Neuropharmacologia kompulsywnego odżywiania (2018)

(a) Układ dopaminowy

Mezokortykolimbiczny szlak dopaminergiczny odgrywa główną rolę w motywowanym zachowaniu, a jego dysfunkcja ma przypisać udział we wszystkich trzech elementach kompulsywnego jedzenia: nawykowe objadanie się, przejadanie się w celu złagodzenia negatywnego stanu emocjonalnego i przejadanie się pomimo negatywnych konsekwencji. W uczeniu się wzmacniającym tworzenie nawyku wymaga sygnalizacji dopaminergicznej w przednim DLS [27]. Neurony receptora dopaminowego typu 1 (D1R), które tworzą bezpośredni szlak striatonigralny, napędzają zwiększoną pobudliwość dendrytyczną [28], a jego względna dominacja w porównaniu z sygnalizacją receptora typu dopaminy-2 (D2R) jest jednym z hipotetycznych mechanizmów przyspieszonego tworzenia nawyku przez narkotyki i smaczne jedzenie [29,30]. Zwierzęta z historią przerywanego dostępu do smacznego jedzenia wykazują nawykowe zachowania żywieniowe, podczas gdy kontrolowane karmą dla zwierząt chow zachowują ukierunkowane na cel jedzenie odpowiadające za dewaluację [29]. W DLS zwierzęta, które zwykle przejadały się, mają zwiększoną aktywację c-fos w neuronach niezawierających D2R, co sugeruje, że neurony D1R są aktywowane podczas nawykowego jedzenia [29]. Ponadto zastrzyki SCH-23390, antagonisty D1R, w DLS blokują nabyte nawykowe jedzenie [29] i przywrócić wrażliwość na dewaluację u zwierząt z historią smacznego dostępu do żywności.

Z czasem przypuszcza się, że nadmierna stymulacja mezokortykolimbicznego układu dopaminergicznego z powodu chronicznej ekspozycji na bardzo smaczne, smaczne jedzenie powoduje odczulenie / obniżenie poziomu, przyczyniając się do pojawienia się anhedonii i deficytów motywacyjnych [16,21]. Kompulsywne jedzenie wyłoniłoby się zatem jako forma paradoksalnego samoleczenia w celu złagodzenia tych objawów. Istnieją dowody na obniżoną sygnalizację dopaminy u osób otyłych, ponieważ dostępność prążkowia D2R [31-33] i tępe odpowiedzi prążkowia na smaczne jedzenie [34] okazały się być odwrotnie skorelowane z BMI. Podobnie szczury hodowane ze skłonnością do otyłości wykazywały zmniejszone funkcjonowanie systemu nagród przed [35] i śledzenie rozwoju otyłości [36]. Po przedłużonym dostępie do diety wysokotłuszczowej, otyłe szczury również wykazywały kompulsywne zachowania żywieniowe i zmniejszyły prążkowia D2R [36]. Wirusowe wybijanie D2R w prążkowiu szczurów przed dostępem do diety wysokotłuszczowej pogorszyło deficyt nagradzania i przyspieszyło pojawienie się kompulsywnych zachowań żywieniowych [36], wykazując funkcjonalną rolę prążkowia D2R w kompulsywnym jedzeniu. Tak więc upośledzona sygnalizacja dopaminy może powodować przejadanie się, aby zrekompensować taki deficyt nagrody. Lisdeksamfetamina (LDX), prolek d-Amfetamina jest jedynym lekiem farmaceutycznym obecnie zatwierdzonym do leczenia BED i działa poprzez modulację transmisji monoamin, w tym dopaminy. Wykazano, że LDX bezpośrednio zmniejsza kompulsywne jedzenie u szczurów [37] tak samo jak ludzi, jak zmierzono w skali obsesyjno-kompulsywnej Yale-Browna zmodyfikowanej na obżarstwo (Y – BOCS – BE)38]. Podawanie LDX powoduje przedłużony wzrost dopaminy w prążkowiu u szczurów [39], które mogłyby odzyskać niskie stany dopaminergiczne charakterystyczne dla kompulsywnego przejadania się, aby złagodzić negatywny stan emocjonalny.

