A1 (). Dodatkowo, niewielki allel wiąże się ze zwiększonym procentem tkanki tłuszczowej ().

Idąc w dół DRD2 gen przez zasadę 17, inne miejsce polimorficzne zwane C957 T (rs6277) również wpływa na funkcję receptora dopaminy. Allel T (w porównaniu z C) jest związany ze zmniejszonymi poziomami DRD2 mRNA ogólnie, a także zmniejszona translacja tego mRNA do białka receptora (). Badania PET potwierdziły, że ta redukcja skutkuje niższymi poziomami receptorów D2 w prążkowiu osób z tym allelem, a obecne receptory wykazują niższe powinowactwo wiązania z dopaminą (). Gdy ten allel łączy się z wpływem allelu Taq1A i wiekiem, wyjaśnia 40% wariancji liczby receptorów D2 w całym mózgu.

Kolejne kilobazy 63 w genie, rs12364283 znajduje się w konserwatywnym regionie supresorowym (). Nic dziwnego, że gdy obszar ten jest zaburzony przez zmianę w drobny allel T, wynikiem jest zwiększona transkrypcja i gęstość receptora. Ta obserwacja jest szczególnie interesująca, ponieważ wspiera wyniki. Podsumowując to badanie, powiązano zmiany ekspresji RNA w pięciu genach związanych z wydzielaniem dopaminy (p = .0004) z przyrostem masy ciała w 6 miesięcy po przeszczepie nerki. Opierając się na tych dwóch dowodach, logiczne jest wnioskowanie, że zmiany ekspresji obserwowane w RNA mogą być tworzone przez zmiany w regionach regulacyjnych w DNA tych genów.

DRD3

Funkcjonalny polimorfizm Ser9Gly (rs6280), zlokalizowany w genie DRD3 na długim ramieniu chromosomu 3, jest związany ze zwiększonym powinowactwem do dopaminy. W szczególności allel glicynowy powoduje, że receptor dopaminy wykazuje powinowactwo do dopaminy, która jest zwiększona 5-krotnie w porównaniu z allelem serowym (). Heterozygotyczność tego polimorfizmu wiąże się z wyższymi wynikami na impulsywność (). Klinicznie allel glicyny jest związany z paleniem (), nadużywanie kokainy () i schizofrenia ().

DRD4

Gen 4 typu receptora dopaminy jest stosunkowo krótkim genem (o parach zasad 3,400), a znaczna część zmienności tego genu może być przechwycona przez jedno powtórzenie tandemowe o zmiennej liczbie 48 (VNTR) w Exon 3. Ten VNTR może mieć pomiędzy powtórzeniami 2 i 11 tego segmentu pary 48. Allele są określane przez liczbę powtarzających się segmentów. Zwykle allel powtórzeń 7 jest uznawany za allel ryzyka dla wielu różnych zaburzeń, w tym zaburzenia uwagi / nadpobudliwości i schizofrenii. U dzieci w wieku przedszkolnym nosiciele allelu powtórzenia 7 spożywali więcej tłuszczu i białka niż osoby posiadające różne długości powtarzania), sugerując, że preferowany rodzaj żywności może zależeć od genotypu dopaminergicznego.

Badania in vitro wykazały, że allel powtórzeń 7 wiąże się słabiej z dopaminą z powodu zmian w aktywności cAMP (). Allel powtórzeń 7 znacznie obniża poziom cAMP; jednak inny allel, allel powtórzeń 2, jest prawie tak samo skuteczny przy tej redukcji. zasugerowali, że ze względu na podobieństwa ewolucyjne i biochemiczne, allele powtórzone 2 i 7 powinny być zgrupowane jako allele ryzyka. Autorzy ci stwierdzili istotną różnicę w stopniu zachowania polegającego na poszukiwaniu nowości, gdy allele zostały pogrupowane w ten sposób zamiast w bardziej powszechnym porównaniu allelu krótko-długiego.

Gen transportera dopaminy

Transportery neuroprzekaźników to portale błon komórkowych, które usuwają neuroprzekaźniki z synapsy i regulują siłę i czas trwania neurotransmisji. W przypadku dopaminy istnieje tylko jeden transporter, transporter aktywny dopaminy, rodzina nośników rozpuszczonych 6 (transporter neuroprzekaźników), członek 3 (SLC6A3). Ten sam gen jest również nazywany DAT1.

