Optogenetyczny i chemogenetyczny obraz hipotezy o uzależnieniu od żywności (2014)

Otyłość diagnozuje się klinicznie za pomocą prostej formuły opartej na masie ciała i wzroście osoby (wskaźnik masy ciała), ale wiąże się z wieloma innymi objawami behawioralnymi, które mogą mieć podłoże neurologiczne. W ostatnich latach wielu naukowców pytało, czy podobne zmiany behawioralne i poznawcze występują w uzależnieniu od narkotyków i otyłości, pożyczając wielu do omówienia możliwości „uzależnienia od żywności”. Postępy w zrozumieniu obwodów leżących u podstaw zarówno zachowań żywieniowych, jak i uzależnienia od narkotyków mogą pozwolić nam rozważyć to pytanie z punktu widzenia obwodów nerwowych, aby uzupełnić perspektywy behawioralne. Tutaj dokonujemy przeglądu postępów w zrozumieniu tych obwodów i wykorzystujemy je do rozważenia, czy porównywanie z uzależnieniem od narkotyków jest pomocne w zrozumieniu pewnych form otyłości.

Uzależnienie od narkotyków jest przewlekłym, nawracającym zaburzeniem, które charakteryzuje się objawami fizycznymi, takimi jak tolerancja i odstawienie, a także objawami emocjonalnymi i behawioralnymi, takimi jak uczucie pragnienia i kompulsywnego poszukiwania nagrody. Tolerancja opisuje zjawisko, w którym wymagane są wyższe dawki leku, aby uzyskać efekt, podczas gdy objawy odstawienia opisują szereg fizjologicznych i emocjonalnych konsekwencji, które występują, gdy uzależniony przestaje zażywać lek. Zmiany behawioralne związane z uzależnieniem od narkotyków można ogólnie podzielić na trzy główne kategorie (Koob i Volkow, 2010). Po pierwsze, leki i związane z nimi sygnały wywierają silny wpływ na procesy wzmacniania, powodując, że zachowanie kierowane przez narkotyki staje się kompulsywne. Po drugie, narkomanii towarzyszą upośledzone procesy kontroli hamującej, które normalnie działają jak hamulce zachowania. Wreszcie, uzależnienie od narkotyków jest uzupełniane przez negatywne stany emocjonalne, takie jak lęk i depresja, które mogą służyć jako czynniki napędzające dalsze zażywanie narkotyków. Rzeczywiście, ludzie i zwierzęta, które nie używają narkotyków, są najbardziej narażone na nawrót w okresach stresu emocjonalnego lub trudności (Epstein i in., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha i in., 2011). Te trzy klasy symptomów mogą odzwierciedlać zmiany w odrębnych obwodach, które współdziałają w celu ułatwienia używania narkotyków przez osoby uzależnione. Opiszemy najnowsze badania optogenetyczne i chemogenetyczne, które dostarczyły hipotetycznych map tego, czym może być ten obwód.

Termin „uzależnienie od żywności” został wprowadzony do literatury w 1950s (Randolph, 1956), ale opublikowano niewiele badań na ten temat w kolejnych latach 60. Zamiast tego duża liczba naukowców zajęła się uzależnieniem od narkotyków w tym czasie (ryc (Figure1) .1). Zmieniło się to w ostatnich latach, podczas których niewielka, ale rosnąca liczba naukowców zaczęła badać uzależnienie od żywności. Współcześni naukowcy są w idealnej pozycji do zbadania tego związku, ponieważ Stany Zjednoczone i wiele innych krajów zakorzeniło się w epidemii otyłości, którą należy zająć (Centers for Disease Control, 2013), a społeczna akceptacja „uzależnienia od żywności” jest powszechna, o czym świadczy duża liczba grup wsparcia dla nadmiernego odżywiania, z których wiele opiera się na ramach kroku 12 opracowanego w celu rozwiązania problemu uzależnienia od narkotyków i alkoholu (Weiner, 1998; Russell-Mayhew i in., 2010). Rzeczywiście, kilka miar używania substancji (szczególnie palenia papierosów) w USA spada w ostatnich dziesięcioleciach, podczas gdy częstość występowania otyłości stale rośnie (Centers for Disease Control, 2013).

 

Rysunek 1

Liczba artykułów opublikowanych rocznie z 1912 – 2012 zawierających termin „uzależnienie od narkotyków” lub „uzależnienie od żywności” w tytule lub abstrakcie. Wyniki wyszukiwania Pubmed na 11 / 08 / 13, przy użyciu narzędzi z informacji Neuroscience ...

Podobnie jak uzależnienie od narkotyków, otyłość jest złożonym zaburzeniem z wieloma przyczynami i objawami. Na przykład niewielka liczba osób otyłych ma mutacje receptorów monogenowych (takich jak receptory leptyny i melanokortyny), które powodują ekstremalny przyrost masy ciała (Farooqi i O'Rahilly, 2008). Jednak większość otyłości, która rozwinęła się w przeszłości 30, nie jest uważana za wynik mutacji monogenowych, ale raczej zmiany w naszej podaży żywności i stylu życia w tym czasie (Farooqi i O'Rahilly, 2008). Oznaki i objawy behawioralne związane z tą otyłością można luźno przypisać do tych samych kategorii, co uzależnienie od narkotyków: kompulsywna nadkonsumpcja, trudności z kontrolowaniem spożycia pokarmu i pojawienie się negatywnych stanów emocjonalnych, takich jak lęk i depresja (Kenny, 2011a; Sharma i Fulton, 2013; Sinha i Jastreboff, 2013; Volkow i inni, 2013). Dlatego możliwe jest, że zmiany obwodu leżące u podstaw tych procesów w otyłości są podobne do tych, które występują podczas narkomanii. Warto jednak zauważyć, że podobnie jak uzależnienie od narkotyków, określone osoby otyłe często wykazują podziały tych dysfunkcji, tak że jednostka może wykazywać różne specyficzne objawy i zmiany w obwodach. Ponadto karmienie zależy od homeostatycznych obwodów żywienia, które mają kluczowe znaczenie dla przetrwania, co stanowi wyraźną różnicę od uzależnienia od narkotyków.

