Otyłość i uzależnienie: nakładki neurobiologiczne. (2012) Nora Volkow

Obes Rev. 2012 Sep 27. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x.

Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Prasa RD.

Słowa kluczowe:

  • Uzależnienie;
  • dopamina;
  • otyłość;
  • Kora przedczołowa

Podsumowanie

Wydaje się, że narkomania i otyłość mają kilka wspólnych cech. Oba można zdefiniować jako zaburzenia, w których znaczenie określonego rodzaju nagrody (pożywienia lub narkotyku) staje się wyolbrzymione w stosunku do innych nagród i kosztem innych nagród. Zarówno leki, jak i żywność mają potężne działanie wzmacniające, które jest częściowo spowodowane nagłym wzrostem dopaminy w mózgowych ośrodkach nagrody. Nagły wzrost poziomu dopaminy u osób wrażliwych może zniwelować homeostatyczne mechanizmy kontrolne mózgu. Te podobieństwa wywołały zainteresowanie zrozumieniem wspólnych słabości między uzależnieniem a otyłością.

Jak można się było spodziewać, wywołały one również gorącą debatę. Konkretnie, badania obrazowania mózgu zaczynają odkrywać wspólne cechy między tymi dwoma stanami i nakreślają niektóre nakładające się obwody mózgu, których dysfunkcje mogą leżeć u podstaw obserwowanych deficytów.

Połączone wyniki sugerują, że zarówno osoby otyłe, jak i uzależnione od narkotyków cierpią na upośledzenie szlaków dopaminergicznych, które regulują układy neuronalne związane nie tylko z wrażliwością na nagrody i motywacją motywacyjną, ale także z uwarunkowaniem, samokontrolą, reaktywnością stresową i świadomością interoceptywną.

Równolegle badania określają również różnice między nimi, które koncentrują się na kluczowej roli, jaką odgrywają sygnały obwodowe związane z kontrolą homeostatyczną na przyjmowaniu pokarmu. Tutaj skupiamy się na wspólnych neurobiologicznych substratach otyłości i uzależnienia.

Skróty 

  • D2R
  • receptor dopaminy 2
  • DA
  • dopaminy
  • NAc
  • jądro półleżące

tło

Narkotyki wykorzystują mechanizmy neuronalne, które modulują motywację do spożywania pokarmu, dlatego nie jest zaskakujące, że mechanizmy neuronalne związane z utratą kontroli i nadmiernym spożyciem pokarmu obserwowane w otyłości i nałogowym spożyciu narkotyków obserwowanych w uzależnieniu.

Centralnym elementem tych dwóch patologii jest zaburzenie szlaków dopaminowych mózgu (DA), które modulują reakcje behawioralne na bodźce środowiskoweja. Neurony dopaminowe znajdują się w jądrach śródmózgowia (brzuszny obszar nakrywkowy lub VTA i istota czarna pars compacta lub SN), które rozwijają się do prążkowia (jądro półleżące lub NAc i prążkowate grzbietowe), limbiczne (ciało migdałowate i hipokamp) i obszary korowe (kora przedczołowa, zakręt zakrętu, biegun skroniowy) i modulować motywację i trwałość wysiłku niezbędnego do osiągnięcia zachowań potrzebnych do przetrwania. To osiągnąć swoje funkcje, neurony DA otrzymują projekcje z obszarów mózgu zaangażowanych w odpowiedzi autonomiczne (tj. podwzgórze, pień mózgu), pamięć (hipokamp), reaktywność emocjonalną (ciało migdałowate), pobudzenie (wzgórze) i kontrolę poznawczą (kora przedczołowa i zakręt) przez rozległy zestaw neuroprzekaźników i peptydów.

Nic więc dziwnego, że neuroprzekaźniki zaangażowane w zachowania związane z poszukiwaniem leków są również zaangażowane w przyjmowanie pokarmu i odwrotnie, że peptydy, które regulują przyjmowanie pokarmu, również wpływają na wzmacniające działanie leków (Tabele 1 i 2). Jednak w uderzającym przeciwieństwie do leków, których działanie jest wyzwalane przez ich bezpośrednie działanie farmakologiczne w szlaku nagrody DA w mózgu (NAc i brzuszna blada blada), regulacja zachowań żywieniowych, a tym samym odpowiedzi na pokarm, są modulowane przez wiele mechanizmów obwodowych i centralnych, które bezpośrednio lub pośrednio przekazują informacje do szlaku nagrody DA w mózgu, ze szczególnie znaczącą rolą podwzgórza (ryc. 1).

rysunek    

Rysunek 1. Schematyczne przedstawienie silnie połączonego systemu, który wpływa na przyjmowanie pożywienia i narkotyków. Obejmuje peptydy i hormony reagujące na pokarm, struktury homeostatyczne energii w podwzgórzu, rdzeń układu reagującego na dopaminę w brzusznej okolicy nakrywkowej i prążkowiu oraz różne obszary korowe odpowiedzialne za przetwarzanie afektu, informacji motorycznych i poznawczych. W przeciwieństwie do leków, których działanie wywiera się bezpośrednio na poziomie szlaku dopaminy-nagrody w mózgu, pożywienie wpływa najpierw na wiele mechanizmów obwodowych i centralnych, które bezpośrednio i pośrednio przekazują informacje do mózgowego szlaku nagrody DA. Podwzgórze odgrywa szczególnie ważną rolę w tym względzie, chociaż jest również silnie powiązany z nagrodą za lek [225].

Tabela 1. Peptydy, które regulują przyjmowanie pokarmu, mogą również wpływać na wzmacniające działanie narkotyków
Hormony hormonalnePochodzenieMechanizm bez podwzgórzaPołączenie leków / nagród
Oksygeniczny
GhrelinŻołądekAmygdala, OFC, przednia wyspa, prążkowie [161]. Dzięki receptorowi GHS 1a grelina wpływa również na pamięć, uczenie się i neuroprotekcję [162].Centralna grelina jest wymagana do nagrody alkoholowej [163]
OreksynaBoczne podwzgórzeUłatwia zależne od glutaminianu długoterminowe wzmocnienie w neuronach VTA DA [164]Rola w przywróceniu indukowanym przez kokainę [165] oraz w preferencjach miejsca warunkowanych morfiną [166]
MelanokortynaPodwzgórzeMC4R ulega koekspresji z receptorem dopaminowym 1 (D1R) w prążkowiu brzusznym [167].Warianty receptora melanokortyny typu 2 były związane z ochronnym działaniem uzależnienia od heroiny u Latynosów [168]
Neuropeptyd Y (NPY)PodwzgórzeReceptory NPY (Y1, Y2, Y4 i Y5) znaleziono w różnych strukturach limbicznych, co jest zgodne z jego zaangażowaniem w otyłość i regulację stanów emocjonalnych [169, 170].Odgrywa rolę w piciu alkoholu, odstawieniu i uzależnieniu NPY moduluje uzależnienie od alkoholu [163, 171].
Anoreksygeniczny
LeptynaTłuszcz

Podwzgórzowe projekcje do VTA.

Również w korze wyspowej [172], NAc [173], boczne jądro przegrody, przyśrodkowy obszar przed-optyczny i dziobowe jądro liniowe [38, 174].

Alkohol [175]

Leptyna wydaje się odgrywać kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów przez mesoaccumbens DA, przyczyniając się także do integracji zachowań motywowanych niedoborem żywienia [176]. Przewlekła infuzja leptyny ICV w ad libitum karmione szczury odwracalnie wzmacniają nagradzające działanie d-AMP [177].

InsulinaTrzustkaPodwzgórzowe projekcje do VTA. Regulacja poznawcza w hipokampie [178].Środki pobudzające zwiększały poziom insuliny w modelu schizofrenii indukowanej PCP [179]
Peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) [180]

Jelito cienkie

Doustne kubki smakowe

Niektóre efekty anorektyczne wydają się być wywierane na poziomie mezolimbicznego systemu nagrody [181]Eksendyna, agonista receptora GLP-1 moduluje aktywację behawioralną przez amfetaminę [182]
Cholecystokinina (CCK)Jelito cienkie (komórki dwunastnicy i jelita krętego).Dystrybucja receptora CCK wydaje się znacząco pokrywać z dystrybucją opioidu [183] i dopamina [184] systemy w układzie limbicznym.Interakcje DA-CCK w półleżących Nucleusach przyczyniają się do psychostymulujących zachowań związanych z nagrodami [185, 186] [184]. Dorosłe szczury OLETF (CCK-1 KO) wykazują zmienioną sygnalizację D2R (powłoka NAc) podobną do uwrażliwienia indukowanego lekami, co sugeruje związek z ich zachłannością na sacharozę i nieprawidłową reakcję głodu [187].
Peptyd YY (PYY)Komórki endokrynne jelita krętego i okrężnicyCaudolateral OFC, ACC i brzuszne prążkowie. PYY o wysokim stężeniu w osoczu naśladuje stan po posiłku: zmiany aktywności neuronalnej w obrębie ogona bocznego OFC przewidują zachowanie żywieniowe niezależnie od doświadczeń sensorycznych związanych z posiłkiem. Pod niskim PYY aktywacja podwzgórza przewiduje spożycie pokarmu. Po posiłku PPY zmienia regulację przyjmowania pokarmu z homeostatycznego na hedoniczny [188],(Nic nie znaleziono)
Galanin (GAL)CNS

Antynocyceptywne działanie galaniny w jądrze półleżącym [189] migdał [190].

Silny modulator neurotransmisji serotoniny w mózgu [191].

Alkohol, nikotyna [192]. GAL zwiększa zużycie tłuszczu lub alkoholu, co stymuluje ekspresję GAL, prowadząc do nadmiernej konsumpcji [193].
Transkrypcja regulowana kokainą i amfetaminą (CART) [194]Szeroko wyrażany w ośrodkowym układzie nerwowymPowłoka NAc. projekcje półleżące do bocznego podwzgórza [195]Modulacja obwodów opioidowo-mezolimbicznych-dopaminowych lub odpowiedzi na kokainę i amfetaminę [196]
Hormon uwalniający kortykotropinę (CRH)Jądro przedkomorowe (PVN)Ekspresja Amygdalara CRH u szczura jest modulowana przez ostry stres [197] i uzależnienie od marihuany [198].Receptory CRF i wywołany stresem nawrót do kokainy [199] i alkohol [200].
OksytocynaJądro przedkomorowe (PVN)Oksytocyna może modulować rozwój i objętość ciała migdałowatego [201]Oksytocyna moduluje CPP wywołaną metamfetaminą: w dół (podczas wygaszania) lub w górę (podczas przywracania) [202].
 
Tabela 2. Neuroprzekaźniki zaangażowane w zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków, które również wpływają na przyjmowanie pokarmu
neuroprzekaźnikiPochodzenieMechanizmNarkotyki i żywność
DopaminaVTA, SN, podwzgórzePoprawia motywację, kondycję

Wszystkie narkotyki

Zwiększona częstość występowania DRD2 TaqAllel 1A A1 u otyłych pacjentów z innymi uzależnieniami od pacjentów otyłych bez nadużywania [203]

OpioidyW całym mózgu

Odpowiedzi hedoniczne, modulacja bólu.

Współdziała z greliną i NPY1em, aby modulować nagrodę pokarmową [204]

Wszystkie najsilniejsze leki przeciwbólowe heroiny i opiatów

Endogenne opioidy ułatwiają przyjmowanie słodkich i tłustych smaków [205]. W ukierunkowanym badaniu uzależnienia od żywności funkcjonalny polimorfizm A118G genu receptora opioidowego mu był związany z zaburzeniami objadania się [206]

kannabinoidyW całym mózguNagroda i regulacja homeostatyczna, krótko- i długoterminowa plastyczność synaptyczna w całym mózgu [207]

Wszystkie leki najbardziej znane marihuana

Endokannabinoidy oddziałują z sygnałami obwodowymi, takimi jak leptyna, insulina, grelina i hormony sytości wpływające na równowagę energetyczną i otyłość [208]

serotoninaJądra RapheKontrola systemów behawioralnych, percepcyjnych (np. Węchowych) i regulacyjnych, w tym nastroju, głodu, temperatury ciała. Zachowania seksualne, kontrola mięśni i percepcja zmysłowa. Hipotaliczna kontrola przyjmowania pokarmu [209]

Ekstaza, halucynogeny (LSD, meskalina, psilocybina)

Leki 5-HT zmniejszają spożycie pokarmu u gryzoni w sposób zgodny z poprawą sytości [210].

HistaminaJądro guzkowate (TMN) tylnego podwzgórzaRegulacja cyklu snu i czuwania, apetytu, homeostazy hormonalnej, temperatury ciała, odczuwania bólu, uczenia się, pamięci i emocji [211].

Alkohol i nikotyna [212, 213] [214].

Długotrwała blokada histaminergiczna u szczurów wiąże się ze zmniejszeniem masy ciała [215].

Cholinergiczny [216]Receptory nikotynowe w VTA i podwzgórzu

Reguluje aktywność w neuronach DA i neuronach MCH.

Podawanie nikotyny do bocznego podwzgórza znacznie zmniejsza spożycie pokarmu [217]

Nikotyna.

Hiperfagia: główny czynnik zniechęcający do zaprzestania palenia [218]

GlutaminianW całym mózguPostrzeganie bólu, reakcje na środowisko i pamięć. Wstrzyknięcie glutaminianu w boczne podwzgórze wywołuje intensywne karmienie u nasyconych szczurów [219]

Wszystkie najważniejsze leki PCP i ketamina

Selektywna stymulacja AMPAR w LH jest wystarczająca do wywołania karmienia [220].

GABAW całym mózguModuluje sygnalizację prążkowia z neuronów wyrażających D1R i D2R i moduluje reaktywność neuronów DA w śródmózgowiu

Alkohol, opiaty, środki wziewne, benzodiazepiny [171].

Po uwolnieniu z neuronów zahamowanych leptyną, GABA może zwiększać przyrost masy ciała [221].

NoradrenalinaLocus coeruleusNE (jak NPY i AGRP) zgłaszało modulowanie obwodów konsumpcyjnych odpowiedzi pokarmowych poprzez swoje działania zarówno w miejscach podwzgórza, jak i w tyłomózgowiu [222].