W nieprzetłumaczonym regionie 3. SLC6A3 / DAT1, istnieje VNTR, który znacznie wpływa na klirens dopaminy z synapsy. zasugerowali, że ten VNTR zmienia translację mRNA na białko. Jednak dowody dotyczące implikacji każdego wariantu są nieco zmieszane. Wykazano, że allel o dziewięciu powtórzeniach zwiększa transkrypcję SLC6A3 / DAT1, co skutkuje większą liczbą transporterów. W rezultacie więcej dopaminy ulega wychwytowi zwrotnemu przez neurony presynaptyczne i jest mniej dostępnej dopaminy, aby związać się z neuronami postsynaptycznymi (). Jednak inni badacze wykazali, że pacjenci z allelem z powtórzeniem 9 mają mniejszą liczbę transporterów dopaminy w porównaniu z osobami z allelem z powtórzeniem 10 ().

Geny degradacji dopaminy

Inne ważne geny dopaminergiczne związane z nagrodą obejmują katechol-o-metylotransferazę (COMT) i izomery monoaminooksydazy A i B (MAOA i MAOB). Te geny kodują enzymy, które rozkładają dopaminę i wraz z wychwytem zwrotnym neuroprzekaźnika zmniejszają ilość dopaminy dostępnej w szczelinie synaptycznej. Gdy te mechanizmy degradacji zostaną zmienione, poziomy dostępnej dopaminy mogą albo wzrosnąć, albo zmniejszyć się.

COMT

Katechol-o-metylotransferaza wiąże się z nagrodą poprzez wpływ na dostępność dopaminy w korze. Jest jedynym enzymem, który może działać na metylację dopaminy synaptycznej i rozpocząć proces rozpadu. Spotkany allel wspólnego miejsca polimorficznego (Val108 / 158Met, rs4680) w genie COMT powoduje, że enzym ten ma zmniejszoną aktywność (). W rezultacie, osoby z tym allelem mogą poszukiwać doświadczeń, aby wywołać nagrodę „wysoką”. Ten polimorfizm został zasugerowany jako marker i potencjalny cel narkotykowy dla uzależnienia (). Ponadto allel rs4680 spotkał się ze zwiększoną otyłością brzuszną u mężczyzn (). Jednak, stwierdzili wzrost spożycia wysokotłuszczowej i wysokosłodzonej żywności dla osób z allelem val.

Około X kilobaz 64 od rs4680 jest synonimicznym wariantem G / C, rs4818 (Leu136Leu). Chociaż nie ma funkcjonalnej zmiany w białku wytwarzanym z tego genu, allel C tego polimorfizmu jest związany ze zwiększonym BMI (). Wydaje się prawdopodobne, że ten polimorfizm działa jako marker nierównowagi sprzężeń z innym wariantem przyczynowym, być może wcześniej rs4818.

MAOA

Oksydaza monoaminowa A jest enzymem, który deaminuje dopaminę, zmieniając ogólną biodostępność neuroprzekaźnika. To i jego partner MAOB znajdują się w mitochondriach neuronów i rozkładają dopaminę, która została już usunięta z szczeliny synaptycznej. Podstawowa para 30 VNTR MAOA izoforma tego genu znajduje się w regionie promotora (). Region promotora genu jest miejscem, w którym zachodzi początkowe wiązanie białek transkrypcyjnych, tak więc polimorfizmy w tym obszarze mają szczególny wpływ na dostępność produktu genowego. W przypadku tego VNTR rejestrowano powtarzające się allele od 2 do 5. Najczęstszymi allelami są allele powtórzeniowe 3, 3.5 i 4, chociaż występują różnice w częstotliwościach w obrębie niektórych grup rasowych i etnicznych (). Osoby z allelami powtórzonymi 3.5 i 4 wykazują większą produkcję mRNA niż te z innymi allelami (), a chłopcy z dłuższymi powtórzeniami mają większą preferencję do wysokotłuszczowych i słodkich potraw niż ci z krótszymi powtórzeniami (). Dodatkowo krótsze allele są w nierównowagi transmisyjnej u otyłych rodzin ().

