Układ opioidowy w przyśrodkowej korze przedczołowej pośredniczy w odżywianiu (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V., Cottone P.

Źródło

Laboratorium Addictive Zaburzenia, wydziały farmakologii i psychiatrii, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA.

Abstrakcyjny

Zaburzenie odżywiania typu binge jest nałógpodobne do zaburzeń charakteryzujących się nadmiernym jedzenie konsumpcja w dyskretnych okresach czasu.

Celem tego badania było poznanie roli układu opioidowego w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) w konsumpcyjnych i motywacyjnych aspektach jedzenia typu "binge-like". W tym celu wyszkoliliśmy samce szczurów, aby uzyskać albo dietę cukrową, bardzo smaczną (smaczne szczury) albo dietę chow (szczury Chow) dla 1 godzinę / dzień.

Następnie eoszacowali wpływ antagonisty receptora opioidowego, naltreksonu, podany układowo lub miejscowo-swoiście do jądra accumbens (NAcc) lub mPFC na stałym stosunku 1 (FR1) i harmonogramie zbrojenia progresywnego dla jedzenie.

Na koniec oceniliśmy ekspresję genów proopiomelanokortyny (POMC), pro-dynorfiny (PDyn) i pro-enkefaliny (PEnk), kodując peptydy opioidowe w NAcc i mPFC w obu grupach.

Smaczne szczury szybko zwiększyły swoje spożycie czterokrotnie. Naltrekson, podawany systemowo i do NAcc, zmniejszał odpowiedź FR1 jedzenie oraz motywacja do jedzenia w progresywnym stosunku zarówno u szczurów Chow, jak i Smaków; i odwrotnie, po podaniu do mPFC, efekty były wysoce selektywne dla szczurów objadających się. Ponadto stwierdziliśmy dwukrotny wzrost POMC i zmniejszenie ekspresji genu PDyn o ~ 50% w mPFC smacznych szczurów, w porównaniu do szczurów kontrolnych; nie zaobserwowano jednak żadnych zmian w NAcc.

Nasze dane sugerują, że neuroadaptacje układu opioidowego w mPFC następują po przerywanym dostępie do wysoce smacznych jedzenie, który może być odpowiedzialny za rozwój jedzenia typu "binge-like".

Wprowadzenie

Upijające się zaburzenia odżywiania charakteryzują się nadmiernym i niekontrolowanym spożywaniem bardzo smacznych potraw w krótkim okresie czasu (; ; ). Podmioty doświadczające objadania się opisują to jako utratę kontroli podczas nadmiernego spożywania posiłków, co prowadzi do niewygodnej pełni i intensywnego poczucia wstrętu i zażenowania (). Zaburzenia objadania się często występują wraz z kilkoma chorobami, takimi jak otyłość, cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, a także inne zaburzenia psychiczne (; ).

Poczyniono znaczne wysiłki, aby wyodrębnić czynniki przyczyniające się do rozwoju upartego jedzenia (; ). Powszechnie akceptowana hipoteza dotycząca etiologii objadania się jest oparta na jakościowej naprzemienności smaku żywności. Rzeczywiście, ograniczenie do „smacznej” żywności o niskiej smakowitości, zwykle oparte na postrzeganych normach kulturowych dotyczących chudości lub zdrowia, może wywoływać pragnienie bardziej apetycznych smacznych potraw i sprzyja przejadaniu się. W związku z tym systematyczne zmienianie smaku powoduje samonapędzające się błędne koło konsumpcji wzorzystych / ograniczających (; ), podnosząc pytanie, czy zaburzenie odżywiania się można uznać za zaburzenie „podobne” do uzależnienia (; ; ; ).

Obecnie nie są dostępne żadne skuteczne farmakoterapie związane z zaburzeniami odżywiania się, chociaż zaproponowano różne cele eksperymentalne (; ). System opioidów uważany jest za jeden z głównych celów leczenia zaburzeń odżywiania od 1970, ze względu na wczesne obserwacje, że antagoniści opioidów, tacy jak naltrekson i nalokson, byli w stanie ograniczyć przyjmowanie pokarmu (). Późniejsze dowody wykazały, że układ opioidowy był zaangażowany w dwukierunkową modulację zachowań żywieniowych, biorąc pod uwagę zdolność morfiny do zwiększania apetytu u szczurów pozbawionych pokarmu i nieubranych (). Od czasu tych wstępnych obserwacji wyjaśniono znaczącą rolę układu opioidowego w pośredniczeniu w smakowitości żywności, a obszerne dowody wskazują, że jądro półleżące (NAcc) stanowi kluczowy region pośredniczący w tych skutkach (). Nowsze badania sugerują, że modulacja opioidowa konsumpcji hedonicznej żywności w NAcc jest częścią bardziej złożonej sieci, która obejmuje kilka struktur mózgu, w tym regiony przedkorowe ().

Mimo że obszerna linia badań podkreśla podstawową rolę układu opioidowego w modulowaniu smakowitości i karmienia hedonicznego, specyficzny obszar mózgu, w którym układ opioidowy pośredniczy w objadaniu się, jest wciąż nieznany.

Dlatego celem tego badania było ustalenie, czy naltrekson, antagonista opioidów, podawany ogólnoustrojowo, był w stanie stłumić konsumpcję i motywację do otrzymania bardzo smacznego pokarmu w modelu objadania się podobnym do szczurów. W tym celu wykorzystaliśmy nowo opracowany model operacyjny, w którym szczury samodzielnie podają smaczną, słodką dietę w warunkach ograniczonego dostępu (1 h / dzień), naśladując cechy konsumpcyjne i motywacyjne obserwowane w zaburzeniach odżywiania się (). Następnie ustaliliśmy, który obszar mózgu jest odpowiedzialny za ogólnoustrojowe działanie naltreksonu w tłumieniu konsumpcji i motywację do uzyskania słodkiej, bardzo smacznej diety. W tym celu wykonaliśmy mikroinfekcję miejsca, w szczególności antagonistę opioidów, do powłoki NAcc i mPFC. Na koniec oceniliśmy ekspresję genów preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) i Pro-Enkephalin (PEnk), kodując peptydy opioidowe w NAcc i mPFC po historii obłędnego jedzenia.