Pojęciowo karmienie jest często postrzegane jako produkt dwóch niezależnych sieci, które integrują i kontrolują przyjmowanie pokarmu, głód i przyjemność hedoniczną (Kenny, 2011b). Oprócz obwodów nagradzających, które prawdopodobnie przyczyniają się zarówno do uzależnienia od narkotyków, jak i otyłości, system homeostatyczny reguluje również przyjmowanie pokarmu w oparciu o zapotrzebowanie kaloryczne poprzez krążące czynniki krwiopochodne, takie jak glukoza, wolne kwasy tłuszczowe, leptyna, grelina i insulina (Myers i Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Angażują one obwody podwzgórza i pnia mózgu w celu promowania lub tępych reakcji żywieniowych, przyczyniając się w ten sposób do normalnego bilansu energetycznego. Jest to jeden ze sposobów, w jaki otyłość różni się od uzależnienia od narkotyków, ponieważ otyłość może odzwierciedlać zmiany w obwodach żywienia homeostatycznego, oprócz zmian w obwodzie nagrody. Co ważne, opracowano nowe narzędzia, które pozwalają neuronaukowcom manipulować obwodami z niespotykaną precyzją i kontrolą (Fenno i in., 2011; Rogan i Roth, 2011; Tye and Deisseroth, 2012). W tym przeglądzie przedstawiamy ostatnie badania nad obwodami leżącymi u podstaw zarówno żywienia, jak i uzależnienia od narkotyków, i omówimy stopień, w jakim analiza tego obwodu może rzucić nowe światło na podobieństwa i różnice między otyłością a uzależnieniem od narkotyków.

Obwody pośredniczące w żywieniu homeostatycznym

Badanie mechanizmów homeostatycznego przyjmowania pokarmu jest trudne ze względu na powolną kinetykę czasową parametrów pośredniczących w przełączaniu między głodem a sytością. Hormony muszą być uwalniane z tkanek obwodowych, przemieszczać się do mózgu i sygnalizować neurony wykrywające składniki odżywcze w celu kierowania zachowaniami związanymi z poszukiwaniem i konsumpcją żywności. Te przedłużone zmiany deficytu energetycznego znacznie utrudniają badanie powiązań między wrażliwymi na deprywację układami czuciowymi a znajdującymi się za nimi obwodami mózgu, z którymi się stykają. Aby ominąć tę trudność, manipulacje molekularnie ograniczonymi neuronami wykrywającymi substancje odżywcze można wykorzystać do udowodnienia centralnej kontroli karmienia. Po zidentyfikowaniu ścieżki aferentne i eferentne modulujące zarówno głód, jak i sytość można dalej szczegółowo analizować (Sternson, 2013).

Jądro łukowate (ARC) podwzgórza stanowi szereg różnorodnych typów komórek, które są idealnie usytuowane, aby integrować przenoszone przez krew sygnały uwalniane z tkanek obwodowych, ponieważ ARC spoczywa u podstawy mózgu w sąsiedztwie trzeciej komory i wydolności środkowej . W szczególności dwie różne subpopulacje ARC, oreksigeniczne białko związane z agouti (AGRP) i neurony proopiomelanokortyny anoreksygenicznej (POMC) zostały zasadniczo powiązane ze zmianami w przyjmowaniu pokarmu. Oba heterogeniczne podtypy są odwrotnie stymulowane i hamowane przez leptynę pochodzącą z tłuszczu (Myers i Olson, 2012) i sygnały energetyczne glukozy (Claret i in., 2007; Fioramonti i in., 2007) i insuliny (Konner i in., 2007; Hill i in., 2010). Co więcej, neurony AGRP są bezpośrednio aktywowane przez hormon ghrelinowy pobudzający głód (Cowley i in., 2003; van den Top i in., 2004). Dalsze zwiększanie ich wkładu w jedzenie, farmakologiczne zastrzyki do mózgu neuromodulatorów uwalnianych przez neurony AGRP, peptydy AGRP i neuropeptyd Y (NPY) nasilają karmienie (Semjonous i in., 2009), podczas gdy hormon stymulujący α-melanocyty (α-MSH) i hormon adrenokortykotropowy (ACTH), uwalniany z neuronów POMC, łagodzi przyjmowanie pokarmu (Poggioli i in., 1986).

