Nakładające się obwody neuronowe w uzależnieniu i otyłość: dowody na system patologii (2008) Nora Volkow

UWAGI: Przez Volkowa, który jest szefem NIDA. Naprawdę proste - uzależnienie od jedzenia odpowiada uzależnieniu od narkotyków w mechanizmach uzależnienia i zmianach w mózgu. Kolejny dowód na to, że uzależnienie od jedzenia może zmieniać mózg w taki sam sposób, jak narkotyki. Nasze pytanie – jeśli jedzenie może powodować uzależnienie, jak masturbacja do pornografii może nie być potencjalnie uzależniająca? Zwłaszcza biorąc pod uwagę fakt, że korzystanie z pornografii jest znacznie bardziej stymulujące i dłuższe niż jedzenie.


Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniach i otyłości: dowody na patologię systemów

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 października 12; 363 (1507): 3191–3200.

Opublikowane online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Abstrakcyjny

Leki i żywność wywierają swoje wzmacniające działanie częściowo poprzez zwiększenie dopaminy (DA) w regionach limbicznych, co wzbudziło zainteresowanie zrozumieniem, w jaki sposób nadużywanie / uzależnienie od narkotyków wiąże się z otyłością. Tutaj integrujemy wyniki badań obrazowania pozytonowej tomografii emisyjnej dotyczące roli DA w nadużywaniu / uzależnieniu od narkotyków i otyłości oraz proponujemy wspólny model dla tych dwóch stanów. Zarówno w nadużyciach/uzależnieniach, jak i otyłości występuje zwiększona wartość jednego rodzaju wzmocnienia (odpowiednio narkotyki i jedzenie) kosztem innych wzmocnień, co jest konsekwencją warunkowego uczenia się i resetowania progów nagrody wtórnych do wielokrotnej stymulacji przez narkotyki (nadużywanie/uzależnienie) oraz duże ilości smacznego pożywienia (otyłość) u osób wrażliwych (tj. czynniki genetyczne). W tym modelu, podczas ekspozycji na wzmocnienie lub sygnały warunkowe, oczekiwana nagroda (przetwarzana przez obwody pamięci) nadmiernie aktywuje obwody nagrody i motywacji, jednocześnie hamując obwód kontroli poznawczej, co skutkuje niezdolnością do zahamowania popędu do spożycia narkotyku lub jedzenia pomimo prób zrobienia tego. Te obwody neuronalne, które są modulowane przez DA, wchodzą ze sobą w interakcje, dzięki czemu zakłócenia w jednym obwodzie mogą być buforowane przez inny, co podkreśla potrzebę wielokierunkowego podejścia w leczeniu uzależnień i otyłości.

Słowa kluczowe: dopamina, pozytonowa tomografia emisyjna, obrazowanie, samokontrola, kompulsja

1. Wstęp

Nadużywanie i uzależnienie od narkotyków oraz niektóre rodzaje otyłości można rozumieć jako wynikające z nawyków, które wzmacniają się wraz z powtarzaniem danego zachowania i które stają się coraz trudniejsze do kontrolowania przez jednostkę, pomimo ich potencjalnie katastrofalnych konsekwencji. Konsumpcja żywności, inna niż jedzenie z głodu, oraz zażywanie niektórych narkotyków są początkowo napędzane ich właściwościami nagradzającymi, które w obu przypadkach obejmują aktywację szlaków mezolimbicznej dopaminy (DA). Żywność i nadużywane narkotyki inaczej aktywują szlaki DA (tabela 1). Jedzenie aktywuje obwody nagrody w mózgu zarówno poprzez smakowitość (obejmuje endogenne opioidy i kannabinoidy), jak i poprzez wzrost stężenia glukozy i insuliny (obejmuje wzrost DA), podczas gdy leki aktywują te same obwody poprzez swoje efekty farmakologiczne (poprzez bezpośredni wpływ na komórki DA lub pośrednio przez neuroprzekaźniki) które modulują komórki DA, takie jak opiaty, nikotyna, kwas γ-aminomasłowy lub kannabinoidy; Volkow & Mądry 2005).

Tabela 1  

Porównanie żywności i leków jako wzmacniaczy. (Zmodyfikowano z Volkow & Mądry 2005.)

Uważa się, że powtarzająca się stymulacja szlaków nagrody DA wyzwala adaptacje neurobiologiczne w innych neuroprzekaźnikach i w dalszych obwodach, co może sprawić, że zachowanie będzie coraz bardziej kompulsywne i prowadzić do utraty kontroli nad przyjmowaniem pokarmu i leków. Uważa się, że w przypadku nadużywania narkotyków powtarzana suprafizjologiczna stymulacja DA spowodowana przewlekłym stosowaniem indukuje zmiany plastyczne w mózgu (tj. glutaminergiczne szlaki korowo-prążkowiowe), co skutkuje zwiększoną reaktywnością emocjonalną na narkotyki lub ich bodźce, słabą kontrolą hamującą nad konsumpcją narkotyków i kompulsywne przyjmowanie narkotyków (Wołkow i Li 2004). Równolegle stymulacja dopaminergiczna podczas zatrucia ułatwia warunkowanie do leków i bodźców związanych z narkotykami (wskazówki dotyczące narkotyków), dodatkowo wzmacniając wyuczone nawyki, które następnie kierują zachowaniem polegającym na braniu narkotyków pod wpływem bodźców lub stresorów. Podobnie wielokrotne narażenie na niektóre pokarmy (szczególnie duże ilości wysokoenergetycznej żywności o dużej zawartości tłuszczu i cukru; Owies i wsp. 2008) u osób wrażliwych może również skutkować kompulsywnym spożywaniem pokarmów, słabą kontrolą przyjmowania pokarmu i uwarunkowaniem na bodźce pokarmowe. U osób wrażliwych (tj. z genetycznymi lub rozwojowymi czynnikami predysponującymi) może to skutkować otyłością (jedzenie) lub uzależnieniem (narkotyki).