Uważa się, że podatności lub neuroadaptacje przed-korowej sygnalizacji dopaminergicznej leżą u podstaw utraty kontroli, która prowadzi do dalszego przyjmowania pomimo negatywnych konsekwencji [4,40]. W PFC, szczególnie w OFC i ACC, zmniejszona aktywność dopaminy obserwowana w uzależnieniu i otyłości jest związana ze zmniejszoną kontrolą hamowania [41]. Dolne prążkowia D2R, będące konsekwencją otyłości, są również związane z odpowiednimi deficytami w aktywności przedczołowej [32,42]. Dodatkowo prawdopodobnie przez zwiększenie pozakomórkowych stężeń dopaminy w PFC [39,43], LDX poprawił dysfunkcje w hamowaniu kontroli u ludzi z BED [38], które są związane z przejadaniem się pomimo konsekwencji. Zatem, poprzez zwiększenie pozakomórkowych poziomów dopaminy w zwojach podstawy mózgu, jak również w obszarach przedczołowych, LDX może skutecznie przywrócić dysfunkcje dopaminergiczne związane zarówno z drugim jak i trzecim elementem kompulsywnego jedzenia.

(b) Układ opioidowy

Podtypy receptorów opioidowych mu- i kappa są zaangażowane w kompulsywne zachowania żywieniowe w różnym stopniu. Układ opioidowy mu znany jest tradycyjnie z jego roli w żywieniu hedonicznym, choć ostatnio zyskał uwagę jako regulator motywacji motywującej do nagrody żywnościowej i związanych z nią sygnałów [44-46], kluczowe czynniki przyczyniające się do zmian w działaniu - wynik w porównaniu z napędzanym bodźcem, nawykowym przejadaniem się [47]. U ludzi z BED, selektywny antagonista receptora opioidowego mu GSK1521498 zmniejszył spożycie smacznego jedzenia, jak również stronniczość uwagi do smacznych sygnałów żywnościowych [48,49]. Naltrekson, mieszany antagonista receptora opioidowego, zmniejszał reakcje nerwowe na sygnały pokarmowe u zdrowych osób, na co wskazuje zmniejszona aktywacja ACC i prążkowia grzbietowego [50]. Randomizowane kontrolowane badania oceniające naltrekson wykazały mieszany wpływ na objadanie się [51]. Połączenie naltreksonu i bupropionu, inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny i dopaminy, było jednym z najbardziej udanych podejść [52,53], sugerując możliwe korzyści farmakoterapii skojarzonej ukierunkowanej na wiele szlaków neuroprzekaźnikowych w porównaniu z tradycyjnym pojedynczym lekiem.

Zmiany w układach receptorów opioidowych mu występują również podczas odstawienia od smacznego pokarmu i mogą odgrywać rolę w pojawieniu się negatywnego stanu emocjonalnego, który napędza kompulsywne zachowania żywieniowe. Szczury, którym podawano przerywany dostęp do sacharozy, wykazują zwiększone wiązanie receptora opioidowego mu i regulowany w dół mRNA enkefaliny w NAc, co interpretuje się jako odzwierciedlenie mechanizmu kompensacyjnego do przedłużonego endogennego uwalniania opioidów po smacznym spożyciu żywności [54]. W związku z tym u tych szczurów można wywołać stan odstawienia poprzez podawanie antagonisty opioidów mu, naloksonu, co powoduje objawy somatyczne i zachowania podobne do lęku [55]. Wykazano również, że leczenie naloksonem powoduje spadek pozakomórkowej dopaminy (−18 do 27%) i zwiększone uwalnianie acetylocholiny (+ 15 do 34%) w szczurach pobranych z sacharozy w stosunku do kontroli karmionych karmą dla zwierząt [55].

Istnieją również dowody na to, że zarówno dysfunkcja układu mu- i kappa-opioidowego w PFC w kompulsywnym jedzeniu jest hipotezą leżącą u podstaw deficytów hamujących procesów kontrolnych leżących u podstaw przejadania się pomimo negatywnych konsekwencji. Wykazano, że stymulacja receptora opioidowego Mu w vmPFC sprzyja zarówno karmieniu [56] i wywoływać niedobory kontroli hamującej [57], co wynikało ze zwiększonej motywacyjnej wartości pokarmowej i odhamowanej produkcji behawioralnej [58]. Ponadto w medialnym PFC (mPFC) podawanie naltreksonu w sposób zależny od dawki i selektywnie zmniejszyło zużycie i motywację do smacznego jedzenia w zwierzęcym modelu kompulsywnego jedzenia [59,60]. I odwrotnie, mikroinfuzja naltreksonu do NAc nie selektywnie tłumiła chow i smaczne przyjmowanie pokarmu i motywację do jedzenia [60], wykazując selektywność manipulacji do przedczołowej sygnalizacji opioidowej (w porównaniu do prążkowia) podczas obżarstwa jedzenia smacznego. Ponadto, zwierzęta z okresowym dostępem do smacznej diety wykazywały zwiększoną ekspresję genu kodującego peptyd opioidowy pro-dynorfinę (PDyn) i zmniejszoną ekspresję genu pro-enkefaliny (PEnk) w mPFC. Wyniki te sugerują, że neuroadaptacje do przedczołowego układu opioidowego przyczyniają się do nieprzystosowanego przyjmowania pokarmu, prawdopodobnie przez dysfunkcję procesów kontroli hamowania [56].