Materiał i metody

Tematy

Samce szczurów Wistar (n= 70), 41 – 47 dni po przybyciu (Charles River, Wilmington, MA) umieszczono w standardowych plastikowych klatkach zwieńczonych drutem w cyklu świateł cofanych 12: 12 h (światła wyłączone w 10: 00 h), w Wiwarium z kontrolowaną wilgotnością (60%) i temperaturą (22 ° C). Po przyjeździe szczury miały dostęp do karmy na bazie kukurydzy (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) węglowodanów, 13% tłuszczu, 21% białka, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) i wody ad libitum w każdym momencie. Procedury przestrzegane przez National Institutes of Health Poradnik dotyczący opieki i użytkowania zwierząt laboratoryjnych (Numer publikacji NIH 85-23, poprawiony 1996) i Zasady opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) i zostały zatwierdzone przez Boston University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Procedury eksperymentalne nie obejmowały ograniczeń / braków żywności lub wody, chyba że określono inaczej.

Narkotyki

Chlorowodorek naltreksonu (5α) -17- (cyklopropylometylo) -4,5-epoksy-3,14-dihydromorfinan-6-one zakupiono w firmie Abcam (Cambridge, MA). Naltrekson świeżo rozpuszczono w izotonicznej filtrowanej solance (0.9%) w dniu testu. Naltrekson podawano podskórnie (0, 0.03, 0.1 i 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 na kilka minut przed sesją, a konkretnie w miejscu do powłoki NAcc i mPFC (0, 5 i 25 ug / bok, dwustronnie) bezpośrednio przed sesja. Dawki i czasy wstępnego leczenia oparto na literaturze (; ; ).

Operant objadający się jedzeniem

Badani zostali przeszkoleni do samodzielnego podawania jedzenia i wody w poszczególnych komorach testowych operantów opisanych szczegółowo w (; ). Aby uzyskać więcej informacji, patrz Materiały dodatkowe i metody.

Trening

Operantowy model objadania się w podobny sposób przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem (). Szczury (n= 70) karmiono standardową dietą Harlan Teklad w ich domowej klatce. Po okresie aklimatyzacji żywność zastąpiono dietą opartą na AIN-76A, zwaną dalej „Chow A / I” (dieta 5TUM sformułowana jako wytłaczane granulki 4 – 5 g, 65.5% (kcal) węglowodany, 10.4% tłuszczu , 24.1% białka, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Szczury przeszkolono w zakresie pozyskiwania operantu do samodzielnego podawania pożywienia (precyzyjne granulki pokarmowe 45-mg (Chow A / I)) i wody (100 µl) zgodnie ze stałym harmonogramem wzmocnienia 1 (). Dozownik dostarczył precyzyjny granulat 45-mg, który jest identyczny z ekstrudowaną dietą w klatce domowej ~ 5g, aby zapewnić, że Chow przyjmowanie pokarmu przez szczury było napędzane wyłącznie potrzebami homeostatycznymi (; ). Codzienne sesje wykonywano przed nadejściem cyklu ciemności i trwały 1 godz.

Testowanie

Po stabilnych wyjściowych wynikach w sesjach samo administrowania 1 h rozpoczęto procedurę testową. Szczurom, dopasowanym do masy ciała, dziennego spożycia pokarmu, wydajności karmienia, a także wody i pokarmu reagujących na samodzielne podanie, przypisano albo „Chow”Grupa kontrolna, która w skrzynkach operacyjnych otrzymała te same granulki karmy 45 mg oferowane w fazie treningowej lub„Smaczny”, Która zamiast tego otrzymała kompletną pod względem odżywczym, o smaku czekoladowym, wysoką sacharozę (50% kcal) Dieta na bazie AIN-76A, porównywalna pod względem składu makroskładników odżywczych i gęstości energii do diety chow (o smaku czekoladowym Formuła 5TUL: 66.7% [kcal ] węglowodany, 12.7% tłuszczu, 20.6% białka, metabolizowana energia 344 cal / 100g; sformułowane jako precyzyjne granulki spożywcze 45 mg; TestDiet, Richmond, IN). Ta dieta o smaku czekoladowym jest zdecydowanie preferowana przez wszystkie szczury (, ). Sesje odbywały się codziennie.

Harmonogram progresywnego zbrojenia dla żywności

Po ustabilizowaniu spożycia podczas objadającego się jedzenia, szczury (n= 53) przeszkolono w zakresie progresywnego współczynnika wzmocnień żywności (45 mg precyzyjne granulki chow dla Chow grupa i granulat o smaku czekoladowym 45, o wysokiej precyzji sacharozy dla Smaczny Grupa). Harmonogram progresywnego zbrojenia dla żywności przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem (; ; ). Aby uzyskać więcej informacji, patrz Materiały dodatkowe i metody. Pod koniec każdej sesji badanych wracano do ich domowej klatki, w której Chow A / I był zawsze dostępny ad libitum; sesje były przeprowadzane codziennie.

Operacje wewnątrzczaszkowe i procedura mikroinfuzyjna

Operacje wewnątrzczaszkowe

Po ustabilizowaniu spożycia w sesjach chirurgicznych szczurom wszczepiono kaniule śródczaszkowe. Operacje stereotaktyczne przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem (; ; ). Aby uzyskać więcej informacji, patrz Materiały dodatkowe i metody. Współrzędne kaniuli zastosowane dla powłoki NAcc i mPFC wynosiły A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm i A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, odpowiednio. Pręt międzyuszny ustawiono na płaskiej czaszce (grzbietowa / brzuszna: bregma = lambda); współrzędne oparto na atlasie Paxinos & Watson (). Manekin ze stali nierdzewnej (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) zachował drożność. Po operacji szczurom pozwolono wyzdrowieć z procedury chirurgicznej przez 1 tydzień przed rozpoczęciem procedury eksperymentalnej.