Optogenetyczny lub chemogenetyczny (Aponte i in., 2011; Krashes i in., 2011, 2013; Atasoy i in., 2012) aktywacja neuronów AGRP jest wystarczająca do szybkiego wywołania żarłocznego przyjmowania pokarmu, nawet u zwierząt kalorycznie nasyconych, łącząc aktywację tych neuronów z percepcją głodu i późniejszego karmienia. Co ważne, stopień zużycia zależy zarówno od liczby pobudliwych neuronów, jak i częstotliwości stymulacji (Aponte i in., 2011). Przewlekła aktywacja tych neuronów i wynikająca z tego hiperfagia i zmniejszenie wydatku energetycznego prowadzi do znacznego przyrostu masy ciała, któremu towarzyszą zwiększone zapasy tłuszczu (Krashes i in., 2011). Ponadto, neuromediatory uwalniane przez neurony AGRP napędzają dwufazowe epizody żywieniowe z GABA i / lub NPY promując ostre przyjmowanie pokarmu, podczas gdy peptyd AGRP organizuje spożycie żywności w opóźnionej, przewlekłej skali (Atasoy i in., 2012; Krashes i in., 2013). Co ciekawe, zwierzęta z ostro stymulowanymi neuronami AGRP podczas normalnego okresu spoczynku, pod nieobecność pożywienia, wykazują intensywną, niesłabnącą aktywność lokomotoryczną, która jest całkowicie odwrócona w obecności pożywienia, silnie sugerując rolę żerowania dla tych neuronów (Krashes i in., 2011). Co więcej, zdalna indukcja AGRP znacznie zwiększa gotowość zwierzęcia do pracy na pokarm w klasycznym teście nosowym (Krashes i in., 2011).

Aby zbadać dalszy udział funkcjonalnych neuronów AGRP w karmieniu, projekcje aksonów dalekiego zasięgu poddano fotostymulacji i oceniano przyjmowanie pożywienia. Selektywna aktywacja pola końcowego w podwzgórzu okołokomorowym (PVN) wywołała karmienie o podobnej wielkości, aby kierować aktywacją somatyczną AGRP, co wskazuje na kluczową rolę neuronów w tym miejscu mózgu w kierowaniu sygnalizacją apetytu (Atasoy i in., 2012). Aby ostatecznie to wykazać, zastosowano dwie formy hamowania chemogenetycznego w celu wyciszenia większości neuronów PVN, co doprowadziło do eskalacji ad lib spożycie żywności i motywacja do pracy na rzecz żywności. Ponadto, eleganckie badania okluzji, w których aferentne AGRP do PVN i neuronów PVN w dół rzeki oznaczone mysim fragmentem promotora oksytocyny (OXT) były współtransdukowane z kanałowym rodopsyną-2 (ChR2) i jednocześnie fotostymulowano, całkowicie odwracając AgRP → wywołany PVN wzrost w spożycie żywności. Wreszcie, stosując kombinatoryczne manipulacje opto- i chemogenetyczne z farmakologią, alternatywne obwody downstream neuronów AGRP były zaangażowane w wywoływanie zachowania żywieniowego. Ostatnio ujawniono, że projekcje aksonalne AGRP do jądra złoża terminalnego (BNST), bocznego podwzgórza (LH) lub wzgórza okołokomorowego (PVT), oprócz PVN, są wystarczające do napędzania karmienia (Betley i in., 2013; należy dodać ten ref PMID: 24315102). Co ważne, różne projekcje aksonalne AGRP, które są ukierunkowane na różne anatomiczne regiony mózgu, pochodzą ze specyficznych subpopulacji, w których konfiguracja aksonów „jeden do jednego” dla neuronów AGRP reguluje łączność w dół (Betley i in., 2013).

W przeciwieństwie do eksperymentów testujących wystarczalność AGRP, narzędzia stosowane do ostrego tłumienia neuronów AGRP ujawniły ich konieczność w karmieniu (Krashes et al., 2011), co odpowiada hipofagicznej odpowiedzi u zwierząt po warunkowej ablacji tych komórek (Gropp i in., 2005; Luquet i in., 2005). To podejście do ablacji neuronalnej doprowadziło do identyfikacji obwodu anoreksji w jądrze przylegającym (PBN; Wu i in., 2009), który otrzymuje sygnał hamujący z neuronów AGRP (Atasoy i in., 2012) i krytyczny wkład pobudzający z jądra pojedynczego przewodu (NTS), który z kolei jest aktywowany poprzez serotonergiczne projekcje z raphe magnus i obscurus (Wu i in., 2012). W szczególności, gwałtowne zniesienie sygnalizacji glutaminergicznej z PBN zwiększa spożycie pokarmu, co implikuje znaczenie tonu pobudzającego z tego regionu anatomicznego w kierowaniu zachowaniem żywieniowym (Wu i in., 2012). W celu dalszego wykazania, że ​​PBN ma kluczowy regulator apetytu, wykazano, że nowatorski obwód, oznaczony neuronami wyrażającymi peptyd związany z genem kalcytoniny, wystający do centralnego jądra ciała migdałowatego, pośredniczy w odpowiedziach żywieniowych (Carter i in., 2013).

Bezpośrednie manipulacje POMC mają odwrotny wpływ na apetyt jako przewlekłe optogenetyczne i chemogenetyczne (Aponte et al., 2011; Zhan i in., 2013) aktywacja tej populacji ARC zmniejsza spożycie pokarmu. Efekt ten wymaga nienaruszonej sygnalizacji melanokortyny, ponieważ myszy z konstytutywnie tłumionymi receptorami melanokortyny-4 nie wykazały tej odpowiedzi hipofagicznej (Aponte i in., 2011). Ponadto ostra stymulacja neuronów POMC w NTS osłabia przyjmowanie pokarmu dzięki szybko działającej kinetyce (godziny) w porównaniu z wolniej działającymi neuronami POMC wyrażającymi ARC (dni) (Zhan i in., 2013). Jednakże tylko te ostatnie są niezbędne do pośredniczenia w sytości, ponieważ ostra ablacja neuronów POMC wyrażających ARC powoduje hiperfagię i otyłość (Zhan i in., 2013). W celu zbadania funkcjonalnego schematu okablowania modulującego kontrolę apetytu wymagane są dalsze badania dotyczące zarówno docelowych celów, jak i obwodów w górę regulujących te neurony AGRP i POMC.