(c) Układ receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) -CRF1

Istnieją przekonujące dowody na to, że system receptora uwalniającego kortykotropinę (CRF) - podwzgórzowy - CRF1 jest czynnikiem napędzającym kompulsywne przejadanie się, aby złagodzić negatywny stan emocjonalny [20,61]. Przewiduje się, że przewlekłe, przerywane cykle smacznej ekspozycji i odstawienia pokarmu stopniowo rekrutują system receptora CRF-CRF1 [20], obserwowany jako wzrost CRF w centralnym jądrze ciała migdałowatego (CeA) zwierząt podczas wycofywania z smacznego jedzenia [20,62]. Przypuszcza się, że regulacja w górę układu CRF – CRF1 ostatecznie prowadzi do negatywnego stanu emocjonalnego obserwowanego w przypadku odwyku, określanego jako „ciemna strona” uzależnienia [17,20,61]. Szczury z historią przerywanego smacznego jedzenia wykazywały zachowania lękowe i depresyjne, gdy smaczne jedzenie nie było już dostępne (tj. Wycofanie) [20,21,63,64]. Odnowiony dostęp doprowadził następnie do nadmiernego spożycia smacznego jedzenia i całkowitego złagodzenia negatywnego stanu emocjonalnego [21]. Odpowiednio, podawanie selektywnego antagonisty receptora CRF1 R121919 do CeA blokowało zarówno wywołane lękiem zachowanie podobne do lęku i kompulsywne jedzenie smacznego jedzenia, gdy przywrócono dostęp do smacznej diety [20,61].

System CRF-CRF1 w jądrze łóżkowym terminali stroczkowych (BNST) może również leżeć u podstaw objadania się, które jest wywołane stresem w modelu binge z historią ograniczenia jedzenia [65]. BNST bierze udział w reakcji na stres i jest aktywowany przez sporadyczny dostęp do smacznego jedzenia w modelu zwierzęcym, który również wykorzystuje cykle stresu [65]. Wlew R121919 do BNST był w stanie zablokować indukowane stresem obżarstwo; opracowany przez historię ograniczenia żywności [65]. W innym zwierzęcym modelu genetycznej podatności na obżarstwo wywołane stresem, stres zwiększał ekspresję mRNA CRF w mózgu u szczurów ze skłonnością do objadania się, ale nie opornych na obżarstwo [66]. Zatem CRF w BNST może modulować kompulsywne jedzenie napędzane przez stresujące warunki i może oddziaływać z CeA, powodując negatywne stany emocjonalne.

Opierając się na obiecujących dowodach na modelach zwierzęcych, w 2016 r. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeanalizowano wpływ pexacerfont, antagonisty CRF1 na odżywianie wywołane stresem u zdrowych dorosłych „zjadaczy powściągliwych”. Chociaż badanie zostało zakończone wcześnie z powodów niezwiązanych z jakimikolwiek niepożądanymi skutkami pexacerfont, naukowcy odkryli obiecujące wyniki w obniżeniu ocen problemów z jedzeniem / zaabsorbowania za pomocą YFAS, a także zmniejszeniu głodu i jedzenia, chociaż niezależnie od stanu stresu [67]. Nawet przy zmniejszonej wielkości próbki, to badanie kliniczne wykazało silny pozytywny potencjał antagonistów CRF1 w zmniejszaniu głodu żywnościowego w przewlekłych dietach, gwarantując przyszłe, w pełni zasilane badania [67]. Proponuje się, że antagoniści CRF1 są najbardziej skuteczni w pewnych zaburzeniach psychicznych, szczególnie wykazując nadaktywację CRF; w związku z tym wzywano do przyszłych badań klinicznych oceniających skuteczność antagonistów CRF1 specyficznych dla pewnych zaburzeń, okoliczności lub podgrup pacjentów [68,69].