Procedura mikroinfuzji

W celu mikroinfuzji naltreksonu manekin wyjęto z kaniuli prowadzącej i zastąpiono iniektorem ze stali nierdzewnej wystającym 1.0 mm dla skorupy NAcc i 1.5 mm dla mPFC poza końcówkę kaniuli prowadzącej; wtryskiwacz połączono rurką PE 20 z mikrostrzykawką Hamiltona napędzaną pompą mikroinfuzyjną (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Mikroinfuje dostarczyły objętość 0.5 µl w ciągu 2 min; wtryskiwacze pozostawiono na miejscu na dodatkową minutę, aby zminimalizować przepływ zwrotny. Leczenia podano w pełnych kwadratowych wzorach łacińskich, przy czym 1 – 3 interweniował dni wolne od leczenia, w których spożycie pokarmu powróciło do poziomów wyjściowych. Szczurom podano 3 dni aklimatyzacji do codziennych wstrzyknięć pozorowanych, przed rozpoczęciem leczenia lekiem. Umieszczenie kaniuli (Rys. 4) zweryfikowano na zakończenie wszystkich testów przy użyciu mikroinfekcyjnego atramentu indyjskiego (0.5 µl w ciągu 2 minut). Plasterki 40 µm zebrano za pomocą kriostatu i rozmieszczenia zweryfikowano pod mikroskopem. Spośród szczurów 68 zastosowanych w badaniach mikroinfuzyjnych 3 zostały wykluczone z przyczyn proceduralnych, które obejmowały utratę lub niedrożność kaniuli lub niezdolność do utrzymania stabilnego działania. W 14 pozostałych szczurów 65 pozycja kaniuli znajdowała się poza miejscem docelowym.

Rysunek 4 

Rysowanie wycinków mózgu koronalnych szczurów. Kropki oznaczają miejsca wstrzyknięcia w () Powłoka NAcc i (B) mPFC uwzględniony w analizie danych.

Ilościowa PCR w czasie rzeczywistym

Jedna kohorta Chow i Smaczny szczury (n= 15) zastosowano do oznaczenia ilościowego mRNA peptydów POMC, PDyn i PEnk. Zwierzęta uśmiercano 24 godz. Po ostatniej codziennej wielkiej sesji jedzenia. Uderzenia przyśrodkowej kory przedczołowej obejmują zarówno obszary przedkręgowe, jak i pod pachowe. Stemple jądra półleżącego obejmują zarówno region skorupy, jak i rdzeń. Procedury przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem (). Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz Materiały dodatkowe i metody.

Analiza statystyczna

Wpływ naltreksonu na przyjmowanie pokarmu, spożycie wody i punkt przerwania analizowano za pomocą dwukierunkowej mieszanej ANOVA projektowej, z historią diety jako czynnikiem między podmiotami i leczeniem jako czynnikiem wewnątrz podmiotu, a następnie powtarzano pomiary jednokierunkowej ANOVA. Wpływ historii diety na poziomy mRNA analizowano przy użyciu niesparowanych wyników Studenta t-testy. Zmienne, które nie przeszły testu normalności, analizowano w kolejności (). Zastosowane pakiety statystyczne to Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) i Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Efekt

Wpływ ogólnoustrojowego podawania antagonisty opioidowego naltreksonu na objadanie się operanami

Układowe podawanie naltreksonu zależnie od dawki zmniejszało odpowiedź FR1 na pokarm w obu przypadkach Chow i Smaczny grupy (Rysunek 1A; Leczenie: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Historia diety X Leczenie: F(3,54) = 0.64, ns) Jednokierunkowe ANOVA potwierdziły wpływ leczenia farmakologicznego w obu przypadkach Chow (Leczenie: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) i Smaczny szczury (leczenie: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Analiza post hoc wykazała, że ​​chociaż dawka 0.03 mg / kg była nieskuteczna, zarówno dawki 0.1, jak i 0.3 mg / kg istotnie zmniejszyły samopodawanie pożywienia w obu grupach w porównaniu ze stanem podłoża. Ponadto zabieg wpłynął na pobór wody (Tabela 1; Leczenie: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Historia diety X Leczenie: F(3,54) = 0.76, ns). Jednokierunkowe ANOVA potwierdziły efekt leczenia farmakologicznego w obu przypadkach Chow (Leczenie: F(3,27) = 4.97, p<0.007) i Smaczny (Leczenie: F(3,27) = 3.76, p<0.022) szczurów. Analiza post hoc wykazała znaczne zmniejszenie spożycia wody po podaniu dawek 0.1 i 0.3 mg / kg w Chow szczury i dawka 0.3 mg / kg w Smaczny szczury w porównaniu ze stanem pojazdu.

Rysunek 1 

Wpływ leczenia układowego naltreksonem (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, podskórnie) na () samo administrowanie żywnością (n= 20) i (B) punkt progowy w harmonogramie zbrojenia progresywnego (n= 19) u samców szczurów Wistar. Panele reprezentują M± SEM. ...
Tabela 1 

Wpływ podawania naltreksonu na pobór wody

Wpływ ogólnoustrojowego podawania antagonisty opioidowego naltreksonu na harmonogram progresywnego wzmocnienia dla żywności

Naltrekson podawany ogólnoustrojowo w zależności od dawki zmniejszał punkt przerwania w obu przypadkach Chow i Smaczny szczury (Rysunek 1B; Leczenie: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Historia diety X Leczenie: F(3,51) = 1.96, ns). Po znaczącym głównym efekcie leczenia (Chow Grupa; Leczenie: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Smaczny Grupa; Leczenie: F(3,24) = 6.87, p<0.002), analiza post hoc wykazała, że ​​dawka 0.3 mg / kg istotnie zmniejszyła wartość graniczną w obu grupach.

