Norepinefryna w środkowym przedczołowym korycie wspiera Accumbens Shell w odpowiedzi na nową smaczną żywność w myszach z ograniczeniami pokarmowymi (2018)

. 2018; 12: 7.

Opublikowane online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstrakcyjny

Wcześniejsze ustalenia z tego laboratorium pokazują: (1), że różne klasy uzależniających leków wymagają nienaruszonej transmisji noradrenaliny (NE) w przyśrodkowej przedniej części kory czołowej (mpFC), aby promować warunkowane preferencje miejsca i zwiększyć ton dopaminy (DA) w jądrze półleżącym (Powłoka NAc); (2), że tylko myszy o ograniczonym dostępie do żywności wymagają nienaruszonej transmisji NE w mpFC, aby rozwinąć uwarunkowaną preferencję do kontekstu związanego z mleczną czekoladą; oraz (3), że myszy z ograniczonym pożywieniem wykazują znacznie większy wzrost odpływu mpFC NE niż wolne myszy karmione po doświadczeniu smacznego jedzenia po raz pierwszy. W niniejszym badaniu przetestowaliśmy hipotezę, że tylko wysokie poziomy czołowego NE korowego wywołane przez naturalną nagrodę u myszy z ograniczonym pożywieniem stymulują transmisję mesoaccumbens DA. W tym celu zbadaliśmy zdolność pierwszego doświadczenia z czekoladą mleczną do zwiększenia wypływu DA w półleżącej skorupie i ekspresji c-fos w obszarach prążkowia i limbicznych w żywności ograniczonej i ad-libitum karmione myszy. Ponadto przetestowaliśmy wpływ selektywnego zubożenia czołowego NE korowego na obie odpowiedzi w każdej grupie żywieniowej. Tylko u myszy z ograniczoną żywnością czekolada mleczna indukowała wzrost wypływu DA poza linię podstawową w skorupie półleżącej i ekspresję c-fos większą niż ta promowana przez nowy niejadalny obiekt w jądrze półleżącym. Co więcej, wyczerpanie czołowej NE kory wybiórczo zapobiegało zarówno wzrostowi wypływu DA, jak i dużej ekspresji c-fos wspieranej przez czekoladę mleczną w skorupie NAc myszy o ograniczonym dostępie do żywności. Odkrycia te potwierdzają wniosek, że u myszy o ograniczonym dostępie do żywności nowatorski, smaczny pokarm aktywuje obwód motywacyjny, uzależniający od leków uzależniających i wspiera rozwój farmakologii zaburzeń motywacyjnych.

Słowa kluczowe: uzależnienie, motywacja motywacyjna, reakcja nowości, obwody motywacyjne, istotne bodźce, stres

Wprowadzenie

Dysfunkcjonalne przetwarzanie istotnych bodźców motywacyjnych zaproponowano jako trans-diagnostyczny fenotyp zaburzeń behawioralnych (Robinson i Berridge, ; Kapur i in., ; Sinha i Jastreboff, ; Winton-Brown i in., ; Nusslock i Alloy, ). Zatem odkrycie neurobiologicznych mechanizmów dysfunkcyjnej motywacji stanowi poważne wyzwanie dla badań podstawowych.

Chociaż transmisja dopaminy (DA) w powłoce Nucleus Accumbens (NAc Shell) odgrywa pierwszorzędną rolę w motywacji (Di Chiara i Bassareo, ; Cabib i Puglisi-Allegra, ; Berridge i Kringelbach, ), poważne upośledzenie transmisji DA NAc nie zawsze zapobiega rozwojowi lub ekspresji zmotywowanych odpowiedzi (Nader i in., ). Ponadto, farmakologiczna blokada receptorów DA w NAc Shell zakłóca ekspresję odpowiedzi apetycznych / unikowych na naturalne zachęty promowane przez lokalny antagonizm receptorów glutaminianowych, ale nie te promowane przez stymulację transmisji GABAergicznej (Faure i in., ; Richard i in., ). Wreszcie DA i opioidy są niezależnie zaangażowane w motywację pokarmową w zależności od stanu organizmu (Bechara i van der Kooy, ; Baldo i in., ; Fields and Margolis, ). Odkrycia te potwierdzają zaangażowanie różnych obwodów mózgu w motywację i sugerują hipotezę, że dysfunkcjonalna motywacja może być powiązana z zaangażowaniem określonego obwodu mózgu.

Zaangażowanie NAc w procesy motywacyjne jest kontrolowane przez środkową przednią Cortex (mpFC; Richard i Berridge, ; Fiore i in., ; Pujara i in., ; Quiroz i in., ) i przednia korowa norepinefryna (NE) i transmisja DA modulują uwalnianie DA w powłoce NAc w przeciwny sposób. Tak więc, zwiększona transmisja DA w mpFC ogranicza uwalnianie DA mezoakcybensów wywołane stresem i nowymi smacznymi pokarmami (Deutch i in., ; Doherty i Gratton, ; Pascucci i in., ; Bimpisidis i in., ), podczas gdy zwiększona transmisja NE jest odpowiedzialna za wzrost DA w NAc Shell promowany przez różne klasy uzależniających leków i przez ostre wyzwanie stresowe (Darracq i in., ; Ventura i in., , , ; Nicniocaill i Gratton, ; Pascucci i in., ). Obserwacja, że ​​zależna od mpFC NE aktywacja mezoakumulacji DA charakteryzuje reakcję mózgu na dwa znane patogeny, tj. Stres i uzależniające leki, sugeruje, że zaangażowanie tego obwodu mogłoby zwiększyć ryzyko dysfunkcyjnej motywacji. Zgodnie z tym poglądem selektywne wyczerpywanie mpFC NE zapobiega zarówno wzrostowi wypływu DA w NAc, jak i rozwojowi warunkowej preferencji miejsca indukowanej przez uzależniające leki (Ventura i in., , , ).