(d) System 1 receptora kanabinoidowego

System receptorów kannabinoidowych receptora 1 (CB1) w ciele migdałowatym moduluje negatywny stan emocjonalny związany z kompulsywnym jedzeniem. W przypadku uzależnienia od narkotyków, powtarzające się cykle intoksykacji i odstawienia skutkują rekrutacją układu endokannabinoidowego w obrębie obwodów migdałowatych, który, jak się przypuszcza, działa jako „układ buforowy” do nadmiernej aktywacji układu receptora CRF – CRF1 [70,71]. Podobnie, podczas wycofywania z smacznego pożywienia stwierdzono, że ekspresja receptora endokannabinoidowego 2-arachidonoylgler- cerol (2-AG) i kannabinoidowego typu 1 (CB1) wzrasta w CeA [72]. Systemowy i specyficzny dla miejsca wlew CeA receptora CB1 odwrotnego agonisty rymonabantu spowodował niepokój i anoreksję w standardowej diecie chow podczas odstawiania smacznych pokarmów [72,73]. Co ważne, rymonabant nie zwiększał lęku u zwierząt kontrolnych karmionych karmą72,73]. Dlatego też zakłada się, że układ endokannabinoidowy ciała migdałowatego jest rekrutowany podczas odstawiania od smacznego pokarmu jako mechanizm kompensacyjny w celu zmniejszenia lęku. Tak więc endokannabinoidy mogą pomóc w złagodzeniu negatywnego stanu emocjonalnego związanego z odstawieniem pokarmu, a rimonabant może wywołać zespół podobny do abstynencji w subpopulacji osób otyłych, które powstrzymują się od spożywania smacznych potraw, próbując schudnąć (np. Poprzez dietę). Ten mechanizm może zatem wyjaśnić pojawienie się poważnych psychiatrycznych skutków ubocznych po leczeniu rymonabantem u pacjentów otyłych [74].

System CB1 przyczynia się również do przejadania się pomimo negatywnych konsekwencji. U szczurów, u których w przeszłości występował przerywany dostęp do smacznego pożywienia, rymonabant zmniejszał smak spożywanego pokarmu w większym stopniu niż w kontrolach karmionych karmą, a także blokował kompulsywne spożywanie smacznego jedzenia w teście konfliktu lekkiego / ciemnego [75]. Chociaż dokładne miejsce działania, w którym pośredniczy ten efekt, nie jest znane, stwierdzono, że rimonabant selektywnie zwiększa katecholaminy, takie jak dopamina, w PFC [76], hipotetycznie przywracając dysfunkcje w procesach kontroli hamowania związanych z niższą sygnalizacją dopaminy przedczołowej.

(e) Układ glutaminergiczny

Dwie główne klasy receptorów glutaminergicznych (a-amino-3-hyrdoksy-5-metylo-4izoksazolepropionowy kwas (AMPA), i Nstwierdzono, że receptory asparaginianu metylo-d (NMDA) są zaangażowane w kompulsywne zachowania żywieniowe, szczególnie nawykowe przejadanie się, a także przejadanie się pomimo negatywnych konsekwencji. Nałogowe spożywanie smacznego pokarmu zależy od AMPAR w DLS, jednym z głównych obszarów mózgu zaangażowanych w tworzenie nawyku. Infuzja antagonisty receptora AMPA / kainatu, CNQX (6-cyjano-7-nitrochinoksalina-2,3-dion) do DLS blokowała nawykowe przyjmowanie, przywracając wrażliwość na dewaluację smacznego pokarmu [29].

Przypuszcza się, że NMDAR są związane z elementem przejadania się pomimo niekorzystnych konsekwencji poprzez interakcję z hamującymi procesami kontrolnymi. Memantyna, niekonkurencyjny antagonista NMDAR, zmniejszyła napadowe objadanie się i „odhamowanie” zachowań żywieniowych w otwartym, prospektywnym badaniu z udziałem ludzi [77]. Wykazano również, że memantyna zmniejsza impulsywność i poprawia kontrolę poznawczą u kompulsywnych kupujących [78], proponowane uzależnienie behawioralne z podobieństwem do kompulsywnego jedzenia. U kompulsywnych jedzących zwierząt narażonych na codzienny przerywany dostęp do smacznej diety, mikroinfuzja memantyny do skorupy NAc zmniejsza obżarstwo [23], wskazując, że system NMDAR w powłoce NAc jest rekrutowany u kompulsywnych jedzących szczurów. Aktywność w NAc jest modulowana przez projekcje glutaminergiczne pochodzące z PFC [79-81]. Memantyna blokowała również poszukiwanie pożywienia i kompulsywne jedzenie smacznego jedzenia [23].