Wpływ mikroinfekcji naltreksonu do skorupy NAcc na objadanie się operanta

Mikroinfuzja naltreksonu do NAcc zależnie od dawki zmniejszała odpowiedź na pokarm w obu przypadkach Chow i Smaczny Grupa (Rysunek 2A; Leczenie: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Historia diety X Leczenie: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Jednokierunkowe ANOVA ujawniły efekt leczenia w obu przypadkach Chow (Leczenie: F(2,18) = 5.72, p<0.01) i Smaczny szczury (leczenie: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Ponadto analiza post hoc ujawniła znaczne zmniejszenie samodzielnego przyjmowania pokarmu po leczeniu najwyższą dawką (25 µg) w obu Chow i Smaczny grupy. Leczenie uzależnień nie miało wpływu na zużycie wody (Tabela 1; Leczenie: F(2,32) = 2.48, ns; Historia diety X Leczenie: F(2,32) = 0.65, ns).

Rysunek 2 

Wpływ mikroinfuzji z naltreksonem (0, 5, 25 µg / bok) w powłoce NAcc na () samo administrowanie żywnością (n= 18) i (B) punkt progowy w harmonogramie zbrojenia progresywnego (n= 17) u samców szczurów Wistar. Panel reprezentuje M± SEM. Symbolika ...

Wpływ mikroinfekcji naltreksonu na otoczkę NAcc na progresywny harmonogram zbrojenia dla żywności

Gdy naltrekson był specyficznie mikroinfekowany miejscowo do NAcc, znaczące ogólne zmniejszenie punktu przerwania w obu Chow i Smaczny grupa została zaobserwowana (Rysunek 2B; Leczenie: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Historia diety X Leczenie: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Wynik ten został potwierdzony przez jednokierunkowe ANOVA przeprowadzone indywidualnie w każdej z dwóch grup (Chow Grupa; Leczenie: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Smaczny Grupa; Leczenie: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Analiza post-hoc wykazała znaczące zmniejszenie wartości granicznej w obu grupach po mikroinfuzji w dawkach 5 i 25 µg. Zmniejszenie wartości granicznej było porównywalne pod względem wielkości między Chow i Smaczny szczury (50.8% i 53.2%, odpowiednio w porównaniu z warunkami pojazdu).

Wpływ mikroinfuzji naltreksonu do mPFC na objadanie się operanami

Naltrekson specyficznie mikroinfuzyjnie podawany do mPFC różnie wpływał na odpowiedź pokarmową Chow i Smaczny szczury, na co wskazuje znacząca interakcja (Rysunek 3A; Leczenie: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Historia diety X Leczenie: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Rzeczywiście, podczas gdy naltrekson nie wpłynął na odpowiedź na chow in Chow szczury (leczenie: F(2,12) = 0.68, ns), zależnie od dawki zmniejszało objadanie się objadające się Smaczny szczury (leczenie: F(2,18) = 9.25, p<0.002), przy czym analiza post hoc wykazała znaczące zmniejszenie po podaniu dawki 25 ug, w porównaniu ze stanem podłoża. Dlatego naltrekson, mikroinfuzjowany do mPFC, wybiórczo wpływa na objadanie się Smaczny szczury, bez wpływu na karmienie szczurów kontrolnych. Ponadto naltrekson nie miał wpływu na przyjmowanie wody (Tabela 1; Leczenie: F(2,30) = 1.89, ns; Historia diety X Leczenie: F(2,30) = 0.69, ns).

Rysunek 3 

Wpływ mikroinfuzji z naltreksonem (0, 5, 25 µg / bok) w mPFC na (A) samodzielne podawanie żywności (n= 17) i (B) punkt przerwania w harmonogramie zbrojenia progresywnego (n= 17) u samców szczurów Wistar. Panel reprezentuje M± SEM. Symbole oznaczają: ...

Wpływ mikroinfuzji naltreksonu na mPFC na progresywny harmonogram zbrojenia dla żywności

Dwukierunkowa ANOVA przeprowadzona na punkcie przerwania Chow i Smaczny szczury po mikroinfuzji naltreksonu do mPFC ujawniły główny efekt leczenia farmakologicznego (Rysunek 3B; Leczenie: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Historia diety X Leczenie: F (2,30) = 1.84, ns). Jednak chociaż jednokierunkowa analiza ANOVA ujawniła wpływ leczenia farmakologicznego w Chow grupa (leczenie: F(2,18) = 4.43, p<0.027), po analizie post-hoc ani dawka 5 µg, ani 25 µg nie różniły się istotnie od stanu nośnika. Prawdopodobnie znaczący efekt leczenia wskazany przez ANOVA był napędzany przez trend w kierunku zwiększonego punktu przerwania po dawce 5 µg, w porównaniu ze stanem podłoża. Z drugiej strony w Smaczny w grupie można zaobserwować istotny główny efekt leczenia uzależnienia od narkotyków (Leczenie: F(2,12) = 5.31, p<0.02), a najwyższa dawka mikroinfuzji do mPFC znacznie zmniejszyła punkt przerwania w porównaniu ze stanem pojazdu.

Ilościowa PCR w czasie rzeczywistym

Ilościowa PCR w czasie rzeczywistym wykazała, że ​​24 h po ostatniej sesji samopodawania pokarmu, nie ma znaczących różnic w ekspresji POMC, PDyn i PEnk pomiędzy Chow i Smaczny szczury obserwowano w NAcc (Ryciny 5A, 5B i 5C). Jednak poziomy mRNA POMC były znacznie wyższe w PFC wynoszącym Smaczny szczury, w porównaniu do Chow szczury (wzrost 117.9%; Rysunek 5D). Ponadto poziomy ekspresji PDyn w PFC w Smaczny szczury były znacznie niższe w porównaniu do Chow szczury (redukcja 49.3%; Rysunek 5E). Nie zaobserwowano różnicy między dwiema grupami w poziomach mRNA PEnk w PFC (Rysunek 5F).

Rysunek 5 

Ekspresja mRNA POMC, PDyn i PEnk w NAcc (A, B i C) oraz w mPFC (D, E i F) samców szczurów Wistar. Obszary mózgu zostały zebrane 24 godz. Po ostatniej codziennej, podobnej do objadania się sesji jedzenia. Dane reprezentują M± SEM wyrażone jako procent Chow Grupa; ...