Ulepszone uwalnianie DA mesoaccumbens promowane przez ostre wyzwanie stresowe (Nicniocaill i Gratton, ) lub podawanie amfetaminy (Darracq i in., ) jest selektywnie zapobiegany przez blokowanie receptorów adrenergicznych alfa1 o niskim powinowactwie, które są aktywowane przez wysokie stężenia czołowego NE korowego (Ramos i Arnsten, ). Odkrycia te potwierdzają pogląd, że zarówno uzależniające leki, jak i stres aktywują uwalnianie DA przez mezoakumulację przez promowanie dużego wzrostu NE w mpFC. Ostatnie dowody wskazują, że myszy o ograniczonym dostępie do żywności reagują na pierwsze doświadczenie smacznego jedzenia (czekolada mleczna) ze znacznie większym wzrostem mpFC NE niż ad libitum karmione myszy. Ponadto, chociaż zarówno myszy z ograniczonym pożywieniem, jak i myszy swobodnie karmione, rozwijają uwarunkowane uwarunkowania kontekstu w połączeniu z czekoladą mleczną, tylko u osób formujących odpowiedź ta wymaga nienaruszonego przedniego przekazywania korowego NE (Ventura i in., ). Odkrycia te sugerują hipotezę, że u myszy o ograniczonym dostępie do żywności doświadczenie nowego smacznego pokarmu angażuje obwody motywacyjne obserwowane zazwyczaj u zwierząt poddanych działaniu uzależniających leków. Aby przetestować tę hipotezę, oceniono następujące eksperymenty: (1), czy mleczna czekolada wywołuje zależne od mpFC NE uwalnianie DA w skorupie NAc myszy o ograniczonym dostępie do żywności; i (2), czy pierwsze doświadczenia z mleczną czekoladą promują inny wzór ekspresji c-fos w regionach limbicznych i prążkowia mózgu ad libitum karmione i ograniczone do żywności myszy.

Materiały i Metody

Zwierzęta i mieszkania

Samce myszy z wsobnego szczepu C57BL / 6JIco (Charles River, Como, Włochy), 8 – 9 tygodni w czasie eksperymentów, trzymano w sposób opisany powyżej i utrzymywano w cyklu 12 h / 12 h światło / ciemność (światło między 07.00 am a 07.00 pm). Każda grupa eksperymentalna składała się ze zwierząt 5 – 8. Wszystkie zwierzęta były traktowane zgodnie z zasadami wyrażonymi w Deklaracji Helsińskiej. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono zgodnie z włoskim prawem krajowym (DL 116 / 92 i DL 26 / 2014) w sprawie wykorzystywania zwierząt do badań w oparciu o dyrektywy Rady Wspólnot Europejskich (86 / 609 / EEC i 2010 / 63 / UE), i zatwierdzony przez komisję etyczną włoskiego Ministerstwa Zdrowia (numer licencji / zezwolenia: 10 / 2011-B i 42 / 2015-PR).

Myszy trzymano pojedynczo i przypisywano do różnych schematów żywienia, mianowicie przyjmując pokarm ad libitum (FF) lub poddany reżimowi ograniczenia żywności (FR). Myszy FR otrzymywały pokarm raz dziennie (07.00 pm) w ilości dostosowanej tak, aby wywołać utratę 15% pierwotnej masy ciała. W warunkach FF żywność podawano raz dziennie (07.00 pm) w ilości dostosowanej do dziennego spożycia (17 g; Ventura i Puglisi-Allegra, ; Ventura i in., ). Schemat żywienia różnicowego rozpoczął się 4 dni przed eksperymentami.

Narkotyki

Zoletil 100, Virbac, Milano, Włochy (tiletamine HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) i Rompun 20, Bayer SpA Milano, Włochy (ksylazyna 20 mg / ml), zakupione w handlu, zastosowano jako środki znieczulające, 6- hydroksydopamina (6-OHDA) i GBR 12909 (GBR) zostały zakupione od Sigma (Sigma Aldrich, Mediolan, Włochy). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) i GBR (15 mg / kg) rozpuszczono w soli fizjologicznej (0.9% NaCl) i wstrzyknięto dootrzewnowo (ip) w objętości 10 ml / kg. 6-OHDA rozpuszczono w soli fizjologicznej zawierającej pirosiarczyn Na (0.1 M).

Bodźce

Kawałek mlecznej czekolady (1 g, Milka ©: Tłuszcz = 29.5%; Węglowodany 58.5%; Białka 6.6%) stosowano jako smaczny pokarm we wszystkich doświadczeniach (MC). Fragment Lego © o tym samym rozmiarze został użyty do kontroli nowości bodźców w eksperymentach fos i w warunkowej preferencji miejsca (CPP; OBJ). Myszy FF spożywane 0.1 ± 0.05 g myszy MC i FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) w 40 min ekspozycji, niezależnie od warunków eksperymentalnych.

NE Depletion in mpFC

Zwierzęta znieczulono Zoletilem i Rompunem, następnie umieszczono w ramce stereotaktycznej (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) wyposażonej w adapter myszy. Myszom wstrzykiwano GBR (15 mg / kg, ip) 30 min przed mikroiniekcją 6-OHDA w celu ochrony neuronów dopaminergicznych. Dwustronne wstrzyknięcie 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min dla każdej strony) wykonano w mpFC (współrzędne: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V w odniesieniu do bregmy (Franklin i Paxinos, ), poprzez kaniulę ze stali nierdzewnej (średnica zewnętrzna 0.15 mm, UNIMED, Szwajcaria), połączoną ze strzykawką 1 μl rurką polietylenową i napędzaną pompą CMA / 100 (grupa NE zubożona). Kaniulę pozostawiono na miejscu przez dodatkowe 2 min po zakończeniu infuzji. Zwierzęta pozorowane poddano temu samemu leczeniu, ale otrzymały nośnik domózgowy. Należy zauważyć, że we wcześniejszych eksperymentach nie zaobserwowaliśmy istotnej różnicy między zwierzętami leczonymi i nieleczonymi w badaniu podstawowym lub farmakologicznym / naturalnym bodźcem przedczołowym NE lub DA lub w CPP lub warunkowym awersji do miejsca (CPA) (Ventura i in., , ; Pascucci i in., ), wykluczając tym samym działanie GBR na zaobserwowane efekty w obecnych eksperymentach.

We wszystkich doświadczeniach zwierzęta stosowano 7 dni po zabiegu.

Oceniano poziomy tkanki NE i DA w mpFC, jak opisano wcześniej (Ventura i in., , , ), aby ocenić stopień wyczerpania. W eksperymentach mikrodializy myszy zabijano przez dekapitację w celu zebrania próbek tkanki z mpFC, gdy poziomy DA w powłoce NAc powróciły do ​​linii podstawowej (120 min po pierwszym próbkowaniu). W przypadku eksperymentów c-fos słup przedni wycięto bezpośrednio przed zanurzeniem mózgu w formalinie (patrz sekcja „Immunowybarwianie i analiza obrazu”). Ostatecznie, dwie grupy (pozbawione pozorowanych i pozbawionych NE) myszy nieobsługiwanych uśmiercono 10 dni po zabiegu chirurgicznym w celu oceny poziomów tkanek NE i DA zarówno w powłoce mpFC, jak i NAc. Druga grupa myszy została dodana, aby wykluczyć podkorowy wyciek neurotoksyny.