Neurobiologiczna regulacja karmienia jest znacznie bardziej złożona niż regulacja nadużywania narkotyków, ponieważ konsumpcja żywności jest kontrolowana nie tylko przez nagrodę, ale także przez wiele czynników obwodowych, endokrynologicznych i centralnych poza tymi, które uczestniczą w nagrodzie (Levine i wsp. 2003). W tym artykule koncentrujemy się wyłącznie na układzie nerwowym związanym z satysfakcjonującymi właściwościami żywności, ponieważ prawdopodobnie będzie on kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do ogromnego wzrostu otyłości, który pojawił się w ciągu ostatnich trzech dekad. Naszą hipotezą jest, że adaptacja w obwodzie nagrody, a także w obwodach motywacyjnym, pamięciowym i kontrolnym, które występują przy wielokrotnym narażeniu na duże ilości bardzo smacznego jedzenia, jest podobna do tej, którą obserwuje się przy powtarzającym się narażeniu na lek (tabela 2). Postulujemy również, że różnice między jednostkami w funkcjonowaniu tych obwodów przed kompulsywnym jedzeniem lub nadużywaniem narkotyków prawdopodobnie przyczynią się do różnic we wrażliwości na żywność lub leki jako preferowane wzmocnienie. Należą do nich różnice we wrażliwości na nagradzające właściwości żywności w porównaniu z wrażliwością na leki; różnice w zdolności do wywierania hamującej kontroli nad zamiarem zjedzenia atrakcyjnego pokarmu w obliczu jego negatywnych konsekwencji (przytycie) lub zażycia nielegalnego narkotyku (nielegalny czyn); oraz różnice w skłonności do rozwijania reakcji warunkowych pod wpływem żywności w porównaniu z lekami.

Tabela 2  

Zakłócone funkcje mózgu powiązane z fenotypem behawioralnym uzależnienia i otyłości oraz obszary mózgu, które uważa się za leżące u podstaw ich zakłóceń. (Zmodyfikowano z Volkow & O'Brien 2007.)

2. Obwody nagrody / istotności w uzależnieniu i otyłości

Ponieważ DA leży u podstaw nagradzających właściwości żywności i wielu leków, postulujemy, że różnice w reaktywności systemu DA na żywność lub leki mogą modulować prawdopodobieństwo ich spożycia. Aby przetestować tę hipotezę, wykorzystaliśmy pozytronową tomografię emisyjną (PET) i podejście z wieloma znacznikami do oceny systemu DA w ludzkim mózgu u zdrowych osób kontrolnych, jak również u osób uzależnionych od narkotyków i osób chorobliwie otyłych. Spośród markerów synaptycznych neurotransmisji DA dostępność DA D2 Uznaje się, że receptory w prążkowiu modulują wzmacniające odpowiedzi zarówno na leki, jak i żywność.

(a) Reakcje na leki i podatność na nadużywanie/uzależnienie od narkotyków

W zdrowych kontrolach nie nadużywających narkotyków wykazaliśmy, że D2 dostępność receptora w prążkowiu modulowała ich subiektywne reakcje na stymulujący lek metylofenidat (MP). Badani opisujący doznanie jako przyjemne mieli znacząco niższy poziom receptorów w porównaniu z osobami opisującymi MP jako nieprzyjemne (Volkow i wsp. 1999a, 2002a). Sugeruje to, że związek między poziomami DA a odpowiedziami wzmacniającymi przebiega zgodnie z odwróconą krzywą w kształcie litery U: zbyt mało nie jest optymalne dla wzmocnienia, ale zbyt dużo jest awersyjne. Tak więc wysokie D2 poziomy receptorów mogą chronić przed samopodawaniem leku. Potwierdzeniem tego są badania przedkliniczne pokazujące, że regulacja w górę D2 receptory w jądrze półleżącym (NAc; region w prążkowiu związany z nagrodą za leki i żywność) radykalnie zmniejszył spożycie alkoholu u zwierząt wcześniej przeszkolonych do samodzielnego podawania alkoholu (Thanos i wsp. 2001) oraz badaniami klinicznymi wykazującymi, że osoby, które pomimo historii uzależnień w rodzinie nie były uzależnione, miały wyższe D2 receptory w prążkowiu niż osoby bez takich historii rodzinnych (Mintun i wsp. 2003; Volkow i wsp. 2006a).

Korzystanie z PET i D2 radioligandy receptora, my i inni badacze wykazaliśmy, że osoby z wieloma różnymi uzależnieniami od narkotyków (kokaina, heroina, alkohol i metamfetamina) mają znaczne zmniejszenie D2 dostępność receptora w prążkowiu, które utrzymują się miesiące po przedłużającej się detoksykacji (przegląd Volkow i wsp. 2004). Ponadto osoby nadużywające narkotyków (kokainy i alkoholu) również wykazują zmniejszone uwalnianie DA, co prawdopodobnie odzwierciedla zmniejszone odpalanie komórek DA (Volkow i wsp. 1997; Martinez i wsp. 2005). Uwalnianie DA mierzono za pomocą PET i [11C]raklopryd, który jest D2 radioligand receptora, który konkuruje z endogennym DA o wiązanie z D2 receptorów, a zatem może być wykorzystany do oceny zmian w DA indukowanych przez leki. Wzrost prążkowia w DA (postrzegany jako zmniejszenie specyficznego wiązania [11C]raklopryd) wywołane dożylnym podaniem leków pobudzających (MP lub amfetaminy) u osób nadużywających kokainy i alkoholików były wyraźnie stępione w porównaniu z grupą kontrolną (ponad 50% niższe; Volkow i in. 1997, 2007a; Martinez i wsp. 2005, 2007). Ponieważ wzrosty DA indukowane przez MP zależą od uwalniania DA, funkcji odpalania komórek DA, spekulowaliśmy, że ta różnica prawdopodobnie odzwierciedla zmniejszoną aktywność komórek DA u osób nadużywających kokainy i alkoholików.