Dyskusja

W tym badaniu wykazaliśmy, że antagonista opioidów, naltrekson, podawany ogólnoustrojowo, niespecyficznie zmniejszał spożycie i motywację do otrzymywania pokarmu, a także zmniejszał spożycie wody u obu szczurów, które same stosowały regularną dietę dla karmienia i szczury bawiły się bardzo smaczna dieta. Co ważne, podczas gdy wpływ zarówno na spożycie karmy dla chowów, jak i smacznych pokarmów utrzymywał się, gdy naltrekson był mikroinfekowany do skorupy NAcc, antagonista opioidów selektywnie zmniejszał konsumpcję i motywację do otrzymywania żywności o wysokiej smakowitości, ale nie zwykłej karmy, gdy jest podawany mikroinfuzyjnie w mPFC. Ponadto, potwierdzając selektywność efektów behawioralnych obserwowanych po mikroinfuzji naltreksonu do mPFC, ekspresja mRNA POMC i PDyn została rozregulowana w mPFC, ale nie w NAcc, obżerających się szczurów w porównaniu do szczurów kontrolnych. Nie zaobserwowano wpływu na ekspresję genu PEnk w żadnym obszarze.

W związku z tym naltrekson podawany ogólnoustrojowo zmniejszał zależne od dawki spożycie obu Smaczny i Chow szczury Ogólnoustrojowe leczenie farmakologiczne zmniejszyło również motywację do pracy, aby uzyskać zarówno karmę dla niemowląt, jak i smaczną dietę w progresywnym harmonogramie zbrojenia, sprawdzony paradygmat behawioralny wykorzystany do oceny siły motywacyjnej do zdobycia wzmacniaczy (; ). Po podskórnym podaniu najwyższej dawki naltreksonu, wielkość maksymalnych efektów w zmniejszeniu odpowiedzi FR1 i punkt przerwania harmonogramu progresywnego wzmocnienia były podobne w dwóch grupach (FR1: 58.2% i 54.0%; współczynnik progresywny: 40.5 % i 43.3%, w porównaniu do warunków pojazdu w Chow i Smaczny odpowiednio szczury). Dlatego wpływ ogólnoustrojowego naltreksonu na przyjmowanie pokarmu prawdopodobnie wiązał się z tłumieniem zarówno homeostatycznego, jak i hedonicznego zachowania żywieniowego (). Co ciekawe, skutki podskórnego podania naltreksonu nie były selektywne w przypadku pożywienia, ponieważ leczenie farmakologiczne zmniejszyło również spożycie wody zarówno u szczurów kontrolnych, jak i objadających się. Podsumowując, te wstępne obserwacje sugerowały ogólny efekt tłumiący na zachowanie związane z przyjmowaniem pokarmu po podaniu ogólnoustrojowym z antagonistą opioidów ().

W tym badaniu chcieliśmy ustalić, czy receptory opioidowe w powłoce NAcc pośredniczą w konsumpcyjnych i motywacyjnych aspektach objadania się. Rzeczywiście, zaproponowano, aby system opioidów w tym obszarze był zaangażowany w modulowanie satysfakcjonujących właściwości żywności (). Tutaj pokazujemy, że naltrekson w mikroiniekcji do skorupy NAcc zmniejszył nie tylko objadanie się bardzo smaczną dietą, ale także spożycie zwykłej karmy. Podobny wynik uzyskano, gdy przetestowaliśmy wpływ mikroinfuzji naltreksonu w powłoce NAcc na punkt przerwania harmonogramu progresywnego wzmocnienia zbrojenia dla żywności. Rzeczywiście, leczenie uzależnienia od narkotyków bezkrytycznie zmniejszało motywację do zdobywania pożywienia zarówno u dużych, jak i kontrolnych szczurów. Odkrycia te sugerują, że receptory opioidowe w skorupce NAcc wywierają ogólną modulację zachowań żywieniowych i wzmacniają skuteczność żywności, niezależnie od rodzaju lub bodźca motywacyjnego diety. Na poparcie tej hipotezy Kelley i współpracownicy wykazali, że blokada receptorów μ-opioidowych w NAcc zmniejsza spożycie zarówno standardowej diety chow, jak i roztworu sacharozy (). W przeciwieństwie do tego, co zaobserwowaliśmy po ogólnoustrojowym podawaniu naltreksonu, mikroinfuzja powłoki NAcc leku nie wpływała na spożycie wody, co sugeruje, że receptory opioidowe w tym regionie mózgu są specyficznie zaangażowane w modulowanie zachowań żywieniowych, a bardziej ogólnie w zachowanie połykające, lub że wyższe dawki są potrzebne, aby ograniczyć spożycie wody.

Zbadaliśmy również, czy system opioidowy w mPFC był ważny w pośredniczeniu w objadaniu się jedzeniem bardzo smacznego jedzenia. W naszym badaniu mikroinfuzja mPFC antagonisty opioidów selektywnie i zależnie od dawki zmniejszała zarówno spożycie, jak i motywację do uzyskania bardzo smacznej diety u szczurów objadających się, bez wpływu na regularne karmienie szczurów kontrolnych. Leczenie uzależnienia od narkotyków w żadnej z grup nie miało wpływu na pobór wody, co sugeruje, że efekty są selektywne dla zachowania żywieniowego. Przednio-korowe obszary mózgu są zaangażowane w modulowanie zachowań żywieniowych (). Niedawny raport wykazał również, że receptory μ-opioidowe w mPFC odgrywają ważną rolę w prowadzeniu przejadania się ().