Mikrodializa

Znieczulenie i zestaw chirurgiczny są takie same, jak opisane dla wyczerpania NE. Myszy wszczepiono jednostronnie kaniulą prowadzącą (stal nierdzewna, wał OD 0.38 mm, Metalant AB, Sztokholm, Szwecja) do NAc Shell (Ventura i in., , , ). Kaniula prowadząca 4.5 mm została przymocowana klejem epoksydowym; cement dentystyczny został dodany dla większej stabilności. Współrzędne bregmy (mierzone według Franklina i Paxinosa, ) były: + 1.60 anteroposterior i 0.6 lateral. Sondę (długość membrany dializacyjnej 1 mm, od 0.24 mm, sonda mikrodializacyjna CupBan MAB 4, Metalant AB) wprowadzono 24 h przed eksperymentami mikrodializy. Zwierzęta poddano lekkiemu znieczuleniu, aby ułatwić ręczne wprowadzenie sondy do mikrodializy do kaniuli prowadzącej, a następnie powrócono do ich klatek domowych. Przewód sondy wylotowej i wlotowej był chroniony lokalnie aplikowanym parafilmem. Membrany zostały przetestowane pod kątem in vitro odzysk DA (względny odzysk (%): 10.7 ± 0.82%) w dniu poprzedzającym użycie w celu weryfikacji odzysku.

Sondę do mikrodializy połączono z pompą CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Szwecja) za pomocą rur PE-20 i ultra-niskiego momentu obrotowego z podwójnym kanałem (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA), aby umożliwić swobodny ruch. Sztuczny CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 i 4 mM KCl) pompowano przez sondę dializacyjną przy stałym natężeniu przepływu 2 μl / min. Eksperymenty przeprowadzono 22 – 24 h po umieszczeniu sondy. Każde zwierzę umieszczono w okrągłej klatce wyposażonej w sprzęt do mikrodializy (Instech Laboratories, Inc.) i z podłogą z klatki domowej. Perfuzję dializacyjną rozpoczęto 1 h później, w tym czasie myszy pozostawiono bez zakłóceń przez około 2 h przed pobraniem próbek wyjściowych. Średnie stężenie trzech próbek pobranych bezpośrednio przed badaniem (mniejsze niż zmienność 10%) przyjęto jako stężenie podstawowe.

Natychmiast po zebraniu trzech próbek wyjściowych do klatki wprowadzono kawałek czekolady (MC). Dializat zbierano dwukrotnie w teście 40 min, aby zachować doświadczenie w czasie sesji treningowej CPP. Zgłaszane są tylko dane od myszy z prawidłowo umieszczoną kaniulą. Położenia oceniano przez barwienie błękitem metylenowym. Dwadzieścia mikrolitrów próbek dializatu analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Pozostałe 20 μl przechowywano do ewentualnej dalszej analizy. Stężenia (pg / 20 μl) nie zostały skorygowane pod kątem odzyskiwania sondy. Układ HPLC składał się z układu Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) i detektora kulometrycznego (ESA Model 5200A Coulochem II) wyposażonego w komórkę kondycjonującą (M 5021) i komórkę analityczną (M 5011). Komórkę kondycjonującą ustawiono na 400 mV, elektrodę 1 na 200 mV i elektrodę 2 na -150 mV. Zastosowano kolumnę Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Waters) utrzymywaną w 30 ° C. Szybkość przepływu wynosiła 1.1 ml / min. Faza ruchoma była taka, jak opisano poprzednio (Ventura i in., , ). Granica wykrywalności testu wynosiła 0.1 pg.

Immunobarwienie i analiza obrazu

Myszy FF i FR, zubożone w Sham lub NE, pojedynczo eksponowano na pustą klatkę, podobną do klatki domowej, ale bez jedzenia lub wody, 1 h codziennie przez cztery kolejne dni w celu zmniejszenia aktywacji c-fos promowanej przez nowe środowisko. W dniu 5th nowy bodziec (MC lub OBJ, patrz sekcja „Bodźce” w celu uzyskania szczegółów) umieszczono w klatce testowej przed myszą. Myszy pozostawiono z bodźcem dla 40 min, aby dopasować czas trwania sesji treningowych w CPP i kolekcji dializatu, a następnie usunięto je i pozostawiono w ich klatkach domowych przez następne 20 min przed zabiciem przez dekapitację. Procedurę tę przyjęto z powodu wcześniejszych i wstępnych danych wskazujących, że u myszy 60 min są wymagane do indukowanej akumulacji białek c-fos (Conversi i in., ; Colelli i in., , ).

Po usunięciu słupka czołowego, który ma być wykorzystany do oceny wyczerpania NE, mózgi zanurzono w schłodzonej obojętnej buforowanej formalinie 10% i przechowywano przez noc, a następnie poddano krioprotekcji w roztworze 30% sacharozy w 4 ° C dla 48 h (Conversi i in., ; Paolone i in., ; Colelli i in., , ). Zamrożone skrawki czołowe (grubość 40 μm) przecięto przez cały mózg za pomocą przesuwnego mikrotomu, a następnie znakowano immunologicznie metodą immunoperoksydazy, jak opisano wcześniej (Conversi i in., ; Colelli i in., , ). Królicze anty-c-fos (1 / 20,000; Oncogene Sciences) zastosowano jako pierwszorzędowe przeciwciało i wtórną immunodetekcję przeprowadzono z biotynylowanym przeciwciałem (1: 1000 kozie anty-królicze, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Znakowanie peroksydazą uzyskano za pomocą standardowej procedury awidyna-biotyna (zestaw Vectastain ABC elite, Vector Laboratories, rozcieńczony 1: 500) i reakcję chromogeniczną opracowano przez inkubację skrawków z ulepszonym metalem DAB (Vector Laboratories). Analizy immunohistochemiczne próbek tkanek uzyskanych z myszy FF i FR przeprowadzono w różnych partiach.

Skrawki analizowano przy użyciu mikroskopu Nikon Eclipse 80i wyposażonego w kamerę CCD Nikon DS-5M, jak opisano wcześniej (Conversi i in., ; Colelli i in., , ). Próbki poddano ilościowej analizie obrazu przy użyciu oprogramowania do analizy obrazu domeny publicznej IMAGEJ 1.38 g dla systemu Linux (Abramoff i in., ). Immunoreaktywną gęstość jąder zmierzono i wyrażono jako liczbę jąder / 0.1 mm2.