Badania te sugerują dwie nieprawidłowości u osób uzależnionych, które skutkowałyby zmniejszoną wydajnością obwodów nagrody DA: spadki DA D2 receptory i uwalnianie DA w prążkowiu (w tym NAc). Każdy z nich przyczyniłby się do zmniejszenia wrażliwości osób uzależnionych na naturalne wzmacniacze. Rzeczywiście, wydaje się, że osoby uzależnione od narkotyków cierpią z powodu ogólnego zmniejszenia wrażliwości ich obwodów nagrody na naturalne wzmocnienia. Na przykład badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego wykazało zmniejszoną aktywację mózgu w odpowiedzi na bodźce seksualne u osób uzależnionych od kokainy (Garavan i wsp. 2000). Podobnie badanie PET wykazało dowody sugerujące, że mózgi palaczy reagują inaczej na nagrody pieniężne i niepieniężne niż osoby niepalące (Martin-Solch i wsp. 2001). Ponieważ leki są znacznie silniejsze w stymulowaniu obwodów nagrody regulowanych przez DA niż naturalne wzmacniacze, nadal byłyby w stanie aktywować te obniżone obwody nagrody. Zmniejszona wrażliwość obwodów nagrody spowodowałaby zmniejszenie zainteresowania bodźcami środowiskowymi, prawdopodobnie predysponując osoby do szukania stymulacji lekowej jako środka do tymczasowej aktywacji tych obwodów nagrody.

(b) Wzorce zachowań żywieniowych i podatność na otyłość

U zdrowych osobników o normalnej masie ciała D2 dostępność receptora w wzorcach zachowań żywieniowych modulowanych przez prążkowie (Volkow i wsp. 2003a). W szczególności skłonność do jedzenia pod wpływem negatywnych emocji była ujemnie skorelowana z D2 dostępność receptora (im niższy poziom D2 receptorów, tym większe prawdopodobieństwo, że podmiot będzie jadł, jeśli będzie zestresowany emocjonalnie).

U osób chorobliwie otyłych (wskaźnik masy ciała (BMI)> 40) wykazaliśmy niższą niż normalnie D2 dostępność receptorów i te redukcje były proporcjonalne do ich BMI (Wang i wsp. 2001). Oznacza to, że osoby z niższym D2 receptory miały wyższy BMI. Podobne wyniki obniżonej D2 Receptory u osób otyłych zostały niedawno zreplikowane (Haltia i wsp. 2007). Odkrycia te doprowadziły nas do postulowania, że ​​niskie D2 dostępność receptora może narazić osobę na ryzyko przejadania się. W rzeczywistości jest to zgodne z ustaleniami pokazującymi, że blokowanie D2 receptory (leki przeciwpsychotyczne) zwiększa spożycie pokarmu i zwiększa ryzyko otyłości (Allison i wsp. 1999). Jednak mechanizmy, dzięki którym niskie D2 dostępność receptorów zwiększałaby ryzyko przejadania się (lub w jaki sposób zwiększają ryzyko nadużywania narkotyków) są słabo poznane.

3. Obwód kontroli hamowania / reaktywności emocjonalnej w uzależnieniu i otyłości

(a) Nadużywanie narkotyków i uzależnienie

Dostępność narkotyków znacznie zwiększa prawdopodobieństwo eksperymentowania i nadużywania (Volkow & Mądry 2005). Zatem zdolność do hamowania silnych reakcji, które mogą wystąpić w środowisku z łatwym dostępem do narkotyków, prawdopodobnie przyczyni się do zdolności jednostki do powstrzymania się od przyjmowania narkotyków. Podobnie niekorzystne stresory środowiskowe (tj. stresory społeczne) również ułatwiają eksperymentowanie z narkotykami i ich nadużywanie. Ponieważ nie wszyscy badani reagują tak samo na stres, różnice w reaktywności emocjonalnej również zostały uznane za czynnik modulujący podatność na nadużywanie narkotyków (Kwadrat i wsp. 1991).

W badaniach nad osobami nadużywającymi narkotyków i osobami zagrożonymi uzależnieniem oceniliśmy zależności między dostępnością D2 receptory i regionalny metabolizm glukozy w mózgu (marker funkcji mózgu) w celu oceny obszarów mózgu, które mają zmniejszoną aktywność, gdy D2 receptory są zmniejszone. Pokazaliśmy, że redukcje prążkowia D2 receptory u detoksykowanych osób uzależnionych od narkotyków były związane ze zmniejszoną aktywnością metaboliczną w korze oczodołowo-czołowej (OFC), przednim zakręcie obręczy (CG) i grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (DLPFC; Rysunek 1; Volkow i wsp. 1993, 2001, 2007a). Ponieważ OFC, CG i DLPFC są zaangażowane w kontrolę hamowania (Goldstein & Volkow 2002) oraz z przetwarzaniem emocjonalnym (Phan i wsp. 2002), postulowaliśmy, że ich niewłaściwa regulacja przez DA u osób uzależnionych może leżeć u podstaw ich utraty kontroli nad przyjmowaniem narkotyków i ich słabej samoregulacji emocjonalnej. Rzeczywiście, u alkoholików redukcje D2 dostępność receptora w prążkowiu brzusznym jest związana z nasileniem głodu i większą indukowaną sygnałem aktywacją przyśrodkowej kory przedczołowej i CG (Heinz i wsp. 2004). Ponadto, ponieważ uszkodzenie OFC skutkuje zachowaniami perseweracyjnymi (Rolls 2000), a u ludzi upośledzenia OFC i CG są związane z zachowaniami obsesyjno-kompulsywnymi (Insel 1992), postulowaliśmy również, że upośledzenie DA tych regionów może leżeć u podstaw kompulsywnego przyjmowania narkotyków, które charakteryzuje uzależnienie (Volkow i wsp. 2005).