W rdzeniu NAC otyłość wywołana dietą o wysokiej zawartości tłuszczu powodowała zmiany w plastyczności synaptycznej glutaminergii, w tym zwiększone wzmocnienie synaps glutaminergicznych, utratę zdolności tych wzmocnionych synaps do długotrwałej depresji i wolniejsze prądy za pośrednictwem NMDA [82]. Upośledzenia synaptyczne były związane z zachowaniem uzależniającym od żywności, w tym zwiększoną motywacją, nadmiernym spożyciem i zwiększonym poszukiwaniem pożywienia, gdy jedzenie nie było dostępne [82]. Uważa się, że zderegulowana sygnalizacja w synapsach korowo-półleżących upośledza normalne przetwarzanie informacji o motywacji i hamowanie odpowiedzi [83], prawdopodobnie skutkujące utratą kontroli nad spożyciem i przejadaniem się pomimo konsekwencji.

(f) System receptora Sigma-1

Receptory Sigma-1 (Sig-1R) są zaangażowane w patofizjologię zaburzeń uzależniających obejmujących wiele nadużywanych leków [84-90], a także wykazano, że modulują kompulsywne przejadanie się pomimo niekorzystnych konsekwencji [59]. U zwierząt z codziennym, okresowym dostępem do smacznego pożywienia, leczenie układowe antagonistą Sig-1R BD-1063 selektywnie zmniejszało przyjmowanie smacznego pokarmu w sposób zależny od dawki [59]. Ponadto w tym samym badaniu BD-1063 zablokował kompulsywne zachowania żywieniowe w obliczu niekorzystnych warunków [59]. Obżarstwo, kompulsywne jedzenie szczurów wykazało dwukrotny wzrost poziomu białka Sig-1R w ACC [59]. Zatem przedczołowy system Sig-1R może odgrywać rolę w kompulsywnym jedzeniu [59], być może z powodu neuromodulacji sygnalizacji dopaminy i glutaminianu [91,92].

(g) Układ cholinergiczny

Nierównowaga w sygnalizacji acetylocholiny (ACh) w NAc jest charakterystyczna dla wycofania się z narkotyków [93], a także zaobserwowano podczas wycofywania z smacznego jedzenia [55], implikując ten system jako kluczowego gracza w powiązanym negatywnym stanie emocjonalnym. Podobnie u szczurów z naprzemiennym dostępem do roztworu sacharozy i karmy dla zwierząt, a następnie 12 h bez dostępu do pożywienia w celu wywołania objadania się, zarówno samoistne, jak i wytrącone naloksonem wycofanie spowodowało wzrost pozakomórkowego ACh w NAc [55,94]. Takiemu zwiększonemu ACh towarzyszyło także zmniejszenie sygnalizacji dopaminergicznej, a także objawy odstawienia somatycznego i zachowania podobne do lęku [55]. W obrębie NAc interakcja funkcjonalna między układami dopaminergicznymi i cholinergicznymi ma krytyczny wpływ na motywację do jedzenia [95,96], że głodne szczury przestały się odżywiać, jeśli równowaga między nimi przesunęła się w kierunku tonu cholinergicznego [97]. Podwyższone poziomy ACh w NAc powodują również awersję podczas niskich stanów dopaminowych [96], a zatem może przyczynić się do awersyjnego stanu wycofania.

(h) System śladowego receptora związanego z aminą-1

Najnowsze dowody sugerują, że układ związany z aminą śladową receptor 1 (TAAR1) uczestniczy w kompulsywnym przejadaniu się pomimo niekorzystnych konsekwencji, prawdopodobnie dzięki zaangażowaniu obwodów PFC. TAAR1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G aktywowanym przez śladowe aminy, a także inne neuroprzekaźniki, takie jak dopamina i serotonina [98]. System TAAR1 znalazł się ostatnio pod uwagę w celu udowodnienia jego roli w regulacji zachowań psychostymulujących [99], ale także zachowanie przypominające impulsywność [100]. Ostatnie badania [101] zbadał rolę systemu TAAR1 w binge i kompulsywnym jedzeniu u szczurów po codziennym, sporadycznym dostępie do smacznego jedzenia. Układowe iniekcje selektywnego agonisty TAAR1 RO5256390 całkowicie i selektywnie blokowały obżarstwo jedzenia smacznego, wyraz warunkowanej preferencji miejsca dla smacznego jedzenia, a także kompulsywnego jedzenia w lekkim / ciemnym teście konfliktu [101]. Ponadto zwierzęta z obżeraniem miały zmniejszoną ekspresję białka receptorów TAAR1 w PFC [101]. Zastrzyki miejsca RO5256390 specyficznie do kory infralimbic, ale nie prelimbicznej, podsumowały blokadę objadania się u kompulsywnych jedzących szczurów [101]. Wyniki te sugerują, że TAAR1 może odgrywać rolę hamującą w stosunku do zachowania żywieniowego, a utrata tej funkcji może być odpowiedzialna za kompulsywne upijanie się. Co ciekawe, TAAR1 są również aktywowane przez amfetaminę [98], aktywny metabolit w terapeutycznym LDX BED [102]. Agonizm LDX i TAAR1 może zatem działać poprzez podobne mechanizmy przywracania upośledzonej kontroli przedczołowej nad zachowaniami hamującymi.