Kondycjonowanie miejsca

Eksperymenty behawioralne przeprowadzono przy użyciu urządzenia do kondycjonowania miejsc (Cabib i in., ; Ventura i in., , ). Aparat składał się z dwóch szarych komór z pleksiglasu (15.6 × 15.6 x 20 cm) i centralnej alei (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dwa przesuwne drzwi (4.6 × 20 cm) łączyły alejkę z komorami. W każdej komorze jako bodźce warunkowe zastosowano dwa trójkątne równoległościany (5.6 × 5.6 × 20 cm) wykonane z czarnej pleksiglasu i ułożone w różne wzory (zawsze pokrywające powierzchnię komory). Procedura treningowa warunkowania miejsca została opisana wcześniej (Cabib i in., ; Ventura i in., , ). W skrócie, w dniu 1 (test wstępny), myszy mogły swobodnie badać cały aparat pod kątem 20 min. Podczas następnych dni 8 (faza kondycjonowania) myszy codziennie zamykano na 40 min naprzemiennie w jednej z dwóch komór. Dla połowy zwierząt (z grup FR i FF) jeden wzór był konsekwentnie łączony z MC (1 g), a drugi ze standardową żywnością (standardowa dieta myszy 1 g); dla drugiej połowy jeden wzór był konsekwentnie łączony z MC (1 g), a drugi z OBJ.

Statistics

Cztery grupy myszy zastosowano do eksperymentu mikrodializy: FF sham, n = 7; FF wyczerpany, n = 5; FR sham, n = 6; FR wyczerpany, n = 6. Dane (wydajność DA: pg / 20 μl) analizowano za pomocą dwukierunkowej analizy ANOVA z współczynnikiem wewnątrz (minutowe bloki po ekspozycji na MC) i niezależnym czynnikiem: leczenie (wyczerpanie 6-OHDA lub wyczerpanie Sham). Prosty efekt powtarzanego pomiaru (zależna od czasu zmienność poziomów DA) był również oceniany w każdej grupie.

Sześć grup myszy wykorzystano do eksperymentów fos (n = 5 każdy). Dane (gęstość wybarwionych immunologicznie jąder c-fos) analizowano dwukierunkowymi ANOVA z dwiema niezależnymi zmiennymi: nowym bodźcem (MC lub OBJ) i leczeniem (wyczerpanie 6-OHDA lub wyczerpanie Sham). Post hoc Analizy (korekta Tukeya) były wykonywane zawsze, gdy ujawniono znaczącą interakcję między czynnikami.

Do eksperymentów CPP wykorzystano cztery grupy myszy: grupa 1 myszy FF i 1 myszy FR (n = 8 każdy) został przeszkolony w odróżnianiu przedziału sparowanego z MC i jednego sparowanego ze standardową karmą i inną grupą FF (n = 8) i FR (n = 7) myszy zostały przeszkolone do rozróżniania przedziału połączonego z MC i jednego z parami z niejadalnym obiektem. Dane behawioralne (sekundy spędzone w przedziale) analizowano dwukierunkowymi analizami ANOVA z współczynnikiem w obrębie (przedział) i niezależnym czynnikiem (stan karmienia: FF, FR). Prosty efekt wewnątrz grupy został oceniony w każdej grupie, gdy ujawniono znaczącą interakcję między czynnikami.

wyniki

Wpływ infuzji 6-OHDA w mpFC na zawartość katecholamin tkankowych

Poziomy tkanek DA i NE u myszy zubożonych w Sham i NE z różnych doświadczeń przedstawiono w tabeli Table1.1. We wszystkich przypadkach miejscowa infuzja 6-OHDA pod ochroną GBR znacząco zmniejszała NE, ale nie wpływała na poziomy DA mpFC. Poziomy NE i DA w powłoce NAc oceniano również w oddzielnych grupach myszy (nieobsługiwane) w celu przetestowania dyfuzji neurotoksyny w tym obszarze mózgu. Wyniki wskazują na brak wpływu zubożenia mpFC NE na DA lub NE w powłoce NAc.

Tabela 1  

Poziomy norepinefryny (NE) i dopaminy (DA) u myszy leczonych Sham i 6OHDA.

Eksperyment 1: DA Outflow w powłoce NAc myszy eksponowanych na MC po raz pierwszy

Efekty 40 min doświadczenia z MC na wypływie DA w powłoce NAc są przedstawione na rysunku Figure1.1. Analiza statystyczna danych zebranych u myszy FF nie ujawniła żadnego głównego efektu lub znaczącej interakcji między czynnikami; w rzeczywistości ani ekspozycja na MC, ani na zubożenie NE mpFC nie wpłynęło na wypływ DA w powłoce NAc (rysunek (Figure1,1, lewo). Zamiast tego ujawniono znaczącą interakcję między czynnikami dla danych zebranych u myszy FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), ze względu na postępujący wzrost odpływu DA w porównaniu z wartością wyjściową (0) u zwierząt z pozorowaną operacją, która została zniesiona przez zubożenie mpFC NE (ryc. (Figure1,1, dobrze).

Rysunek 1  

Wpływ wybiórczego zubożenia norepinefryny (NE) w przyśrodkowej korze przedniej (mpFC) na odpływ dopaminy (DA) (średnia pg / 20 μl ± SEM) w jądrze półleżącym (powłoka NAc) wolnej karmy (FF) i żywności ograniczonej ( FR) myszy. * Znacząco ...

Eksperyment 2: C-fos Immunostaining na myszach narażonych na MC lub na niejadalny obiekt po raz pierwszy

Efekty ekspozycji 40 min na MC lub OBJ na ekspresję c-fos pokazano na rysunku Figure2.2. Reprezentatywne obrazy ekspresji cc fosforu NAc w różnych grupach doświadczalnych pokazano na rysunku Figure3.3. Należy podkreślić, że ze względu na dużą liczbę próbek tkanek użytych w tych eksperymentach, próbki zebrane u myszy FF i FR były przetwarzane w różnych partiach, dlatego bezpośrednie porównanie wyników uzyskanych w tych dwóch grupach nie ma znaczenia.

Rysunek 2  

Ekspresja C-fos (średnia gęstość ± SEM) indukowana przez pierwszą eksplorację małego kawałka plastiku (OBJ) lub kawałka mlecznej czekolady (MC) w różnych warunkach doświadczalnych. #Główny efekt nowego bodźca (OBJ vs. MC; patrz szczegóły w tekście). ...
Rysunek 3  

Reprezentatywne obrazy immunobarwionych próbek z rdzenia i skorupy NAc z wolnymi karmami (FF, górne) i myszy z ograniczonym dostępem do żywności (FR, dolne). (A) Myszy pozbawione pozorów, narażone na MC, (B) myszy pozornie zubożone narażone na OBJ, (C) Zubożona w NE wystawiona na MC, (D) Zubożona NE ...

Analizy statystyczne przeprowadzone na danych zebranych u myszy FF ujawniły znaczący główny efekt bodźca czynnikowego (MC vs. OBJ) w środkowej Amygdali (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), ze względu na wyższą ekspresję c-fos u myszy narażonych na MC niezależnie od leczenia (ryc (Figure2,2, w lewym dolnym rogu) iw prążkowiu grzbietowo-przyśrodkowym (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) ze względu na wyższą ekspresję c-fos u myszy narażonych na OBJ niezależnie od leczenia (ryc (Figure2,2, lewy górny). W analizie statystycznej danych zebranych u myszy FF nie wykazano żadnego wpływu wyczerpania NE ani znaczącej interakcji między bodźcem czynników a leczeniem, co wskazuje, że zmniejszenie mpFC NE było całkowicie nieskuteczne u myszy FF.