Rysunek 1  

(a) Obrazy DA D2 receptory (mierzone za pomocą [11C] raklopryd w prążkowiu) w (i) kontroli i (ii) osobie nadużywającej kokainy. (b) Diagram pokazujący, gdzie metabolizm glukozy był powiązany z DA D2 receptory u osób nadużywających kokainy, w tym receptory oczodołowo-czołowe ...

Jednak związek można również interpretować jako wskazujący, że upośledzona aktywność w regionach przedczołowych może narazić osoby na nadużywanie narkotyków, a następnie powtarzające się używanie narkotyków może spowodować obniżenie poziomu D2 receptory. Rzeczywiście, wsparcie dla tej drugiej możliwości zapewniają nasze badania u osób, które pomimo wysokiego ryzyka alkoholizmu (ze względu na gęstą rodzinną historię alkoholizmu) nie były alkoholikami: w tych przypadkach wykazaliśmy wyższe D2 receptory w prążkowiu niż u osób bez takich historii rodzinnych (Volkow i wsp. 2006a). W tych przedmiotach, im wyższy D2 receptorów, tym wyższy metabolizm OFC, CG i DLPFC. Ponadto metabolizm OFC był również dodatnio skorelowany z miarami osobowości pozytywnej emocjonalności. Dlatego postulujemy, że wysokie poziomy D2 receptory mogą chronić przed uzależnieniem poprzez modulowanie obszarów przedczołowych zaangażowanych w kontrolę hamowania i regulację emocjonalną.

(b) Spożycie pokarmu i otyłość

Ponieważ dostępność i różnorodność żywności zwiększają prawdopodobieństwo jedzenia (Wardle 2007), łatwy dostęp do atrakcyjnego pożywienia wymaga częstej potrzeby hamowania chęci jego zjedzenia (Berthoud 2007). Stopień, w jakim poszczególne osoby różnią się zdolnością do hamowania tych reakcji i kontrolowania ilości spożywanego pokarmu, prawdopodobnie moduluje ryzyko przejadania się w naszych obecnych środowiskach bogatych w żywność (Berthoud 2007).

Jak opisano powyżej, wcześniej udokumentowaliśmy redukcję D2 receptory u osób chorobliwie otyłych. To doprowadziło nas do postulowania, że ​​niskie D2 receptory mogą narazić osobę na ryzyko przejadania się. Mechanizmy, dzięki którym niski poziom D2 receptory mogą zwiększać ryzyko przejadania się, jest niejasne, ale postulowaliśmy, że podobnie jak w przypadku nadużywania/uzależnienia od narkotyków, może to być pośredniczone przez D2 regulacja regionów przedczołowych za pośrednictwem receptorów.

Aby ocenić, czy redukcje D2 receptory u chorobliwie otyłych osób były związane z aktywnością w obszarach przedczołowych (CG, DLPFC i OFC), oceniliśmy związek między D2 dostępność receptora w prążkowiu i metabolizmie glukozy w mózgu. Zarówno analiza SPM (w celu oceny korelacji na zasadzie piksel po pikselu bez wstępnej selekcji regionów), jak i niezależnie narysowane regiony zainteresowania wykazały, że D2 dostępność receptora była związana z metabolizmem w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (obszary Brodmanna (BA) 9 i 10), przyśrodkowej OFC (BA 11) i CG (BA 32 i 25; Rysunek 2). Związek z metabolizmem przedczołowym sugeruje, że zmniejsza się D2 receptory u otyłych osób przyczyniają się do przejadania się częściowo poprzez deregulację obszarów przedczołowych zaangażowanych w kontrolę hamującą i regulację emocjonalną.

Rysunek 2  

(a) Uśrednione obrazy dla DA D2 receptory (mierzone za pomocą [11C]raklopryd) w grupie (i) kontroli (n=10) i (ii) chorobliwie otyli (n= 10). (b) Wyniki SPM identyfikujące obszary w mózgu, w których D2 była związana z dostępnością receptorów ...

4. Motywacja/napęd w nadużywaniu/uzależnieniu od narkotyków i otyłości

(a) Nadużywanie narkotyków i uzależnienie

W przeciwieństwie do spadków aktywności metabolicznej w obszarach przedczołowych u detoksykowanych osób nadużywających kokainy, regiony te są hipermetaboliczne u aktywnych osób nadużywających kokainy (Volkow i wsp. 1991). Dlatego postulujemy, że podczas zatrucia kokainą lub gdy zatrucie ustępuje, wywołany lekami wzrost DA w prążkowiu aktywuje OFC i CG, co powoduje głód i kompulsywne przyjmowanie narkotyków. Rzeczywiście, wykazaliśmy, że dożylny MP zwiększał metabolizm w OFC tylko u osób nadużywających kokainy, u których wywołał intensywny głód (Volkow i wsp. 1999b). Zgłaszano również, że aktywacja OFC i CG u osób nadużywających narkotyków występuje podczas głodu wywołanego oglądaniem wideo z sygnałem kokainowym (Dotacja i wsp. 1996) oraz przypominając sobie wcześniejsze doświadczenia lekowe (Wang i wsp. 1999).