Pamięć narkotyków [223]

Wspomnienia do właściwości żywności [224]

 

Sygnały obwodowe obejmują peptydy i hormony (np. Leptyna, insulina, cholecystokinina lub CCK, czynnik martwicy nowotworów-α), ale także składniki odżywcze (np. Cukry i lipidy), które są transportowane przez aferentne nerwy błędne do jądra pojedynczego przewodu i bezpośrednio przez receptory zlokalizowane w podwzgórzu i innych autonomicznych i limbicznych obszarach mózgu. Te liczne ścieżki sygnałowe zapewniają, że żywność jest konsumowana w razie potrzeby, nawet jeśli którykolwiek z tych zbędnych mechanizmów zawiedzie. Jednak przy powtarzającym się dostępie do bardzo smacznych pokarmów, niektóre osoby (zarówno ludzie, jak i zwierzęta laboratoryjne) mogą w końcu zastąpić procesy hamujące, które sygnalizują uczucie sytości i zaczynają kompulsywnie spożywać duże ilości pokarmu pomimo nadmiernego odżywiania, a nawet odpychania przy tym zachowaniu w przypadek ludzi. Ta utrata kontroli i kompulsywnego schematu przyjmowania pokarmu przypomina schematy przyjmowania narkotyków obserwowane w uzależnieniu i doprowadziła do opisu otyłości jako formy „uzależnienia od żywności” [1].

Mózgowy obwód nagrody DA, który moduluje reakcje na środowisko, zwiększa prawdopodobieństwo, że zachowania, które go aktywują (spożycie żywności lub przyjmowanie narkotyków) będą powtarzane w przypadku napotkania tego samego wzmocnienia (określonego pokarmu lub leku). Zakłócenie obwodu nagrody DA ma związek z utratą kontroli zarówno w uzależnieniu, jak i otyłości [2], chociaż mechanizmy fizjologiczne, które zakłócają funkcjonowanie obwodów prążkowia DA, w tym te związane z nagrodą (prążkowiem brzusznym) i tworzeniem nawyków (prążkowie grzbietowe), stanowią wyraźne rozbieżności [3]. Ponadto samokontrola i kompulsywne przyjmowanie (czy to z pożywienia, czy narkotyków) występuje w wymiarowym kontinuum, silnie pod wpływem kontekstu, który może przejść od całkowitej kontroli do braku kontroli w ogóle. Fakt, że ta sama osoba może sprawować lepszą kontrolę w pewnych okolicznościach niż w innych, wskazuje, że są to dynamiczne i elastyczne procesy w mózgu. Właśnie wtedy, gdy te wzorce (utrata kontroli i kompulsywne przyjmowanie) stają się sztywne i dyktują zachowanie i wybory jednostki, pomimo ich negatywnych konsekwencji, można wywołać stan patologiczny podobny do pojęcia uzależnienia. Jednak tak jak większość osób spożywających narkotyki nie jest uzależniona, większość osób, które jedzą nadmiernie, zachowuje kontrolę nad spożyciem żywności w niektórych przypadkach, ale nie w innych.

Jednak debata na temat tego, czy otyłość odzwierciedla „uzależnienie od żywności”, nie uwzględnia wymiaru tych dwóch zaburzeń.

Przedstawiono także propozycje modelowania uzależnienia od narkotyków jako choroby zakaźnej [4, 5], które są przydatne do analizowania jego elementów społecznych, epidemiologicznych i ekonomicznych [4, 6] ale prowadzą do przekonania, że ​​narkotyki są jak czynniki zakaźne i że uzależnienie można rozwiązać przez zwalczanie narkotyków. Następstwem tego jest przekonanie, że pozbycie się smacznych potraw rozwiąże „uzależnienie od żywności”. Ale ta skoncentrowana na agencie struktura konceptualna stoi w obliczu naszego obecnego rozumienia narkotyków (i innych wzorów behawioralnych, w tym nieuporządkowanego jedzenia) jako części rozległej i heterogenicznej rodziny „wyzwalaczy”, z możliwością eksponowania, pod odpowiednim ( okoliczności środowiskowe, podatność na zagrożenia (biologiczne).

Wreszcie debata ta jest dodatkowo utrudniona przez samo słowo „uzależnienie”, które wywołuje piętno związane z wadą charakteru, utrudniając tym samym przekroczenie negatywnych konotacji. W tym miejscu proponujemy stanowisko, które uznaje fakt, że te dwie choroby mają wspólne procesy neurobiologiczne, które po zakłóceniu mogą skutkować kompulsywną konsumpcją i utratą kontroli w wymiarowym kontinuum, jednocześnie angażując jednocześnie unikalne procesy neurobiologiczne (ryc. 2). Prezentujemy kluczowe dowody na różnych poziomach fenomenologicznych wspólnych substratów neurobiologicznych.  

 

Ryc.2. Otyłość i uzależnienie są złożonymi zaburzeniami bio-behawioralnymi występującymi wzdłuż różnych wymiarów etiologicznych, patologicznych i fizjologicznych, z których wszystkie mogą wykazywać pewne podobieństwa i różnice.

Przytłaczająca chęć poszukiwania i konsumowania narkotyków jest jedną z cech uzależnienia. Multidyscyplinarne badania połączyły tak silne pragnienie adaptacji w obwodach mózgu odpowiedzialnych za przewidywanie i ocenę nagród i uczenia się uwarunkowanych skojarzeń, które napędzają nawyki i automatyczne zachowania [7]. Równolegle występują upośledzenia w obwodach związanych z samokontrolą i podejmowaniem decyzji, interocepcją oraz regulacją nastroju i stresu [8]. Ten funkcjonalny model uzależnienia można również wykorzystać do zrozumienia dlaczego kilka osoby otyłe mają trudności z prawidłową regulacją spożycia kalorii i utrzymaniem homeostazy energetycznej. Ważne jest, aby wspomnieć, że używamy „otyłości” ze względu na prostotę, ponieważ ta analiza wymiarowa obejmuje również osoby nieotyłe cierpiące na inne zaburzenia jedzenia (np. Zaburzenia objadania się [BED] i jadłowstręt psychiczny) [9, 10], które prawdopodobnie pociągają za sobą nierównowagę w obwodach nagród i samokontroli.

Ewolucja zachowań żywieniowych była spowodowana potrzebą osiągnięcia homeostazy energii wymaganej do przeżycia i ukształtowanej przez złożone mechanizmy regulacyjne, które obejmują struktury centralne (np. Podwzgórze) i obwodowe (np. Żołądek, przewód pokarmowy, tkanki tłuszczowe). Większość różnic między patofizjologiami uzależnienia i otyłości wynika z dysfunkcji na tym poziomie regulacji, a mianowicie homeostazy energetycznej. Ale na zachowania żywieniowe wpływa również inna warstwa regulacji, która obejmuje przetwarzanie nagród poprzez sygnalizację DA i jego zdolność do warunkowania bodźców związanych z pokarmem, które następnie wywołują pragnienie związanego z tym pożywienia. Badania ujawniają wysoki poziom komunikacji między tymi dwoma procesami regulacyjnymi, tak że granica między homeostatyczną a hedoniczną kontrolą zachowań żywieniowych staje się coraz bardziej zamazana (Tabele 1 i 2). Dobrym przykładem są nowe genetyczne, farmakologiczne i neuroobrazowe dowody wskazujące na bezpośredni wpływ pewnych hormonów peptydowych (np. Peptydu YY [PYY], greliny i leptyny) na regiony modulowane DA, w tym na te zaangażowane w nagrodę (VTA, NAc i bladość brzuszna), samokontrola (kory przedczołowe), interocepcja (zakręty, wyspa), emocje (ciało migdałowate), zwyczaje i rutyny (prążkowate grzbietowe) i pamięć uczenia się (hipokamp) [11].

Dopamina w centrum sieci mózgowych pośredniczących w reaktywności na bodźce środowiskowe

Praktycznie każdy złożony system opiera się na wysoce zorganizowanej sieci, która pośredniczy w skutecznych kompromisach między wydajnością, solidnością i zmiennością. Zauważono, że badanie przewidywalnych słabości takich sieci oferuje jedne z najlepszych sposobów zrozumienia patogenezy choroby [12]. W większości przypadków sieci te są ułożone w warstwowej architekturze, często nazywanej „muszką” [12], przy czym zwężający się lejek wielu potencjalnych wejść zbiega się w stosunkowo niewielką liczbę procesów przed ponownym rozłożeniem na różnorodność wyjść. Zachowania żywieniowe stanowią doskonały przykład tej architektury, w której podwzgórze podpiera `` węzeł '' metabolicznej muszki (ryc. 3a) a ścieżki DA podporządkowują `` węzeł '' reaktywności na istotne bodźce zewnętrzne (w tym leki i pokarm) oraz sygnały wewnętrzne (w tym sygnalizacja podwzgórza i hormony, takie jak leptyna i insulina; ryc. 3b). Ponieważ neurony DA śródmózgowia (zarówno VTA, jak i SN) koordynują odpowiednie reakcje behawioralne na niezliczoną ilość zewnętrznych i wewnętrznych bodźców, stanowią one krytyczny „węzeł”, którego wrażliwości będą musiały leżeć u podstaw dysfunkcyjnych odpowiedzi na szeroki wachlarz czynników, w tym narkotyków i nagroda za jedzenie.

rysunek    

Ryc.3. Zagnieżdżone architektury muszek złożonych systemów pozwalają na wprowadzanie wielu różnych elementów, takich jak składniki odżywcze (a) lub bodźce nagradzające (b), oraz wytwarzają wiele różnych produktów / makrocząsteczek (a) lub zachowań ukierunkowanych na cel ( b) użycie stosunkowo niewielu pośrednich wspólnych walut. W tym przypadku powszechnymi walutami, które tworzą „węzeł” muszki, są różne sygnały oreksigeniczne / anoreksigeniczne (a) i dopamina (b) [12] (nieco zmodyfikowany za zgodą oryginalnej prezentacji dr Johna Doyle'a).

Rola dopaminy w ostrej nagrodzie dla leków i żywności

Narkotyki działają na obwodach nagród i pomocniczych poprzez różne mechanizmy; jednak wszystkie prowadzą do gwałtownego wzrostu DA w NAc. Co ciekawe, gromadzą się dowody, że porównywalne reakcje dopaminergiczne są powiązane z nagrodami pokarmowymi i że mechanizmy te mogą odgrywać rolę w nadmiernym spożyciu żywności i otyłości. Powszechnie wiadomo, że niektóre pokarmy, szczególnie te bogate w cukry i tłuszcze, są bardzo satysfakcjonujące [13] aMoże wywoływać uzależniające zachowania u zwierząt laboratoryjnych [14, 15]. Jednak reakcja na żywność u ludzi jest znacznie bardziej złożona i zależy nie tylko od jej smakowitości, ale także od jej dostępnościty (wzory restrykcji plus przejadanie się, określane jako topografia jedzenia) [16]), jego atrakcyjność wizualna, ekonomia i zachęty (tj. „super rozmiar” oferty, soda combos), procedury społeczne dotyczące jedzenia, alternatywne wzmacnianie i reklamy [17].

Pokarmy wysokokaloryczne mogą sprzyjać nadmiernemu jedzeniu (tj. Jedzeniu, które nie jest związane z potrzebami energetycznymi) i wywoływać wyuczone skojarzenia między bodźcem a nagrodą (warunkowanie). IW kategoriach ewolucyjnych ta właściwość smacznych potraw była korzystna w środowiskach, w których źródła pożywienia były rzadkie i / lub niewiarygodne, ponieważ zapewniała, że ​​żywność była spożywana, gdy była dostępna, umożliwiając przechowywanie energii w organizmie (jako tłuszcz) do wykorzystania w przyszłości. Jednak w społeczeństwach takich jak nasze, gdzie żywność jest obfita i wszechobecna, ta adaptacja stała się niebezpieczną odpowiedzialnością.

Kilka neuroprzekaźników, w tym DA, kannabinoidy, opioidy, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i serotonina, a także hormony i neuropeptydy biorące udział w homeostatycznej regulacji przyjmowania pokarmu, takie jak insulina, oreksyna, leptyna, grelina, PYY, peptyd glukagonopodobny -1 (GLP-1) zostały uwikłane w satysfakcjonujące działanie pożywienia i leków (tabele 1 i 2) [18-21]. Spośród nich DA został najbardziej dokładnie zbadany i jest najlepiej scharakteryzowany. Eksperymenty na gryzoniach wykazały, że po pierwszej ekspozycji na nagrodę pokarmową odpalanie neuronów DA w VTA wzrasta wraz z wynikającym z tego zwiększeniem uwalniania DA w NAc [22]. Ttutaj są również obszerne dowody na to, że sygnały obwodowe, które modulują przyjmowanie pokarmu, wywierają swoje działanie po części przez sygnalizację podwzgórza do VTA, ale także przez ich bezpośrednie oddziaływanie na mezo-półleżące drogi VTA DA i mezo-limbiczne. Peptydy / hormony szczątkowe zwiększają aktywność komórek VTA DA i zwiększają uwalnianie DA w NAc (główny cel neuronów VTA DA) po ekspozycji na bodźce pokarmowe, podczas gdy te z jadłowstrętem hamują wypalanie DA i zmniejszają uwalnianie DA [23]. Ponadto neurony w VTA i / lub NAc wyrażają GLP-1 [24, 25], grelina [26, 27], leptyna [28, 29], insulina [30], oreksyna [31] i receptory melanokortyny [32]. Dlatego nie jest zaskakujące, że coraz większa liczba badań informuje, że te hormony / peptydy mogą modulować nagradzające skutki nadużywania leków (Tabela 1), co jest również zgodne z wynikami osłabionych reakcji na nagrody leków w zwierzęcych modelach otyłości [33, 34]. u ludzi pojawiły się doniesienia o odwrotnej zależności między wskaźnikiem masy ciała (BMI) a niedawnym nielegalnym zażywaniem narkotyków [35] oraz związek między otyłością a mniejszym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem substancji [36]. Istotnie, osoby otyłe wykazują niższy poziom nikotyny [37] i nadużywanie marihuany [38] niż osoby nieotyłe. Ponadto zestawione interwencje zmniejszające BMI i obniżające poziom insuliny i leptyny w osoczu zwiększają wrażliwość na leki psychostymulujące [39]. Jest to zgodne z przedklinicznym [40] i kliniczne [41] badania pokazujące dynamiczne powiązania między zmianami w hormonach neuroendokrynnych (np. insulina, leptyna, grelina) wywołanymi przez restrykcje pokarmowe i sygnalizację DA w mózgu a tymi z ostatnich doniesień o związku między uzależniającą osobowością a nieodpowiednimi zachowaniami żywieniowymi po operacji bariatrycznej [42, 43]. Podsumowując, wyniki te zdecydowanie sugerują, że żywność i leki mogą konkurować o nakładające się mechanizmy nagrody.