Podczas gdy ta elegancka praca wyjaśniła wiele ważnych obwodów, które kontrolują karmienie homeostatyczne w warunkach naturalnych, nie jest jasne, czy plastyczność w tym obwodzie przyczynia się do zmian behawioralnych związanych z otyłością, ani czy celowanie w te obwody byłoby skuteczne dla długoterminowej utraty wagi ( Halford i Harrold, 2012; Alvarez-Castro i in., 2013; Hellström, 2013). Chociaż osoby otyłe jedzą więcej, nie jest jasne, czy osoby otyłe doświadczają silniejszego postrzegania głodu, czy też ograniczonej percepcji sytości, poza fizjologiczną potrzebą spożywania większej ilości pokarmu w celu utrzymania większej wielkości ciała (French i in., 2014). Przyszłe badania mogą zbadać samoistne wystrzelenie tych populacji neuronowych, jak również mechanizmy plastyczności tych neuronów, aby rozwiązać ten problem. Co ciekawe, ostatnie badanie wykazało genetyczne zaburzenie aktywności neuronowej AgRP w wyniku rozwoju lub ablacji tych neuronów po urodzeniu, co zwiększyło zachowania eksploracyjne i nasiliło reakcje na kokainę, wskazując, że zmiany w tych neuronach mogą przyczyniać się do plastyczności behawioralnej związanej z innymi obszarami mózgu (Dietrich i in. , 2012). Przewlekłe manipulacje tymi obwodami mogą dotyczyć zakresu, w jakim obwody te są zmieniane w otyłości, jak również ich potencjału terapeutycznego dla długoterminowej utraty wagi.

Poza karmieniem homeostatycznym

Dowody na potencjał zwierząt do angażowania się w żywienie niehomostatyczne wykazano w klasycznej stymulacji elektrycznej i doświadczeniach uszkodzeń bocznego podwzgórza (Delgado i Anand, 1953; Margules i Olds, 1962; Mądry, 1974; Markou i Frank, 1987), co może powodować, że gryzonie zjadają daleko poza potrzeby homeostatyczne. Ostatnie prace wyjaśniły, że to prawdopodobnie zależało od projekcji hamujących z BNST, oznaczonych przez transporter VAB Gluga Vesicluar (VGAT) do LH (Jennings i in., 2013). Optogenetyczna stymulacja tych projekcji GABAergicznych wywołała silne karmienie u zasiedlonych myszy i czas spędzony w wyznaczonej strefie pokarmowej, podczas gdy zahamowanie tych projekcji zmniejszyło karmienie głodnych myszy. Co ciekawe, te dwukierunkowe zaburzenia optogenetyczne ujawniły, że ta GABA^BNST→ Glutaminian^LH obwód miał znaczący wpływ na walencję motywacyjną. Manipulowanie tą ścieżką w kierunku oreksigenicznym wywołało apetyczne, satysfakcjonujące odpowiedzi, jak oceniano przy użyciu testów preferencji miejsca i samostymulacji w czasie rzeczywistym, podczas gdy manipulacja w kierunku anoreksygenicznym wywołała odpowiedzi awersyjne (Jennings i in., 2013). Co ciekawe, to samo badanie wykazało zarówno konieczność, jak i wystarczalność dla subpopulacji glutaminergicznej subpopulacji neuronów w LH oznaczonej przez ekspresję Vglut2 (transporter glutaminianu 2; Jennings i in., 2013). Podczas gdy manipulowanie LH może wywołać szereg efektów na motywowane zachowanie (w tym całkowite zaprzestanie karmienia) (Hoebel, 1971; Mądry, 1974), stymulacja optogenetyczna tych VGAT^BNST→ VGLUT^LH projekcje lub bezpośrednie optogenetyczne zahamowanie VGLUT^LH neurony powodowały szczególnie żarłoczne zachowanie żywieniowe, co sugeruje, że wyraźne podwzgórzowe projekcje aferentne lub populacje neuronów LH prawdopodobnie wspierają różne aspekty zachowania żywieniowego. Ten punkt odnotowano od dziesięcioleci (Mądry, 1974), jednak pojawienie się nowych narzędzi i technik pozwoliło badaczom lepiej zrozumieć, które populacje i projekcje neuronowe wspierają różne aspekty zachowania żywieniowego.