MAOB

Allel A polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) w izoformie MAOB tego genu (B-SNP13, rs1799836) koreluje z wyższymi poziomami dopaminy w mózgu (). Chociaż ważne jest, aby zauważyć, że MAOA i MAOB mają różne rozkłady w tkankach, mają identyczną aktywność dla degradacji dopaminy. Zwiększona aktywność jednej izoformy może potencjalnie kompensować zmniejszoną aktywność w drugiej (). Należy wziąć pod uwagę aktywność obu enzymów. Jednak tkanka tłuszczowa pobrana od osób otyłych ma niższy poziom ekspresji dla obu typów oksydaz monoaminowych niż tkanek pobranych od osób nieotyłych (), więc „podwójne trafienie” zarówno w MAOA, jak i MAOB może potencjalnie mieć duży wpływ na wagę w sposób addytywny. stwierdzili istotnie większą liczbę genotypów o niskiej aktywności u otyłych w porównaniu z osobami nieotyłymi, chociaż polimorfizm MAOB o niskiej aktywności nie był istotnie związany z masą ciała lub BMI.

Model koncepcyjny

Podsumowując, istnieją mocne dowody doświadczalne na związek między genami związanymi z dopaminą i zmianami masy ciała. Dowody te wskazują, że związek występuje w wielu miejscach w szlakach produkcji dopaminy i sugeruje, że zmiany masy ciała mogą być genetycznie napędzane w każdym z tych punktów. Co więcej, informacja ta wpisuje się w większą wiedzę na temat przyrostu masy ciała prowadzącego do otyłości, a mianowicie, że takie czynniki, jak wiek, rasa, płeć, aktywność fizyczna, spożycie pokarmów i leki mogą również przyczynić się do zwiększenia masy ciała. Połączyliśmy czynniki genetyczne z czynnikami demograficznymi i behawioralnymi / środowiskowymi, aby stworzyć koncepcyjny model rozwoju otyłości, jak pokazano na Rysunek 1.

Rysunek 1  

Koncepcyjny model przyrostu masy ciała prowadzący do otyłości. Szprychy dzielące czynniki prowadzące do otyłości składają się z linii przerywanych, aby wskazać interakcję między nimi, podobną do modelu zaproponowanego przez . My ...

Po prawej stronie koła pokazano czynniki środowiskowe aktywności fizycznej, diety i leków. Z pewnością wzrost aktywności fizycznej i zdrowa dieta zmniejszają wagę i ryzyko chorób współistniejących często związanych z otyłością u większości osób (dla doskonałej oceny patrz ). Chociaż nie jest to wyraźnie zilustrowane przez ten model, genotyp (i ekspresja tego genotypu) mogą wpływać na unikalną odpowiedź jednostki na zmiany aktywności fizycznej i diety. Na przykład ekspresja receptora 4 melanokortyny (MC4R) wiąże się ze zmianą masy ciała () i ma również wariant genotypu związany z aktywnością fizyczną (). Podczas gdy badania ujawniły pewne obiecujące powiązania genetyczne dotyczące reakcji poszczególnych osób na zmiany w aktywności fizycznej i diecie, większość z nich miała niewielkie rozmiary efektów, a nieodłączny szum tego typu danych również osłabia ich obietnicę w tym czasie. Ponadto naukowcy dopiero zaczynają rozumieć szlaki biochemiczne, na które wpływają niektóre z tych powiązań genowych. Niezależnie od tego, aktywność fizyczna i dieta pozostają ważnymi czynnikami, które należy wziąć pod uwagę przy zwiększaniu masy ciała prowadzącym do otyłości.

Niektóre leki mogą powodować działania niepożądane związane ze zmianami masy ciała. Na przykład niektóre leki na zespół nadpobudliwości psychoruchowej są związane ze zmianą masy ciała (). Interakcje między lekami mogą również nasilać działania niepożądane związane z wagą. Ponownie, chociaż nie ilustruje tego model, genetyka odgrywa rolę w indywidualnej odpowiedzi na leki. Dziedzina farmakogenomiki okazuje się bardzo obiecująca w odkrywaniu i ograniczaniu wpływu niektórych z tych związków, ale na razie leki pozostają ważnym czynnikiem w rozwoju przyrostu masy ciała prowadzącego do otyłości.

Rasa, płeć i agemay również wpływają na przyrost masy ciała. Kulturowe postrzeganie piękna może wpływać na różnice rasowe w ryzyku rozwoju otyłości, ale ważne są również różnice genetyczne wśród ras. Na przykład, w odniesieniu do SNP, różne rasy wykrzywiły częstości mniejszych alleli dla różnych genów związanych z otyłością. Ta skośność może sprawić, że niektóre rasy będą bardziej lub mniej narażone na wagę. Płeć odgrywa rolę w rozkładzie masy ciała (tj. Rozkład masy ciała w stosunku do androida i gynoidu), co może wpływać na ryzyko towarzyszących chorób współistniejących. I wreszcie, duże badania epidemiologiczne wykazały, że ludzie mają tendencję do przybierania na wadze w miarę starzenia się, z masą ciała osiągającą w późnym wieku średnim). Tak więc nie można ignorować czynników związanych z rasą, płcią i wiekiem przy rozważaniu otyłości.