Badania obrazowania mózgu zaczynają dostarczać ważnych wskazówek na temat takich nakładających się obwodów funkcjonalnych. Na przykład u zdrowych, zdrowych ludzi, przyjmowanie smacznego pokarmu uwalnia DA w prążkowiu proporcjonalnie do oceny przyjemności posiłku [44], podczas gdy bodźce pokarmowe aktywują obszary mózgu, które są częścią obwodu nagrody w mózgu [45]. Ostatnio doniesiono również, że zdrowi ochotnicy ludzcy wykazują silną aktywację prążkowia po otrzymaniu koktajlu mlecznego, a częste spożywanie lodów osłabia reakcje prążkowia [46]. Inne badania obrazowe wykazały również, że zgodnie z odkryciami u zwierząt laboratoryjnych peptydy anoreksygeniczne (np. Insulina, leptyna, PYY) zmniejszają wrażliwość mózgowego systemu nagradzania na nagrodę pokarmową, podczas gdy peptydy oreksigeniczne (np. Grelina) ją zwiększają (patrz recenzja [47]).

Jednakże, podobnie jak w przypadku narkotyków i uzależnienia, indukowane pożywieniem wzrosty prążkowia DA same w sobie nie mogą wyjaśnić różnicy między normalnym spożyciem pokarmu a nadmiernym kompulsywnym spożywaniem pokarmu, ponieważ reakcje te występują u zdrowych osób, które nie jedzą nadmiernie. Tak więc adaptacje w dół mogą być zaangażowane w utratę kontroli nad spożyciem żywności, tak jak w przypadku przyjmowania leków.

Przejście do kompulsywnej konsumpcji

Rola dopaminy we wzmacnianiu jest bardziej złożona niż tylko kodowanie hedonicznej przyjemności. W szczególności bodźce, które powodują szybki i duży wzrost DA, wywołują reakcje warunkowe i pobudzają motywację do ich uzyskania [48]. Jest to ważne, ponieważ dzięki warunkowaniu neutralne bodźce, które są powiązane ze wzmocnieniem (niezależnie od tego, czy są to wzmacniacze naturalne, czy narkotykowe), same zyskują zdolność do zwiększania DA w prążkowiu (w tym NAc) w oczekiwaniu na nagrodę, stwarzając w ten sposób silną motywację do wykonywania i podtrzymywania zachowań niezbędnych do poszukiwania leku lub poszukiwania pożywienia [48]. Tak więc, po wystąpieniu warunkowania, sygnały DA działają jako predyktor nagrody [49], motywowanie zwierzęcia do zachowania, które spowoduje zużycie oczekiwanej nagrody (narkotyku lub jedzenia). Z badań przedklinicznych wynika również stopniowe przesunięcie wzrostu DA z NAc do prążkowia grzbietowego, które występuje zarówno w żywności, jak i lekach. Konkretnie, podczas gdy nieodłącznie nagradzające nowe bodźce angażują brzuszne obszary prążkowia (NAc), z powtarzaną ekspozycją, sygnały związane z nagrodą wyzwalają następnie DA w obszarach grzbietowych prążkowia [50]. Przejście to jest zgodne z początkowym zaangażowaniem VTA i rosnącym zaangażowaniem SN i związanej z nią sieci grzbietowo-prążkowato-korowej, ze skonsolidowanymi odpowiedziami i procedurami.

Rozległe glutamatergiczne związki doprowadzające do neuronów DA z regionów zaangażowanych w przetwarzanie czuciowe (wyspa lub pierwotna kora smakowa), homeostatyczny (podwzgórze), nagroda (NAc i bladość brzuszna), emocjonalne (ciało migdałowate i hipokamp) i multimodalne (kora oczodołowo-czołowa [OFC] w przypadku atrybucji salience), moduluj ich aktywność w odpowiedzi na nagrody i uwarunkowane sygnały [51]. Podobnie, projekcje glutaminergiczne do podwzgórza są zaangażowane w zmiany neuroplastyczne, które następują na czczo i ułatwiają karmienie [52]. Dla sieci wynagrodzeń projekcje z ciała migdałowatego i neuronów OFC do DA i NAc biorą udział w uwarunkowanych reakcjach na żywność [53] i narkotyki [54, 55]. Badania obrazowe wykazały, że gdy nieotyłych osobników płci męskiej poproszono o zahamowanie głodu pokarmowego podczas ekspozycji na sygnały pokarmowe, wykazywały one zmniejszoną aktywność metaboliczną w ciele migdałowatym i OFC (jak również w hipokampie), wyspie i prążkowiu, i że spadki OFC były związane ze zmniejszeniem głodu żywnościowego [56]. Podobne hamowanie aktywności metabolicznej w OFC (a także w NAc) obserwowano u osób nadużywających kokainy, gdy poproszono ich o zahamowanie głodu narkotykowego po ekspozycji na sygnały kokainowe [57].

W tym kontekście należy wspomnieć, że w porównaniu z sygnałami żywnościowymi, sygnały leków są silniejszymi czynnikami wywołującymi zachowania wzmacniające po okresie abstynencji, przynajmniej w przypadku zwierząt, które nie zostały pozbawione żywności [58]. Ponadto, po wygaszeniu, zachowania wzmocnione lekami są znacznie bardziej podatne na przywrócenie stresu niż zachowania wzmocnione przez żywność [58].

Różnica wydaje się jednak raczej stopnia niż zasady. Stres jest nie tylko związany ze zwiększonym spożyciem smacznych potraw i przyrostem masy ciała, ale ostry stres ujawnia również silną korelację między BMI a zwiększoną aktywacją w odpowiedzi na spożycie mlecznego mleka w OFC [59], region mózgu, który przyczynia się do kodowania istotności i motywacji. Zależność odpowiedzi na sygnały pokarmowe od stanu odżywienia [60, 61] Podkreśla rolę sieci homeostatycznej w kontroli sieci wynagrodzeń, na którą z kolei wpływają również szlaki neuronalne, które powodują stres.

Wpływ dysfunkcji na samokontrolę

Pojawienie się pragnień warunkowanych wskazówkami nie byłoby tak szkodliwe, gdyby nie towarzyszyły im narastające deficyty zdolności mózgu do hamowania nieprzystosowawczych zachowań. Rzeczywiście, zdolność do hamowania prepotentnych odpowiedzi i wywierania samokontroli z pewnością przyczynia się do zdolności jednostki do unikania nadmiernych zachowań, takich jak zażywanie narkotyków lub jedzenie po przekroczeniu granicy sytości, zwiększając w ten sposób jej podatność na uzależnienie ( lub otyłość) [62, 63].

Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) ujawniły znaczące zmniejszenie dostępności receptora dopaminergicznego 2 (D2R) w prążkowiu osób uzależnionych, które utrzymują się przez wiele miesięcy po długotrwałej detoksykacji (recenzja w [64]). Podobnie, badania przedkliniczne przeprowadzone na gryzoniach i naczelnych wykazały, że powtarzane narażenie na lek wiąże się ze zmniejszeniem poziomów prążkowia D2R i sygnalizacją D2R [65-67]. W prążkowiu D2R pośredniczą w sygnalizacji w pośrednim szlaku prążkowia, który moduluje czołowe obszary korowe; a ich obniżenie zwiększa uczulenie na działanie leków w modelach zwierzęcych [68], podczas gdy ich regulacja w górę zakłóca konsumpcję narkotyków [69, 70]. Co więcej, hamowanie prążkowia D2R lub aktywacja neuronów prążkowia wyrażających D1R (które pośredniczą w przekazywaniu sygnałów w bezpośrednim szlaku prążkowia) zwiększają wrażliwość na nagradzające działanie leków [71-73]. Jednak zakres, w jakim istnieją podobne przeciwne procesy regulacyjne dla bezpośrednich i pośrednich ścieżek zachowań związanych z jedzeniem żywności, pozostaje do zbadania.

In ludzie uzależnieni od narkotyków, zmniejszenie prążkowia D2R jest związane ze zmniejszoną aktywnością regionów przedczołowych, OFC, zakrętu przedniego zakrętu obręczy (ACC) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) [67, 74, 75]. O ile OFC, ACC i DLPFC są zaangażowane odpowiednio w przypisywanie salience, kontrolę hamowania / regulację emocji i podejmowanie decyzji, postulowano, że ich niewłaściwa regulacja przez uzależnione od D2R sygnalizowanie DA u osób uzależnionych może leżeć u podstaw zwiększonej wartości motywacyjnej leków w ich zachowaniu i utracie kontroli nad przyjmowaniem leków [62]. Ponadto, ponieważ upośledzenie OFC i ACC jest związane z kompulsywnymi zachowaniami i impulsywnością, upośledzona modulacja tych obszarów DA prawdopodobnie przyczyni się do kompulsywnego i impulsywnego przyjmowania narkotyków obserwowanego w uzależnieniu [76].

Odwrotny scenariusz zależałby od wcześniejszej podatności na zażywanie narkotyków w regionach przedczołowych, prawdopodobnie zaostrzonej przez dalsze spadki prążkowia D2R wywołanego powtarzanym zażywaniem narkotyków. Rzeczywiście, badanie przeprowadzone na osobach, które pomimo wysokiego ryzyka alkoholizmu (pozytywna historia alkoholizmu w rodzinie) nie były alkoholikami, ujawniło wyższą niż normalna dostępność prążkowia D2R, która była związana z prawidłowym metabolizmem w OFC, ACC i DLPFC [77]. Sugeruje to, że u tych osób zagrożonych alkoholizmem normalna funkcja przedczołowa była związana ze wzmocnioną sygnalizacją prążkowia D2R, co z kolei mogło ochronić je przed nadużywaniem alkoholu. Co ciekawe, ostatnie badanie rodzeństwa niezgodne z ich uzależnieniem od narkotyków pobudzających [78] wykazali różnice w morfologii mózgu OFC, które były znacznie mniejsze w uzależnionym rodzeństwie niż w kontrolach, podczas gdy u nieuzależnionego rodzeństwa OFC nie różniły się od kontroli [79].

Dowody na rozregulowaną sygnalizację prążkowia D2R wykryto również u osób otyłych. Zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne dostarczyły dowodów na zmniejszenie prążkowia D2R, które za pośrednictwem NAc wiążą się z nagrodą i prążkowiem grzbietowym z ustaleniem nawyków i rutyny w otyłości [80-82]. Jak dotąd, jedno badanie, w którym nie udało się wykryć statystycznie istotnego zmniejszenia prążkowia D2R między osobami otyłymi i nieotyłymi kontrolnymi [83], mogło być utrudnione przez jego niską moc statystyczną (n  = 5 / grupę). Należy podkreślić, że chociaż badania te nie mogą odpowiedzieć na pytanie, czy pojawiający się związek między niskim D2R a wysokim BMI wskazuje na przyczynowość, zmniejszona dostępność D2R w prążkowiu została powiązana z kompulsywnym przyjmowaniem pokarmu u otyłych gryzoni. [84] i ze zmniejszoną aktywnością metaboliczną w OFC i ACC u otyłych ludzi [63]. Biorąc pod uwagę, że dysfunkcja w OFC i ACC powoduje kompulsywność (patrz przegląd [85]), może to być częścią mechanizmu, dzięki któremu sygnalizacja D2R o niskiej prążkowiu ułatwia hiperfagię [86, 87]. Ponadto, ponieważ zmniejszona sygnalizacja związana z prążkowiem D2R może również zmniejszyć wrażliwość na inne naturalne nagrody, ten deficyt u osób otyłych może również przyczynić się do przejadania się kompensacyjnego [88]. Warto wspomnieć, że względna nierównowaga między wynagrodzeniem mózgu a obwodami hamującymi różni się u pacjentów cierpiących na zespół Pradera-Williego (charakteryzujących się hiperfagią i hiperrelinemią) i po prostu otyłych pacjentów [87], który podkreśla złożoność tych zaburzeń i ich różnorodność.

Hipoteza kompensacyjnego przejadania się jest zgodna z przedklinicznymi dowodami wskazującymi, że zmniejszona aktywność DA w VTA powoduje dramatyczny wzrost spożycia wysokotłuszczowej żywności [89]. Podobnie, w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, osoby otyłe, którym przedstawiono zdjęcia wysokokalorycznej żywności (bodźce, do których są kondycjonowane), wykazały zwiększoną aktywację nerwową w regionach, które są częścią obwodów nagrody i motywacji (NAc, prążkowie grzbietowe, OFC , ACC, ciało migdałowate, hipokamp i wyspa) [90]. W przeciwieństwie do tego, w kontrolach z prawidłową masą ciała, aktywacja ACC i OFC (regiony zaangażowane w przypisanie salience projektu do NAc) podczas prezentacji wysokokalorycznej żywności okazała się być ujemnie skorelowana z ich BMI [91]. Sugeruje to dynamiczną interakcję między ilością spożywanego pokarmu (odzwierciedloną częściowo w BMI) a reaktywnością regionów nagrody na wysokokaloryczne jedzenie (odzwierciedlone w aktywacji OFC i ACC) u osób o normalnej masie ciała, ale nie zaobserwowano u osób otyłych.