(i) System serotoninowy

Serotonina (5-hydroksytrptamina, 5-HT) neurotransmisja była szeroko badana w zaburzeniach odżywiania i odżywiania, w tym w BED [103] i był związany z kompulsywnymi zachowaniami w OCD i bulimii [[104,105]. Pacjenci z BED wykazują zmniejszone uwalnianie 5-HT w podwzgórzu, niższe wiązanie transportera 5-HT w śródmózgowiu oraz wyższe wiązanie 5-HT2a i 5-HT5 w powłoce NAc [106-108]. Leki serotoninergiczne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, badano jako potencjalne środki terapeutyczne dla BED [109,110]. Znana jest rola układu serotoninowego w zaburzeniach lękowych i depresyjnych; i niższa aktywność 5-HT okazała się przewidywać negatywny nastrój przed objadaniem się [111]. Stwierdzono, że jednym z potencjalnych mechanizmów leczenia 5-HT w celu zmniejszenia objadania się jest aktywacja receptorów dopaminowych przez neuron XMUMX-HT5c w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) [112]. Wykazano, że lek otyłość lorkaseryna (selektywny agonista 5HT-2c) zmniejsza zarówno karmienie homeostatyczne, jak i wartość zachęt żywności poprzez aktywację VTA 5-HT2c [113]. dWykazano, że amfetamina, która hamuje wychwyt zwrotny monoamin, w tym serotonina, zwiększa stężenia 5-HT w prążkowiu [114]. Zatem LDX może również przywrócić aktywność serotoninergiczną, przyczyniając się do jej zdolności do zmniejszania kompulsywnych zachowań żywieniowych.

(j) Oreksyna

Rola oreksyny (hipokretyny) ma hipotetyczną rolę w zachowaniach uzależniających [115], w tym obżarstwo i kompulsywne jedzenie, prawdopodobnie poprzez modulację smacznego wzmocnienia żywności i smacznego zachowania w poszukiwaniu pożywienia [116]. Receptor oreksyny-1 (OX₁R) wykazano, że antagonista selektywnie zmniejsza objadanie się smacznym jedzeniem [117,118]. Ponadto neurony oreksynowe w bocznym podwzgórzu są aktywowane przez sygnały pokarmowe [119,120], i pośredniczą zarówno w indukowanym przez cue wzmocnieniu karmienia [119] i przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem pożywienia [120]. Zatem sygnalizacja oreksyny bezpośrednio moduluje reakcję na sygnał pokarmowy związany z tworzeniem nawyku i może odgrywać rolę w kompulsywnym, nawykowym przejadaniu się.

Znane są skutki działania systemu oreksyny na depresję i zachowania podobne do lęku [121]; nie zostało to jednak szczegółowo zbadane w kontekście smacznego wycofywania żywności. Jednak w modelach zwierzęcych objadania się, które obejmują historię ograniczenia kalorii i / lub stresu, stwierdzono wzrost ekspresji oreksyny w bocznym podwzgórzu [117,122]. Przypuszcza się, że ograniczenie kalorii i stres oddziałują na siebie, przeprogramowując szlaki oreksygeniczne i promując objadanie się. Napary OX₁Antagonista R blokuje objadanie się w tym modelu restrykcyjnego obżarstwa wywołanego stresem [117]; wykazanie hipotetycznej roli w kompulsywnym jedzeniu w celu złagodzenia niepokoju. Należy jednak zauważyć, że samo ograniczenie może powodować neuroadaptacje, które sprzyjają kompulsywnemu jedzeniu [123,124] oddzielone od historii ekspozycji i smaku smacznego jedzenia [23,59,64].