Jeśli chodzi o dane zebrane u myszy FR (rysunek (Figure2,2, po prawej) analizy statystyczne ujawniły znaczące interakcje między bodźcem czynników (OBJ vs. MC) a leczeniem (Sham vs. NE-depleted) w DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), rdzeń NAc (F(1,24) = 12.28; p <0.005) i NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). U myszy z pozorowaną operacją MC sprzyjało większemu wzrostowi jąder c-fos wybarwionych immunologicznie niż OBJ w rdzeniu i powłoce NAc (ryc. (Figure2,2, dobrze). Efekt ten nie był obserwowany u zwierząt z niedoborem NE ze względu na zmniejszenie indukowanej MC ekspresji c-fos w powłoce NAc i wzrost indukowanej OBJ ekspresji c-fos w rdzeniu NAc. W DMS myszy FR operowanych pozornie OBJ nie był w stanie promować ekspresji c-fos wyższej niż ta promowana przez MC (Figura (Figure2,2, w prawym górnym rogu). Zmniejszenie kory czołowej NE istotnie zwiększało ekspresję c-fos promowaną przez OBJ w DMS, przywracając w ten sposób wzorzec aktywacji c-fos obserwowany u myszy FF.

W przypadku myszy CeA FR analizy statystyczne ujawniły jedynie główny efekt bodźca czynnikowego (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) ze względu na wyższą ekspresję c-fos u myszy narażonych na MC niezależnie od leczenia (ryc (Figure2,2, prawy dolny).

Eksperyment 3: warunkowa preferencja kontekstu powiązanego z MC

Na rysunku Figure44 są raportowane dane z eksperymentów CPP. Zarówno myszy FR, jak i FF wykazywały znaczące preferencje w stosunku do przedziału z MC, gdy drugi był sparowany z nawykiem żywieniowym (główny efekt parowania niezależnie od stanu karmienia) F(1,13) = 12.36; p <0.005; Postać Figure4A) .4A). Zamiast tego, gdy drugi przedział został sparowany z OBJ (rysunek (Figure4B), 4B), tylko myszy FR wykazały znaczną preferencję dla myszy z parami MC (znaczna interakcja między parowaniem i karmieniem: F(1,13) = 5.382; p < 0.05).

Rysunek 4  

Wpływ ograniczonego karmienia (FR) na kondycjonowaną preferencję (sekundy spędzone w przedziale ± SEM) dla kontekstu powiązanego z mleczną czekoladą (MC) w różnych warunkach doświadczalnych. () Preferencja dla komory z parzystością MC w stosunku do komory ...

Dyskusja

Główne wyniki niniejszego badania są następujące: (1) tylko myszy FR traktowane pozornie wykazywały zwiększony odpływ DA w NAc Shell podczas pierwszego doświadczenia z MC; (2) tylko myszy FR traktowane pozornie wykazywały indukowaną przez MC ekspresję c-fos w Skórze NAc większą niż wywoływaną przez nowy niejadalny obiekt; (3) w DMS myszy FF i u myszy FR pozbawionych mpFC NE nowy niejadalny obiekt promował ekspresję c-fos większą niż ta promowana przez smaczny pokarm; i (4), chociaż zarówno myszy FF, jak i FR rozwinęły warunkową preferencję dla kontekstu sparowanego MC, gdy druga była związana ze zwykłym pożywieniem, tylko myszy FR rozwinęły preferencję dla przedziału połączonego z smacznym jedzeniem, gdy drugie było związane z nowością przedmiotową.

Jedzenie ograniczone, ale nie ad libitum Myszy pożywkowe wykazują zwiększony wypływ DA w powłoce NAc po doświadczeniu po raz pierwszy czekolady mlecznej i tej odpowiedzi zapobiega zaprzestanie NE przedniego korka

Pierwszy zestaw eksperymentów wykazał, że początkowe doświadczenia z MC sprzyjają wzrostowi wypływu DA w NAc Shell FR, ale nie myszy FF. Warto zwrócić uwagę na rozbieżność między obecnymi a wcześniejszymi wynikami uzyskanymi u szczurów (Bassareo i Di Chiara, ), co można łatwo wyjaśnić różnicą gatunków, jak również różnicami w rodzaju zastosowanej czekolady mlecznej (biała czekolada w poprzednim badaniu: patrz Ventura i in., dla szczegółów).

Nasze dane pokazują również, że odpowiedź mezoakumulacyjna DA na nowe smaczne jedzenie u myszy FR wymaga nienaruszonej przedniej korowej transmisji noradrenergicznej, ponieważ została zniesiona przez selektywne wyczerpanie czołowego NE korowego. Zmniejszenie noradrenergiczne nie wpłynęło na wypływ DA w NAc myszy FF, chociaż wykazano, że zapobiega umiarkowanemu wzrostowi wypływu mpFC NE wywołanego przez MC u tych myszy (Ventura i in., ). Odkrycie to stanowi silne poparcie dla poglądu, że odpływ DA w Shell NAc jest kontrolowany tylko przez duże stężenia NE w mpFC.

Nie stwierdzono wpływu zmniejszenia mpFC NE na ilość spożywanej czekolady, chociaż myszy FR jadły znacznie więcej MC niż myszy FF (patrz sekcja „Materiały i metody”), dane te są zgodne z tymi uzyskanymi u myszy narażonych na smaczny pokarm dla znacznie dłużej (Ventura i in., ) oraz z ogólną obserwacją, że zachowanie żywieniowe nie wymaga wzmocnionej transmisji DA mesoaccumbens (Nicola, ; Boekhoudt i in., ).

Pierwsze doświadczenie MC promuje inny wzór ekspresji c-fos w prążkowiu ad libitum Myszy z ograniczeniami żywieniowymi i pokarmowymi oraz czołowe korowe NE Tylko depresja Wpływy ekspresji c-fos wywoływane przez bodźce motywacyjne w żywności Ograniczone myszy

Drugi zestaw eksperymentów ocenił, czy pierwsze doświadczenie z MC angażuje różne obwody mózgu w zależności od stanu karmienia organizmu. W tym celu oceniliśmy wzorzec aktywacji c-fos mózgu wywoływany przez smaczny pokarm, ponieważ coraz więcej dowodów przemawia za zastosowaniem tej strategii mapowania mózgu u gryzoni (Knapska i in., ; Ago i in., ; Jiménez-Sánchez i in., ). Aby kontrolować efekt nowości bodźca, o którym wiadomo, że aktywuje ekspresję c-fos w mózgu (Jenkins i in., ; Struthers i in., ; Knapska i in., ; Rinaldi i in., ), użyliśmy ekspozycji na nowy niejadalny obiekt (OBJ).

