Norepinefryna w środkowym przedczołowym korycie wspiera Accumbens Shell w odpowiedzi na nową smaczną żywność w myszach z ograniczeniami pokarmowymi (2018)

Emanuele Claudio Latagliata,¹ Stefano Puglisi-Allegra,^1,2 Rossella Ventura,^1,2 i Simona Cabib^1,2,*

Poprzednie ustalenia z tego laboratorium wykazują: (1) że różne klasy leków uzależniających wymagają transmisji nienaruszonej noradrenaliny (NE) w przyśrodkowej części kory czołowej (mpFC), aby promować warunkową preferencję miejsca i zwiększać napięcie dopaminy (DA) w powłoce jądra półleżącego (powłoka NAc); (2) że tylko myszy karmione restrykcyjnie wymagają nienaruszonej transmisji NE w mpFC, aby rozwinąć warunkową preferencję dla kontekstu związanego z mleczną czekoladą; oraz (3) że myszy karmione restrykcyjnie wykazują znacznie większy wzrost wypływu mpFC NE niż myszy karmione swobodnie, gdy po raz pierwszy doświadczają smacznego pożywienia. W niniejszym badaniu sprawdziliśmy hipotezę, że tylko wysoki poziom kory czołowej NE wywołany naturalną nagrodą u myszy z ograniczonym pożywieniem stymuluje transmisję DA w mezopółleżącym. W tym celu zbadaliśmy zdolność pierwszego doświadczenia z czekoladą mleczną do zwiększenia odpływu DA w skorupie półleżącej i ekspresji c-fos w obszarach prążkowia i limbicznych organizmów o ograniczonym dostępie do pożywienia i dowolnie karmione myszy. Co więcej, przetestowaliśmy wpływ selektywnego wyczerpania kory czołowej NE na obie reakcje w obu grupach karmienia. Jedynie u myszy karmionych restrykcyjnie mleczna czekolada indukowała wzrost odpływu DA poza linię bazową w skorupie półleżącej i ekspresję c-fos większą niż ta wywoływana przez nowy niejadalny obiekt w jądrze półleżącym. Co więcej, wyczerpanie czołowej kory NE selektywnie zapobiegało zarówno wzrostowi odpływu DA, jak i dużej ekspresji c-fos promowanej przez mleczną czekoladę w powłoce NAc myszy z ograniczonym pożywieniem. Odkrycia te potwierdzają wniosek, że u myszy z ograniczonym pożywieniem nowa, smaczna żywność aktywuje obwód motywacyjny angażowany przez leki uzależniające i wspiera rozwój farmakologii noradrenergicznej zaburzeń motywacyjnych.

Zwierzęta i mieszkania

Samce myszy wsobnego szczepu C57BL/6JIco (Charles River, Como, Włochy), w wieku 8–9 tygodni w czasie eksperymentów, trzymano jak opisano wcześniej i utrzymywano w cyklu światło/ciemność 12 godz./12 godz. w godzinach od 07.00:07.00 do 5:8). Każda grupa doświadczalna składała się z 116–92 zwierząt. Wszystkie zwierzęta traktowano zgodnie z zasadami wyrażonymi w Deklaracji Helsińskiej. Wszystkie doświadczenia przeprowadzono zgodnie z włoskim prawem krajowym (DL 26/2014 i DL 86/609) dotyczącym wykorzystania zwierząt do badań w oparciu o Dyrektywy Rady Wspólnot Europejskich (2010/63/EEC i 10/2011/UE), i zatwierdzone przez komisję etyczną włoskiego Ministerstwa Zdrowia (numer identyfikacyjny licencji/zatwierdzenia: 42/2015-B i XNUMX/XNUMX-PR).

Myszy trzymano indywidualnie i przydzielano im inny schemat karmienia, a mianowicie otrzymywanie pożywienia ad libitum (FF) lub podlega reżimowi ograniczeń żywieniowych (FR). Myszy FR otrzymywały pokarm raz dziennie (07.00:15) w ilości dostosowanej do wywołania utraty 07.00% pierwotnej masy ciała. W warunku FF pokarm podawano raz dziennie (17:XNUMX) w ilości dostosowanej do dziennego spożycia (XNUMX g; Ventura i Puglisi-Allegra, 2005; Ventura i in., 2008). Zróżnicowany schemat żywienia rozpoczęto 4 dni przed eksperymentami.

Narkotyki

Jako środki znieczulające stosowano Zoletil 100, Virbac, Milano, Włochy (tyletamina HCl 50 mg/ml + zolazepam HCl 50 mg/ml) i Rompun 20, Bayer SpA Milano, Włochy (ksylazyna 20 mg/ml), zakupione komercyjnie. hydroksydopaminę (6-OHDA) i GBR 6 (GBR) zakupiono od firmy Sigma (Sigma Aldrich, Mediolan, Włochy). Zoletil (12909 mg/kg), Rompun (30 mg/kg) i GBR (12 mg/kg) rozpuszczono w soli fizjologicznej (15% NaCl) i wstrzyknięto dootrzewnowo (ip) w objętości 0.9 ml/kg. 10-OHDA rozpuszczono w soli fizjologicznej zawierającej pirosiarczyn Na (6 M).

Bodźce

Kawałek mlecznej czekolady (1 g, Milka©: Tłuszcz = 29.5%; Węglowodany 58.5%; Białko 6.6%) stosowano jako smaczny pokarm we wszystkich eksperymentach (MC). Kawałek Lego© tego samego rozmiaru użyto do kontrolowania nowości bodźców w eksperymentach Fos i w przypadku warunkowej preferencji miejsca (CPP; OBJ). Myszy FF spożyły 0.1 ± 0.05 g myszy MC, a myszy FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) w ciągu 40 minut ekspozycji, niezależnie od warunków eksperymentu.