Co zaskakujące, osoby otyłe wykazywały mniejszą aktywację obwodów nagrody od faktycznego spożycia żywności (konsumujący nagroda za żywność) niż chude osoby, podczas gdy wykazywały one większą aktywację somatosensorycznych regionów korowych, które przetwarzają smakowitość, gdy przewidywały konsumpcję [91]. Ta ostatnia obserwacja dotyczyła regionów, w których poprzednie badanie wykazało zwiększoną aktywność u otyłych osób badanych bez żadnej stymulacji [92]. Zwiększona aktywność w regionach mózgu, w których smakuje proces, może sprawić, że osoby otyłe faworyzują żywność w porównaniu z innymi naturalnymi wzmacniaczami, podczas gdy zmniejszona aktywacja celów dopaminergicznych przez rzeczywiste spożycie pokarmu może prowadzić do nadmiernej konsumpcji jako środka do kompensacji słabego przekazywania sygnałów za pośrednictwem D2R [93]. Ta tępa reakcja na spożycie żywności w obwodzie nagrody u otyłych osób przypomina zmniejszone zwiększenie DA wywołane przez konsumpcję narkotyków u uzależnionych osób w porównaniu z osobami nieuzależnionymi [94]. Jak widać w uzależnieniu, możliwe jest również, że niektóre zaburzenia jedzenia mogą w rzeczywistości wynikać z nadwrażliwości na uwarunkowane sygnały żywnościowe. Rzeczywiście, u osób nieotyłych z BED udokumentowaliśmy wyższe niż normalne uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym (jądrze ogoniastym) po ekspozycji na sygnały pokarmowe i ten wzrost przewidział nasilenie zachowań objadania się [95].

Kora przedczołowa (PFC) odgrywa kluczową rolę w funkcji wykonawczej, w tym samokontroli. Procesy te są modulowane przez D1R i D2R (przypuszczalnie także D4R), a zatem zmniejszona aktywność w PFC, zarówno w uzależnieniu, jak iw otyłości, prawdopodobnie przyczyni się do słabej samokontroli, impulsywności i dużej kompulsywności. Niższa niż normalnie dostępność D2R w prążkowiu osób otyłych, związana ze zmniejszoną aktywnością w PFC i ACC [63] może zatem przyczynić się do ich niedostatecznej kontroli nad spożyciem żywności. Rzeczywiście, ujemna korelacja między BMI a prążkowiem D2R była opisywana u otyłych [81] i z nadwagą [96] osobników, jak również korelacja między BMI a obniżonym przepływem krwi w regionach przedczołowych u zdrowych osób [97, 98] i zmniejszył metabolizm przedczołowy u osób otyłych [63] wspierać to. Lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do upośledzenia funkcji PFC w otyłości (lub nałogu) mogłoby ułatwić opracowanie strategii łagodzenia, a nawet odwrócenia specyficznych zaburzeń w kluczowych domenach poznawczych. Na przykład, dyskontowanie opóźnienia, które jest tendencją do dewaluacji nagrody jako funkcji czasowego opóźnienia jej dostarczenia, jest jedną z najbardziej szczegółowo badanych operacji poznawczych w odniesieniu do zaburzeń związanych z impulsywnością i kompulsywnością. Dyskontowanie opóźnień zostało najdokładniej zbadane u osób nadużywających narkotyków, które wykazują przesadne preferencje w stosunku do nagród małych, ale natychmiastowych, ale z dużymi, ale opóźnionymi nagrodami [99]. Jednak badania przeprowadzone z osobami otyłymi zaczęły ujawniać dowody preferowania wysokich, natychmiastowych nagród, pomimo zwiększonej szansy poniesienia wyższych przyszłych strat [100, 101]. Na przykład niedawne badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) funkcji wykonawczej u otyłych kobiet, na przykład, zidentyfikowało regionalne różnice w aktywacji mózgu podczas opóźnionych zadań dyskontowania, które były predykcją przyszłego przyrostu masy ciała [102]. Jednak inne badanie wykazało dodatnią korelację między BMI a hiperboliczny dyskontowanie, przy czym przyszłość ujemny wypłaty są dyskontowane mniej niż przyszłe wypłaty dodatnie [103]. Co ciekawe, zdyskontowanie opóźnienia wydaje się zależeć od funkcji prążkowia brzusznego [104] i PFC, w tym OFC [105] i jego połączenia z NAc [106]i jest wrażliwy na manipulacje DA [107].

Nakładające się dysfunkcje w obwodach motywacyjnych

Sygnalizacja dopaminergiczna moduluje również motywację. Cechy behawioralne, takie jak wigor, wytrwałość i ciągłe dążenie do osiągnięcia celu, podlegają modulacji przez DA działając przez kilka regionów docelowych, w tym NAc, ACC, OFC, DLPFC, ciało migdałowate, prążkowie grzbietowe i bladość brzuszną [108]. Rozregulowana sygnalizacja DA jest związana ze zwiększoną motywacją do nabywania leków, cechą uzależnienia, dlatego osoby uzależnione od narkotyków często angażują się w skrajne zachowania, aby uzyskać leki, nawet jeśli pociągają za sobą znane poważne i niekorzystne konsekwencje i mogą wymagać długotrwałych i złożonych zachowań zdobądź je [109]. Ponieważ zażywanie narkotyków staje się główną motywacją do uzależnienia od narkotyków [110]osoby uzależnione są pobudzane i motywowane przez proces uzyskiwania leku, ale stają się wycofane i apatyczne, gdy są narażone na działania niezwiązane z narkotykami. Ta zmiana została zbadana przez porównanie wzorców aktywacji mózgu występujących przy ekspozycji na uwarunkowane sygnały z tymi występującymi przy braku takich sygnałów. W przeciwieństwie do spadku aktywności przedczołowej odnotowanego u detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy, gdy nie stymulowano ich za pomocą leków lub leków (patrz recenzja [64]), te obszary przedczołowe stają się aktywne, gdy osoby nadużywające kokainy są narażone na bodźce wywołujące głód (narkotyki lub sygnały) [111-113]. Co więcej, gdy odpowiedzi na dożylny metylofenidat są porównywane między osobami uzależnionymi od kokainy i nieuzależnionymi, te pierwsze odpowiedziały zwiększonym metabolizmem w brzusznym ACC i środkowym OFC (efekt związany z głodem), podczas gdy te drugie wykazały obniżony metabolizm w tych regionach [114]. Sugeruje to, że aktywacja tych obszarów przedczołowych z ekspozycją na lek może być specyficzna dla uzależnienia i związana ze zwiększonym pożądaniem leku. Ponadto badanie, które skłoniło osoby uzależnione od kokainy do celowego zahamowania głodu alkoholu w wyniku narażenia na sygnały leków, pokazało, że osoby, którym udało się powstrzymać głód, wykazywały zmniejszony metabolizm w środkowej OFC (która przetwarza wartość motywacyjną wzmacniacza) i NAc (który przewiduje nagrodę) [57]. Wyniki te potwierdzają zaangażowanie OFC, ACC i prążkowia w zwiększoną motywację do nabywania narkotyków obserwowanych w uzależnieniu.

OFC jest również zaangażowany w przypisywanie wartości istotności żywności [115, 116], pomagając ocenić jego oczekiwaną przyjemność i smakowitość jako funkcję kontekstu. Badania PET z użyciem FDG w celu pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu u osób o prawidłowej masie ciała wykazały, że ekspozycja na pokarm zwiększa aktywność metaboliczną w OFC, co jest związane z pragnieniem pokarmu [117]. Zwiększona aktywacja OFC przez stymulację pokarmem prawdopodobnie odzwierciedla dalsze efekty dopaminergiczne i uczestniczy w zaangażowaniu DA w popęd do konsumpcji żywności. OFC odgrywa rolę w uczeniu się skojarzeń i warunków wzmacniających bodziec [118, 119], wspiera karmienie wywołane warunkowo [120] i prawdopodobnie przyczynia się do przejadania się niezależnie od sygnałów głodu [121]. Rzeczywiście, uszkodzenie OFC może spowodować hiperfagię [122, 123].

Oczywiście, niektóre indywidualne różnice w funkcji wykonawczej mogą stanowić prodromalne ryzyko dla późniejszej otyłości u niektórych osób, co ujawniła niedawna analiza ukrytych klas czwartoklasistów 997 w szkolnym programie zapobiegania otyłości [124]. Co ciekawe, choć przewidywalne, przekrojowe badanie zdolności dzieci do samoregulacji, rozwiązywania problemów i angażowania się w zachowania zdrowotne ukierunkowane na cel ujawnia, że ​​sprawność funkcji wykonawczych jest ujemnie skorelowana nie tylko z używaniem substancji, ale także ze spożywaniem wysokokalorycznych przekąski i siedzący tryb życia [125].

Pomimo pewnych niespójności między badaniami, dane obrazowania mózgu potwierdzają tezę, że strukturalne i funkcjonalne zmiany w obszarach mózgu zaangażowanych w funkcje wykonawcze (w tym kontrolę hamowania) mogą być związane z wysokim BMI u osób zdrowych w inny sposób. Na przykład, badanie MRI wykonane u starszych kobiet, z wykorzystaniem morfometrii opartej na wokselu, wykazało ujemną korelację między BMI a objętościami istoty szarej (w tym regionami czołowymi), które w OFC były związane z zaburzoną funkcją wykonawczą [126]. Stosując PET do pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu zdrowych osób z grupy kontrolnej, odnotowaliśmy ujemną korelację między BMI a aktywnością metaboliczną DLPFC, OFC i ACC. W tym badaniu aktywność metaboliczna w obszarach przedczołowych przewidywała wyniki badanych w testach funkcji wykonawczych [98]. Podobnie, spektroskopowe badanie magnetycznego rezonansu jądrowego w zdrowych grupach kontrolnych w średnim wieku i w podeszłym wieku wykazało, że BMI był ujemnie związany z poziomami N-acetylo-asparaginianu (markera integralności neuronów) w korze czołowej i ACC [98, 127].

Badania obrazowania mózgu porównujące osoby otyłe i szczupłe również zgłosiły niższą gęstość istoty szarej w obszarach czołowych (przednia operculum i środkowy przedni zakręt) oraz w post-central zakręcie i skorupie [128]. W innym badaniu nie stwierdzono różnic w objętości istoty szarej między osobami otyłymi i chudymi; jednak odnotowano dodatnią korelację między objętością istoty białej w podstawowych strukturach mózgu a stosunkiem talii do bioder, trendu, który został częściowo odwrócony przez dietę [129]. Co ciekawe, odkryto, że obszary korowe, takie jak DPFC i OFC, które są zaangażowane w kontrolę hamowania, stają się aktywowane w skutecznych dietach w odpowiedzi na spożycie posiłku [130], sugerując potencjalny cel przekwalifikowania behawioralnego w leczeniu otyłości (a także uzależnienia).

Zaangażowanie obwodów interoceptywnych

Badania neuroobrazowe wykazały, że wyspa środkowa odgrywa kluczową rolę w zachciankach na żywność, kokainę i papierosy [131-133]. Znaczenie wyspy zostało podkreślone w badaniu, które wykazało, że palacze z uszkodzeniem tego regionu (ale nie palący, którzy doznali zmian pozamałżeńskich) byli w stanie łatwo rzucić palenie i nie doświadczyli głodu lub nawrotu [134]. Wyspa, zwłaszcza jej bardziej przednie obszary, jest wzajemnie połączona z kilkoma obszarami limbicznymi (np. Brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa, ciało migdałowate i prążkowia brzuszne) i wydaje się mieć funkcję interoceptywną, integrującą informacje autonomiczne i trzewne z emocją i motywacją, zapewniając tym samym świadome świadomość tych pragnień [135]. Rzeczywiście, badania uszkodzeń mózgu sugerują, że brzuszno-przyśrodkowa PFC i wyspa są niezbędnymi składnikami obwodów rozproszonych, które wspierają podejmowanie decyzji emocjonalnych [136]. Zgodnie z tą hipotezą wiele badań obrazowych wykazuje zróżnicowaną aktywację wyspy podczas głodu [135]. W związku z tym zasugerowano, że reaktywność tego regionu mózgu służy jako biomarker pomagający przewidzieć nawrót choroby [137].

Wyspa jest również głównym obszarem smakowym, który bierze udział w wielu aspektach zachowań żywieniowych, takich jak smak. Ponadto, dziobowa wyspa (połączona z pierwotną korą smakową) dostarcza informacji OFC, która wpływa na jej multimodalną reprezentację przyjemności lub wartości nagrody przychodzącej żywności [138]. Ze względu na zaangażowanie wyspy w interoceptywny zmysł ciała, w świadomość emocjonalną [139] oraz w motywacji i emocjach [138], wkład zaburzeń wyspowych w otyłość nie powinien dziwić. I rzeczywiście, rozdęcie żołądka powoduje aktywację tylnej wyspy, zgodnie z jej rolą w świadomości stanów ciała (w tym przypadku pełni) [140]. Ponadto u osób szczupłych, ale nie otyłych, rozdęcie żołądka spowodowało aktywację ciała migdałowatego i dezaktywację przedniej wyspy [141]. Brak odpowiedzi ciała migdałowatego u osób otyłych może odzwierciedlać stępioną świadomość interoceptywną stanów cielesnych związanych z sytością (pełny żołądek). Chociaż modulacja aktywności wyspowej przez DA została słabo zbadana, uznaje się, że DA bierze udział w odpowiedziach na smak smacznych potraw, które są pośredniczone przez wyspę [142]. Badania obrazowe u ludzi wykazały, że smakowanie smacznych potraw aktywowało obszary wyspy i śródmózgowia [143, 144]. Sygnalizacja DA może być również konieczna do wykrywania zawartości kalorii w żywności. Na przykład, gdy kobiety o normalnej wadze próbowały słodzika z kaloriami (sacharoza), zarówno obszar wyspy, jak i dopaminergiczny śródmózgowia uaktywnił się, podczas gdy degustacja pozbawionego kalorii słodzika (sukralozy) aktywowała tylko wyspę [144]. Osoby otyłe wykazują większą aktywację wyspową niż zwykłe kontrole podczas degustacji płynnego posiłku, który składa się z cukru i tłuszczu [143]. W przeciwieństwie do tego, podczas degustacji sacharozy, osoby, które wyzdrowiały z jadłowstrętu psychicznego, wykazują mniejszą aktywację wyspową i brak związku z uczuciami przyjemności obserwowanymi w grupie kontrolnej [145]. Ponadto ostatnie badanie fMRI, w którym porównano reakcje mózgu na powtarzające się prezentacje apetycznych i mdłych zdjęć żywności u osób chorobliwie otyłych i nieotyłych [146] stwierdzili funkcjonalne zmiany w reaktywności i wzajemnych powiązaniach między kluczowymi regionami obwodu nagrody, które mogą pomóc wyjaśnić nadwrażliwość na sygnały pokarmowe u osób otyłych. Obserwowane zmiany sugerują nadmierny wkład ciała migdałowatego i wyspy; te z kolei mogą wywołać przesadne uczenie się na bodziec i motywację do bodźców pokarmowych w grzbietowym jądrze ogoniastym, co może stać się przytłaczające w świetle słabej kontroli hamowania przez regiony czołowo-korowe.