Ramka po lewej stronie modelu ilustruje dopaminergiczny wkład genetyczny do osobowości i regionów mózgu nagradzających, które następnie wpływają na przyrost masy ciała i otyłość, jak omówiliśmy w tym artykule. Wyselekcjonowaliśmy te konkretne geny ze względu na powiązania z przyrostem masy ciała lub otyłością opisywane wcześniej w literaturze, jak omówiono wcześniej. Różnice w genotypie tych genów mogą częściowo wyjaśniać indywidualne różnice w podatności na przyrost masy ciała. Każdy przedstawiony gen ma polimorfizmy, które wpływają na poziomy dopaminy w mózgu, wpływając na ogólną biodostępność neuroprzekaźnika, zmieniając transport dopaminy lub regulując receptory dopaminy. Jak wspomniano wcześniej, wiązanie dopaminy z jej miejscami receptorowymi wywołuje przyjemne uczucie, a to wiązanie jest odpowiedzialne za pewne satysfakcjonujące doświadczenie, które ma miejsce, gdy jednostka spożywa bardzo smaczne jedzenie (). Dodatkowo, zmiany w obrębie układu transportowego mogą powodować zmiany szybkości wiązania, w oparciu o to, czy dopamina jest bardziej prawdopodobna do transportu do neuronu postsynaptycznego lub ulega wychwytowi zwrotnemu do neuronu presynaptycznego.

Model koncepcyjny ma wartość dla zrozumienia otyłości i, co najważniejsze, dla leczenia otyłości. Mianowicie, szlaki dopaminergiczne stały się celami farmaceutycznymi dla rozwoju leków przeciw otyłości. Jednak, jak pokazuje model, przyszłe badania nad metodami leczenia otyłości powinny uwzględniać zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne, aby dać największe szanse na długoterminowy sukces terapii odchudzających.

Podziękowanie

Finansowanie

Autor (ci) ujawnili otrzymanie następującego wsparcia finansowego na badania, autorstwo i / lub publikację tego artykułu: Ta praca była wspierana przez grant NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway and Conley; by NIH / NINR przyznają T32 NR009759 (PI: Conley) oraz nagrodę pracy dyplomowej Southern Nursing Research Society (PI: Stanfill).

Przypisy

Autorskie Wkłady

AGS przyczynił się do powstania koncepcji i projektu, które przyczyniły się do pozyskania, analizy i interpretacji; opracowany rękopis; krytycznie poprawił rękopis; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność. YC przyczynił się do powstania koncepcji i projektu, przyczynił się do pozyskania, analizy i interpretacji; krytycznie poprawił rękopis; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność. AC przyczynił się do powstania koncepcji i projektu; przyczynił się do nabycia, analizy i interpretacji; krytycznie poprawił rękopis; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność. CT przyczyniło się do powstania koncepcji i projektu; przyczynił się do nabycia, analizy i interpretacji; krytycznie poprawił rękopis; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność. RH przyczynił się do powstania koncepcji i projektu, przyczynił się do zdobycia, analizy i interpretacji; krytycznie poprawił rękopis; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność. PC przyczynił się do powstania koncepcji i projektu; przyczynił się do nabycia, analizy i interpretacji; krytycznie poprawił rękopis; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność. DH przyczynił się do powstania koncepcji i projektu; przyczynił się do nabycia, analizy i interpretacji; krytycznie zmieniony artykuł; ostatecznie zatwierdził; i zgadza się odpowiadać za wszystkie aspekty pracy, zapewniając integralność i dokładność.

 

Deklaracja sprzecznych interesów

Autor (autorzy) nie zadeklarował żadnych potencjalnych konfliktów interesów w odniesieniu do badań, autorstwa i / lub publikacji tego artykułu.