(b) Otyłość

Badania obrazowe u osób otyłych udokumentowały zwiększoną aktywację obszarów przedczołowych po ekspozycji na posiłek, która jest większa u osób otyłych niż u osób szczupłych (Gautier i wsp. 2000). Kiedy bodźce związane z jedzeniem są podawane osobom otyłym (jak wtedy, gdy bodźce związane z narkotykami są podawane osobom uzależnionym; Volkow i Fowler 2000), aktywowana jest przyśrodkowa kora przedczołowa i zgłaszane są łaknienia (Gautier i wsp. 2000; Wang i wsp. 2004; Miller i wsp. 2007). Kilka obszarów kory przedczołowej (w tym OFC i CG) jest zaangażowanych w motywację do jedzenia (Rolls 2004). Te obszary przedczołowe mogą odzwierciedlać podłoże neurobiologiczne wspólne dla chęci jedzenia lub chęci zażywania narkotyków. Nieprawidłowości w tych regionach mogą wzmacniać zachowania zorientowane na narkotyki lub jedzenie, w zależności od wrażliwości na nagrodę i/lub ustalonych nawyków podmiotu.

5. Pamięć, uwarunkowania i przyzwyczajenia do leków i jedzenia

(a) Nadużywanie narkotyków i uzależnienie

Obwody leżące u podstaw pamięci i uczenia się, w tym warunkowe uczenie się motywacyjne, uczenie się nawyków i pamięć deklaratywna (przegląd: Vanderschuren & Everitt 2005), zaproponowano udział w narkomanii. Wpływ narkotyków na układy pamięci sugeruje, w jaki sposób neutralne bodźce mogą nabywać właściwości wzmacniające i wyrazistość motywacyjną, tj. poprzez warunkowe uczenie się motywacyjne. W badaniach nad nawrotami ważne jest zrozumienie, dlaczego osoby uzależnione od narkotyków doświadczają intensywnego pragnienia narkotyku, gdy są narażone na kontakt z miejscami, w których zażywały narkotyk, z osobami, z którymi wcześniej zażywały narkotyk, oraz z akcesoriami używanymi do podawania narkotyku. Jest to istotne klinicznie, ponieważ ekspozycja na warunkowe bodźce (bodźce związane z lekiem) jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do nawrotu. Ponieważ DA jest zaangażowana w przewidywanie nagrody (przegląd przez Schultz 2002), postawiliśmy hipotezę, że DA może leżeć u podstaw reakcji warunkowych, które wyzwalają głód. Badania na zwierzętach laboratoryjnych potwierdzają tę hipotezę: kiedy neutralne bodźce są połączone z lekiem, przy powtarzających się skojarzeniach nabywają zdolność do zwiększania DA w NAc i prążkowiu grzbietowym (stając się sygnałami warunkowymi). Co więcej, te reakcje neurochemiczne są związane z zachowaniami związanymi z poszukiwaniem narkotyków (przegląd przez Vanderschuren & Everitt 2005).

U ludzi badania PET z [11C] raklopryd niedawno potwierdził tę hipotezę, pokazując, że u osób nadużywających kokainy sygnały narkotykowe (wideo kokainowe ze scenami osób przyjmujących kokainę) znacznie zwiększyły DA w prążkowiu grzbietowym, a wzrosty te były związane z głodem kokainy (Rysunek 3; Volkow i wsp. 2006b; Wong i wsp. 2006). Ponieważ prążkowie grzbietowe jest zaangażowane w uczenie się nawyków, związek ten prawdopodobnie odzwierciedla wzmacnianie nawyków w miarę postępu chronicznego uzależnienia. Sugeruje to, że podstawowym zaburzeniem neurobiologicznym w uzależnieniu mogą być reakcje warunkowe wyzwalane przez DA, które skutkują nawykami prowadzącymi do kompulsywnego zażywania narkotyków. Jest prawdopodobne, że te uwarunkowane odpowiedzi obejmują adaptacje w szlakach glutaminergicznych korowo-prążkowiowych, które regulują uwalnianie DA (przegląd Kalivas i wsp. 2005). Tak więc, podczas gdy leki (jak również żywność) mogą początkowo prowadzić do uwalniania DA w prążkowiu brzusznym (sygnalizacja nagrody), przy wielokrotnym podawaniu i rozwoju nawyków wydaje się, że następuje zmiana wzrostu DA w prążkowiu grzbietowym.

Rysunek 3  

(a) Uśrednione obrazy DA D2 receptory (mierzone za pomocą [11C]raklopryd) w grupie osób uzależnionych od kokainy (n=16) testowano podczas oglądania neutralnego filmu i podczas oglądania filmu przypominającego o kokainie. (b) Histogram przedstawiający miary DA D2 dostępność receptora ...

(b) Jedzenie i otyłość

DA reguluje spożycie żywności nie tylko poprzez modulację jej nagradzających właściwości (Martel & Fantino 1996), ale także poprzez ułatwianie warunkowania na bodźce pokarmowe, które następnie napędzają motywację do spożycia pokarmu (Kiyatkin i Gratton 1994; Mark i wsp. 1994). Jeden z pierwszych opisów reakcji warunkowej został sporządzony przez Pawłowa, który wykazał, że kiedy psy były narażone na powtarzające się parowanie tonu z kawałkiem mięsa, ton sam w sobie wywoływał ślinienie się u tych zwierząt. Od tego czasu badania woltamperometryczne wykazały, że prezentacja neutralnego bodźca, który został uwarunkowany pokarmem, powoduje wzrost DA w prążkowiu i że wzrost DA jest związany z zachowaniem motorycznym wymaganym do zdobycia pożywienia (naciśnięcie dźwigni; Roitman i wsp. 2004).