Uzyskane wyniki stanowią silne wsparcie dla testowanej hipotezy. Tak więc, tylko w przypadku myszy FR ekspresja cc fosforu promowana przez MC była większa niż ta promowana przez OBJ; ponadto u tych myszy, ale nie w ad-libitum karmione myszy, zubożenie mpFC NE selektywnie zmniejszało ekspresję c-fos wywołaną przez MC w powłoce NAc, wskazując na wymaganie nienaruszonej transmisji mpFC NE. Wyniki te są zbieżne z wynikami uzyskanymi w mikrodializie i potwierdzają związek przyczynowy między nimi z powodu mocnych dowodów na główną rolę stymulacji receptorów DA w ekspresji c-fos prążkowia (Badiani i in., ; Barrot i in., ; Carr i in., ; Bertran-Gonzalez i in., ; Colelli i in., ; Ago i in., ). Przeciwnie, większy wzrost ekspresji c-fos u myszy eksponowanych na OBJ vs. MC obserwowano w DMS myszy pozbawionych Sham. Silna aktywacja wywołana przez nowy niejadalny obiekt w DMS jest spójna z wcześniejszymi odkryciami u myszy i szczurów (Struthers i in., ; Rinaldi i in., ) oraz z główną rolą funkcjonowania DMS do eksploracji nowych obiektów (Durieux i in., ). Ograniczone karmienie zmniejszyło indukowaną przez OBJ ekspresję c-fos w DMS i zubożenie mpFC NE zniosło efekt ograniczenia jedzenia, sugerując hamującą kontrolę czołowego NE korowego na indukcję ekspresji c-fos w DMS myszy FR. Ponadto, chociaż pierwsze doświadczenie MC wywołało większą ekspresję c-fos niż OBJ w rdzeniu NAc myszy FR, zubożenie mpFC-NE wyeliminowało tę różnicę przez zwiększenie ekspresji c-fos u myszy eksponowanych na OBJ, zamiast przez zmniejszenie ekspresji c-fos u myszy eksponowanych na MC. Łącznie wyniki te potwierdzają hipotezę, że u myszy FR zwiększona przednia korowa transmisja NE zwiększa ekspresję c-fos promowaną przez eksplorację MC w NAc Shell i hamuje ekspresję c-fos indukowaną przez badanie nowego niejadalnego obiektu zarówno w DMS, jak i NAc Core.

Z drugiej strony, zarówno myszy FF, jak i FR wykazywały większy wzrost ekspresji c-fos w CeA po ekspozycji na MC niż po ekspozycji na OBJ, aw obu grupach odpowiedź była nadal widoczna po wyczerpaniu NE mpFC. To ostatnie odkrycie jest zgodne z poglądem, że indukcja ekspresji c-fos w CeA za pomocą nowych smacznych smaków odbywa się za pośrednictwem aferentnej informacji smakowej z jąder przylegających do mostu (Koh i in., ; Knapska i in., ). Chociaż zaproponowano aktywację CeA nowymi smakami, aby pośredniczyć w neofobii żywności: reakcja awersyjna, ta interpretacja została zakwestionowana przez wyniki badań uszkodzeń (Reilly i Bornovalova, ) i przez obserwację, że stymulacja receptorów opioidowych CeA μ zwiększa bodźce stymulujące różne bodźce, w tym smaczne jedzenie (Mahler i Berridge, ). Ponadto istnieją spójne dowody na rolę CeA w warunkowaniu apetycznym Pawłowa, aw szczególności w warunkowaniu miejsca (Knapska i in., ; Rezayof i in., ). Dlatego aktywacja CeA może przyczynić się do niezależnego od NE mpFC indukowanego przez MC CPP u myszy FF (Ventura i in., ).

Tylko myszy FR rozwijają warunkowe preferencje dla kontekstu połączonego z nowatorskim, smacznym jedzeniem, gdy inny kojarzy się z niejadalnym obiektem powieściowym

U myszy FF nie było różnicy w ekspresji NAc c-fos wywołanej przez MC lub OBJ. Najbardziej konserwatywna interpretacja tego odkrycia polega na tym, że dwa bodźce były równie istotne, prawdopodobnie ze względu na ich nowość. Rzeczywiście, nowe przedmioty są silną zachętą dla gryzoni (Reichel i Bevins, ). Interpretacja ta mogłaby również wyjaśnić, dlaczego zarówno myszy FF, jak i FR rozwijają uwarunkowane uwarunkowania kontekstu sparowanego MC, gdy drugi jest związany z nawykową karmą laboratoryjną, chociaż tylko u myszy FR to kondycjonowanie zapobiega mpFC NE zubożenie (Ventura i in., ). Innymi słowy, motywacyjny wpływ MC może zależeć od nowości w FF, ale nie od myszy FR. Aby przetestować tę hipotezę, wyszkoliliśmy myszy FF i FR w aparacie, który kontrastował przedział powiązany z nowatorskim, smacznym jedzeniem, z komorą powiązaną z nowymi przedmiotami. Uznaliśmy, że jeśli nowość motywuje uwarunkowaną preferencję dla sparowanego kontekstu MC u myszy FF, nie powinno się obserwować preferencji, gdy inny nowy bodziec jest powiązany z innym przedziałem.

Uzyskane wyniki zdecydowanie poparły tę hipotezę. Rzeczywiście, myszy FF nie rozwinęły warunkowej preferencji dla przedziału związanego z MC, gdy drugi był związany z nowością obiektu, chociaż, jak wcześniej wspomniano (Ventura i in., ), wykazali uwarunkowane preferencje dla przedziału z parzystością MC, gdy drugi był powiązany ze znanym smakiem. Przeciwnie, myszy FR preferowały przedział związany z MC w obu ustawieniach eksperymentalnych, co potwierdza wniosek, że bodźce stymulujące MC i MC dla tych myszy nie są związane z nowością. Wniosek ten potwierdza rolę CeA w CPP indukowanej przez MC w FF, ale nie u myszy FR. Dlatego wyniki behawioralne i c-fos obecnych eksperymentów zbiegają się w celu wskazania, że ​​różne obwody mózgu przetwarzają istotność motywacyjną nowego smacznego pokarmu w dwóch warunkach karmienia.

Wreszcie obserwacja, że ​​OBJ współzawodniczy z MC o warunkowanie miejsca w FF, ale nie u myszy FR, wskazuje, że istotność motywacyjna nowego smacznego pokarmu jest wyższa w tej drugiej grupie. Rzeczywiście, poprzednie badanie donosiło, że nowe obiekty konkurują z niskimi, ale nie z wysokimi dawkami kokainy do warunkowania miejsca (Reichel i Bevins, ). Ponadto, ponieważ pierwsze doświadczenie MC skłania do zwiększenia czołowego NE korowego większego we FR niż u myszy FF (Ventura i in., ) wyniki te potwierdzają hipotezę, że zakres uwalniania NE czołowej kory wywołany przez bodziec motywacyjny zależy od siły jego motywacji (Puglisi-Allegra i Ventura, ).