 

Referencje

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwpsychotycznymi: kompleksowa synteza badań. American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Anormbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-metylotransferaza val158-met polimorfizm jest związany z otyłością brzuszną i ciśnieniem krwi u mężczyzn. Metabolizm: kliniczny i eksperymentalny. 2008; 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulacja wewnątrzkomórkowych poziomów cyklicznego AMP przez różne warianty receptora ludzkiego dopaminy D4. Journal of Neurochemistry. 1995; 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Sygnalizacja dopaminowa w uzależnieniu od żywności: rola receptorów dopaminy D2. Raporty BMB. 2013; 46: 519 – 526. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Badanie funkcjonalnego wpływu polimorfizmów oksydazy monoaminowej w ludzkim mózgu. Genetyka człowieka. 2002; 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Otyłość i jej związek z uzależnieniami: Czy przejadanie się jest uzależniające? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439 – 451. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Powtórny dostęp do sacharozy wpływa na gęstość receptorów D2 dopaminy w prążkowiu. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Ograniczone karmienie z zaplanowanym dostępem do sacharozy powoduje zwiększenie ekspresji transportera dopaminy u szczurów. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2003; 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Generacyjne badania asocjacyjne genów dopaminergicznych u osób z zespołem niedoboru nagrody (RDS): Wybór odpowiednich fenotypów dla zachowań zależnych od nagrody. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2011; 8: 4425 – 4459. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Neuro-chemiczna aktywacja mezo-limbicznych obwodów nagrody mózgowej jest związana z zapobieganiem nawrotom i głodem narkotykowym: hipoteza. Hipotezy medyczne. 2011; 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Obwód dopaminergiczny obwodów dopaminergicznych reguluje zachowania związane z głodem żywności i narkotykami. Aktualny projekt farmaceutyczny. 2011; 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Związek między używaniem substancji a wskaźnikiem masy ciała u młodych mężczyzn. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Wpływ genotypów COMT Val108 / 158 Met i DAT na funkcje przedczołowe u zdrowych osób. Neuroimage. 2007; 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Rodzinne badanie asocjacyjne między genem monoaminooksydazy A a otyłością: Implikacje dla badań psychofarmakogenetycznych. Neuropsychobiologia. 2004; 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Metylofenidat HCl: Terapia nadpobudliwości psychoruchowej. Ekspercki przegląd neuroterapeutyków. 2005; 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroobrazowanie i otyłość: aktualna wiedza i przyszłe kierunki. Recenzje otyłości. 2012; 13: 43 – 56. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Poziomy ekspresji genów związanych z otyłością są związane ze zmianą masy ciała u biorców przeszczepu nerki. PLoS One. 2013; 8: e59962. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Korelacja genu receptora dopaminy D1 Taq2 i procentowej zawartości tkanki tłuszczowej u otyłych i przebadanych osób kontrolnych: raport wstępny. Jedzenie i funkcja. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Neurony dopaminergiczne. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2005; 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Przychodzi DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozygotyczność w genie receptora dopaminy DRD3 w uzależnieniu od kokainy. Molecular Psychiatry. 1999; 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Przegląd masy ciała osób starszych, w tym wpływ na śmiertelność. Krajowa ankieta badania zdrowia i odżywiania I - badanie kontrolne epidemiologiczne. Journal of Clinical Epidemiology. 1991; 44: 743 – 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetyka aktywności fizycznej i brak aktywności fizycznej u ludzi. Genetyka zachowań. 2012; 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Synonimiczne mutacje w ludzkim receptorze dopaminy D2 (DRD2) wpływają na stabilność mRNA i syntezę receptora. Ludzka genetyka molekularna. 2003; 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Związek polimorfizmów genu MAOA i COMT z smacznym przyjmowaniem pokarmu u dzieci. Journal of Nutritional Biochemistry. 2012; 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Wielokrotny dostęp do sacharozy zwiększa obrót dopaminy w jądrze półleżącym. Neuroreport. 2002; 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Wpływ dożylnej glukozy na funkcję dopaminergiczną w mózgu człowieka in vivo. Synapsa. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotyp wpływa na dostępność transportera dopaminy in vivo w prążkowiu człowieka. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T polimeru genu receptora dopaminy D2 (DRD2) wpływa na prążkowość DRD2 w warunkach in vivo. Molecular Psychiatry. 2004; 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Neuroprzekaźniki mózgowe w nagrodach pokarmowych i lekowych. American Journal of Clinical Nutrition. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Funkcjonalny polimorfizm, rs6280, w DRD3 jest istotnie związany z uzależnieniem od nikotyny u palaczy europejsko-amerykańskich. American Journal of Medical Genetics Część B: Genetyka neuropsychiatryczna. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Funkcjonalny wariant receptora dopaminy D3 wiąże się z ryzykiem i początkowym początkiem drżenia samoistnego. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 2006; 103: 10753 – 10758. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Masa ciała przewiduje aktywność oczodołowo-czołową podczas prezentacji wizualnych wysokokalorycznych pokarmów. Neuroreport. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Funkcjonalna neuroanatomia przyjemności i szczęścia. Odkrycie Medycyna. 2010; 9: 579 – 587. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Związek między polimorfizmem BalI genu receptora dopaminy D3 a impulsywnością poznawczą u mężczyzn uzależnionych od alkoholu. Europejska psychiatria. 2005; 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Zależność od alkoholu wiąże się z tępym przekazywaniem dopaminy w brzusznym prążkowiu. Psychiatria biologiczna. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Rzeczywiste przyczyny śmierci w Stanach Zjednoczonych, 2000. Journal of American Medical Association. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • National Center for Health Statistics. Zdrowie, Stany Zjednoczone, 2009: Ze specjalną funkcją w technologii medycznej. Hyattsville, MD: Autor; 2010. Pobrane z http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Potrzebujesz AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Otyłość jest związana z wariantami genetycznymi, które zmieniają dostępność dopaminy. Annals of Human Genetics. 2006; 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Pozytywne wzmocnienie wytworzone przez elektryczną stymulację obszaru przegrody i innych obszarów mózgu szczura. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulacja mezolimbicznego układu dopaminy przez leptynę. Brain Research. 2010; 1350: 65 – 70. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Polimorfizmy DRD2 modulują przetwarzanie nagród i emocji, neurotransmisję dopaminy i otwartość na doświadczenie. Kora. 2012; 49: 877 – 890. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Allel A1 ludzkiego genu receptora dopaminy D2 przewiduje niską dostępność receptora D2 u zdrowych ochotników. Molecular Psychiatry. 1998; 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Poszukiwania nowości i gen receptora dopaminy D4 (DRD4) ponownie u Azjatów: Charakterystyka haplotypu i znaczenie allelu powtórzenia 2. American Journal of Medical Genetics Część B: Genetyka neuropsychiatryczna. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Funkcjonalny polimorfizm promotora genu oksydazy monoaminowej A. Genetyka człowieka. 1998; 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Związek między allelem siedmiu powtórzeń genu receptora dopaminy-4 (DRD4) a spontanicznym przyjmowaniem pokarmu u dzieci w wieku przedszkolnym. Apetyt. 2013; 73C: 15 – 22. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Związek między otyłością a zaburzeniami psychicznymi w dorosłej populacji USA. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 2006; 63: 824 – 830. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Małe DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Wywołane żywieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieta, odżywianie i zapobieganie nadwadze i otyłości. Żywienie w zdrowiu publicznym. 2004; 7: 123 – 146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Wskazówki dotyczące żywności i leków aktywują podobne obszary mózgu: Metaanaliza badań czynnościowych MRI. Fizjologia i zachowanie. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Zmiana aktywności oksydazy aminowej w tkance tłuszczowej osób otyłych. Badania nad otyłością. 2004; 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina w narkomanii i uzależnieniach: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Molecular Psychiatry. 2004; 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. „Nonhedonic” motywacja pokarmowa u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym, a metylofenidat wzmacnia ten efekt. Synapsa. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: Dowody na patologię systemów. Transakcje filozoficzne Royal Society of London. Seria B: Nauki biologiczne. 2008; 363: 3191 – 3200. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Uzależniająca wymiar otyłości. Psychiatria biologiczna. 2013; 73: 811 – 818. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Zmienność genetyczna O-metylotransferazy katecholowej (COMT) i otyłości w badaniu przesiewowym raka prostaty, płuc, jelita grubego i jajników (PLCO). Genetyka człowieka. 2007; 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Zbieżne dowody wskazują, że gen receptora dopaminy D3 jest podatny na schizofrenię. American Journal of Medical Genetics Część B: Genetyka neuropsychiatryczna. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polimorfizmy w ludzkim genie receptora dopaminy D2 wpływają na ekspresję genów, splicing i aktywność neuronalną podczas pamięci roboczej. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 2007; 104: 20552 – 20557. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Otyłość a mózg: jak przekonujący jest model uzależnienia? Nature Reviews Neuroscience. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]