Obwody awersji i reaktywności naprężeń

Jak wspomniano wcześniej, trening (warunkowanie) na wskazówce przewidującej nagrodę prowadzi do odpalenia komórek dopaminergicznych w odpowiedzi na przewidywanie nagrody, a nie do samej nagrody. Z drugiej strony i zgodnie z tą logiką zaobserwowano, że komórki dopaminergiczne będą strzelać mniej niż normalnie jeśli oczekiwana nagroda nie zostanie zrealizowana [147]. Zbiorcze dowody [148-151] wskazuje na habenula jako jeden z regionów, który kontroluje spadki odpalania komórek dopaminergicznych w VTA, które mogą wynikać z braku otrzymania oczekiwanej nagrody [152]. Tak więc, zwiększona wrażliwość habenula, w wyniku przewlekłego narażenia na lek, może leżeć u podstaw większej reaktywności na sygnały leku, gdy nie następuje po nim spożycie leku lub gdy efekty leku nie spełniają oczekiwanego wyniku nagrody. W rzeczywistości aktywacja habenuli w zwierzęcych modelach uzależnienia od kokainy wiązała się z nawrotem przyjmowania leku po ekspozycji na sygnał [153, 154]. W przypadku nikotyny receptory nikotynowe α5 w habenuli wydają się modulować awersyjne reakcje na duże dawki nikotyny [155]oraz receptory α5 i α2 do modulowania wycofywania nikotyny [156]. Ze względu na odwrotną reakcję habenuli do reakcji neuronów DA z ekspozycją na nagrodę (dezaktywacja vs. aktywacja) i jej aktywację ekspozycją na bodźce awersyjne, mówimy tutaj o sygnalizacji z habenuli jako przekazującej dane wejściowe „antyrendowe”.

Habenula wydaje się odgrywać podobną rolę w odniesieniu do nagrody żywnościowej. Wysoce smaczna dieta pokarmowa może wywoływać otyłość u szczurów, przy czym wzrost masy ciała koreluje ze wzrostem wiązania peptydu opioidowego μ w ciele migdałowatym podstawno-bocznym i podstawnokomórkowym. Co ciekawe, przyśrodkowa habenula wykazywała znacząco wyższe wiązanie peptydu opioidowego μ (o około 40%) po ekspozycji na smaczny pokarm u szczurów, które przybrały na wadze (tych, które spożywały więcej pokarmu), ale nie w tych, które nie przybrały na wadze [157]. Sugeruje to, że habenula może być zaangażowana w nadmierne jedzenie, gdy dostępne jest smaczne jedzenie. Co więcej, neurony w rostromedial jądrze nakrywkowym, które otrzymują główny wkład z bocznego habenula, rzutują na neurony VTA DA i są aktywowane po pozbawieniu pokarmu [158]. Odkrycia te są zgodne z rolą habenuli (zarówno przyśrodkowej, jak i bocznej) w pośredniczeniu w odpowiedziach na bodźce awersyjne lub w stanach deprywacji, takich jak podczas diety lub odstawienia leku.

Zaangażowanie habenuli jako centrum antyrewardyjnego w sieciach emocjonalnych jest zgodne z wcześniejszymi teoretycznymi modelami uzależnienia, które postulowały, że uczulona reaktywność stresu i negatywny nastrój (pośredniczone przez zwiększoną wrażliwość ciała migdałowatego i zwiększona sygnalizacja, chociaż czynnik uwalniający kortykotropinę) napędza przyjmowanie leku w nałogu [159]. Podobne reakcje antyrewardowe (w tym zwiększona reaktywność stresowa, negatywny nastrój i dyskomfort) mogą również przyczyniać się do nadmiernego spożycia pokarmu w otyłości i do dużej skłonności do nawrotów, gdy odchudzają się po ekspozycji na stresujące lub frustrujące zdarzenie.

Na zakończenie

Zdolność do przeciwstawienia się chęci użycia narkotyku lub jedzenia poza punktem sytości wymaga właściwego funkcjonowania obwodów neuronalnych zaangażowanych w kontrolę odgórną, aby przeciwstawić się warunkowanym reakcjom, które wywołują chęć spożycia pokarmu / leku. To, czy określone rodzaje otyłości należy zdefiniować jako uzależnienia behawioralne [160], istnieje kilka możliwych do zidentyfikowania obwodów w mózgu [2], których dysfunkcje ujawniają prawdziwe i klinicznie znaczące podobieństwa między tymi dwoma zaburzeniami. Pojawia się obraz, że otyłość, podobnie jak uzależnienie od narkotyków [226], wydaje się wynikać z niezrównoważonego przetwarzania w wielu regionach związanych z nagrodą / istotnością, motywacją / popędem, reaktywnością emocji / stresu, pamięcią / warunkowaniem, funkcją wykonawczą / samokontrolą i interokcepcją, oprócz możliwych nierównowag w regulacji homeostatycznej spożycie żywności.

Zgromadzone do tej pory dane sugerują, że to rozbieżność między oczekiwaniem na efekty leku / żywności (reakcje warunkowe) a tępym doświadczeniem nagrody podtrzymuje zachowania związane z przyjmowaniem narkotyków / nadużywaniem żywności w celu osiągnięcia oczekiwanej nagrody. Ponadto, niezależnie od tego, czy badani byli we wczesnych, czy przedłużających się okresach abstynencji / diety, osoby uzależnione / otyłe wykazują niższy poziom D2R w prążkowiu (w tym NAc), co wiąże się ze spadkiem aktywności podstawowej w czołowych obszarach mózgu zaangażowanych w przypisywanie salience (OFC) i kontrolę hamowania (ACC i DLPFC), których zakłócenie powoduje kompulsywność i impulsywność. Wreszcie, pojawiły się również dowody na temat roli obwodów interoceptywnych i awersyjnych w zaburzeniach systemowych, które powodują kompulsywne przyjmowanie leków lub żywności. W konsekwencji kolejnych zakłóceń w tych obwodach, osoby mogą doświadczyć (i) zwiększonej wartości motywacyjnej leku / pokarmu (wtórnej do wyuczonych skojarzeń poprzez uwarunkowania i nawyki) kosztem innych wzmacniaczy (wtórne do zmniejszonej wrażliwości obwodu nagrody) ), (ii) upośledzoną zdolność do hamowania celowych (ukierunkowanych na cel) działań wywołanych silną chęcią zażywania leku / żywności (wtórną do upośledzonej funkcji wykonawczej), które powodują kompulsywne przyjmowanie narkotyków / żywności i (iii) zwiększony stres i „reaktywność antyrewarda”, która skutkuje impulsywnym przyjmowaniem narkotyków, aby uniknąć stanu awersji.

Wiele podobieństw mechanistycznych i behawioralnych zidentyfikowanych między uzależnieniem a otyłością sugeruje wartość równoległych metod terapeutycznych dla obu tych zaburzeń. Takie podejścia powinny próbować zmniejszać wzmacniające właściwości leku / żywności, przywracać / wzmacniać nagradzające właściwości alternatywnych wzmacniaczy, hamować uwarunkowane wyuczone skojarzenia, zwiększać motywację do działań niezwiązanych z lekami / żywnością, zmniejszać reaktywność stresową, poprawiać nastrój i wzmocnić ogólną samokontrolę.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Brak oświadczenia o konflikcie interesów.

Referencje

  • 1
    Volkow ND, O'Brien CP. Kwestie dotyczące DSM-V: czy otyłość należy uwzględnić jako zaburzenie mózgu? Am J Psychiatry 2007; 164: 708–710.    

  • 2
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Nagroda za jedzenie i narkotyki: nakładające się obwody ludzkiej otyłości i uzależnienia. Curr Top Behav Neurosci 2011; 11: 1 – 24.    

  • 3
    Ziauddeen H, Fletcher P. Czy uzależnienie od żywności jest ważną i użyteczną koncepcją? Obes Rev 2012; w prasie.
  • 4
    Włócznia HB. Wzrost uzależnienia od heroiny w Wielkiej Brytanii. Br J Addict Alcohol Other Drugs 1969; 64: 245 – 255.    

  • 5
    Goldstein A. Uzależnienie: od biologii do polityki narkotykowej, 2nd edn. Oxford University Press: New York, 2001.
  • 6
    Alamar B, Glantz SA. Modelowanie uzależniającej konsumpcji jako choroby zakaźnej. Contrib Econ Analysis Policy 2006; 5: 1 – 22.
  • 7
    Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Science 1997; 278: 52 – 58.    

  • 8
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Uzależnienie: zmniejszona wrażliwość na nagrodę i zwiększona wrażliwość na oczekiwanie spiskują, aby przytłoczyć obwód kontrolny mózgu. BioEssay 2010; 32: 748–755.    

  • 9
    Umberg EN, Shader RI, Hsu LK, Greenblatt DJ. Od nieuporządkowanego jedzenia po uzależnienie: „narkotyk spożywczy” w bulimii. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 376 – 389.    

  • 10
    Speranza M, Revah-Levy A, Giquel L et al. Badanie kryteriów uzależnienia Goodmana w zaburzeniach odżywiania. Eur Eat Disord Rev 2011; 20: 182–189.    

  • 11
    Schloegl H, Percik R, Horstmann A, Villringer A, Stumvoll M. Hormony peptydowe regulujące apetyt - skupiają się na badaniach neuroobrazowania u ludzi. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 104 – 112.    

  • 12
    Csete M, Doyle J. Muszki, metabolizm i choroby. Trends Biotechnol 2004; 22: 446 – 450.    

  • 13
    Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensywna słodycz przewyższa nagrodę kokainową. Plos ONE 2007; 2: e698.    

  • 14
    Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: skutki behawioralne i neurochemiczne przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 20 – 39.    

  • 15
    Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Obżeranie cukrem i tłuszczem ma znaczące różnice w zachowaniach uzależniających. J Nutr 2009; 139: 623 – 628.    

  • 16
    Korsyka JA, Pelchat ML. Uzależnienie od żywności: prawda czy fałsz? Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 165 – 169.    

  • 17
    Garber AK, Lustig RH. Czy fast food jest uzależniający? Curr Drug Abuse Rev 2011; 4: 146 – 162.    

  • 18
    Atkinson TJ. Centralne i obwodowe peptydy neuroendokrynne i sygnalizacja w regulacji apetytu: względy farmakoterapii otyłości. Obes Rev 2008; 9: 108 – 120.    

  • 19
    Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS. Kanabinoidy, opioidy i zachowania żywieniowe: molekularna twarz hedonizmu? Brain Res Rev 2006; 51: 85 – 107.    

  • 20
    Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rola oreksyny / hipokretyny w poszukiwaniu nagrody i uzależnieniu: implikacje dla otyłości. Physiol Behav 2010; 100: 419 – 428.    

  • 21
    Dickson S, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Analog peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1), Exendin-4, zmniejsza wartość odżywczą żywności: nową rolę mezolimbicznych receptorów GLP-1. J Neurosci 2012; 32: 4812 – 4820.    

  • 22
    Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. Gustacyjna nagroda i jądro półleżące. Physiol Behav 2006; 89: 531 – 535.    

  • 23
    Opland DM, Leinninger GM, Myers MG Jr. Modulacja mezolimbicznego układu dopaminowego przez leptynę. Brain Res 2011; 1350: 65 – 70.    

  • 24
    Alhadeff AL, Rupprecht LE, Hayes MR. Neurony GLP-1 w jądrze pojedynczego przewodu kierują się bezpośrednio do brzusznej strefy nakrywkowej i jądro półleżące, aby kontrolować przyjmowanie pokarmu. Endokrynologia 2012; 153: 647 – 658.    

  • 25
    Rinaman L. Wstępujące projekcje z jądra ogonowego trzewnego pojedynczego przewodu do regionów mózgu biorących udział w spożyciu żywności i wydatkach energetycznych. Brain Res 2010; 1350: 18 – 34.    

  • 26
    Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB et al. Grelina moduluje aktywność i synaptyczną organizację wprowadzania neuronów dopaminowych śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J Clin Invest 2006; 116: 3229 – 3239.    

  • 27
    Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Podawanie greliny w obszarach nakrywkowych stymuluje aktywność lokomotoryczną i zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym. Addict Biol 2007; 12: 6 – 16.    

  • 28
    Figlewicz D, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Myers M, Baskin DG. Ekspresja receptorów insuliny i leptyny w brzusznym obszarze nakrywkowym / istocie czarnej (VTA / SN) szczura. Brain Res 2003; 964: 107 – 115.    

  • 29
    Leshan R, Opland DM, Louis GW et al. Neurony receptora leptyny w okolicy brzusznej nakrywki specyficznie projektują i regulują neurony transkrypcyjne regulowane kokainą i amfetaminą w rozszerzonym centralnym ciele migdałowatym. J Neurosci 2010; 30: 5713 – 5723.    

  • 30
    Figlewicz D, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulina działa w różnych miejscach ośrodkowego układu nerwowego w celu zmniejszenia ostrego przyjmowania sacharozy i samodzielnego podawania sacharozy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 295: R388 – 394.    