Ważne jest omówienie alternatywnej interpretacji, że skutki naltreksonu mogą wynikać z jego szybkiej dyfuzji w mózgu i na obrzeżach, w przeciwieństwie do innych czwartorzędowych pochodnych antagonistów opioidów (; ), które mają niską szybkość dyfuzji (). W przeciwieństwie do tej interpretacji istnieją dowody na to, że w tym badaniu naltrekson w postaci mikroinfuzji do dwóch różnych obszarów mózgu (NAcc i PFC) w Chow szczury wywierały efekty różnicowe. Co więcej, analiza przebiegu odpowiedzi na pokarm w czasie wykazała, że ​​naltrekson wstrzyknięty do mPFC zmniejszał odpowiedź pokarmową w Smaczny szczury już po 6 minutach po mikroinfuzji (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, pojazd vs. 25 µg / bok, odpowiednio, p<0.05). Ze względu na krótki czas alternatywna interpretacja, zgodnie z którą obserwowany efekt może wynikać z blokady receptorów opioidowych obejmującej cały OUN lub obwodowych, jest wysoce nieprawdopodobna. Ponadto, na poparcie wiarygodności danych uzyskanych w tym badaniu, w literaturze obszernie opisano wpływ mikroinfuzji naltreksonu w określonych obszarach mózgu (). Niemniej jednak nie można wykluczyć hipotezy, że działanie naltreksonu może zależeć również od niewielkiej dyfuzji w obszarach mózgu przylegających do powłoki Nacc lub PFC.

Alternatywna interpretacja braku wpływu na przyjmowanie pokarmu po mikroinfuzji naltreksonu do kory przedczołowej Chow u szczurów obserwowany efekt może wynikać z jednoczesnej blokady receptorów opioidowych mu i kappa. Chociaż wykazano, że oba systemy wywierają przeciwne efekty modulacyjne w wielu procesach, w tym w nagrodach, wykazano, że modulują karmienie homeostatyczne (podobnie jak przyjmowanie pokarmu w Chow zwierzęta z tego badania) w podobny sposób. Wykazano, że zarówno aktywacja receptora opioidowego mu, jak i kappa zwiększa spożycie pokarmu, podczas gdy ich blokada wywiera działanie anorektyczne (; ) Dlatego nasze ustalenia sugerują zróżnicowaną rolę w modulowaniu zachowań żywieniowych wywieranych przez system opioidowy w NAcc i mPFC; podczas gdy receptory opioidowe NAcc wydają się być zaangażowane w ogólną modulację żywienia, niezależnie od rodzaju spożywanej żywności (), system opioidowy mPFC wydaje się być rekrutowany dopiero po ograniczonym dostępie do słodkiej, smacznej diety, gdy szczury tracą kontrolę nad jedzeniem. Hipoteza ta jest zgodna z wyższą funkcją poznawczą i złożoną kontrolą oceny nagrody wywieraną przez mPFC.

Hipotezę bardziej uogólnionej, nieswoistej dla żywności roli receptorów opioidowych NAcc w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z karmieniem oraz selektywnej rekrutacji mPFC poparto analizą ekspresji genów POMC, PDyn i PEnk. Nie stwierdzono istotnej różnicy w ekspresji trzech genów w NAcc, gdy porównano obżerające się szczury jedzące i kontrolne. I odwrotnie, w mPFC, szczurzą zjadacze wykazały ponad dwukrotny wzrost poziomów mRNA POMC, któremu towarzyszy ~ 50% obniżenie poziomów mRNA PDyn, w porównaniu do szczurów kontrolnych.

Wykazano, że geny POMC i PDyn ulegają ekspresji w obu tych obszarach mózgu (; ; ). (Jednak dowody wskazują, że peptydy opioidowe uwalniane w mPFC mogą również pochodzić z ciał komórkowych wystających z różnych regionów mózgu (tj. Brzusznego obszaru nakrywkowego ()), co podnosi możliwość, że efekty zaobserwowane w tym badaniu po mikroinfuji naltreksonu w obrębie mPFC mogą nie być związane ze zmianą ekspresji POMC i Pdyn w tym samym regionie mózgu. POMC jest prekursorem endorfin, które preferencyjnie wiążą μ (ale także δ) receptorów opioidowych (), podczas gdy PDyn jest prekursorem dynorfin, które preferencyjnie wiążą receptory opioidowe κ (). Obszerne dowody sugerują przeciwną rolę receptorów opioidowych μ i κ w modulowaniu różnych procesów w mózgu, w tym analgezji, tolerancji, procesów pamięci i nagrody (; ). W szczególności i zgodnie z tą hipotezą, receptory μ-opioidowe zostały szeroko udowodnione, aby pośredniczyć w satysfakcjonujących właściwościach żywności i niektórych środków odurzających (); z drugiej strony wykazano, że receptory κ-opioidowe pośredniczą w ich skutkach awersyjnych i dysforycznych i zostały zaproponowane jako część systemu „przeciwdziałającego nagradzaniu” (). Co ważniejsze, w kontekście tego badania wykazano, że farmakologiczna aktywacja receptorów opioidowych μ lub κ w korze przedczołowej wywiera przeciwne efekty nagradzające: mikroiniekcje selektywnego agonisty receptora opioidowego indukują preferencję miejsca, podczas gdy mikroinfuzje agonisty receptora opioidowego κ wywołują awersję do miejsca ().

Ważnym punktem dyskusji jest to, czy zmiany w ekspresji mRNA obserwowane w tym badaniu zależą od różnic w łącznym spożyciu kalorii lub masie ciała między Chow i Smaczny szczury Chociaż spożycie pokarmu i masa ciała nie zostały zarejestrowane w grupie zwierząt użytych do ilościowej PCR w czasie rzeczywistym, wcześniej wykazaliśmy, że zastosowana tutaj wielkogabarytowa procedura żywieniowa nie wpływa na łączne spożycie pokarmu ani masę ciała. Rzeczywiście, szczupłe jedzące szczury wykazują nadmierne spożycie podczas dostępu 1h do bardzo smacznej diety, ale rekompensują to podczas pozostałych godzin 23 dnia, cofając się od zwykłej diety chow (). Ten nieprawidłowy wzorzec spożycia nie powoduje zatem różnic w skumulowanym spożyciu kalorii lub masie ciała między upijającymi się i szczurami kontrolnymi ().