Pragnienie i kompulsywne spożywanie nagród za żywność

Pragnienie jest podstawową cechą uzależnienia od narkotyków, która, jak się uważa, stanowi podstawę kompulsywnego spożywania narkotyków (Koob i Volkow, 2010). Osoby otyłe często doświadczają głodu pożywienia, a obwody, które korelują z głodem otyłości, wydają się być podobne do tych związanych z uzależnieniem od narkotyków (Avena i in., 2008; Jastreboff i in., 2013). Obejmuje to obwody dopaminergiczne, a adaptacje w tych strukturach prawdopodobnie będą odpowiedzialne za zwiększone pragnienie zarówno uzależnienia od narkotyków, jak i otyłości (Volkow i in., 2002; Wang i wsp., 2002). Największe populacje neuronów dopaminergicznych znajdują się w śródmózgowiu, w istocie czarnej pars compacta (SNc) i brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA). Optogenetyczna aktywacja neuronów dopaminergicznych śródmózgowia u myszy ułatwiła dodatnie wzmocnienie podczas zachowania poszukującego pokarmu w zadaniu operacyjnym (Adamantidis i in., 2011) oprócz bardziej uogólnionego testu preferencji miejsca (Tsai i in., 2009). Podobne pozytywne właściwości wzmacniające tych neuronów, oceniane na podstawie samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej, zaobserwowano u szczurów (Witten i in., 2011). Neurony GABAergiczne VTA bezpośrednio hamują dopaminergiczne komórki VTA, a aktywacja optogenetyczna tych pierwszych wystarcza do napędzania uwarunkowanej awersji do miejsca, jak również zachowania konsumpcyjnego (Tan i in., 2012; van Zessen i in., 2012). Co intrygujące, w warunkach stosowanych w badaniu Adamantidisa sama stymulacja terminali dopaminergicznych nie wzmacniała się, chociaż ułatwiła pozytywne wzmocnienie zachowań utrzymywanych przez żywność (Adamantidis i in., 2011). Sugeruje to, że może istnieć szczególny związek między wzmocnieniem w kontekstach żywieniowych, tak że zwierzęta mają niższy próg do nauki informacji związanych z żywnością niż inne informacje.

Wzmacniające działanie dopaminy prawdopodobnie zależy od plastyczności zależnej od dopaminy na lub w neuronach prążkowia, które otrzymują dane wejściowe ze struktur dopaminergicznych śródmózgowia. Są to głównie średnie neurony kolczaste, które wyrażają odpowiednio receptor dopaminy D1 lub D2, znany jako szlak bezpośredni (dMSN) lub pośredni neuron kolczasty (iMSN), (Gerfen i in., 1990). Model opisujący sposób zachowania się populacji prążkowia w późnych 1980 i czasami określany jako „klasyczny model” obwodów zwojów podstawy mózgu (Albin i in., 1989). Opierając się głównie na badaniach anatomicznych, autorzy ci postawili hipotezę, że aktywacja dMSN ułatwiła produkcję silnika, podczas gdy aktywacja iMSN hamowała moc silnika. Jawne testy tego modelu potwierdziły to, wykazując, że droga bezpośrednia promuje ruch, podczas gdy droga pośrednia hamuje ruch (Sano i in., 2003; Durieux i in., 2009; Kravitz i in., 2010).

Jednakże, podobnie jak dopamina może promować zarówno wzmocnienie, jak i ruch, dMSN i iMSN również wykazują przeciwny wpływ na wzmocnienie, co może sugerować fizjologiczne powiązania między ruchem a wzmocnieniem (Kravitz i Kreitzer, 2012). Receptor dopaminy D1 jest pobudzającym receptorem sprzężonym z Gs, a zatem dopamina może pobudzać dMSN przez ten receptor (Planert i in., 2013), które mogą być integralną częścią wzmacniających właściwości dopaminy. Rzeczywiście, stymulacja optogenetyczna dMSN jest wystarczająca do napędzania wzmocnienia operanta u myszy (Kravitz i in., 2012), a modulacja aktywności dMSN może modulować wzmacniające właściwości kokainy i amfetaminy (Lobo i in., 2010; Ferguson i in., 2011) i nagrody naturalne (Hikida i in., 2010) w sposób zgodny ze skutkami bezpośredniej stymulacji dMSN. Receptor dopaminy D2 jest inhibitującym receptorem sprzężonym z Gi, a zatem dopamina hamuje iMSN przez ten receptor (Planert i in., 2013). Optogenetyczna aktywacja iMSNs wyrażających receptor D2 sprzyja awersji (Kravitz i in., 2012), a także zmniejsza preferencje (Lobo i in., 2010) i samodzielne podawanie kokainy (Bock i in., 2013). Zgodnie z tym, chemogenetyczne hamowanie tych neuronów wzmacnia nagradzające właściwości amfetaminy i kokainy (Ferguson i in., 2011; Bock i in., 2013). Podobnie, gdy szczurom pozbawionym pożywienia dano wybór pomiędzy smacznym jedzeniem (herbatniki czekoladowe) a ich normalną karmą, agonista D1 SKF 38393 zwiększył swoje preferencje dla smacznego pożywienia, podczas gdy agonista D2 chinpirol go zmniejszył (Cooper i Al-Naser, 2006). W ten sposób uwalnianie dopaminy może promować wzmocnienie poprzez dwa niezależne obwody zwojów podstawy. Dopamina może pobudzać wzmocnienie poprzez aktywację dMSN i aktywność poprzez bezpośredni szlak, a także poprzez hamowanie iMSN i aktywności poprzez szlak pośredni (Kravitz i Kreitzer, 2012).