  • 31
    Fadel J, Deutch AY. Anatomiczne substraty interakcji oreksyna-dopamina: boczne projekcje podwzgórzowe do brzusznego obszaru nakrywkowego. Neuroscience 2002; 111: 379 – 387.    

  • 32
    Davis JF, Choi DL, Shurdak JD et al. Centralne melanokortyny modulują aktywność mezokortykolimbiczną i zachowanie pożywienia u szczura. Physiol Behav 2011; 102: 491 – 495.    

  • 33
    Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD et al. Narażenie na podwyższony poziom tłuszczu w diecie osłabia psychostymulującą nagrodę i mezolimbiczny obrót dopaminy u szczura. Behav Neurosci 2008; 122: 1257 – 1263.    

  • 34
    Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Upośledzenie nabywania kokainy we własnym zakresie u szczurów utrzymujących dietę wysokotłuszczową. Pharmacol Biochem Behav 2007; 88: 89 – 93.    

  • 35
    Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Związek między używaniem substancji a wskaźnikiem masy ciała u młodych mężczyzn. Am J Addict 2012; 21: 72 – 77.    

  • 36
    Simon G, Von Korff M, Saunders K et al. Związek między otyłością a zaburzeniami psychicznymi w dorosłej populacji USA. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 824 – 830.    

  • 37
    Blendy JA, Strasser A, Walters CL et al. Zmniejszona nagroda nikotyny w otyłości: porównanie krzyżowe u ludzi i myszy. Psychopharmacology (Berl) 2005; 180: 306 – 315.    

  • 38
    Warren M, Frost-Pineda K, Gold M. Wskaźnik masy ciała i użycie marihuany. J Addict Dis 2005; 24: 95 – 100.    

  • 39
    Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Insulina, leptyna i nagroda. Trendy Endocrinol Metab 2010; 21: 68 – 74.    

  • 40
    Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Ograniczenie pokarmu znacznie zwiększa receptor dopaminy D2 (D2R) w szczurzym modelu otyłości, jak oceniono za pomocą obrazowania in vivo muPET ([11C] raclopride) i in vitro ([3H] spiperone) autoradiografii. Synapse 2008; 62: 50 – 61.    

  • 41
    Dunn JP, Kessler RM, identyfikator Feurer et al. Związek potencjału wiązania receptora 2 typu dopaminy z hormonami neuroendokrynnymi na czczo i wrażliwością na insulinę w otyłości u ludzi. Diabetes Care 2012; 35: 1105 – 1111.    

  • 42
    Wielki Post MR, Swencionis C. Uzależniająca osobowość i niewłaściwe zachowania żywieniowe u dorosłych poszukujących chirurgii bariatrycznej. Eat Behav 2012; 13: 67 – 70.    

  • 43
    King WC, Chen JY, Mitchell JE et al. Częstość występowania zaburzeń związanych z używaniem alkoholu przed i po operacji bariatrycznej JAMA 2012; 307: 2516 – 2525.    

  • 44
    Małe DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Wywołane karmieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage 2003; 19: 1709 – 1715.    

  • 45
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: dowody patologii układu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191 – 3200.    

  • 46
    Burger KS, Stice E. Częste spożywanie lodów wiąże się ze zmniejszoną odpowiedzią prążkowia po otrzymaniu koktajlu mlecznego na bazie lodów. Am J Clin Nutr 2012; 95: 810 – 817.    

  • 47
    Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Nagroda, dopamina i kontrola spożycia żywności: implikacje dla otyłości. Trendy Cogn Sci 2011; 15: 37 – 46.    

  • 48
    Owesson-White CA, Ariansen J, Stuber GD et al. Kodowanie neuronowe zachowania poszukującego kokainy jest zbieżne z fazowym uwalnianiem dopaminy w rdzeniu i powłoce półleżącej. Eur J Neurosci 2009; 30: 1117 – 1127.    

  • 49
    Schultz W. Dopamina sygnalizuje wartość i ryzyko nagrody: podstawowe i najnowsze dane. Behav Brain Funct 2010; 6: 24.    

  • 50
    Robbins TW, Cador M, Taylor JR, Everitt BJ. Interakcje limbiczno-prążkowia w procesach związanych z nagrodami. Neurosci Biobehav Rev 1989; 13: 155 – 162.    

  • 51
    Geisler S, Wise RA. Funkcjonalne implikacje rzutów glutaminergicznych na brzuszny obszar nakrywkowy. Rev Neurosci 2008; 19: 227 – 244.    

  • 52
    Liu T, Kong D, Shah BP et al. Aktywacja neuronów AgRP na czczo wymaga receptorów NMDA i obejmuje spinogenezę i zwiększony ton pobudzenia. Neuron 2012; 73: 511 – 522.    

  • 53
    Pietrowicz GD. Obwody przodomózgowia i kontrola karmienia przez uczone sygnały. Neurobiol Learn Mem 2010; 95: 152 – 158.    

  • 54
    Lasseter HC, Wells AM, Xie X, Fuchs RA. Interakcja podstawno-bocznego ciała migdałowatego i kory oczodołowo-czołowej jest kluczowa dla wywołanego kontekstem lekowym przywrócenia zachowań u szczurów poszukujących kokainy. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 711 – 720.    

  • 55
    Zobacz RE. Neuronowe substraty skojarzeń wskazujących na kokainę, które wywołują nawrót. Eur J Pharmacol 2005; 526: 140 – 146.    

  • 56
    Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al. Dowody na różnice płci w zdolności do hamowania aktywacji mózgu wywoływanej przez stymulację żywności. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 1249 – 1254.    

  • 57
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ et al. Poznawcza kontrola głodu narkotykowego hamuje regiony nagradzające mózg u osób nadużywających kokainy. Neuroimage 2009; 49: 2536 – 2543.    

  • 58
    Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Przegląd badań przedklinicznych wykazujących, że leki i leki niefarmakologiczne różnie wpływają na zachowanie. Curr Drug Abuse Rev 2011; 4: 261 – 269.    

  • 59
    Rudenga KJ, Sinha R, Small DM. Ostry stres nasila reakcję mózgu na koktajl mleczny jako funkcję masy ciała i chronicznego stresu. Int J Obes (Lond) 2012; doi: 10.1038 / ijo.2012.39. [Wydanie elektroniczne przed papierowym].    

  • 60
    Bragulat V, Dzemidzic M, Bruno C et al. Sondy zapachowe związane z obwodami nagradzania mózgu podczas głodu: pilotażowe badanie FMRI. Otyłość (Silver Spring) 2012; 18: 1566 – 1571.    

  • 61
    Stockburger J, Schmalzle R, Flaisch T, Bublatzky F, Schupp HT. Wpływ głodu na przetwarzanie sygnałów żywnościowych: badanie potencjału mózgu związanego ze zdarzeniami. Neuroimage 2009; 47: 1819 – 1829.    

  • 62
    Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex 2000; 10: 318 – 325.    

  • 63
    Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Receptory D2 prążkowia o niskiej zawartości dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych osób: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroimage 2008; 42: 1537 – 1543.    

  • 64
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Obrazowanie roli dopaminy w narkomanii i uzależnieniu. Neuropharmacology 2009; 56 (Dodatek 1): 3–8.    

  • 65
    Thanos PK, Michaelides M, Benveniste H, Wang GJ, Volkow ND. Wpływ przewlekłego doustnego metylofenidatu na samopodawanie kokainy i receptory dopaminy D2 w prążkowiu u gryzoni. Pharmacol Biochem Behav 2007; 87: 426 – 433.    

  • 66
    Nader MA, Morgan D, Gage HD et al. Obrazowanie PET receptorów dopaminy D2 podczas przewlekłego samopodawania kokainy u małp. Nat Neurosci 2006; 9: 1050 – 1056.    

  • 67
    Volkow ND, Chang L, Wang GJ et al. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry 2001; 158: 2015 – 2021.    

  • 68
    Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M et al. Przejściowe hamowanie neuronów ujawnia przeciwstawne role pośrednich i bezpośrednich szlaków w uczulaniu. Nat Neurosci 2011; 14: 22 – 24.    

  • 69
    Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND. Przeniesienie DNA D2R do jądra półleżącego osłabia samopodawanie kokainy u szczurów. Synapse 2008; 62: 481 – 486.    

  • 70
    Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P et al. Nadekspresja receptorów dopaminy D2 zmniejsza samopodawanie alkoholu. J Neurochem 2001; 78: 1094 – 1103.    

  • 71
    Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M et al. Przejściowe hamowanie neuronów ujawnia przeciwstawne role pośrednich i bezpośrednich szlaków w uczulaniu. Nat Neurosci 2010; 14: 22 – 24.    

  • 72
    Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Odrębne role transmisji synaptycznej w bezpośrednim i pośrednim szlaku prążkowia do zachowania nagrody i awersji. Neuron 2010; 66: 896 – 907.    

  • 73
    Lobo MK, Covington HE 3rd, Chaudhury D et al. Specyficzna dla komórek utrata sygnalizacji BDNF naśladuje optogenetyczną kontrolę nagrody kokainowej. Science 2010; 330: 385 – 390.    

  • 74
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ et al. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse 1993; 14: 169 – 177.    

  • 75
    Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksyfikowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołowo-czołowe. J Neurosci 2007; 27: 12700 – 12706.    

  • 76
    Goldstein RZ, Volkow ND. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: neuroobrazowe dowody na zaangażowanie kory czołowej. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642 – 1652.    

  • 77
    Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H et al. Wysoki poziom receptorów dopaminy D2 u nienaruszonych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 999 – 1008.    

  • 78
    Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Nieprawidłowa struktura mózgu związana z uzależnieniem od narkotyków pobudzających. Science 2012; 335: 601 – 604.    

  • 79
    Parvaz MA, Maloney T, Moeller SJ et al. Wrażliwość na nagrodę pieniężną jest najbardziej zagrożona w przypadku ostatnio uzależnionych od kokainy osób: badanie przekrojowe ERP. Psychiatry Res 2012; 203: 75 – 82.    

  • 80
    Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficyty mezolimbicznej neurotransmisji dopaminy w otyłości dietetycznej u szczurów. Neuroscience 2009; 159: 1193 – 1199.    

  • 81
    Wang GJ, Volkow ND, Logan J et al. Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet 2001; 357: 354 – 357.    

  • 82
    de Weijer BA, van de Giessen E, van Amelsvoort TA et al. Dostępność receptora dopaminy D2 / 3 w prążkowiu u osób otyłych w porównaniu z osobami nieotyłymi. EJNMMI Res 2012; 1: 37.    

  • 83
    Steele KE, Prokopowicz GP, Schweitzer MA et al. Zmiany centralnych receptorów dopaminy przed i po operacji pomostowania żołądka. Obes Surg 2010; 20: 369 – 374.    

  • 84
    Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminy D2 w dysfunkcji nagradzania podobnej do uzależnienia i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci 2010; 13: 635 – 641.    

  • 85
    Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR et al. Badanie kompulsywnych i impulsywnych zachowań, od modeli zwierzęcych po endofenotypy: przegląd narracyjny. Neuropsychopharmacology 2009; 35: 591 – 604.    

  • 86
    Davis LM, Michaelides M, Cheskin LJ et al. Podawanie bromokryptyny zmniejsza hiperfagię i otyłość oraz wpływa w różny sposób na receptor dopaminy D2 i wiązanie transportera u szczurów Zucker i szczurów z niedoborem receptora leptyny z otyłością indukowaną dietą. Neuroendocrinology 2009; 89: 152 – 162.    

  • 87
    Holsen LM, Savage CR, Martin LE et al. Znaczenie obwodów nagród i przedczołowych w głodzie i sytości: zespół Pradera-Willi vs. otyłość prosta. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 638 – 647.    

  • 88
    Geiger BM, Behr GG, Frank LE et al. Dowody na wadliwą mezolimbiczną egzocytozę dopaminy u szczurów podatnych na otyłość. FASEB J 2008; 22: 2740 – 2746.    

  • 89
    Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Powszechna aktywacja systemu nagród u otyłych kobiet w odpowiedzi na zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów. Neuroimage 2008; 41: 636 – 647.    

  • 90
    Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Masa ciała przewiduje aktywność oczodołowo-czołową podczas prezentacji wizualnych wysokokalorycznych pokarmów. Neuroreport 2005; 16: 859 – 863.    

  • 91
    Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relacja nagrody od spożycia pokarmu i przewidywanego spożycia pokarmu do otyłości: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924 – 935.    

  • 92
    Wang GJ, Volkow ND, Felder C et al. Zwiększona aktywność spoczynkowa doustnej kory somatosensorycznej u osób otyłych. Neuroreport 2002; 13: 1151 – 1155.    

  • 93
    Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Relacja między otyłością a osłabioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowana przez allel TaqIA A1. Science 2008; 322: 449 – 452.    

  • 94
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy. Nature 1997; 386: 830 – 833.    

  • 95
    Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND et al. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia podczas stymulacji pokarmowej w zaburzeniu objadania się. Otyłość 2011; 19: 1601 – 1608.    

  • 96
    Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H et al. Wpływ dożylnej glukozy na funkcję dopaminergiczną w ludzkim mózgu in vivo. Synapse 2007; 61: 748 – 756.    

  • 97
    Willeumier KC, Taylor DV, Amen DG. Podwyższone BMI jest związane ze zmniejszeniem przepływu krwi w korze przedczołowej przy użyciu obrazowania SPECT u zdrowych dorosłych. Otyłość (Silver Spring) 2011; 19: 1095 – 1097.    

  • 98
    Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Odwrotny związek między BMI a aktywnością metaboliczną przedczołową u zdrowych osób dorosłych. Otyłość 2009; 17: 60 – 65.    

  • 99
    Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Behawioralne i neuroekonomiczne uzależnienie od narkotyków: konkurencyjne systemy neuronowe i procesy dyskontowania czasowego. Drug Alcohol Depend 2007; 90 (Suppl. 1): S85 – S91.    

  • 100
    Brogan A, Hevey D, Pignatti R. Anoreksja, bulimia i otyłość: wspólne braki w podejmowaniu decyzji w Iowa Gambling Task (IGT). J Int Neuropsychol Soc 2010; 16: 711 – 715.    