NE Wyczerpanie w mpFC

Zwierzęta znieczulono za pomocą Zoletilu i Rompuna, a następnie umieszczono w ramie stereotaktycznej (David Kopf Instruments, Tujunga, Kalifornia, USA) wyposażonej w adapter myszy. Myszom wstrzyknięto GBR (15 mg/kg, ip) 30 minut przed mikroiniekcją 6-OHDA w celu ochrony neuronów dopaminergicznych. Dokonano obustronnego wstrzyknięcia 6-OHDA (1.5 µg/0.1 ml/2 min na każdą stronę) do mpFC (współrzędne: +2.52 AP; ±0.6 L; -2.0 V względem bregmy (Franklin i Paxinos, 2001), przez kaniulę ze stali nierdzewnej (średnica zewnętrzna 0.15 mm, UNIMED, Szwajcaria), połączoną z strzykawką o pojemności 1 µl rurką polietylenową i napędzaną pompą CMA/100 (grupa zubożona w NE). Po zakończeniu infuzji kaniulę pozostawiono na miejscu na dodatkowe 2 minuty. Zwierzęta pozorowane poddano temu samemu leczeniu, ale otrzymały nośnik śródmózgowy. Należy zauważyć, że w poprzednich eksperymentach nie zaobserwowaliśmy istotnej różnicy między zwierzętami leczonymi pozornie i zwierzętami nie naiwnymi w podstawowym lub farmakologicznym/naturalnym wypływie przedczołowym NE lub DA lub w teście CPP lub awersji do miejsca warunkowego (CPA) (Ventura i in., 2005, 2007; Pascucci i in., 2007), wykluczając w ten sposób wpływ GBR na efekty obserwowane w obecnych eksperymentach.

We wszystkich doświadczeniach zwierzęta wykorzystano 7 dni po operacji.

Oceniono poziomy tkanek NE i DA w mpFC, jak opisano wcześniej (Ventura i in., 2003, 2005, 2007), aby ocenić stopień wyczerpania. W eksperymentach z mikrodializą myszy zabijano przez dekapitację w celu pobrania próbek tkanek z mpFC, gdy poziomy DA w powłoce NAc powróciły do ​​wartości wyjściowych (120 minut po pierwszym pobraniu próbki). W przypadku eksperymentów c-fos, biegun czołowy wycinano bezpośrednio przed zanurzeniem mózgu w formalinie (patrz rozdział „Barwienie immunologiczne i analizy obrazu”). Na koniec dwie grupy (pozornie zubożone i pozbawione NE) nieobsługiwanych myszy uśmiercono 10 dni po operacji, aby ocenić poziomy tkanek NE i DA zarówno w powłoce mpFC, jak i NAc. Tę ostatnią grupę myszy dodano, aby wykluczyć podkorowe przedostawanie się neurotoksyny.

Mikrodializa

Znieczulenie i zestaw chirurgiczny są takie same, jak opisano w przypadku wyczerpania NE. Myszom wszczepiono jednostronnie kaniulę prowadzącą (stal nierdzewna, średnica trzonu 0.38 mm, Metalant AB, Sztokholm, Szwecja) w powłoce NAc (Ventura i in., 2003, 2005, 2007). Kaniulę prowadzącą o długości 4.5 mm umocowano klejem epoksydowym; dla większej stabilności dodano cement dentystyczny. Współrzędne z Bregmy (mierzone według Franklina i Paxinosa, 2001) wynosiły: +1.60 przednio-tylnego i 0.6 bocznego. Sondę (długość membrany dializacyjnej 1 mm, od 0.24 mm, sonda do mikrodializy miedziowej MAB 4, Metalant AB) wprowadzono na 24 godziny przed eksperymentami z mikrodializą. Zwierzęta lekko znieczulono, aby ułatwić ręczne wprowadzenie sondy do mikrodializy do kaniuli prowadzącej, a następnie ponownie umieszczono je w klatkach domowych. Rurki sondy wylotowej i wlotowej zabezpieczono lokalnie nałożoną parafilmem. Membrany zostały przetestowane pod kątem in vitro odzysk DA (względny odzysk (%): 10.7 ± 0.82%) na dzień przed użyciem w celu sprawdzenia odzysku.

Sonda do mikrodializy została podłączona do pompy CMA/100 (Carnegie Medicine Stockholm, Szwecja) poprzez rurkę PE-20 i dwukanałowy krętlik do cieczy o bardzo niskim momencie obrotowym (Model 375/D/22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA), aby umożliwić swobodny przepływ. Sztuczny płyn mózgowo-rdzeniowy (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl₂ i 4 mM KCl) pompowano przez sondę do dializy przy stałym natężeniu przepływu 2 µl/min. Eksperymenty przeprowadzono 22–24 godziny po umieszczeniu sondy. Każde zwierzę umieszczono w okrągłej klatce wyposażonej w sprzęt do mikrodializy (Instech Laboratories, Inc.) i wyściółkę klatki domowej na podłodze. Perfuzję dializacyjną rozpoczęto 1 godzinę później, po czym myszy pozostawiono w spokoju na około 2 godziny, zanim pobrano próbki wyjściowe. Jako stężenie podstawowe przyjęto średnie stężenie trzech próbek pobranych bezpośrednio przed badaniem (zmienność mniejsza niż 10%).

Natychmiast po pobraniu trzech próbek bazowych do klatki wprowadzono kawałek czekolady (MC). Dializat zebrano dwukrotnie w ciągu 40-minutowego testu, aby utrzymać doświadczenie w limicie czasowym sesji szkoleniowej CPP. Przedstawiono jedynie dane dotyczące myszy z prawidłowo umieszczoną kaniulą. Umiejscowienie oceniano poprzez barwienie błękitem metylenowym. Dwadzieścia mikrolitrów próbek dializatu analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Pozostałe 20 µl zachowano do ewentualnej późniejszej analizy. Stężenia (pg/20 µl) nie zostały skorygowane pod kątem odzysku sondy. System HPLC składał się z systemu Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) i detektora kulometrycznego (ESA Model 5200A Coulochem II) wyposażonego w komorę kondycjonującą (M 5021) i komorę analityczną (M 5011). Komórkę kondycjonującą ustawiono na 400 mV, elektrodę 1 na 200 mV, a elektrodę 2 na -150 mV. Zastosowano kolumnę Nova-Pack C18 (3.9 x 150 mm, Waters) utrzymywaną w temperaturze 30°C. Szybkość przepływu wynosiła 1.1 ml/min. Fazę ruchomą opisano wcześniej (Ventura i in., 2007, 2008). Granica wykrywalności testu wynosiła 0.1 pg.

Barwienie immunologiczne i analiza obrazu

Myszy FF i FR, pozbawione pozornie lub NE, były indywidualnie wystawiane na pustą klatkę, podobną do klatki domowej, ale bez jedzenia i wody, przez 1 godzinę dziennie przez cztery kolejne dni, aby zmniejszyć aktywację c-fos promowaną przez nowe środowisko. Piątego dnia nowy bodziec (MC lub OBJ, szczegóły w sekcji „Bodźce”) umieszczono w klatce testowej przed myszą. Myszy pozostawiono pod wpływem bodźca na 5 minut, aby dopasować czas trwania sesji treningowych w CPP i pobierania dializatu, następnie usunięto je i pozostawiono w klatkach domowych na kolejne 40 minut przed uśmierceniem przez dekapitację. Procedurę tę przyjęto ze względu na wcześniejsze i wstępne dane wskazujące, że u myszy do indukowanej akumulacji białek c-fos potrzeba 20 minut (Conversi i in., 2006; Colelli i in., 2010, 2014).