Ogólne wnioski i implikacje

Wyniki niniejszego badania potwierdzają ogólny wniosek, że specyficzny obwód mózgu obejmujący powłokę NAc przez wysokie poziomy NE w mpFC jest zaangażowany przez uzależniające leki, stres i smaczny pokarm w myszach o ograniczonym dostępie do żywności. Tak więc, jak omówiono, jedynie blokowanie receptorów alfa1, wrażliwych na wysokie, ale nie umiarkowane stężenia korowej czołowej NE (Ramos i Arnsten, ), zapobiega stresowi (Nicniocaill i Gratton, ) i uwalnianie mesoaccumbens DA indukowane amfetaminą (Darracq i in., ). Pozornie tylko u myszy FR, charakteryzujących się znacznie większą odpowiedzią MC mpFC NE niż u myszy FF (Ventura i in., ), smaczne jedzenie zwiększa uwalnianie DA i ekspresję c-fos w powłoce NAc, a temu efektowi zapobiega selektywne zubożenie NE mpFC.

Nie jest zaskakujące odkrycie, że u myszy FR nowe smaczne jedzenie angażuje się w obwód mózgu zaangażowany w uzależniające leki i stres. Rzeczywiście, myszy i szczury z ograniczoną żywnością wykazują w laboratorium podobne do uzależnienia behawioralne i neuronowe fenotypy (Cabib i in., ; Carr, ; Campus i in., ) i dane ludzkie wskazują, że powściągliwe jedzenie wiąże się z utratą kontroli, objadaniem się i przynoszącym efekt odwrotny do zamierzonego przyrostem masy ciała, podczas gdy ciężka dieta jest czynnikiem ryzyka patologii nadużywania i uzależnienia od substancji (Carr, ). Dlatego wyniki niniejszego badania potwierdzają hipotezę, że wysoka koncentracja NE w korze czołowej może być odpowiedzialna za dysfunkcjonalną motywację poprzez zaangażowanie określonego obwodu mózgu.

Dysfunkcjonalne przetwarzanie bodźców istotnych motywacyjnie zaproponowano jako trans-diagnostyczny fenotyp bardzo różnych zaburzeń (Robinson i Berridge, ; Sinha i Jastreboff, ; Winton-Brown i in., ; Nusslock i Alloy, ), w tym schizofrenia (Kapur i in., ; Velligan i in., ; Reckless i in., ). Zaangażowanie transmisji NE w psychopatologii jest od dawna znane i wspiera rozwój farmakologicznych metod leczenia skierowanych na receptory adrenergiczne (Ramos i Arnsten, ; Borodovitsyna i in., ; Maletic i in., ). Głównym celem tych interwencji jest funkcjonowanie poznawcze (Arnsten, ), chociaż istnieją również dowody, że manipulacja NE może wpływać na pozytywne objawy związane ze schizofrenią (Borodovitsyna i in., ; Maletic i in., ). Do tych celów obecne odkrycia dodają dysfunkcjonalną motywację, wspierając zaangażowanie wysokiej czołowej transmisji korowej NE w tym trans-diagnostycznym fenotypie (Robinson i Berridge, ; Kapur i in., ; Sinha i Jastreboff, ; Winton-Brown i in., ; Nusslock i Alloy, ).

Autorskie Wkłady

SC, ECL i SP-A zaplanowali eksperymenty i przetworzone dane; SC, ECL, SP-A i RV pracowali nad manuskryptem; ECL i RV przeprowadzili eksperymenty; SC napisał rękopis.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie przeprowadzono przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów. Recenzent LP i obsługa edytora zadeklarowali wspólne przynależność.

Przypisy

 

Finansowanie. Badania zostały sfinansowane przez Research Projects z Sapienza University of Rome grant no. ATENEO AA 2016.

 