Podczas gdy uwalnianie dopaminy jest normalnie zmniejszone, gdy zwierzęta uczą się związków wzmacniających, wiązanie sacharozy może wielokrotnie wywoływać wysokie poziomy uwalniania dopaminy, wielokrotnie dostarczając sygnału wzmacniającego w następstwie zachowań skierowanych na te produkty (Rada i in., 2005; Hoebel i in., 2009). Nie wiadomo, czy powtarzalne uwalnianie dopaminy występuje przy dużej zawartości tłuszczu lub innych smacznych diet. Powtarzane uwalnianie dopaminy podczas wiązania sacharozy może być podobne do tego, co dzieje się z uzależniającymi lekami, które również nadal stymulują funkcję dopaminergiczną poprzez działania farmakologiczne, niezależnie od tego, jak dobrze zwierzę nauczyło się związku między zachowaniem a dostarczaniem leków (Di Chiara i Imperato, 1988). Dlatego, gdy zwierzęta spożywają takie diety, procesy wzmacniania za pośrednictwem dopaminy mogą zachodzić na poziomach powtarzanych i superfizjologicznych. Rzeczywiście, otyłość jest związana ze zwiększoną aktywnością w obszarach mózgu, które przetwarzają wyostrzenie i nagrodę w odpowiedzi na wizualne bodźce pokarmowe (Rothemund i in., 2007; Stoeckel i in., 2008; Jastreboff i in., 2013), chociaż inne badania donoszą o sprzecznych wynikach w tej kwestii (Stice i in., 2010). Co ważne, zwłaszcza jeśli wziąć pod uwagę podobieństwa i różnice między uzależnieniem od narkotyków a uzależnieniem od sacharozy, różne podzbiory neuronów prążkowia są aktywowane, gdy zwierzęta samodzielnie podają kokainę w porównaniu z pokarmem lub wodą, co wskazuje, że różne „jednostki funkcjonalne” w zwojach podstawy mózgu mogą zachowywać się zgodnie z leki a wzmacniacze żywności (Carelli i in., 2000). Pomimo tej funkcjonalnej organizacji, możliwe jest, że podobne zmiany patologiczne w procesach wzmacniania za pośrednictwem dopaminy mogą przyczyniać się do kompulsywnej konsumpcji w podzbiorze jednostek prążkowia, które zajmują się zarówno uzależnieniem od żywności, jak i narkomanii. Powyższe badania wyjaśniły ścieżki, które mogą modulować wzmacniające właściwości narkotyków i sugerują, że szlaki te mogą ulec zmianie w uzależnieniu od narkotyków. Jest to jednak tylko jeden element uzależnienia, który jest złożoną chorobą obejmującą wiele obwodów mózgu. Oprócz wzmacniania za pośrednictwem leków poprzez opisane powyżej obwody jąder podstawnych, inne obwody pośredniczą w upośledzeniu kontroli hamującej i powstawaniu negatywnych stanów emocjonalnych. Chociaż powyższe wyjaśniono lepiej rolę układu dopaminergicznego w pośredniczeniu w wzmacnianiu, ważne jest, aby pamiętać, że nie wszystkie wzmocnienia są uzależnieniem. Na przykład, ogromna większość osób, które doświadczają narkotyków, nie uzależnia się, mimo że wzmacniają je leki. Dlatego też inne zmiany obwodów są prawdopodobnie związane z uzależnieniem od narkotyków, takie jak leżące u podstaw deficyty w hamowaniu kontroli nad zachowaniem i pojawienie się negatywnych stanów emocjonalnych.

Upośledzenie kontroli hamowania

Uzależnieniu od narkotyków towarzyszą upośledzenia czynności przyśrodkowej przedczołowej i oczodołowo-czołowej oraz wynikające z tego niedostatki kontroli wykonawczej nad zachowaniem (Koob i Volkow, 2010; Volkow i inni, 2013). W badaniach przeprowadzonych niedawno na zwierzętach wykazano, że długotrwałe samopodawanie kokainy zmniejsza pobudliwość komórkową przedczołowych neuronów korowych, potencjalnie wskazując na mechanizm, w jaki powtarzane zażywanie kokainy osłabia obwody czołowe (Chen i in., 2013). Aby bezpośrednio zbadać rolę neuronów PFC w kompulsywnym poszukiwaniu kokainy, autorzy ci optogenetycznie stymulowali i hamowali te neurony, co osłabiało lub zwiększało kompulsywne poszukiwanie kokainy, odpowiednio (Chen i in., 2013). Chociaż w innym paradygmacie behawioralnym, odnotowano różne wyniki z wywołanym przez sygnał przywróceniem poszukiwania kokainy, gdzie zahamowanie tej struktury upośledzało wywołane przez sygnał przywrócenie poszukiwania kokainy (Stefanik i in., 2013). Ta różnica wskazuje, że zaburzenia przedczołowe w badaniach na ludziach mogą nie odzwierciedlać prostych spadków aktywności przedczołowej, ale raczej bardziej specyficznych zmian w różnych obwodach przedczołowych w sposób, który zwiększa potencjał nawrotu. Rzeczywiście, badania stymulacji optogenetycznej pokazują, że specyficzne neurony PFC rzutujące na przeważnie serotonergiczny grzbietowy grzbiet promują aktywne pływanie w teście wymuszonego pływania, podczas gdy aktywacja wszystkich neuronów PFC nie (Warden i in., 2012). Możliwe jest, że różne przedczołowe obwody korowe ułatwiają określone aspekty zachowania związanego z narkotykami i jako takie mogą zostać ujawnione przez różne paradygmaty behawioralne.

Podobne niedobory korowe mogą być również związane z otyłością. Przemysł dietetyczny jest podtrzymywany przez niezdolność ludzi do kontrolowania swojego jedzenia bez interwencji zewnętrznych. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że otyłość wiąże się z upośledzeniem funkcji poznawczych, w tym deficytów funkcji wykonawczych, pamięci roboczej i uwagi (Gunstad i in., 2007; Bruehl i in., 2009; Mirowsky, 2011). Funkcje te są obsługiwane przez obwody korowe, które wywierają „odgórną” kontrolę nad podkorowymi obwodami mózgu omówionymi powyżej. Badania obrazowania mózgu ujawniły szereg nieprawidłowości strukturalnych związanych z otyłością, takich jak zmniejszenie objętości istoty szarej i aktywności metabolicznej w obszarach czołowych osób otyłych, prawdopodobnie przyczyniając się do upośledzenia zdolności do hamowania jedzenia (Le i in., 2006; Pannacciulli i in., 2006; Volkow i inni, 2009; Smucny i in., 2012; Van den Eynde i in., 2012).