Po usunięciu przedniego bieguna w celu oceny wyczerpania się NE, mózgi zanurzono w schłodzonej 10% obojętnej buforowanej formalinie i przechowywano przez noc, a następnie kriozabezpieczono w 30% roztworze sacharozy w temperaturze 4°C przez 48 godzin (Conversi i in., 2004; Paolone i in., 2007; Colelli i in., 2010, 2014). Zamrożone skrawki koronowe (o grubości 40 µm) przecięto przez cały mózg za pomocą przesuwnego mikrotomu, a następnie znakowano immunologicznie metodą immunoperoksydazy, jak opisano wcześniej (Conversi i in., 2006; Colelli i in., 2010, 2014). Jako przeciwciało pierwszorzędowe zastosowano królicze anty-c-fos (1/20,000 1; Oncogene Sciences), a wtórną immunodetekcję przeprowadzono za pomocą biotynylowanego przeciwciała (1000:1 kozie przeciwkrólicze, Vector Laboratories Inc., Burlingame, Kalifornia, USA). Znakowanie peroksydazą uzyskano standardową procedurą awidyna-biotyna (zestaw Vectastain ABC Elite, Vector Laboratories, rozcieńczenie 500:XNUMX), a reakcję chromogenną wywołano przez inkubację skrawków z DAB wzmocnionym metalem (Vector Laboratories). Analizy immunohistochemiczne próbek tkanek uzyskanych od myszy FF i FR przeprowadzono w różnych seriach.

Skrawki analizowano przy użyciu mikroskopu Nikon Eclipse 80i wyposażonego w kamerę CCD Nikon DS-5M, jak opisano wcześniej (Conversi i in., 2006; Colelli i in., 2010, 2014). Próbki poddano ilościowej analizie obrazu przy użyciu ogólnodostępnego oprogramowania do analizy obrazu IMAGEJ 1.38 g dla systemu Linux (Abramoff i in., 2004). Mierzono gęstość jąder immunoreaktywnych i wyrażano ją jako liczbę jąder/0.1 mm².

Klimatyzacja miejsca

Eksperymenty behawioralne przeprowadzono przy użyciu aparatu do warunkowania miejsca (Cabib i in., 2000; Ventura i in., 2003, 2008). Aparat składał się z dwóch komór z szarego pleksiglasu (15.6 × 15.6 × 20 cm) i centralnej alei (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dwoje drzwi przesuwnych (4.6×20 cm) łączyło aleję z komnatami. W każdej komorze jako bodźce warunkowe wykorzystano dwa trójkątne równoległościany (5.6 × 5.6 × 20 cm) wykonane z czarnej pleksiglasu i ułożone w różne wzory (zawsze pokrywające powierzchnię komory). Procedura treningu warunkowania miejsca została opisana wcześniej (Cabib i in., 2000; Ventura i in., 2003, 2008). W skrócie, pierwszego dnia (test wstępny) myszy mogły swobodnie eksplorować cały aparat przez 1 minut. Przez następne 20 dni (faza kondycjonowania) myszy zamykano codziennie na 8 minut na przemian w jednej z dwóch komór. W przypadku połowy zwierząt (z grup FR i FF) jeden wzór był konsekwentnie łączony z MC (40 g), a drugi ze standardowym pokarmem (standardowa dieta myszy 1 g); dla drugiej połowy jeden wzór był konsekwentnie połączony z MC (1 g), a drugi z OBJ.

Statistics

Do eksperymentu mikrodializy wykorzystano cztery grupy myszy: pozornie FF, n = 7; FF wyczerpany, n = 5; fikcja FR, n = 6; FR wyczerpany, n = 6. Dane (wyjście DA: pg/20 µl) analizowano za pomocą dwuczynnikowej analizy ANOVA z czynnikiem wewnętrznym (bloki minutowe po ekspozycji na MC) i czynnikiem niezależnym: leczenie (ubytek 6-OHDA lub wyczerpanie pozorowane). W każdej grupie oceniano także prosty efekt powtarzanego pomiaru (zależna od czasu zmienność poziomów DA).

Do eksperymentów fos wykorzystano sześć grup myszy (n = 5 każdy). Dane (gęstość jąder barwionych immunologicznie c-fos) analizowano za pomocą dwukierunkowej ANOVA z dwiema niezależnymi zmiennymi: nowym bodźcem (MC lub OBJ) i leczeniem (wyczerpanie 6-OHDA lub wyczerpanie pozorowane). Post hoc analizy (poprawka Tukeya) wykonywano zawsze, gdy ujawniała się istotna interakcja pomiędzy czynnikami.

Do eksperymentów CPP wykorzystano cztery grupy myszy: 1 grupę myszy FF i 1 grupę myszy FR (n = 8 każdy) został przeszkolony w zakresie rozróżniania przedziału sparowanego z MC i jednego sparowanego ze standardową karmą i inną grupą FF (n = 8) i FR (n = 7) myszy szkolono w zakresie rozróżniania przedziału sparowanego z MC i przedziału sparowanego z niejadalnym przedmiotem. Dane behawioralne (sekundy spędzone w przedziale) analizowano za pomocą dwuczynnikowej analizy ANOVA z czynnikiem wewnętrznym (przedziałem) i czynnikiem niezależnym (stan odżywienia: FF, FR). Prosty wewnątrzgrupowy efekt przedziału oceniano w każdej grupie, gdy ujawniono znaczącą interakcję między czynnikami.

Wpływ wlewu 6-OHDA w mpFC na zawartość katecholamin w tkankach

Poziomy tkankowe DA i NE u myszy zubożonych w pozorowaną i NE z różnych eksperymentów przedstawiono w tabeli Table1.1. We wszystkich przypadkach lokalny wlew 6-OHDA pod ochroną GBR znacząco zmniejszył NE, ale nie wpłynął na poziomy DA mpFC. Poziomy NE i DA w powłoce NAc oceniano także w oddzielnych grupach myszy (nieobsługiwanych) w celu zbadania dyfuzji neurotoksyny w tym obszarze mózgu. Wyniki wskazują na brak wpływu wyczerpania mpFC NE na DA lub NE w powłoce NAc.