Referencje

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Przetwarzanie obrazu za pomocą ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., i in. . (2015). Test spotkania kobiet: nowatorska metoda oceny zachowania lub motywacji u myszy poszukujących nagrody. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stres osłabia sieci przedczołowe: molekularne obrażenia do wyższego poznania. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Zachowanie indukowane amfetaminą, uwalnianie dopaminy i ekspresja mRNA c-fos: modulacja przez nowość środowiskową. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Zasady motywacji ujawnione przez różnorodne funkcje substratów neurofarmakologicznych i neuroanatomicznych leżących u podstaw zachowania żywieniowego. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Nadreaktywność dopaminergiczna otoczki jądra półleżącego jest zależna od hormonów. Eur. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulacja indukowanej karmieniem aktywacji mezolimbicznej transmisji dopaminy przez bodźce apetyczne i jej związek ze stanem motywacyjnym. Eur. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Pojedynczy substrat pnia mózgu pośredniczy w motywacyjnym działaniu zarówno opiatów, jak i pożywienia u szczurów bez opieki, ale nie u szczurów pozbawionych opieki. Behav. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Systemy przyjemności w mózgu. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Przeciwne wzory aktywacji sygnalizacji w neuronach prążkowia wyrażających receptory dopaminowe D1 i D2 w odpowiedzi na kokainę i haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Uszkodzenie przyśrodkowych terminali dopaminowych przedczołowych znosi przyzwyczajenie do reakcji dopaminowej powłoki półleżącej na bodźce smakowe. Eur. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Czy aktywacja neuronów dopaminowych śródmózgowia sprzyja lub zmniejsza karmienie? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenergiczna modulacja funkcji poznawczych w zdrowiu i chorobie. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Zniesienie i odwrócenie różnic napięcia w reakcjach behawioralnych na narkotyki po krótkim doświadczeniu. Science 289, 463 – 465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mezoaccumbens dopamina w radzeniu sobie ze stresem. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Wywołana stresem redukcja receptorów dopaminy D2 w prążkowiu grzbietowym zapobiega zatrzymaniu nowo nabytej adaptacyjnej strategii radzenia sobie. Z przodu. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Niedobór żywności, neuroadaptacje i patogenny potencjał odchudzania w nienaturalnej ekologii: obżarstwo i nadużywanie narkotyków. Physiol. Behav. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Dowody na zwiększoną sygnalizację receptora dopaminy u szczurów z ograniczonym dostępem do żywności. Neuroscience 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Hipokamp grzbietowy lub grzbietowo-boczny prążkowany jest wybiórczo zaangażowany w konsolidację wymuszonego pływania wywołanego nieruchomością w zależności od tła genetycznego. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Specyficzna dla szczepu proporcja dwóch izoform receptora dopaminy D2 w prążkowiu myszy: powiązane fenotypy neuronalne i behawioralne. Genes Brain Behav. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Habituacja do klatki testowej wpływa na indukowaną amfetaminą lokomocję i ekspresję Fos i zwiększa immunoreaktywność podobną do FosB / osFosB u myszy. Neuroscience 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Wyraźne wzorce ekspresji Fos indukowane przez ogólnoustrojową amfetaminę w kompleksie prążkowia szczepów wsobnych myszy C57BL / 6JICo i DBA / 2JICo. Brain Res. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Znaczenie sprzężenia noradrenalina-dopamina w działaniu D-amfetaminy na aktywację lokomotoryczną. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Niedobór dopaminy w korze przedczołowej zwiększa reakcję mezolimbicznych neuronów dopaminowych na stres. Brain Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). System nagród i uzależnienie: co robi dopamina i czego nie robi. Curr. Opin. Pharmacol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Medialna modulacja receptora D1 w korze przedczołowej odpowiedzi mezo-półleżącej dopaminy na stres: badanie elektrochemiczne na swobodnie zachowujących się szczurach. Brain Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Różnicowa regulacja kontroli motorycznej i odpowiedź na leki dopaminergiczne przez neurony D1R i D2R w różnych podregionach prążkowia grzbietowego. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mezolimbiczna dopamina w pożądaniu i strachu: umożliwienie generowania motywacji przez zlokalizowane zakłócenia glutaminianu w jądrze półleżącym. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pola HL, Margolis EB (2015). Zrozumienie nagrody opioidowej. Trendy Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., i in. . (2015). Katecholimbiczne katecholaminy w stresie: model obliczeniowy oceny sterowalności. Strukturę mózgu. Funkt. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Mózg myszy w współrzędnych stereotaktycznych. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nowe układy przestrzenne znanych bodźców wzrokowych promują aktywność w formacji hipokampa szczura, ale nie kory parapokampowe: badanie ekspresji c-fos. Neuroscience 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Aktywacja receptorów AMPA pośredniczy w przeciwdepresyjnym działaniu głębokiej stymulacji mózgowej kory przedczołowej infralimbicznej. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Od dopaminy do wyostrzenia do psychozy - łącząc biologię, farmakologię i fenomenologię psychozy. Schizophr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funkcjonalna wewnętrzna złożoność ciała migdałowatego: skupienie się na mapowaniu aktywności genów po treningu behawioralnym i narkotykach. Physiol. Rev. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nowe smaki podnoszą ekspresję c-fos w centralnym ciele migdałowatym i korze wyspowej: implikacje dla uczenia się od niechęci do smaku. Behav. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Co i kiedy „chcieć”? Oparte na ammydali skupienie na zachętach związanych z cukrem i seksem. Psychopharmacology 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Rola noradrenaliny i jej receptorów α-adrenergicznych w patofizjologii i leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych i schizofrenii: przegląd systematyczny. Z przodu. Psychiatria 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologiczne ograniczenia behawioralnych modeli motywacji. Annu. Rev. Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Przyśrodkowa modulacja adrenergiczna α1 korowej przedczołowej jądra półleżącego reaguje na dopaminę na stres u szczurów Long-Evans. Psychopharmacology 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Ponowna ocena chęci i sympatii w badaniu wpływu mezolimbicznego na przyjmowanie pokarmu. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Przetwarzanie nagród i objawy związane z nastrojem: perspektywa RDoC i neurologii neurologicznej. J. Affect. Nieład. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., i in. . (2007). Modulacyjny wpływ kontekstu środowiskowego i historii leku na indukowaną heroiną aktywność psychomotoryczną i ekspresję białka w mózgu szczura. Neuropsychofarmakologia 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Przyśrodkowa kora przedczołowa określa odpowiedź na dopaminę półleżącą na stres poprzez przeciwstawne wpływy noradrenaliny i dopaminy. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Układ katecholaminowy przedczołowy / półleżący przetwarza wysoki poziom motywacji. Z przodu. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Uszkodzenie brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej wiąże się ze zmniejszoną objętością brzusznego prążkowia i odpowiedzią na nagrodę. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orr M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Lokalna kontrola pozakomórkowych poziomów dopaminy w jądrze przyśrodkowym półleżącym przez projekcję glutaminergiczną z kory infralimbicznej. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmakologia adrenergiczna i funkcje poznawcze: skupienie na korze przedczołowej. Pharmacol. Ther. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Objawy negatywne w schizofrenii są związane z nieprawidłową łącznością striato-korową w nagradzanym zadaniu podejmowania decyzji. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Konkurencja między uwarunkowanymi efektami kokainy a nowością. Behav. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurencja między nagrodą za nowość a nagrodą za uzależnienie od kokainy jest wrażliwa na dawkę leku i interwał retencji. Behav. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Uwarunkowana awersja smakowa i zmiany w ciele migdałowatym u szczura: przegląd krytyczny. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Preferencja miejsca indukowana morfiną: zaangażowanie centralnych receptorów NMDA. Brain Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Kora przedczołowa moduluje pożądanie i strach generowany przez jądro półleżące zakłócające glutaminian. Biol. Psychiatria 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens Hamowanie GABAergiczne generuje intensywne odżywianie i strach, które są odporne na retuning środowiskowy i nie wymagają lokalnej dopaminy. Eur. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Wyraźne wzory immunoreaktywności Fos w prążkowiu i hipokampie indukowane przez różne rodzaje nowości u myszy. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Uwrażliwienie motywacyjne i uzależnienie. Uzależnienie 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stres jako wspólny czynnik ryzyka otyłości i uzależnienia. Biol. Psychiatria 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituacja zmniejsza indukowaną nowością ekspresję FOS w prążkowiu i korze zakrętu obręczy. Exp. Brain Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Rehabilitacja poznawcza dla schizofrenii i domniemana rola motywacji i oczekiwań. Schizophr. Byk. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Uwalnianie korowej norepinefryny przedczołowej ma kluczowe znaczenie dla indukowanej morfiną nagrody, przywrócenia i uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefryna w korze przedczołowej ma krytyczne znaczenie dla indukowanej amfetaminą nagrody i uwalniania dopaminy przez mezoaccumbens. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Norepinefryna przedczołowa określa przypisywanie „wysokiego” znaczenia motywacyjnego. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Układ katecholaminowy przedczołowy / półleżący określa przynależność motywacyjną do bodźców związanych z nagrodą i awersją. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Środowisko powoduje uwalnianie dopaminy wywołane przez amfetaminę w jądrze półleżącym całkowicie zależnym od impulsów. Synapse 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminergiczne podłoże zaburzeń równowagi w psychozie. Trendy Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]