Użyliśmy PET do oceny tych uwarunkowanych odpowiedzi w zdrowych kontrolach. Stawiamy hipotezę, że wskazówki pokarmowe zwiększą pozakomórkową DA w prążkowiu i że te wzrosty będą przewidywać pragnienie jedzenia. Osobników pozbawionych pożywienia badano podczas stymulacji bodźcem neutralnym lub związanym z pożywieniem (wskazówki warunkowe). Aby wzmocnić zmiany DA, wstępnie leczyliśmy pacjentów MP (20 mg doustnie), lekiem pobudzającym, który blokuje transportery DA (główny mechanizm usuwania pozakomórkowego DA; Giros i wsp. 1996). Stymulacja pokarmowa znacznie zwiększyła DA w prążkowiu, a wzrosty te korelowały ze wzrostem samoopisów głodu i pragnienia jedzenia (Volkow i wsp. 2002b; Rysunek 4). Podobne wyniki odnotowano, gdy zdrowym kontrolom przedstawiono sygnały pokarmowe bez wstępnego traktowania MP. Odkrycia te potwierdzają udział sygnalizacji prążkowia DA w warunkowych odpowiedziach na pokarm i udział tego szlaku w motywacji pokarmowej u ludzi. Ponieważ odpowiedzi te uzyskano, gdy badani nie spożywali pokarmu, identyfikuje to te odpowiedzi jako różne od roli DA w regulowaniu nagrody poprzez NAc.

Rysunek 4  

(a) Uśrednione obrazy DA D2 receptory (mierzone za pomocą [11C]raklopryd) w grupie kontrolnej (n=10) testowano podczas relacjonowania genealogii swojej rodziny (bodźce neutralne) lub podczas kontaktu z żywnością. (b) Histogram przedstawiający miary DA D2 receptor ...

Obecnie oceniamy te uwarunkowane reakcje u osób otyłych, u których stawiamy hipotezę, że zaakcentowany wzrost DA po wystawieniu na sygnały w porównaniu z osobami o normalnej wadze.

6. Systemowy model nadużyć/uzależnień i otyłości

Jak podsumowano wcześniej, w badaniach obrazowych zidentyfikowano kilka typowych obwodów mózgowych jako istotnych w neurobiologii nadużywania / uzależnienia od narkotyków i otyłości. Tutaj wyróżniamy cztery z tych obwodów: (i) nagroda/istotność, (ii) motywacja/popęd, (iii) uczenie się/uwarunkowanie oraz (iv) kontrola hamująca/regulacja emocji/funkcja wykonawcza. Należy zauważyć, że dwa pozostałe obwody (regulacja emocji/nastroju i interocepcja) również uczestniczą w modulowaniu skłonności do jedzenia lub przyjmowania narkotyków, ale dla uproszczenia nie są uwzględnione w modelu. Sugerujemy, że konsekwencją zakłócenia tych czterech obwodów jest zwiększona wartość jednego rodzaju wzmocnienia (leki dla narkomana i gęsta żywność dla osoby otyłej) kosztem innych wzmocnień, co jest konsekwencją uwarunkowanego uczenie się i resetowanie progów nagrody wtórne do powtarzającej się stymulacji przez narkotyki (narkoman/narkoman) i duże ilości żywności o dużej gęstości (osoba otyła) u osób wrażliwych.

Konsekwencją upośledzenia obwodu nagrody/istotności (procesy, w których pośredniczą częściowo NAc, bladość brzuszna, przyśrodkowa OFC i podwzgórze), który moduluje naszą reakcję zarówno na pozytywne, jak i negatywne wzmocnienia, jest zmniejszona wartość bodźców, które w przeciwnym razie motywowałyby zachowania prawdopodobieństwo uzyskania korzystnych rezultatów przy jednoczesnym unikaniu zachowań, które mogłyby skutkować karą. W przypadku nadużywania/narkomanii można przewidywać, że w wyniku dysfunkcji tego układu nerwowego osoba będzie mniej zmotywowana do powstrzymania się od używania narkotyków, ponieważ alternatywne wzmocnienia (bodźce naturalne) są znacznie mniej ekscytujące i negatywne konsekwencje ( uwięzienie, rozwód) są mniej istotne. W przypadku otyłości można przewidywać, że w wyniku dysfunkcji tego układu nerwowego osoba będzie mniej zmotywowana do powstrzymania się od jedzenia, ponieważ alternatywne wzmocnienia (aktywność fizyczna i interakcje społeczne) są mniej ekscytujące i mają negatywne konsekwencje (np. waga, cukrzyca) są mniej istotne.

Konsekwencją przerwania obwodu kontroli hamującej/regulacji emocjonalnej jest upośledzenie jednostki w sprawowaniu kontroli hamującej i regulacji emocjonalnej (procesy, w których pośredniczy częściowo DLPFC, CG i boczny OFC), które są krytycznymi składnikami substratów niezbędnych do hamowania dominujące reakcje, takie jak intensywne pragnienie zażycia leku u osoby uzależnionej lub zjedzenia pokarmu o dużej gęstości u osoby otyłej. W rezultacie osoba ma mniejsze szanse na powstrzymanie intencjonalnych działań i uregulowanie reakcji emocjonalnych związanych z silnymi pragnieniami (zażycia narkotyku lub zjedzenia posiłku).

Konsekwencjami zaangażowania obwodu pamięci/warunkowań/nawyków (zapośredniczonych częściowo przez hipokamp, ​​ciało migdałowate i prążkowie grzbietowe) jest to, że powtarzające się zażywanie narkotyków (narkoman/uzależniony) lub powtarzane spożywanie dużych ilości pożywienia o dużej gęstości (osoby otyłe ) powoduje powstawanie nowych powiązanych wspomnień (procesy, w których pośredniczy częściowo hipokamp i ciało migdałowate), które warunkują oczekiwanie przez jednostkę przyjemnych reakcji, nie tylko w przypadku kontaktu z narkotykiem (narkoman/narkoman) lub jedzeniem (osoba otyła) ale także z ekspozycji na bodźce uwarunkowane narkotykiem (np. zapach papierosów) lub uwarunkowane jedzeniem (np. oglądanie telewizji). Te bodźce wyzwalają automatyczne reakcje, które często prowadzą do nawrotów u osoby nadużywającej/uzależnionej od narkotyków i objadania się, nawet u tych, którzy są zmotywowani do zaprzestania przyjmowania narkotyków lub utraty wagi.