  • 101
    Weller RE, Cook EW 3rd, Avsar KB, Cox JE. Otyłe kobiety wykazują większe obniżenie opóźnienia niż kobiety o zdrowej masie ciała. Apetyt 2008; 51: 563 – 569.    

  • 102
    Kishinevsky FI, Cox JE, Murdaugh DL, Stoeckel LE, Cook EW 3rd, Weller RE. Reaktywność fMRI na zadanie dyskontowania opóźnienia przewiduje przyrost masy ciała u otyłych kobiet. Apetyt 2012; 58: 582 – 592.    

  • 103
    Ikeda S, Kang MI, Ohtake F. Dyskontowanie hiperboliczne, efekt znaku i wskaźnik masy ciała. J Health Econ 2010; 29: 268 – 284.    

  • 104
    Gregorios-Pippas L, Tobler PN, Schultz W. Krótkoterminowe pomijanie czasowe wartości nagrody w ludzkim prążkowiu brzusznym. J Neurophysiol 2009; 101: 1507 – 1523.    

  • 105
    Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Zmniejszenie opóźnienia koreluje z proporcjonalnymi objętościami bocznej kory czołowej. Biol Psychiatry 2009; 65: 710 – 713.    

  • 106
    Bezzina G, Body S, Cheung TH et al. Wpływ rozłączenia orbitalnej kory przedczołowej od jądra półleżącego na rdzeniu zachowania w czasie wyboru: analiza ilościowa. Behav Brain Res 2008; 191: 272 – 279.    

  • 107
    Pine A, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ. Dopamina, czas i impulsywność u ludzi. J Neurosci 2010; 30: 8888 – 8896.    

  • 108
    Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Związane z wysiłkiem funkcje jądra półleżącego dopaminy i powiązanych obwodów przodomózgowia. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 461 – 482.    

  • 109
    Volkow N, Li TK. Neuronauka uzależnienia. Nat Neurosci 2005; 8: 1429 – 1430.    

  • 110
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J Clin Invest 2003; 111: 1444 – 1451.    

  • 111
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Związek głodu indukowanego metylofenidatem ze zmianami w prawidłowym metabolizmie prążkowato-oczodołowo-czołowym u osób nadużywających kokainy: implikacje w uzależnieniu. Am J Psychiatry 1999; 156: 19 – 26.    

  • 112
    Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS et al. Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołana przez przywołanie poprzednich doświadczeń z narkotykami. Life Sci 1999; 64: 775 – 784.    

  • 113
    Grant S, London ED, Newlin DB et al. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 12040 – 12045.    

  • 114
    Volkow ND, Wang GJ, Ma Y et al. Aktywacja oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. J Neurosci 2005; 25: 3932 – 3939.    

  • 115
    Rolls ET, McCabe C. Wzmocnione reprezentacje afektywnego mózgu czekolady u głodu vs. Eur J Neurosci 2007; 26: 1067 – 1076.    

  • 116
    Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Jak poznanie moduluje reakcje afektywne na smak i smak: odgórne wpływy na korę oczodołowo-czołową i pregenualną zakrętu obręczy. Cereb Cortex 2008; 18: 1549 – 1559.    

  • 117
    Wang GJ, Volkow ND, Telang F et al. Ekspozycja na apetyczne bodźce pokarmowe znacznie aktywuje ludzki mózg. Neuroimage 2004; 21: 1790 – 1797.    

  • 118
    Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS. Nauka lubienia: rola ludzkiej kory oczodołowo-czołowej w warunkowej nagrodzie. J Neurosci 2005; 25: 2733 – 2740.    

  • 119
    Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Kora oczodołowo-czołowa i reprezentacja wartości zachęty w uczeniu się asocjacyjnym. J Neurosci 1999; 19: 6610 – 6614.    

  • 120
    Weingarten HP. Uwarunkowane sygnały pobudzają karmienie szczurów: rola uczenia się w inicjacji posiłku. Science 1983; 220: 431 – 433.    

  • 121
    Ogden J, Wardle J. Powściągliwość poznawcza i wrażliwość na sygnały głodu i sytości. Physiol Behav 1990; 47: 477 – 481.    

  • 122
    Machado CJ, Bachevalier J. Wpływ wybiórczego ciała migdałowatego, oczodołowej kory czołowej lub hipokampa na ocenę nagrody u naczelnych innych niż ludzie. Eur J Neurosci 2007; 25: 2885 – 2904.    

  • 123
    Maayan L, Hoogendoorn C, Sweat V, Convit A. Odhamowane jedzenie u otyłych nastolatków jest związane z redukcją objętości oczodołowo-czołowej i dysfunkcją wykonawczą. Otyłość (Silver Spring) 2011; 19: 1382 – 1387.    

  • 124
    Riggs NR, Huh J, Chou CP, Spruijt-Metz D, Pentz MA. Funkcje wykonawcze i ukryte klasy ryzyka otyłości u dzieci. J Behav Med 2012; w prasie.    

  • 125
    Riggs NR, Spruijt-Metz D, Chou CP, Pentz MA. Relacje między poznawczą funkcją poznawczą a używaniem substancji przez całe życie i zachowaniami związanymi z otyłością w młodzieży czwartej klasy. Dziecko Neuropsychol 2012; 18: 1 – 11.    

  • 126
    Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L. Strukturalne różnice w mózgu i funkcjonowanie poznawcze związane ze wskaźnikiem masy ciała u starszych kobiet. Hum Brain Mapp 2010; 31: 1052 – 1064.    

  • 127
    Gazdziński S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Wskaźnik masy ciała i markery rezonansu magnetycznego integralności mózgu u dorosłych. Ann Neurol 2008; 63: 652 – 657.    

  • 128
    Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Zaburzenia mózgu w ludzkiej otyłości: badanie morfometryczne oparte na wokselu. Neuroimage 2006; 31: 1419 – 1425.    

  • 129
    Haltia LT, Viljanen A, Parkkola R et al. Ekspansja istoty białej mózgu w ludzkiej otyłości i przywracający efekt diety. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3278 – 3284.    

  • 130
    DelParigi A, Chen K, Salbe AD et al. Udane osoby na diecie mają zwiększoną aktywność nerwową w obszarach korowych zaangażowanych w kontrolę zachowania. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 440 – 448.    

  • 131
    Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS et al. Układy nerwowe i wywołane przez cue pragnienie kokainy. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 376 – 386.    

  • 132
    Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Obrazy pożądania: aktywacja pożądania pokarmu podczas fMRI. Neuroimage 2004; 23: 1486 – 1493.    

  • 133
    Wang Z, Faith M, Patterson F et al. Neuronowe substraty wywołanych abstynencją głodu papierosowego u przewlekłych palaczy. J Neurosci 2007; 27: 14035 – 14040.    

  • 134
    Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Uszkodzenie wyspy zakłóca uzależnienie od palenia papierosów. Science 2007; 315: 531 – 534.    

  • 135
    Naqvi NH, Bechara A. Ukryta wyspa uzależnienia: wyspa. Trendy Neurosci 2009; 32: 56 – 67.    

  • 136
    Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Różnicowe skutki zmian w korze przedczołowej w części przedniej i brzusznej na ryzykowne podejmowanie decyzji. Mózg 2008; 131: 1311 – 1322.    

  • 137
    Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S et al. Reaktywność mózgu na sygnały palenia przed zaprzestaniem palenia przewiduje zdolność do utrzymania abstynencji tytoniowej. Biol Psychiatry 2010; 67: 722 – 729.    

  • 138
    Rolls ET. Funkcje kory oczodołowo-czołowej i pregenualnej zakrętu obręczy w smaku, węchu, apetycie i emocjach. Acta Physiol Hung 2008; 95: 131 – 164.    

  • 139
    Craig AD. Interocepcja: poczucie stanu fizjologicznego ciała. Curr Opin Neurobiol 2003; 13: 500 – 505.    

  • 140
    Wang GJ, Tomasi D, Backus W et al. Rozdęcie żołądka aktywuje obwód sytości w ludzkim mózgu. Neuroimage 2008; 39: 1824 – 1831.    

  • 141
    Tomasi D, Wang GJ, Wang R et al. Związek masy ciała i aktywacji mózgu podczas rozdęcia żołądka: implikacje dla otyłości. Plos ONE 2009; 4: e6847.    

  • 142
    Hajnal A, Norgren R. Szlaki smakowe, które pośredniczą w uwalnianiu dopaminy przez sapidową sacharozę. Physiol Behav 2005; 84: 363 – 369.    

  • 143
    DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA. Doświadczenie sensoryczne związane z jedzeniem i otyłością: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej regionów mózgu dotkniętych degustacją płynnego posiłku po szybkim przedłużeniu. Neuroimage 2005; 24: 436 – 443.    

  • 144
    Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN et al. Sacharoza aktywuje ludzkie szlaki smakowe inaczej niż sztuczny słodzik. Neuroimage 2008; 39: 1559 – 1569.    

  • 145
    Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L et al. Zmieniona odpowiedź wyspy na bodźce smakowe u osób wyzdrowiała z jadłowstrętu psychicznego typu ograniczającego. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 513 – 523.    

  • 146
    Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC et al. Prążkowie grzbietowe i jego łączność limbiczna pośredniczą w nieprawidłowym przewidywalnym przetwarzaniu nagrody w otyłości. Plos ONE 2012; 7: e31089.    

  • 147
    Schultz W, Dayan P, Montague PR. Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Science 1997; 275: 1593 – 1599.    

  • 148
    Matsumoto M, Hikosaka O. Boczne habenula jako źródło negatywnych sygnałów nagrody w neuronach dopaminowych. Nature 2007; 447: 1111 – 1115.    

  • 149
    Christoph GR, Leonzio RJ, Wilcox KS. Stymulacja bocznego habenula hamuje neurony zawierające dopaminę w istocie czarnej i brzusznej części nakrywkowej szczura. J Neurosci 1986; 6: 613 – 619.    

  • 150
    Lisoprawski A, Herve D, Blanc G, Głowiński J, Tassin JP. Selektywna aktywacja mezokortyko-czołowych neuronów dopaminergicznych wywołanych uszkodzeniem habenuli u szczura. Brain Res 1980; 183: 229 – 234.    

  • 151
    Nishikawa T, Fage D, Scatton B. Dowody i charakter tonicznego hamującego wpływu szlaków habenulointerpeduncular na mózgową transmisję dopaminergiczną u szczura. Brain Res 1986; 373: 324 – 336.    

  • 152
    Kimura M, Satoh T, Matsumoto N. Co habenula mówi neuronom dopaminowym? Nat Neurosci 2007; 10: 677 – 678.    

  • 153
    Zhang F, Zhou W, Liu H et al. Zwiększona ekspresja c-Fos w środkowej części bocznego habenula podczas wywołanego przez cue poszukiwania heroiny u szczurów. Neurosci Lett 2005; 386: 133 – 137.    

  • 154
    Brown RM, Short JL, Lawrence AJ. Identyfikacja jąder mózgu związanych z przywróceniem warunkowanej kokainą przywrócenia preferencji miejsca: zachowanie dysocjujące od uczulenia. Plos ONE 2011; 5: e15889.    

  • 155
    Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Podjednostka nikotynowego receptora nikotynowego alfa5 kontroluje spożycie nikotyny. Nature 2011; 471: 597 – 601.    

  • 156
    Salas R, Sturm R, Boulter J, De Biasi M. Receptory nikotynowe w układzie habenulo-interpedencular są niezbędne do odstawienia nikotyny u myszy. J Neurosci 2009; 29: 3014 – 3018.    

  • 157
    Smith SL, Harrold JA, Williams G. Otyłość indukowana dietą zwiększa wiązanie receptora opioidowego mu w określonych regionach mózgu szczura. Brain Res 2002; 953: 215 – 222.    

  • 158
    Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Rostromedialne jądro nakrywkowe (RMTg), doprowadzające GABAergiczne neurony dopaminowe śródmózgowia, koduje bodźce awersyjne i hamuje reakcje ruchowe. Neuron 2009; 61: 786 – 800.    

  • 159
    Koob GF, Le Moal M. Addiction i system antireward mózgu. Annu Rev Psychol 2008; 59: 29 – 53.    

  • 160
    Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Otyłość a mózg: jak przekonujący jest model uzależnienia? Nat Rev Neurosci 2012; 13: 279 – 286.    

  • 161
    Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduluje aktywność mózgu w obszarach kontrolujących zachowania apetyczne. Cell Metab 2008; 7: 400 – 409.    

  • 162
    Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Fizjologiczne role ujawnione przez myszy grelin i z niedoborem receptora greliny. Peptydy 2011; 32: 2229 – 2235.    

  • 163
    Leggio L, Addolorato G, Cippitelli A, Jerlhag E, Kampov-Polevoy AB, Swift RM. Rola ścieżek żywieniowych w uzależnieniu od alkoholu: skupienie się na słodkich preferencjach, NPY i grelinie. Alkohol Clin Exp Res 2011; 35: 194 – 202.    

  • 164
    Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC et al. Boczne neurony podwzgórzowej oreksyny / hipokretyny: rola w poszukiwaniu nagrody i uzależnieniu. Brain Res 2010; 1314: 74 – 90.    

  • 165
    James MH, Charnley JL, Levi EM et al. Sygnalizacja receptora Orexin-1 w brzusznym obszarze nakrywkowym, ale nie we wzgórzu przedkomorowym, ma zasadnicze znaczenie dla regulowania przywracania wywołanego przez cue poszukiwania kokainy. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14: 684 – 690.    

  • 166
    Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Boczne neurony podwzgórza oreksyny są krytycznie zaangażowane w uczenie się kojarzenia środowiska z nagrodą morfiny. Behav Brain Res 2007; 183: 43 – 51.    

  • 167
    Cui H, Mason BL, Lee C, Nishi A, Elmquist JK, Lutter M. Melanocortin 4 sygnalizacja receptora w neuronach receptora dopaminy 1 jest wymagana do uczenia się pamięci proceduralnej. Physiol Behav 2012; 106: 201 – 210.    

  • 168
    Proudnikov D, Hamon S, Ott J, Kreek MJ. Związek polimorfizmów w genie receptora melanokortyny typu 2 (MC2R, receptor ACTH) z uzależnieniem od heroiny. Neurosci Lett 2008; 435: 234 – 239.    