  

Tabela 1

Poziomy tkankowe noradrenaliny (NE) i dopaminy (DA) u myszy leczonych pozornie i 6OHDA.

Eksperyment 1: Wypływ DA w skorupie NAc myszy wystawionych na działanie MC po raz pierwszy

Wpływ 40-minutowego doświadczenia z MC na odpływ DA w powłoce NAc przedstawiono na rysunku Figure1.1. Analiza statystyczna danych zebranych u myszy FF nie ujawniła żadnego głównego efektu ani istotnej interakcji między czynnikami; w istocie ani ekspozycja na wyczerpywanie się MC, ani mpFC NE nie wpłynęła na odpływ DA w powłoce NAc (rysunek (Figure1,1, lewy). Zamiast tego ujawniono znaczącą interakcję między czynnikami dla danych zebranych u myszy FR (F_(2,20) = 11.19; p <0.001), ze względu na postępujący wzrost odpływu DA w porównaniu z wartością wyjściową (0) u zwierząt poddanych pozorowanej operacji, który został zniesiony przez wyczerpanie NE mpFC (ryc. (Figure1,1, dobrze).

  

Rysunek 1

Wpływ selektywnego zubożenia noradrenaliny (NE) w środkowej części kory czołowej (mpFC) na wypływ dopaminy (DA) (średnie pg/ 20 μl ± SEM) w powłoce jądra półleżącego (NAc Shell) u zwierząt karmionych na zimno (FF) i bez pożywienia ( FR) myszy. *Znacznie ...

Eksperyment 2: Immunobarwienie C-fos u myszy wystawionych po raz pierwszy na działanie MC lub niejadalnego przedmiotu

Wpływ 40-minutowej ekspozycji na MC lub OBJ na ekspresję c-fos pokazano na rysunku Figure2.2. Reprezentatywne obrazy ekspresji NAc c-fos w różnych grupach eksperymentalnych pokazano na rysunku Figure3.3. Należy podkreślić, że ze względu na dużą liczbę próbek tkanek wykorzystanych w tych eksperymentach, próbki pobrane od myszy FF i FR były przetwarzane w różnych partiach, dlatego bezpośrednie porównanie wyników uzyskanych w tych dwóch grupach nie jest miarodajne.

  

Rysunek 2

Wyrażenie C-fos (średnia gęstość ± SEM) wywołane pierwszą eksploracją małego kawałka plastiku (OBJ) lub kawałka mlecznej czekolady (MC) w różnych warunkach doświadczalnych. ^#Główny efekt nowego bodźca (OBJ vs. MC; szczegóły w tekście). ...

  

Rysunek 3

Reprezentatywne obrazy immunobarwionych próbek z rdzenia i skorupy NAc myszy karmionych na wolności (FF, na górze) i myszy z ograniczoną ilością pokarmu (FR, na dole). (A) Myszy pozbawione pozorów wystawione na działanie MC, (B) pozornie wyczerpane myszy wystawione na OBJ, (C) zubożony w NE, wystawiony na działanie MC, (D) wyczerpany NE ...

Analizy statystyczne przeprowadzone na danych zebranych u myszy FF ujawniły znaczący główny efekt bodźca czynnikowego (MC vs. OBJ) w centralnym ciele migdałowatym (CeA; F_(1,28) = 7.35; p <0.05), ze względu na wyższą ekspresję c-fos u myszy narażonych na MC niezależnie od leczenia (ryc. (Figure2,2, na dole po lewej) oraz w prążkowiu grzbietowo-przyśrodkowym (DMS; F_(1,28) = 14.44; p <0.001) ze względu na wyższą ekspresję c-fos u myszy narażonych na OBJ niezależnie od leczenia (ryc. (Figure2,2, lewy górny). Analizy statystyczne danych zebranych u myszy FF nie wykazały żadnego efektu wyczerpania NE ani znaczącej interakcji między czynnikami stymulującymi i leczeniem, wskazując, że wyczerpanie NE w mpFC było całkowicie nieskuteczne u myszy FF.

Jeśli chodzi o dane zebrane u myszy FR (ryc (Figure2,2, po prawej) analizy statystyczne ujawniły istotne interakcje pomiędzy czynnikami stymulującymi (OBJ vs. MC) i leczeniem (Pozornie vs. zubożone w NE) w DMS (F_(1,24) = 11.5; p <0.005), rdzeń NAc (F_(1,24) = 12.28; p <0.005) i powłoka NAc (F_(1,24) = 16.28; p < 0.001). U myszy operowanych pozornie MC powodowało większy wzrost jąder wybarwionych immunologicznie c-fos niż OBJ w rdzeniu i powłoce NAc (rysunek (Figure2,2, Prawidłowy). Efektu tego nie zaobserwowano u zwierząt zubożonych w NE ze względu na spadek indukowanej MC ekspresji c-fos w powłoce NAc i wzrost indukowanej OBJ ekspresji c-fos w rdzeniu NAc. W DMS pozornie operowanych myszy FR OBJ nie był w stanie promować ekspresji c-fos wyższej niż ta promowana przez MC (Figura (Figure2,2, w prawym górnym rogu). Zubożenie NE w korze czołowej znacząco zwiększyło ekspresję c-fos promowaną przez OBJ w DMS, przywracając w ten sposób wzór aktywacji c-fos obserwowany u myszy FF.

W CeA myszy FR analizy statystyczne ujawniły jedynie efekt główny czynnika bodźca (MC vs. OBJ; F_(1,24) = 24.93; p <0.0001) ze względu na wyższą ekspresję c-fos u myszy narażonych na MC niezależnie od leczenia (ryc. (Figure2,2, prawy dolny).

Eksperyment 3: Uwarunkowana preferencja dla kontekstu sparowanego MC

Na rysunku Figure44 przedstawiono dane z eksperymentów CPP. Myszy FR lub FF wykazywały znaczącą preferencję dla przedziału sparowanego z MC, gdy drugi był sparowany ze zwykłą karmą (główny efekt parowania niezależnie od warunków karmienia F_(1,13) = 12.36; p <0.005; Postać Figure4A) .4A). Zamiast tego, gdy drugi przedział został sparowany z OBJ (rys (Figure4B), 4B), tylko myszy FR wykazały znaczącą preferencję dla myszy sparowanej z MC (istotna interakcja między parowaniem a warunkami karmienia: F_(1,13) = 5.382; p < 0.05).