Obwód motywacji/popędu i działania (pośredniczony częściowo przez OFC, prążkowie grzbietowe i dodatkowe kory ruchowe) jest zaangażowany zarówno w wykonanie aktu, jak i w jego hamowanie, a jego działania zależą od informacji z nagrody/istotności, pamięci/warunkowania i obwody kontroli hamowania/reaktywności emocjonalnej. Kiedy wartość nagrody jest zwiększona z powodu jej wcześniejszego uwarunkowania, ma ona większą motywację motywacyjną, a jeśli dzieje się to równolegle z przerwaniem hamującego obwodu kontrolnego, może to wywołać zachowanie w sposób odruchowy (brak kontroli poznawczej; Rysunek 5). To może wyjaśniać, dlaczego osoby uzależnione od narkotyków zgłaszają zażywanie narkotyków, nawet jeśli nie były tego świadome, i dlaczego osoby otyłe mają tak duże trudności z kontrolowaniem przyjmowania pokarmu i dlaczego niektóre osoby twierdzą, że przyjmują narkotyki lub jedzenie kompulsywnie nawet wtedy, gdy nie jest to postrzegane per se jako przyjemne.

Rysunek 5  

Model obwodów mózgowych związanych z uzależnieniem i otyłością: nagroda / motywacja istotności / popęd, pamięć / warunkowanie i kontrola hamująca / regulacje emocjonalne. Zakłócona aktywność w obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę hamującą/regulację emocjonalną ...

W tym modelu, podczas ekspozycji na wzmocnienie lub bodźce uwarunkowane wzmocnieniem, oczekiwana nagroda (przetwarzana przez obwód pamięci) powoduje nadmierną aktywację obwodów nagrody i motywacji, przy jednoczesnym zmniejszeniu aktywności w obwodzie kontroli poznawczej. Przyczynia się to do niemożności zahamowania dążenia do poszukiwania i spożywania narkotyku (narkoman/narkoman) lub jedzenia (osoba otyła) pomimo podjęcia takiej próby (Rysunek 5). Ponieważ te obwody neuronalne, które są modulowane przez DA, wchodzą ze sobą w interakcje, zakłócenie w jednym obwodzie może być buforowane przez aktywność innego, co wyjaśniałoby, dlaczego dana osoba może lepiej sprawować kontrolę nad swoim zachowaniem, biorąc narkotyki lub jedzenie w niektórych przypadkach, ale nie w innych.

7. Znaczenie kliniczne

Ten model ma implikacje terapeutyczne, ponieważ sugeruje podejście wielotorowe, które ukierunkowuje strategie na: zmniejszenie satysfakcjonujących właściwości wzmacniacza problemu (leku lub żywności); wzmacniać nagradzające właściwości alternatywnych wzmocnień (np. interakcje społeczne, aktywność fizyczna); ingerować w uwarunkowane-uczone skojarzenia (tj. promować nowe nawyki w celu zastąpienia starych); i wzmocnienia kontroli hamującej (tj. biologicznego sprzężenia zwrotnego) w leczeniu nadużywania/uzależnienia od narkotyków i otyłości Volkow i wsp. (2003b).

Przypisy

Jeden wkład 17 w dyskusję na temat spotkania „Neurobiologia uzależnienia: nowe perspektywy”.