Jedną z sytuacji, w której ludzie często próbują wywierać kontrolę hamującą, jest dieta. Człowiek odchudzający się próbuje utrzymać stan z niedoborem kalorii, jednocześnie opierając się zarówno mechanizmom wzmacniającym (przedstawionym powyżej), jak i stresorom emocjonalnym (przedstawionym poniżej). Zwierzęcym modelem tego jest wywołane stresem przywrócenie poszukiwania pożywienia. W tym paradygmacie zwierzęta są szkolone, by naciskać na jedzenie, po czym wygaszają, ale można je przywrócić za pomocą stresorów, w tym stresu farmakologicznego przypominającego johimbinę (i antagonistę adrenergicznego α2). Optogenetyczne zahamowanie przyśrodkowego PFC podczas leczenia johimbiny osłabiło to przywrócenie, podobnie jak w przypadku raportów z przywróceniem kokainy wywołanych sygnałami, co sugeruje, że podobne procesy mogą leżeć u podstaw obu wyników (Calu i in., 2013; Stefanik i in., 2013). Ponownie, wskazuje to, że dysfunkcje korowe związane z otyłością prawdopodobnie nie są prostymi zmianami w ogólnej aktywności, ale raczej specyficzną aktywnością określonych projekcji przedczołowych. Rzeczywiście, badanie aktywacji Fos zarówno w paradygmatach przywracania pokarmu, jak i przywracania stresu ujawniło, że aktywowane neurony przedczołowe wykazują unikalne zmiany synaptyczne w stosunku do nieaktywowanych neuronów (Cifani i in., 2012). Centralnym punktem przyszłych badań będzie badanie końcowych projekcji tych przedczołowych neuronów korowych, które, jak wykazano, wysyłają aksony do ośrodków nagradzających, takich jak VTA i rdzeń półleżący. Takie badania pozwolą nam odpowiedzieć na pytanie, w jakim stopniu dysfunkcje przedczołowe są podobne lub różne między otyłością a uzależnieniem od narkotyków.

Negatywne stany emocjonalne

Negatywne stany emocjonalne, takie jak lęk i depresja, mogą być silnymi czynnikami wywołującymi zażywanie narkotyków przez osoby uzależnione. Uzależnieni są najbardziej narażeni na nawrót w okresach stresu lub stresu emocjonalnego, a zażywanie narkotyków może sprzyjać stresującym i stresującym emocjonalnie sytuacjom (Koob, 2008). Podobne wzorce mogą wystąpić w przypadku nadmiernego jedzenia związanego z otyłością, powodując, że badacze kwestionują, czy podobne obwody leżą u podstaw uzależnienia od narkotyków i żywności wywołanego stresem (Parylak i in., 2011; Sinha i Jastreboff, 2013). Na przykład okresy stresu często wiążą się ze spożywaniem bardzo smacznych potraw, co prowadzi do określenia „żywność komfortowa” i „jedzenie emocjonalne”. Ponadto zwierzęta otyłe wykazują wyższy poziom lęku i depresji, co sugeruje, że te pokarmy same w sobie przyczyniają się do cyklu, w którym te negatywne stany emocjonalne przyczyniają się do dalszego jedzenia (Yamada i in., 2011; Sharma i Fulton, 2013).

Wiele układów mózgowych reguluje negatywne stany emocjonalne, w tym układ dopaminowy. Zmieniona sygnalizacja dopaminy jest silnie związana z otyłością, ponieważ zarówno otyli ludzie, jak i gryzonie mają niższy poziom dostępności receptora dopaminy D2 w prążkowiu (D2R) w porównaniu z chudymi ludźmi i zwierzętami (Wang i in., 2001; Johnson and Kenny, 2010). Ponadto polimorfizmy w genie receptora D2 (Drd2) były powiązane z otyłością i wieloma formami narkomanii (Blum i in., 1990; Noble i in., 1993; Stice i in., 2008; Chen i in., 2012). Co ciekawe, chociaż deficyty w dostępności D2R są również związane z uzależnieniem od kokainy, alkoholu, opiatów i nikotyny, uzależnienia te nie są związane z przyrostem masy ciała. Sugeruje to, że skutki upośledzenia receptora D2 nie są związane z przyrostem masy ciała per se, ale na pokrywające się zmiany zachowań, które towarzyszą zarówno otyłości, jak i narkomanii. Jedna z hipotez, jak zmniejszona funkcja D2R może przyczyniać się do zmian behawioralnych związanych zarówno z otyłością, jak i uzależnieniem od narkotyków, polega na tym, że zwierzęta konsumują więcej, aby zrekompensować tępe reakcje dopaminergiczne w wyniku obniżonego poziomu receptorów (Wang i in., 2002; Stice i in., 2008). Innymi słowy, zwierzęta wymagają wyższych poziomów stymulacji dopaminergicznej, aby uzyskać taki sam efekt jak zwierzę z pełnym zestawem receptorów dopaminy. Można to osiągnąć za pomocą środków farmakologicznych, ponieważ wszystkie narkotyki powodują uwalnianie dopaminy w prążkowiu (Di Chiara i Imperato, 1988). Alternatywnie można to osiągnąć poprzez spożywanie smacznych potraw, takich jak żywność o dużej zawartości cukru i tłuszczu.