  

Rysunek 4

Wpływ ograniczonego karmienia (FR) na uwarunkowane preferencje (sekundy spędzone w przedziale ± SEM) w kontekście w połączeniu z mleczną czekoladą (MC) w różnych warunkach eksperymentalnych. () Preferowanie przedziału sparowanego MC w porównaniu z przedziałem ...

Jedzenie ograniczone, ale nie ad libitum Karmione myszy wykazują zwiększony odpływ DA w powłoce NAc, gdy po raz pierwszy doświadczają mlecznej czekolady, a tej reakcji zapobiega wyczerpanie czołowej korowej NE

Pierwszy zestaw eksperymentów wykazał, że początkowe doświadczenia z MC sprzyjają wzrostowi odpływu DA w powłoce NAc myszy FR, ale nie FF. Warto zwrócić uwagę na rozbieżność pomiędzy obecnymi i wcześniejszymi wynikami uzyskanymi u szczurów (Bassareo i Di Chiara, 1999), co można łatwo wytłumaczyć różnicą gatunkową, a także różnicami w rodzaju użytej czekolady mlecznej (biała czekolada w poprzednim badaniu: zob. Ventura i in., 2008 dla szczegółów).

Nasze dane pokazują również, że odpowiedź mezopółleżącego DA na nowy, smaczny pokarm przez myszy FR wymaga nienaruszonej czołowej korowej transmisji noradrenergicznej, ponieważ została zniesiona przez selektywne wyczerpanie czołowej korowej NE. Zubożenie noradrenergii nie wpłynęło na odpływ DA w NAc myszy FF, chociaż wykazano, że zapobiega umiarkowanemu wzrostowi odpływu mpFC NE wywołanego przez MC u tych myszy (Ventura i in., 2008). Odkrycie to stanowi silne potwierdzenie poglądu, że wypływ DA w powłoce NAc jest kontrolowany jedynie przez duże stężenia NE w mpFC.

Nie stwierdzono wpływu wyczerpania mpFC NE na ilość spożytej czekolady, chociaż myszy FR zjadły znacznie więcej MC niż myszy FF (patrz sekcja „Materiały i metody”), dane te są zgodne z danymi uzyskanymi u myszy narażonych na kontakt ze smacznym pokarmem przez znacznie dłuższy czas (Ventura i in., 2008) i ogólną obserwacją, że zachowanie żywieniowe nie wymaga zwiększonej transmisji DA przez mezopółleżący (Nicola, 2016; Boekhoudt i in., 2017).

Pierwsze doświadczenie MC promuje inny wzór ekspresji c-fos w prążkowiu ad libitum Myszy karmione i karmione restrykcyjnie oraz wyczerpanie NE w korze czołowej wpływa tylko na ekspresję c-fos wywoływaną przez bodźce motywacyjne u myszy z ograniczonym pożywieniem

Drugi zestaw eksperymentów oceniał, czy pierwsze doświadczenie z MC angażuje różne obwody mózgowe w zależności od stanu odżywienia organizmu. W tym celu oceniliśmy wzór aktywacji mózgowej c-fos wywołanej przez smaczny pokarm, ponieważ coraz więcej dowodów przemawia za stosowaniem tej strategii mapowania mózgu u gryzoni (Knapska i in., 2007; Ago i in., 2015; Jiménez-Sánchez i in., 2016). Aby kontrolować wpływ nowego bodźca, o którym wiadomo, że aktywuje ekspresję c-fos w mózgu (Jenkins i in., 2004; Struthers i in., 2005; Knapska i in., 2007; Rinaldi i in., 2010), wykorzystaliśmy ekspozycję na nowy niejadalny przedmiot (OBJ).

Uzyskane wyniki stanowią mocne wsparcie dla testowanej hipotezy. Zatem tylko u myszy FR ekspresja NAc c-fos promowana przez MC była większa niż ta promowana przez OBJ; ponadto u tych myszy, ale nie u dowolnie karmione myszy, wyczerpanie mpFC NE selektywnie zmniejszało ekspresję c-fos wywoływaną przez MC w powłoce NAc, co wskazuje na wymóg nienaruszonej transmisji mpFC NE. Odkrycia te odpowiadają wynikom uzyskanym za pomocą mikrodializy i potwierdzają związek przyczynowy między nimi z powodu mocnych dowodów na główną rolę stymulacji receptorów DA w ekspresji c-fos prążkowia (Badiani i in., 1998; Barrot i in., 2000; Carr i in., 2003; Bertran-Gonzalez i in., 2008; Colelli i in., 2010; Ago i in., 2015). Dla kontrastu, większy wzrost ekspresji c-fos u myszy narażonych na OBJ w porównaniu z myszami narażonymi na MC zaobserwowano w DMS myszy zubożonych w pozornie. Silna aktywacja wywołana przez nowy niejadalny obiekt w DMS jest spójna z wcześniejszymi odkryciami u myszy i szczurów (Struthers i in., 2005; Rinaldi i in., 2010) oraz z główną rolą funkcjonowania DMS w eksploracji nowych obiektów (Durieux i in., 2012). Ograniczone karmienie zmniejszyło indukowaną przez OBJ ekspresję c-fos w DMS, a wyczerpanie NE w mpFC zniosło wpływ ograniczenia pożywienia, co sugeruje hamującą kontrolę przedniego korowego NE na indukcję ekspresji c-fos w DMS myszy FR. Co więcej, chociaż pierwsze doświadczenie MC wywołało większą ekspresję c-fos niż OBJ w rdzeniu NAc myszy FR, wyczerpanie mpFC-NE wyeliminowało tę różnicę poprzez zwiększenie ekspresji c-fos u myszy narażonych na OBJ, a nie poprzez zmniejszenie ekspresji c-fos u myszy narażonych na MC. Łącznie odkrycia te potwierdzają hipotezę, że u myszy FR zwiększona transmisja NE w korze czołowej zwiększa ekspresję c-fos promowaną przez eksplorację MC w powłoce NAc i hamuje ekspresję c-fos indukowaną przez eksplorację nowego niejadalnego obiektu zarówno w DMS, jak i Rdzeń NAc.