  • 169
    Sajdyk TJ, Shekhar A, Gehlert DR. Interakcje między NPY i CRF w ciele migdałowatym w celu regulacji emocjonalności. Neuropeptydy 2004; 38: 225 – 234.    

  • 170
    Wu G, Feder A, Wegener G et al. Centralne funkcje neuropeptydu Y w zaburzeniach nastroju i lęku. Expert Opin Ther Targets 2011; 15: 1317 – 1331.    

  • 171
    Gilpin NW, Roberto M. Neuropeptyd modulujący centralną neuroplastyczność ciała migdałowatego jest kluczowym mediatorem uzależnienia od alkoholu. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 873 – 888.    

  • 172
    Baicy K, London ED, Monterosso J et al. Zastępowanie leptyny zmienia odpowiedź mózgu na sygnały pokarmowe u dorosłych z niedoborem leptyny. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 18276 – 18279.    

  • 173
    Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptyna reguluje obszary prążkowia i zachowania żywieniowe ludzi. Science 2007; 317: 1355.    

  • 174
    Scott MM, Lachey JL, Sternson SM et al. Cele leptyny w mózgu myszy. J Comp Neurol 2009; 514: 518 – 532.    

  • 175
    Pravdova E, Macho L, Fickova M. Spożycie alkoholu zmienia poziomy leptyny, adiponektyny i rezystyny ​​w surowicy oraz ich ekspresję mRNA w tkance tłuszczowej szczurów. Endocr Regul 2009; 43: 117 – 125.    

  • 176
    Fulton S, Pissios P, Manchon RP et al. Regulacja leptyny szlaku dopaminowego mesoaccumbens. Neuron 2006; 51: 811 – 822.    

  • 177
    Carr KD. Przewlekłe ograniczenie pokarmu: zwiększenie wpływu na nagrodę za leki i sygnalizację komórek prążkowia. Physiol Behav 2007; 91: 459 – 472.    

  • 178
    Costello DA, Claret M, Al-Qassab H et al. Delecja mózgu substratu receptora insuliny 2 zaburza plastyczność synaptyczną hipokampa i metaplastyczność. Plos ONE 2012; 7: e31124.    

  • 179
    Ernst A, Ma D, Garcia-Perez I et al. Walidacja molekularna ostrego modelu szczurów fenicyklidynowych dla schizofrenii: identyfikacja zmian translacyjnych w metabolizmie energetycznym i neurotransmisji. J Proteome Res 2012; 11: 3704 – 3714.    

  • 180
    Dube PE, Brubaker PL. Kontrola składników odżywczych, nerwowych i hormonalnych wydzielania peptydu glukagonopodobnego. Horm Metab Res 2004; 36: 755 – 760.    

  • 181
    Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Analog peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1), Exendin-4, zmniejsza wartość odżywczą żywności: nową rolę mezolimbicznych receptorów GLP-1. J Neurosci 2012; 32: 4812 – 4820.    

  • 182
    Erreger K, Davis AR, Poe AM, Greig NH, Stanwood GD, Galli A. Exendin-4 zmniejsza aktywność lokomotoryczną indukowaną przez amfetaminę. Physiol Behav 2012; 106: 574 – 578.    

  • 183
    Hebb AL, Poulin JF, Roach SP, Zacharko RM, Drolet G. Cholecystokinina i endogenne peptydy opioidowe: interaktywny wpływ na ból, funkcje poznawcze i emocje. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 1225 – 1238.    

  • 184
    MC Beinfeld. Co wiemy i co musimy wiedzieć o roli endogennego CCK w uczuleniu psychostymulującym. Life Sci 2003; 73: 643 – 654.    

  • 185
    Vaccarino FJ. Nucleus accumbens interakcje dopaminy-CCK w nagrodach psychostymulujących i związanych z nimi zachowaniach. Neurosci Biobehav Rev 1994; 18: 207 – 214.    

  • 186
    Crawley JN. Cholecystokinina nasila zachowania pośredniczone przez dopaminę w jądrze półleżącym, miejscu współistnienia CCK-DA. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 523 – 527.    

  • 187
    Marco A, Schroeder M, Weller A. Karmienie i nagroda: zmiany ontogenetyczne w zwierzęcym modelu otyłości. Neuropharmacology 2012; 62: 2447 – 2454.    

  • 188
    Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM et al. Modulacja PYY obszarów mózgu korowych i podwzgórzowych przewiduje zachowania żywieniowe u ludzi. Nature 2007; 450: 106 – 109.    

  • 189
    Xu SL, Li J, Zhang JJ, Yu LC. Antynocyceptywne działanie galaniny w jądrze półleżącym szczurów. Neurosci Lett 2012; 520: 43 – 46.    

  • 190
    Jin WY, Liu Z, Liu D, Yu LC. Antynocyceptywne działanie galaniny w centralnym jądrze ciała migdałowatego szczurów, zaangażowanie receptorów opioidowych. Brain Res 2010; 1320: 16 – 21.    

  • 191
    Ogren SO, Razani H, Elvander-Tottie E, Kehr J. Neuropeptyd galanina jako in vivo modulator mózgu Receptory 5-HT1A: możliwe znaczenie dla zaburzeń afektywnych. Physiol Behav 2007; 92: 172 – 179.    

  • 192
    Morganstern I, Barson JR, Leibowitz SF. Regulacja nadużywania leku i smacznego jedzenia przez podobne układy peptydowe. Curr Drug Abuse Rev 2011; 4: 163 – 173.    

  • 193
    Barson JR, Morganstern I, Leibowitz SF. Galanina i zachowania konsumpcyjne: szczególny związek z tłuszczem, alkoholem i lipidami krążącymi. EXS 2011; 102: 87 – 111.
  • 194
    Fekete C, Lechan RM. Implikacje neuroendokrynne dla powiązania transkryptu regulowanego kokainą i amfetaminą (CART) i hipofiziotropowego hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH). Peptydy 2006; 27: 2012 – 2018.    

  • 195
    Millan EZ, Furlong TM, McNally GP. Interakcje skorupy podwzgórza półleżącego pośredniczą w wygaszaniu poszukiwania alkoholu. J Neurosci 2010; 30: 4626 – 4635.    

  • 196
    Upadhya MA, Nakhate KT, Kokare DM, Singh U, Singru PS, Subhedar NK. Peptyd CART w jądrze półleżącym działa w kierunku dopaminy i pośredniczy w nagradzaniu i wzmacnianiu działania morfiny. Neuropharmacology 2012; 62: 1823 – 1833.    

  • 197
    Zambello E, Jimenez-Vasquez PA, El Khoury A, Mathe AA, Caberlotto L. Ostry stres w różny sposób wpływa na ekspresję mRNA hormonu uwalniającego kortykotropinę w centralnym ciele migdałowatym linii „wrażliwej na depresję” wrażliwych płatków i szczurów opornych linii kontrolnych. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 651 – 661.    

  • 198
    Caberlotto L, Rimondini R, Hansson A, Eriksson S, Heilig M. Hormon mRNA hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) w centralnym ciele migdałowatym szczura w tolerancji i wycofaniu kannabinoidów: dowód na zmianę allostatyczną? Neuropsychopharmacology 2004; 29: 15 – 22.    

  • 199
    Cippitelli A, Damadzic R, Singley E et al. Farmakologiczna blokada receptora hormonu uwalniającego kortykotropinę 1 (CRH1R) zmniejsza dobrowolne spożywanie wysokich stężeń alkoholu u nie zależnych szczurów Wistar. Pharmacol Biochem Behav 2012; 100: 522 – 529.    

  • 200
    Le Strat Y, Dubertret C. [Rola czynników genetycznych w związku między stresem a używaniem alkoholu: przykład CRH-R1]. Presse Med 2012; 41: 32 – 36.    

  • 201
    Inoue H, Yamasue H, Tochigi M et al. Związek między genem receptora oksytocyny a objętością amigdalarną u zdrowych dorosłych. Biol Psychiatry 2010; 68: 1066 – 1072.    

  • 202
    Subiah CO, Mabandla MV, Phulukdaree A, Chuturgoon AA, Daniels WM. Wpływ wazopresyny i oksytocyny na zachowanie preferencji miejscowej wywołane metamfetaminą u szczurów. Metab Brain Dis 2012; 27: 341 – 350.    

  • 203
    Blum K, Braverman ER, Wood RC et al. Zwiększona częstość allelu Taq I A1 genu receptora dopaminy (DRD2) w otyłości z towarzyszącym zaburzeniem używania substancji: wstępny raport. Farmakogenetyka 1996; 6: 297 – 305.    

  • 204
    Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C, Dickson SL. Ghrelina oddziałuje z neuropeptydem Y Y1 i receptorami opioidowymi, aby zwiększyć nagrodę pokarmową. Endokrynologia 2012; 153: 1194 – 1205.    

  • 205
    Olszewski PK, Alsio J, Schioth HB, Levine AS. Opioidy jako środki ułatwiające karmienie: czy jakakolwiek żywność może być satysfakcjonująca? Physiol Behav 2011; 104: 105 – 110.    

  • 206
    Davis CA, Levitan RD, Reid C et al. Dopamina do „chęci” i opioidów do „lubienia”: porównanie otyłych dorosłych z i bez objadania się. Otyłość (Silver Spring) 2009; 17: 1220 – 1225.    

  • 207
    Katona I, Freund TF. Wiele funkcji sygnalizacji endokannabinoidowej w mózgu. Annu Rev Neurosci 2012; 35: 529 – 558.    

  • 208
    Bermudez-Silva FJ, Kardynał P, Cota D. Rola układu endokannabinoidowego w neuroendokrynnej regulacji bilansu energetycznego. J Psychopharmacol 2011; 26: 114 – 124.    

  • 209
    Leibowitz SF, Alexander JT. Podwzgórze serotonina kontrolująca zachowania żywieniowe, wielkość posiłków i masę ciała. Biol Psychiatry 1998; 44: 851 – 864.    

  • 210
    Halford JC, Harrold JA. Agoniści receptora 5-HT (2C) i kontrola apetytu. Handb Exp Pharmacol 2012; 209: 349 – 356.    

  • 211
    Blandina P, Munari L, Provensi G, Passani MB. Neurony histaminowe w jądrze tuberomillarnym: całe centrum lub różne subpopulacje? Front Syst Neurosci 2012; 6: 33.    

  • 212
    Nuutinen S, Lintunen M, Vanhanen J, Ojala T, Rozov S, Panula P. Dowody na rolę receptora histaminowego H3 w spożyciu alkoholu i nagradzaniu alkoholu u myszy. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 2030 – 2040.    

  • 213
    Galici R, Rezvani AH, Aluisio L et al. JNJ-39220675, nowy selektywny antagonista receptora histaminowego H3, zmniejsza uzależniające działanie alkoholu u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2011; 214: 829 – 841.    

  • 214
    Miszkiel J, Kruk M, McCreary AC, Przegaliński E, Biała G, Filip M. Wpływ antagonisty receptora histaminowego (H) 3 ABT-239 na ostre i powtarzające się reakcje lokomotoryczne nikotyny u szczurów. Pharmacol Rep 2011; 63: 1553 – 1559.    

  • 215
    Malmlof K, Saragossa F, Golozoubova V et al. Wpływ selektywnego antagonisty receptora histaminowego H3 na aktywność nerwową podwzgórza, przyjmowanie pokarmu i masę ciała. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 1402 – 1412.    

  • 216
    Jo Y, Talmage D, Role L. Wpływ receptora nikotynowego na apetyt i spożycie pokarmu. J Neurobiol 2002; 53: 618 – 632.    

  • 217
    Miyata G, Meguid MM, Fetissov SO, Torelli GF, Kim HJ. Wpływ nikotyny na neurotransmitery podwzgórza i regulację apetytu. Surgery 1999; 126: 255–263.    

  • 218
    Biały MA, Masheb RM, Grilo CM. Zgłaszany przyrost masy ciała po zaprzestaniu palenia tytoniu: funkcja zachowania objadania się. Int J Eat Disord 2009; 43: 572 – 575.    

  • 219
    Stanley BG, Willett VL 3rd, Donias HW, Ha LH, Spears LC. Boczne podwzgórze: pierwotne miejsce pośredniczące w pobudzaniu wywoływanego przez aminokwasy pobudzające. Brain Res 1993; 630: 41 – 49.    

  • 220
    Hettes SR, Gonzaga WJ, Heyming TW, Nguyen JK, Perez S, Stanley BG. Stymulacja bocznych podwzgórzowych receptorów AMPA może wywoływać karmienie u szczurów. Brain Res 2010; 1346: 112 – 120.    

  • 221
    Xu Y, O'Brien WG 3rd, Lee CC, Myers MG Jr, Tong Q. Rola uwalniania GABA z neuronów wyrażających receptor leptyny w regulacji masy ciała. Endocrinology 2012; 153: 2223–2233.    

  • 222
    Taylor K, Lester E, Hudson B, Ritter S. Podwzgórzowy i tylno-mózgowy NPY, AGRP i NE zwiększają suplementacyjne reakcje żywieniowe. Physiol Behav 2007; 90: 744 – 750.    

  • 223
    Otis JM, Mueller D. Hamowanie receptorów beta-adrenergicznych wywołuje uporczywy deficyt w odzyskiwaniu pamięci związanej z kokainą, zapewniając ochronę przed przywróceniem. Neuropsychopharmacology 2011; 9: 1912 – 1920.    

  • 224
    Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokada receptorów noradrenergicznych w jądrze podstawno-bocznym osłabia pamięć smakową. Eur J Neurosci 2003; 18: 2605 – 2610.    

  • 225
    Gutierrez R, Lobo MK, Zhang F, de Lecea L. Neuralna integracja nagrody, pobudzenia i karmienia: rekrutacja VTA, bocznego podwzgórza i brzusznych neuronów prążkowia. Życie IUBMB. 2011; 63: 824 – 830.    

  • 226
    Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroobrazowanie i otyłość: aktualna wiedza i przyszłe kierunki. Obes Rev 2011; 13: 43 – 56.