Referencje

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Przyrost masy ciała wywołany przez leki przeciwpsychotyczne: kompleksowa synteza badań. Jestem. J. Psychiatria. 1999;156:1686-1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neuronauka. biobehaw. Obj. 2008;32:20–39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Berthoud HR Interakcje między mózgiem „poznawczym” i „metabolicznym” w kontroli przyjmowania pokarmu. Fizjol. Zachowanie 2007;91:486–498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H. i in. Głód kokainy wywołany cue: specyficzność neuroanatomiczna dla użytkowników narkotyków i bodźców narkotykowych. Jestem. J. Psychiatria. 2000;157:1789-1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Różnicowe reakcje mózgu na nasycenie u otyłych i szczupłych mężczyzn. Cukrzyca. 2000;49:838–846. doi:10.2337/cukrzyca.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion i obojętność na kokainę i amfetaminę u myszy pozbawionych transportera dopaminy. Natura. 1996;379:606-612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Uzależnienie od narkotyków i jego podstawowa podstawa neurobiologiczna: neuroobrazowanie dowodów na zaangażowanie kory czołowej. Jestem. J. Psychiatria. 2002;159:1642-1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktywacja obwodów pamięci podczas głodu kokainowego wywołanego sygnałem. proc. Natl Acad. nauka USA. 1996;93:12 040–12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Wpływ dożylnej glukozy na funkcje dopaminergiczne w ludzkim mózgu in vivo. Synapsa. 2007;61:748–756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A i in. Korelacja między receptorami dopaminy D (2) w prążkowiu brzusznym a centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholowych i głodu. Jestem. J. Psychiatria. 2004;161:1783-1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR W kierunku neuroanatomii zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Łuk. Gen. Psychiatria. 1992;49:739-744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Niemożliwa do opanowania motywacja w uzależnieniu: patologia w transmisji glutaminianu przedczołowo-leżącego. Neuron. 2005;45:647–650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Monitorowanie elektrochemiczne zewnątrzkomórkowej dopaminy w jądrze półleżącym szczurów naciskających dźwignię na jedzenie. Mózg Res. 1994;652:225–234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Cukry: aspekty hedoniczne, neuroregulacja i równowaga energetyczna. Jestem. J. Clin. Nutr. 2003;78:834S-842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Apetycznie uwarunkowany smak wywołuje preferencyjny wzrost mezolimbicznego uwalniania dopaminy. Farmakol. Biochem. Zachowanie 1994;48:651-660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Aktywność mezolimbicznego układu dopaminergicznego jako funkcja nagrody za jedzenie: badanie mikrodializy. Farmakol. Biochem. Zachowanie 1996;53:221–226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Zmiany w aktywacji mózgu związane z przetwarzaniem nagrody u palaczy i osób niepalących. Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej. Do potęgi. Mózg Res. 2001;139:278–286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D i in. Uzależnienie od alkoholu jest związane z tępą transmisją dopaminy w prążkowiu brzusznym. Biol. Psychiatria. 2005;58:779–786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Uwolnienie dopaminy wywołane przez amfetaminę: wyraźnie ograniczone w uzależnieniu od kokainy i przewidywanie wyboru samopodawania kokainy. Rano. J. Psychiatria. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Zwiększona aktywacja regionów przedczołowych pośredniczących w nagrodzie w odpowiedzi na bodźce pokarmowe w zespole Pradera-Williego. J. Neurol. Neurochirurg. Psychiatria. 2007;78:615–619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Rodzinne badanie uzależnień od kokainy przy użyciu pomiarów PET prążkowia [11Wiązanie C]rakloprydu: wstępne dowody na to, że niezależne rodzeństwo może stanowić wyjątkową grupę z podwyższonym poziomem [11wiązanie C]rakloprydu. W referacie przedstawionym pod adresem: American College of Neuropsychopharmacology 42. doroczne spotkanie, San Juan, Puerto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkcjonalna neuroanatomia emocji: metaanaliza badań aktywacji emocji w PET i fMRI. Neuroobraz. 2002;16:331–348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Poziomy kortykosteronu określają indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. proc. Natl Acad. nauka USA. 1991;88:2088–2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamina działa jako subsekundowy modulator poszukiwania pożywienia. J. Neurosci. 2004;24:1265-1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Kora oczodołowo-czołowa i nagroda. Cereb. Kora. 2000;10:284–294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Funkcje kory oczodołowo-czołowej. poznanie mózgu 2004;55:11–29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Sformalizowane z dopaminą i nagrodą. Neuron. 2002;36:241–263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Nadekspresja dopaminy D2 receptory zmniejsza samopodawanie alkoholu. J. Neurochem. 2001;78:1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Behawioralne i neuronowe mechanizmy kompulsywnego poszukiwania narkotyków. Eur. J. Pharmacol. 2005;526:77–88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Addiction, choroba przymusu i napędu: zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej. Cereb. Kora. 2000; 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Nauka i społeczeństwo: uzależnienie od narkotyków: neurobiologia nieudanych zachowań. Nat. Wielebny Neurosci. 2004;5:963–970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Problemy dla DSM-V: czy otyłość powinna być włączona jako zaburzenie mózgu? Jestem. J. Psychiatria. 2007;164:708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA W jaki sposób uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat. Neuronauka. 2005;8:555–560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Zmiany w metabolizmie glukozy w mózgu w uzależnieniu i odstawieniu kokainy. Jestem. J. Psychiatria. 1991;148:621-626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Zmniejszona dopamina D2 dostępność receptora jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmniejszona reakcja dopaminergiczna prążkowia u osób uzależnionych od kokainy. Natura. 1997;386:830–833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Przewidywanie wzmacniania odpowiedzi na psychostymulanty u ludzi przez dopaminę w mózgu D2 poziomy receptorów. Jestem. J. Psychiatria. 1999a;156:1440-1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Stowarzyszenie głodu wywołanego metylofenidatem ze zmianami w metabolizmie prawego prążkowia i oczodołu u osób nadużywających kokainy : implikacje w uzależnieniu. Jestem. J. Psychiatria. 1999b;156:19–26. [PubMed]
  • Wołkow ND i in. Niski poziom receptorów dopaminy D(2) w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Jestem. J. Psychiatria. 2001;158:2015–2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Wołkow ND i in. Mózg DA D2 receptory przewidują wzmacniające działanie stymulantów u ludzi: badanie replikacji. Synapsa. 2002a;46:79–82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Wołkow ND i in. „Niehedoniczna” motywacja do jedzenia u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym, a metylofenidat wzmacnia ten efekt. Synapsa. 2002b;44:175–180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Wołkow ND i in. Dopamina w mózgu jest związana z zachowaniami żywieniowymi u ludzi. Int. J. Jedz. nieporządek. 2003a;33:136–142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J. Clin. Inwestować. 2003b;111:1444-1451. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamina w nadużywaniu narkotyków i uzależnieniu: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Mol. Psychiatria. 2004;9:557–569. doi:10.1038/sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Aktywacja orbitalnej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w kontrole: związek z uzależnieniem. J. Neurosci. 2005;25:3932–3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Wołkow ND i in. Wysoki poziom dopaminy D2 receptory u zdrowych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatria. 2006a;63:999–1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu w uzależnieniu od kokainy. J. Neurosci. 2006b;26:6583–6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Głębokie spadki uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksykowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołu. J. Neurosci. 2007a;27:12 700–12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamina w nadużywaniu narkotyków i uzależnieniu: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Łuk. Neurol. 2007b;64:1575–1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. W druku. Niskie receptory dopaminy prążkowia D2 są związane z metabolizmem przedczołowym u osób otyłych: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołanego przypomnieniem poprzednich doświadczeń z narkotykami. Nauka o życiu. 1999;64:775–784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Dopamina mózgu i otyłość. Lancet. 2001;357:354–357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J i in. Ekspozycja na apetyczne bodźce pokarmowe wyraźnie aktywuje ludzki mózg. Neuroobraz. 2004;21:1790-1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Zachowania żywieniowe i otyłość. Otyłość Rev. 2007;8:73–75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF i in. Zwiększone zajęcie receptorów dopaminy w ludzkim prążkowiu podczas głodu kokainowego wywołanego sygnałem. Neuropsychofarmakologia. 2006;31:2716–2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]