Chociaż zaproponowano podobieństwa między schematem przejadania się / ograniczania w uporczywym zaburzeniu odżywiania a wzorcem zatrucia / odstawienia nadużywania narkotyków (), czy model zwierzęcy zastosowany w tym badaniu może być również przydatny w badaniu, nie jest znana negatywna symptomatologia związana z odstawieniem bardzo smacznego jedzenia. Obserwowana tutaj zwiększona ekspresja POMC (system „pro-reward”) i zmniejszona ekspresja Pdyn (system „anty-reward”) po odstawieniu 24h z smacznej diety sugerują, że zwierzęta prawdopodobnie nie doświadczają negatywnego stanu emocjonalnego. Jednak, aby zająć się tym ważnym aspektem cyklu dietetycznego, potrzebne będą dalsze badania oceniające emocje i potencjalne zaangażowanie systemów stresowych (np. Czynnik uwalniający kortykotropinę). Dlatego różnice różnic w ekspresji genów POMC i Pdyn zaobserwowane w mPFC można rzeczywiście interpretować jako ogólne wzmocnienie satysfakcjonujących właściwości smacznego jedzenia, które może być konsekwencją lub popychaniem objadania się u tych osobników.

Podsumowując, wyniki tego badania potwierdzają hipotezę, że układ opioidowy w przedkorowych obszarach mózgu jest zaangażowany w kontrolę zachowań żywieniowych i rozszerza go na specyficzny kontekst niewłaściwego nadmiernego przyjmowania bardzo smacznego jedzenia obserwowanego u obżartych zjadaczy (). Regiony czołowo-korowe mózgu odgrywają główną rolę w ocenie nagrody i podejmowaniu decyzji (); obszerna literatura pokazuje, że osoby dotknięte uzależnieniem i zaburzeniami odżywiania się wykazują zaburzenia w mPFC, które są związane ze zmienioną oceną nagrody (). Nasze obserwacje behawioralne, farmakologiczne i molekularne potwierdzają zatem hipotezę, że układ opioidowy jest kluczowym mediatorem karmienia hedonicznego () i sugerują, że neuroadaptacje układu opioidowego w mPFC mogą być odpowiedzialne za hiper-ocenę bardzo smacznej żywności, prowadząc do utraty kontroli nad jedzeniem.

 

Materiał uzupełniający

Materiał na kolację

Podziękowanie

Dziękujemy Stephenowi St. Cyrowi, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla i Sishir Yeety za pomoc techniczną, a także Tamara Zeric za pomoc redakcyjną. Publikacja ta była możliwa dzięki numerom grantów DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 i AA016731 ​​z National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Institute of Mental Health (NIMH) oraz National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , przez Petera Paula Career Development Professorship (PC) oraz przez program licencjackich możliwości badawczych Uniwersytetu Bostońskiego (UROP). Za jej treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie reprezentuje ona oficjalne poglądy National Institutes of Health.

Przypisy

Wkład autorów

AB, PC i VS były odpowiedzialne za koncepcję i projekt badania. AB, PC i VS przeprowadzili eksperymenty behawioralne i molekularne. AB i PC przeprowadzili analizę danych. PC, VS i LS pomagały w interpretacji ustaleń. AB i PC opracowały manuskrypt. PC, VS i LS zapewniły krytyczną rewizję manuskryptu pod kątem ważnych treści intelektualnych. Wszyscy autorzy poddali krytycznej ocenie treść i zatwierdzili ostateczną wersję do publikacji.

 