Przewiduje się, że zmniejszona funkcja D2R zwiększy aktywność w iMSN, ponieważ D2R jest receptorem sprzężonym z Gi. Dlatego możliwe jest, że osoby otyłe spożywają pokarmy, które nadmiernie stymulują uwalnianie dopaminy, aby zahamować te nadaktywne iMSN i uciec od wszechobecnych negatywnych stanów emocjonalnych. Zgodnie z tą hipotezą, zwierzęta, które eksprymują ChR2 w iMSN wykazują niechęć do stymulacji tych komórek (Kravitz i in., 2012). Podczas badania w kontekście nagrody za kokainę, stymulacja optogenetyczna również upośledza (Lobo i in., 2010; Bock i in., 2013), podczas gdy chemogenetyczne hamowanie tych neuronów wzmacniało zachowania ukierunkowane na kokainę (Ferguson i in., 2011; Bock i in., 2013). Zgodnie z tymi odkryciami, wzrost właściwości nagradzających amfetaminy wykryto, gdy te neurony zostały usunięte (Durieux i in., 2009). Łącznie te odkrycia sugerują, że zmniejszenie ekspresji D2 może wywołać wszechobecny negatywny stan emocjonalny i że zwierzęta będą poszukiwać super fizjologicznego uwalniania dopaminy, aby uciec z tego stanu.

Oprócz receptorów dopaminy, zmiany w neuronach wytwarzających dopaminę w VTA mogą przyczyniać się do powstawania negatywnych stanów emocjonalnych. Poprzez swoje dane wejściowe do VTA, eferentne emanujące z lateralorsal tegmentum i lateral habenula wywołują, odpowiednio, stany pozytywne i negatywne u myszy (Lammel i in., 2012; Stamatakis i Stuber, 2012). Selektywne hamowanie neuronów VTA DA indukowało fenotypy podobne do depresji, jak oceniano w testach zawiesiny ogona i wymuszonego pływania, oprócz anhedonii, oznaczane ilościowo za pomocą testu preferencji sacharozy (Tye i in., 2013). Aby zademonstrować dwukierunkową kontrolę tych neuronów i ich wystarczalność w pośredniczeniu w tych zachowaniach, autorzy wykazali, że czasowo rzadka fotoaktywacja fazowa neuronów VTA DA ratuje indukowane stresem fenotypy podobne do depresji (Tye i in., 2013). Aby zbadać podatność i odporność na nieprawidłowości behawioralne wywołane stresem społecznym, stwierdzono, że indukcja optogenetyczna fazowego, ale nie tonicznego, wystrzeliwania neuronów VTA DA myszy poddawanych podprogmatycznemu paradygmatowi porażka społeczna promowała unikanie społeczne i zmniejszanie preferencji sacharozy, dwa niezależne odczyty depresji (Chaudhury i in., 2013). Od dawna wiadomo, że neurony dopaminowe w VTA kodują suplementacyjne wskazówki dotyczące nagród i nagrody (Bayer i Glimcher, 2005; Pan i in., 2005; Roesch i in., 2007; Schultz, 2007). Badania elektrofizjologiczne połączyły również neurony VTA DA ze stresem i stanami negatywnymi (Anstrom i in., 2009; Wang i Tsien, 2011; Cohen i in., 2012) podkreślając złożoność sygnalizacji dopaminergicznej.

Wreszcie u ludzi ciało migdałowate jest związane z obydwoma zaburzeniami lękowymi (Etkin i in., 2009) i pragnienie (Childress i in., 1999; Wrase i inni, 2008), oprócz wielu innych procesów emocjonalnych. W kilku badaniach optogenetycznych rozcięto obwody ciała migdałowatego w związku z szerokim wachlarzem zachowań związanych z lękiem (Tye i in., 2011; Felix-Ortiz i in., 2013; Kim i in., 2013) lub strach (Ciocchi i in., 2010; Haubensak i in., 2010; Johansen i in., 2010), jak również te związane z poszukiwaniem nagrody (Stuber i in., 2010; Britt i in., 2012). Podczas gdy badania elektrofizjologiczne wykazują, że neurony ciała migdałowatego kodują zarówno pozytywną, jak i negatywną walencję motywacyjną (Paton i in., 2006; Shabel i Janak, 2009), nie przeprowadzono jeszcze badań genetycznie identyfikujących neuronową dynamikę kodowania częściowo nie nakładających się populacji neuronów, które to robią. Podczas gdy neuronalne korelaty negatywnych stanów emocjonalnych związanych z otyłością nie są w pełni zrozumiałe, badanie zmian synaptycznych i komórkowych w tych obwodach może być obiecującym miejscem do spojrzenia.

Wnioski

W ostatnich latach paradygmat uzależnienia od narkotyków został zastosowany do zachowań związanych z obwodami nerwowymi związanych z otyłością. Ta perspektywa wywołała ważne spostrzeżenia, jednocześnie uznając, że otyłość ma istotne różnice w stosunku do narkomanii. Przede wszystkim żywność jest niezbędna do przeżycia, co sprawia, że ​​analizowanie adaptacyjnych i nieprzystosowujących się składników pasz jest wyzwaniem, gdy rozważa się potencjalne terapie, ponieważ osoby otyłe nie mogą opracować strategii unikania jedzenia całkowicie, jako narkoman może skierować się na narkotyki. Biorąc pod uwagę zdolność żywienia do zachowań koniecznych do przeżycia i szkodliwych w nadmiarze, zrozumienie obwodów nerwowych związanych z uzależnieniem od żywności wymaga narzędzi o najwyższej precyzji, takich jak manipulacje ułatwione przez podejścia optogenetyczne i chemogenetyczne.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Referencje