Z drugiej strony, zarówno myszy FF, jak i FR wykazały większy wzrost ekspresji c-fos w CeA po ekspozycji na MC niż po ekspozycji na OBJ, a w obu grupach odpowiedź była nadal widoczna po wyczerpaniu NE mpFC. To ostatnie odkrycie jest zgodne z poglądem, że indukcja ekspresji c-fos w CeA przez nowe smaki odbywa się za pośrednictwem doprowadzającej informacji smakowej z jąder przyramiennych mostu (Koh i in., 2003; Knapska i in., 2007). Chociaż zaproponowano, że aktywacja CeA przez nowe smaki pośredniczy w neofobii pokarmowej: reakcji awersyjnej, interpretacja ta została zakwestionowana przez wyniki badań nad zmianami chorobowymi (Reilly i Bornovalova, 2005) oraz poprzez obserwację, że stymulacja receptorów μ-opioidowych CeA zwiększa siłę motywacyjną różnych bodźców, w tym smacznego pożywienia (Mahler i Berridge, 2012). Ponadto istnieją spójne dowody na rolę CeA w warunkowaniu apetytywnym Pawłowa, a zwłaszcza warunkowaniu miejsca (Knapska i in., 2007; Rezayof i in., 2007). Dlatego aktywacja CeA może przyczynić się do CPP indukowanego przez MC niezależnego od mpFC NE u myszy FF (Ventura i in., 2008).

Tylko myszy FR rozwijają warunkową preferencję dla kontekstu w połączeniu z nowym smacznym jedzeniem, gdy inny jest powiązany z niejadalnym nowym przedmiotem

U myszy FF nie było różnicy w ekspresji NAc c-fos wywołanej przez MC lub OBJ. Najbardziej konserwatywna interpretacja tego odkrycia jest taka, że ​​oba bodźce były równie istotne, prawdopodobnie ze względu na ich nowość. Rzeczywiście, nowe przedmioty stanowią silną zachętę dla gryzoni (Reichel i Bevins, 2008). Ta interpretacja może również wyjaśniać, dlaczego zarówno myszy FF, jak i FR rozwijają warunkową preferencję dla kontekstu sparowanego MC, podczas gdy drugi jest powiązany ze zwykłym jedzeniem laboratoryjnym, chociaż tylko u myszy FR temu warunkowaniu zapobiega wyczerpanie NE mpFC (Ventura i in., 2008). Innymi słowy, znaczenie motywacyjne MC może zależeć od nowości u myszy FF, ale nie u myszy FR. Aby przetestować tę hipotezę, wyszkoliliśmy myszy FF i FR w aparacie, który porównał przedział powiązany z nową, smaczną żywnością z przedziałem powiązanym z nowymi przedmiotami. Doszliśmy do wniosku, że jeśli nowość motywuje warunkową preferencję dla sparowanego kontekstu MC u myszy FF, żadna preferencja nie powinna być zauważalna, gdy inny nowy bodziec jest powiązany z innym przedziałem.

Uzyskane wyniki zdecydowanie potwierdziły tę hipotezę. Rzeczywiście, myszy FF nie rozwinęły warunkowej preferencji dla przedziału związanego z MC, gdy drugi był powiązany z nowością obiektu, chociaż, jak wcześniej podano (Ventura i in., 2008), wykazali warunkową preferencję dla przedziału sparowanego MC, gdy drugi był powiązany z dobrze znanym smakiem. Natomiast myszy FR preferowały przedział związany z MC w obu ustawieniach eksperymentalnych, co potwierdza wniosek, że istotność zachęty MC i bodźców związanych z MC dla tych myszy nie jest powiązana z nowością. Wniosek ten potwierdza rolę CeA w CPP indukowanym przez MC u myszy FF, ale nie u myszy FR. Dlatego też ustalenia behawioralne i c-fos z niniejszych eksperymentów są zbieżne, wskazując, że różne obwody mózgowe przetwarzają motywacyjną istotność nowego smacznego pożywienia w dwóch warunkach karmienia.

Wreszcie obserwacja, że ​​OBJ konkuruje z MC o warunkowanie miejsca u myszy FF, ale nie u myszy FR, wskazuje, że znaczenie motywacyjne nowej smacznej żywności jest wyższe w tej drugiej grupie. Rzeczywiście, z poprzedniego badania wynika, że ​​nowe przedmioty konkurują z niskimi, ale nie z wysokimi dawkami kokainy w warunkowaniu miejsca (Reichel i Bevins, 2010). Co więcej, ponieważ pierwsze doświadczenie MC powoduje wzrost w korze czołowej NE większy u myszy FR niż u myszy FF (Ventura i in., 2008) odkrycia te potwierdzają hipotezę, że zakres uwalniania NE w korze czołowej wywołanego bodźcem motywacyjnym zależy od siły jego znaczenia motywacyjnego (Puglisi-Allegra i Ventura, 2012).

Finansowanie. Badania te zostały sfinansowane w ramach projektów badawczych Uniwersytetu Sapienza w Rzymie, grant nr. ATENEO AA 2016.

• Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Przetwarzanie obrazu za pomocą ImageJ. Instytut Biofotoniki 11, 36–42.
• Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H. i in. . (2015). Test spotkania kobiet: nowatorska metoda oceny zachowań i motywacji związanych z poszukiwaniem nagrody u myszy. Wewnętrzne J. Neuropsychofarmakol. 18:pyv062. 10.1093/ijnp/pyv062 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AFT (2015). Stres osłabia sieci przedczołowe: molekularne zniewagi dla wyższego poznania. Nat. Neurologia. 18, 1376–1385. 10.1038/nn.4087 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Zachowanie wywołane amfetaminą, uwalnianie dopaminy i ekspresja mRNA c-fos: modulacja przez nowość środowiskową. J. Neurosci. 18, 10579–10593. [PubMed]
• Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi wiceprezes, Cador M. (2013). Zasady motywacji ujawnione przez różnorodne funkcje substratów neurofarmakologicznych i neuroanatomicznych leżących u podstaw zachowań żywieniowych. Neurologia. Biozachowanie. Obj. 37, 1985–1998. 10.1016/j.neubiorev.2013.02.017 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Nadreaktywność dopaminergiczna powłoki jądra półleżącego jest zależna od hormonów. EUR. J. Neurosci. 12, 973–979. 10.1046/j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
• Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulacja wywołanej karmieniem aktywacji mezolimbicznej transmisji dopaminy przez bodźce apetytywne i jej związek ze stanem motywacyjnym. EUR. J. Neurosci. 11, 4389–4397. 10.1046/j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
• Bechara A., van der Kooy D. (1992). Pojedynczy substrat pnia mózgu pośredniczy w motywacyjnym działaniu zarówno opiatów, jak i pożywienia u szczurów pozbawionych deprywacji, ale nie u szczurów pozbawionych tej funkcji. Zachowaj się. Neurologia. 106, 351–363. 10.1037/0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Systemy przyjemności w mózgu. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E. i in. . (2008). Przeciwne wzorce aktywacji sygnalizacji w neuronach prążkowia wykazujących ekspresję receptorów dopaminy D1 i D2 w odpowiedzi na kokainę i haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671–5685. 10.1523/JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Uszkodzenie przyśrodkowych przedczołowych zakończeń dopaminowych znosi przyzwyczajenie do reakcji dopaminowej powłoki półleżącej na bodźce smakowe. EUR. J. Neurosci. 37, 613–622. 10.1111/ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
• Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG i in. . (2017). Czy aktywacja neuronów dopaminowych śródmózgowia sprzyja czy ogranicza karmienie? Wewnętrzne J. Obesa. 41, 1131–1140. 10.1038/ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
• Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenergiczna modulacja funkcji poznawczych w zdrowiu i chorobie. Plastyk Neuronowy. 2017:6031478. 10.1155/2017/6031478 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Zniesienie i odwrócenie różnic w reakcjach behawioralnych na narkotyki po krótkim doświadczeniu. Nauka 289, 463–465. 10.1126/nauka.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Dopamina mezopółleżąca w radzeniu sobie ze stresem. Neurologia. Biozachowanie. Obj. 36, 79–89. 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
• Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Wywołana stresem redukcja receptorów dopaminy D2 w prążkowiu grzbietowym zapobiega zachowaniu nowo nabytej adaptacyjnej strategii radzenia sobie. Przód. Farmakol. 8:621. 10.3389/fphar.2017.00621 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carr KD (2011). Niedobór żywności, neuroadaptacje i patogenny potencjał diety w nienaturalnej ekologii: objadanie się i nadużywanie narkotyków. Fizjol. Zachowaj się. 104, 162–167. 10.1016/j.physbeh.2011.04.023 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Dowody zwiększonej sygnalizacji receptora dopaminy u szczurów z ograniczonym pożywieniem. Neuronauka 119, 1157–1167. 10.1016/s0306-4522(03)00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Albo hipokamp grzbietowy, albo prążkowie grzbietowo-boczne są selektywnie zaangażowane w konsolidację bezruchu wywołanego wymuszonym pływaniem, w zależności od podłoża genetycznego. Neurobiol. Uczyć się. Pam. 111, 49–55. 10.1016/j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Specyficzna dla szczepu proporcja dwóch izoform receptora dopaminy D2 w prążkowiu myszy: powiązane fenotypy nerwowe i behawioralne. Geny Zachowanie mózgu. 9, 703–711. 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
• Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Przyzwyczajenie do klatki testowej wpływa na indukowaną amfetaminą lokomocję i ekspresję Fos oraz zwiększa immunoreaktywność podobną do FosB/∆FosB u myszy. Neuronauka 141, 597–605. 10.1016/j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Odrębne wzorce ekspresji Fos indukowanej przez ogólnoustrojową amfetaminę w kompleksie prążkowia wsobnych szczepów myszy C57BL/6JICo i DBA/2JICo. Rozdzielczość mózgu 1025, 59–66. 10.1016/j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
• Darracq L., Blanc G., Głowinski J., Tassin JP (1998). Znaczenie sprzężenia noradrenaliny-dopaminy w aktywującym działaniu lokomotorycznym D-amfetaminy. J. Neurosci. 18, 2729–2739. [PubMed]
• Niemiecki AY, Clark WA, Roth RH (1990). Wyczerpanie dopaminy w korze przedczołowej zwiększa reakcję mezolimbicznych neuronów dopaminowych na stres. Rozdzielczość mózgu 521, 311–315. 10.1016/0006-8993(90)91557-w [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Bassareo V. (2007). System nagród i uzależnienie: co robi dopamina, a czego nie. Aktualny Opinia. Farmakol. 7, 69–76. 10.1016/j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Doherty MD, Gratton A. (1996). Modulacja przyśrodkowej kory przedczołowej receptora D1 mezopółleżącej odpowiedzi dopaminowej na stres: badanie elektrochemiczne na swobodnie zachowujących się szczurach. Rozdzielczość mózgu 715, 86–97. 10.1016/0006-8993(95)01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Różnicowa regulacja kontroli motorycznej i odpowiedzi na leki dopaminergiczne przez neurony D1R i D2R w różnych podregionach prążkowia grzbietowego. EMBO J. 31, 640–653. 10.1038/emboj.2011.400 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mezolimbiczna dopamina w pragnieniu i strachu: umożliwienie generowania motywacji przez zlokalizowane zakłócenia glutaminianu w jądrze półleżącym. J. Neurosci. 28, 7184–7192. 10.1523/JNEUROSCI.4961-07.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pola HL, Margolis EB (2015). Zrozumienie nagrody opioidowej. Trendy Neurosci. 38, 217–225. 10.1016/j.tins.2015.01.002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S. i in. . (2015). Kortykolimbiczne katecholaminy w stresie: model obliczeniowy oceny sterowalności. Struktura mózgu. Funkcja. 220, 1339–1353. 10.1007/s00429-014-0727-7 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Mózg myszy we współrzędnych stereotaktycznych. San Diego, Kalifornia: Prasa akademicka.
• Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nowe układy przestrzenne znanych bodźców wzrokowych promują aktywność w formacji hipokampa szczura, ale nie w korze przyhipokampowej: badanie ekspresji c-fos. Neuronauka 124, 43–52. 10.1016/j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
• Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L. i in. . (2016). Aktywacja receptorów AMPA pośredniczy w działaniu przeciwdepresyjnym poprzez głęboką stymulację mózgu infralimbicznej kory przedczołowej. Cereb. Kora 26, 2778–2789. 10.1093/cercor/bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
• Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Od dopaminy, przez istotność, po psychozę – łącząc biologię, farmakologię i fenomenologię psychozy. Schizofr. Rozdzielczość 79, 59–68. 10.1016/j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Knapska E., Radwańska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funkcjonalna złożoność wewnętrzna ciała migdałowatego: skupienie się na mapowaniu aktywności genów po treningu behawioralnym i narkotykach. Fizjol. Obj. 87, 1113–1173. 10.1152/physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
• Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nowe smaki podnoszą ekspresję c-fos w centralnym ciele migdałowatym i korze wyspowej: implikacje dla uczenia się niechęci do smaku. Zachowaj się. Neurologia. 117, 1416–1422. 10.1037/0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
• Mahler SV, Berridge KC (2012). Czego i kiedy „chcieć”? Oparte na ciele migdałowatym skupienie uwagi motywacyjnej na cukrze i seksie. Psychofarmakologia 221, 407–426. 10.1007/s00213-011-2588-6 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Rola noradrenaliny i jej receptorów α-adrenergicznych w patofizjologii i leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych i schizofrenii: przegląd systematyczny. Przód. Psychiatria 8:42. 10.3389/fpsyt.2017.00042 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologiczne ograniczenia behawioralnych modeli motywacji. Annu. Ks. Psychol. 48, 85–114. 10.1146/annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
• Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Modulacja przyśrodkowego korowego przedczołowego α1 jądra półleżącego w odpowiedzi dopaminowej na stres u szczurów Long-Evans. Psychofarmakologia 191, 835–842. 10.1007/s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Nicola SM (2016). Ponowna ocena pragnienia i sympatii w badaniu wpływu mezolimbicznego na przyjmowanie pokarmu. Jestem. J. Physiol. Regul. Integr. komp. Fizjol. 311, R811–R840. 10.1152/ajpregu.00234.2016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nusslock R., Stop LB (2017). Przetwarzanie nagród i objawy związane z nastrojem: perspektywa RDoC i neurobiologii translacyjnej. J. Wpływ. Zaburzenie. 216, 3–16. 10.1016/j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S. i in. . (2007). Modulacyjny wpływ kontekstu środowiskowego i historii narkotyków na aktywność psychomotoryczną wywołaną heroiną i ekspresję białka fos w mózgu szczura. Neuropsychofarmakologia 32, 2611–2623. 10.1038/sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Przyśrodkowa kora przedczołowa determinuje reakcję dopaminy półleżącej na stres poprzez przeciwstawne wpływy noradrenaliny i dopaminy. Cereb. Kora 17, 2796–2804. 10.1093/cercor/bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
• Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Przedczołowy/półleżący układ katecholamin przetwarza duże znaczenie motywacyjne. Przód. Zachowaj się. Neurologia. 6:31. 10.3389/fnbeh.2012.00031 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Uszkodzenie brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej jest związane ze zmniejszoną objętością prążkowia brzusznego i reakcją na nagrodę. J. Neurosci. 36, 5047–5054. 10.1523/JNEUROSCI.4236-15.2016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP i in. . (2016). Lokalna kontrola zewnątrzkomórkowych poziomów dopaminy w jądrze przyśrodkowym półleżącym poprzez projekcję glutaminergiczną z kory infralimbicznej. J. Neurosci. 36, 851–859. 10.1523/JNEUROSCI.2850-15.2016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmakologia adrenergiczna i funkcje poznawcze: skoncentruj się na korze przedczołowej. Farmakol. Tam. 113, 523–536. 10.1016/j.pharmthera.2006.11.006 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Objawy negatywne w schizofrenii są związane z nieprawidłową łącznością prążkowiowo-korową w nagradzanym zadaniu podejmowania decyzji percepcyjnych. Klinika Neuroobrazu. 8, 290–297. 10.1016/j.nicl.2015.04.025 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reichel CM, Bevins RA (2008). Konkurencja między uwarunkowanymi nagradzającymi efektami kokainy i nowością. Zachowaj się. Neurologia. 122, 140–150. 10.1037/0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
• Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurencja między nagrodą za nowość a nagrodą uwarunkowaną kokainą jest wrażliwa na dawkę leku i okres zatrzymania. Zachowaj się. Neurologia. 124, 141–151. 10.1037/a0018226 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reilly S., MA Bornovalova (2005). Uwarunkowana niechęć do smaku i uszkodzenia ciała migdałowatego u szczura: przegląd krytyczny. Neurologia. Biozachowanie. Obj. 29, 1067–1088. 10.1016/j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Preferencja miejsca indukowana morfiną: zaangażowanie centralnych receptorów NMDA ciała migdałowatego. Rozdzielczość mózgu 1133, 34–41. 10.1016/j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Berridge KC (2013). Kora przedczołowa moduluje pożądanie i strach generowane przez zaburzenie jądra półleżącego glutaminianu. Biol. Psychiatria 73, 360–370. 10.1016/j.biopsych.2012.08.009 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Jądro półleżące Hamowanie GABAergiczne generuje intensywne jedzenie i strach, który jest odporny na dostrojenie środowiskowe i nie wymaga lokalnej dopaminy. EUR. J. Neurosci. 37, 1789–1802. 10.1111/ejn.12194 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Odrębne wzorce immunoreaktywności Fos w prążkowiu i hipokampie wywołane różnymi rodzajami nowości u myszy. Neurobiol. Uczyć się. Pam. 94, 373–381. 10.1016/j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (2001). Uwrażliwienie motywacyjne i uzależnienie. Uzależnienie 96, 103–114. 10.1046/j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stres jako częsty czynnik ryzyka otyłości i uzależnień. Biol. Psychiatria 73, 827–835. 10.1016/j.biopsych.2013.01.032 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Przyzwyczajenie zmniejsza indukowaną nowością ekspresję FOS w prążkowiu i korze obręczy. Do potęgi. Rozdzielczość mózgu 167, 136–140. 10.1007/s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Velligan DI, Kern RS, Złoty JM (2006). Rehabilitacja poznawcza w schizofrenii i przypuszczalna rola motywacji i oczekiwań. Schizofr. Byk. 32, 474–485. 10.1093/schbul/sbj071 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Uwalnianie noradrenaliny z kory przedczołowej ma kluczowe znaczenie dla indukowanej morfiną nagrody, przywrócenia i uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym. Cereb. Kora 15, 1877–1886. 10.1093/cercor/bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefryna w korze przedczołowej ma kluczowe znaczenie dla nagrody indukowanej amfetaminą i uwalniania dopaminy w mezopółleżącym. J. Neurosci. 23, 1879–1885. [PubMed]
• Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Noradrenalina przedczołowa determinuje przypisanie „wysokiego” znaczenia motywacyjnego. PLoS One 3:e3044. 10.1371/journal.pone.0003044 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Przedczołowy / półleżący układ katecholamin określa motywacyjne przypisanie istotności zarówno bodźcom związanym z nagrodą, jak i niechęcią. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 104, 5181–5186. 10.1073/pnas.0610178104 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Środowisko sprawia, że ​​indukowane amfetaminą uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym jest całkowicie zależne od impulsu. Synapsa 58, 211–214. 10.1002/syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
• Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminergiczne podstawy rozregulowania wyrazistości w psychozie. Trendy Neurosci. 37, 85–94. 10.1016/j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]