Referencje

  • Akritas MG. Metoda transformacji rang w niektórych projektach dwuskładnikowych. Journal of American Statistics Association. 1990; 85 (409): 73 – 78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20 – 39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomiczne miejsca pośredniczące w efektach motywacyjnych opioidów, odwzorowane przez warunkowy paradygmat preferencji miejsca u szczurów. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489 – 495. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kamiński BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Zmodyfikowane zadanie polegające na dostosowaniu opóźnienia w celu oceny impulsywnego wyboru między wzmacniaczami izokalorycznymi u nieubranych samców szczurów: działanie 5-HT (2) A / C i 5 -HT (1) Agoniści receptora. Psychofarmakologia (Berl) 2012; 219 (2): 377 – 386. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Ogólnie rzecz biorąc, antagoniści opioidów mu i kappa w jądrze półleżącym zmieniają przyjmowanie pokarmu w warunkach pozbawionych, glukoprywalnych i smacznych. Res mózgu 1995; 700 (1 – 2): 205 – 212. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Lamonte N, Izrael Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Wzajemne interakcje opioid-opioid między brzusznym obszarem kulszowym a regionami jądra półleżącego w pośredniczeniu karmienia szczurów indukowanym przez agonistę mu. Peptydy 2005; 26 (4): 621 – 629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Udział układu przedczołowego w objadaniu się Eat Weight Disord. 2011; 16 (2): e121 – e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nawykotwórcze działanie nomifenzyny w jądrze półleżącym. Psychofarmakologia (Berl) 1995; 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Różnicowy wpływ wyspowych i brzuszno-przednich zmian kory przedczołowej na ryzykowne podejmowanie decyzji. Mózg. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfiny i przyjmowanie pokarmu: agoniści receptora opioidowego kappa i hiperfagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889 – 901. [PubMed]
  • Corwin RL. Obżerające się szczury: model przerywanego nadmiernego zachowania? Apetyt. 2006; 46 (1): 11 – 15. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Omówienie sympozjum - Uzależnienie od jedzenia: fakt czy fikcja? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Żywienie mikrostrukturalne u szczurów podatnych na otyłość w porównaniu do szczurów opornych: centralne działanie urokortyny 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Rekrutacja do systemu CRF pośredniczy w ciemnej stronie kompulsywnego jedzenia. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016 – 20020. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Przerywany dostęp do preferowanej żywności zmniejsza skuteczność wzmacniającą karmy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066 – R1076. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Zależny od opioidów przewidujący negatywny kontrast i upijające się jedzenie u szczurów z ograniczonym dostępem do wysoce preferowanej żywności. Neuropsychofarmakologia. 2008b; 33 (3): 524 – 535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V.Antagonizm receptorów Sigma-1 blokuje kompulsywne odżywianie. Neuropsychofarmakologia. 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Dzień R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Przetwarzanie prodynorfin przez konwertazy proproteinowej 2. Cięcie pojedynczych zasadowych reszt i ulepszone przetwarzanie w obecności aktywności karboksypeptydazy. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829 – 836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Szczury jedzące sernik i kwestia uzależnienia od jedzenia. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529 – 531. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Frenk H, Rogers GH. Tłumiące działanie naloksonu na spożycie pokarmu i wody u szczura. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23 – 40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Ultrastrukturalna lokalizacja immunoreaktywności Leu5-enkefaliny w neuronach mezokortykalnych i ich terminalach wejściowych w okolicy brzusznej szczura. Synapsa. 2004; 52 (1): 38 – 52. [PubMed]
  • Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Stymulacja przyjmowania pokarmu przez selektywnych agonistów receptorów opioidowych mu, kappa i delta. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081 – 1088. [PubMed]
  • Hagan MM, Moss DE. Trwałość upijających się wzorców po historii ograniczeń z okresowymi atakami ponownego karmienia smacznym pokarmem u szczurów: implikacje dla bulimii psychicznej. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411 – 420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Działanie behawioralne oddzielnego i łączonego podawania naloksonu i d-amfetaminy. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51 – 60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Wycofanie się z chronicznego, przerywanego dostępu do bardzo smacznego pokarmu wywołuje depresyjne zachowanie u kompulsywnych szczurów. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5 – 6): 593 – 602. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Javaras KN, Papież HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Współwystępowanie uporczywych zaburzeń odżywiania z zaburzeniami psychicznymi i medycznymi. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266 – 273. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Badanie wpływu antagonistów opioidów podawanych do jądra półleżącego na karmienie i picie sacharozy u szczurów. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499 – 1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychofarmakologia. 2001; 24 (2): 97 – 129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Korelacje behawioralne i biologiczne ograniczenia diety w normalnym życiu. Apetyt. 1989; 12 (2): 83 – 94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Przetwarzanie nagrody przez system opioidowy w mózgu. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379 – 1412. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Leriche M., Cote-Velez A, Mendez M. Neuropeptydy 2007; 41 (6): 421 – 431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Wpływ naltreksonu, antagonisty opioidów, na karmienie indukowane przez DAMGO w brzusznym obszarze nakrywkowym i w jądrze półleżącym w skorupie szczura. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999 – R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Ekspresja mRNA receptora opioidowego w ośrodkowym układzie nerwowym szczura: implikacje anatomiczne i funkcjonalne. Trendy Neurosci. 1995; 18 (1): 22 – 29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukcja hiperfagii i przyjmowania węglowodanów przez stymulację receptora opioidowego mu w określonych obszarach kory czołowej. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249 – 3260. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Potencjalna rola i deficyty w czołowych obszarach kory mózgowej związane z wykonawczą kontrolą przyjmowania pokarmu. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
  • Nathan PJ, Bullmore ET. Od hedoników smaku po motywację: centralne receptory opioidowe mu i upijające się zachowania. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995 – 1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. działania przeciwne receptora opioidowego kappa. Trendy Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94 – 98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Mózg szczura w współrzędnych stereotaktycznych. Drugi edn. Orlando: Academic Press; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Diety i bingowanie. Analiza przyczynowa. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193 – 201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktywacja receptorów sigma indukuje upijanie się u szczurów preferujących alkohol z Sardynii. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36 (6): 1207 – 1218. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Metoksymetopon, bardzo silny agonista opioidów mu, dwufazowo wpływa na spożycie etanolu u szczurów preferujących alkohol z Sardynii. Psychofarmakologia (Berl) 2007; 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Antagonista receptora sigma BD-1063 zmniejsza spożycie etanolu i wzmocnienie w zwierzęcych modelach nadmiernego picia. Neuropsychofarmakologia. 2009; 34 (6): 1482 – 1493. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sanger DJ, McCarthy PS. Różnicowy wpływ morfiny na spożycie pokarmu i wody u szczurów pozbawionych pokarmu i karmiących się swobodnie. Psychofarmakologia (Berl) 1980; 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metylnaloksonium dyfunduje z mózgu szczura wolniej niż nalokson po bezpośrednim wstrzyknięciu do mózgu. Neurosci Lett. 1991; 121 (1 – 2): 173 – 177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Co powoduje napadowe napady objadania się ?: Prospektywne badanie prekursorów i konsekwencji. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Promotor Prodynorphin SNP związany z uzależnieniem od alkoholu tworzy niekanoniczne miejsce wiązania AP-1, które może wpływać na ekspresję genów w ludzkim mózgu. Res mózgu. 2011; 1385: 18 – 25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokada receptorów opiatowych jądra półleżącego osłabia dożylną nagrodę heroiny u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 1985; 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Wpływ podawania do komory mózgowej chlorku metylo naloksonu na samostosowanie heroiny u szczura. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495 – 498. [PubMed]
  • Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge jedzenie, nastrój i jakość życia u młodzieży z cukrzycą typu 2: dane wyjściowe z dzisiejszego badania. Leczenie cukrzycy. 2011; 34 (4): 858 – 860. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Williams KL, Broadbridge CL. Zdolność naltreksonu do zmniejszenia samozastosowania etanolu u szczurów jest większa w przypadku wstrzyknięcia podskórnego niż dootrzewnowego. Alkohol. 2009; 43 (2): 119 – 126. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Przeciwstawne działanie wewnątrzjądrowego półleżącego mu i kappa agonistów opioidowych na sytość swoistą sensorycznie. Neuronauka. 2007; 146 (4): 1445 – 1452. [PubMed]
  • Zhang M., Kelley AE. Zwiększone spożycie pokarmów wysokotłuszczowych po stymulacji prążkowia mu-opioidami: mapowanie mikroiniekcji i ekspresja fos. Neuronauka. 2000; 99 (2): 267 – 277. [PubMed]
  • Ziółkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Nieprzewidziane okoliczności nie wpływają na wpływ samopodawania kokainy na ekspresję genu prodynorfiny i proenkefaliny w przodomózgowiu szczura. Res mózgu. 2006; 1069 (1): 1 – 9. [PubMed]