Zredukowana wrażliwość na insulinę związana jest z mniejszą ilością endogennej dopaminy w receptorach D2 / 3 w Ventral Striatum zdrowych, nieobszarych ludzi (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P.1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstrakcyjny

Wstęp:

Uzależnienie od żywności jest przedmiotem dyskusji w neurobiologii. Dowody sugerują, że cukrzyca jest związana ze zmniejszeniem podstawowych poziomów dopaminy w jądrze półleżącym, podobnie jak u osób z uzależnieniem od narkotyków. Nie wiadomo, czy wrażliwość na insulinę jest związana z endogennym poziomem dopaminy w brzusznym prążkowiu ludzi. Zbadaliśmy to za pomocą agonistycznej dopaminy D2/3 radioznacznik receptora [11C] - (+) - PHNO i ostre wyzwanie zubożenia dopaminy. W osobnej próbie osób zdrowych zbadaliśmy, czy niedobór dopaminy może zmienić wrażliwość na insulinę.

METODY:

Wrażliwość na insulinę oszacowano dla każdego osobnika z poziomu glukozy w osoczu na czczo i insuliny za pomocą oceny modelu homeostazy II. Jedenaście zdrowych osób nieotyłych i bez cukrzycy (samica 3) dostarczyło linii podstawowej [11C] - (+) - skan PHNO, którego 9 dostarczył skan pod niedoborem dopaminy, umożliwiając oszacowanie endogennej dopaminy w dopaminie D2/3 chwytnik. Zmniejszenie dopaminy osiągnięto za pomocą alfa-metylo-para-tyrozyny (64mg / kg, PO). U zdrowych osób z 25 (samica 9) osocze i glukozę na czczo uzyskano przed i po wyczerpaniu dopaminy.

WYNIKI:

Endogenna dopamina w dopaminie brzusznej prążkowia D2/3 receptor był dodatnio skorelowany z wrażliwością na insulinę (r(7) =. 84, P = .005) i ujemnie skorelowany z poziomami insuliny (r (7) = -. 85, P = .004). Poziomy glukozy nie były skorelowane z endogenną dopaminą w dopaminie D prążkowia brzusznego2/3 receptor (r (7) = -. 49, P = .18). W związku z tym ostre niedobory dopaminy u zdrowych osób istotnie zmniejszały wrażliwość na insulinę (t (24) = 2.82, P = .01), zwiększony poziom insuliny (t (24) = - 2.62, P = .01), i nie zmienił poziomu glukozy (t (24) = - 0.93, P = .36).

WNIOSEK:

U zdrowych osób zmniejszona wrażliwość na insulinę jest związana z mniej endogenną dopaminą w dopaminie D2/3 receptor w prążkowiu brzusznym. Ponadto ostre niedobory dopaminy zmniejszają wrażliwość na insulinę. Odkrycia te mogą mieć istotne implikacje dla populacji neuropsychiatrycznych z zaburzeniami metabolicznymi.

© Autor 2015. Opublikowane przez Oxford University Press w imieniu CINP.

SŁOWA KLUCZOWE:

D2; cukrzyca; dopamina; glukoza; insulina

Wprowadzenie

Ciągły wzrost występowania otyłości i cukrzycy w Ameryce Północnej, uważany za związany z nadmiernym spożyciem wysokotłuszczowej / wysokosłodzonej żywności, stanowi poważne obciążenie dla zdrowia publicznego (Mokdad i in., 2001; Seaquist, 2014). Pojęcie uzależnienia od żywności, w którym bardzo smaczne potrawy są postrzegane jako nagradzające jako narkotyki (Lenoir i in., 2007), pozostaje gorącym tematem do dyskusji (Ziauddeen i wsp., 2012; Volkow i in., 2013a). Badania obrazowania mózgu in vivo na ludziach potwierdziły tę koncepcję, wykazując podobne zmiany mózgu między osobami otyłymi a osobami uzależnionymi od narkotyków (Volkow i in., 2013a, 2013b). Dokładniej, wykazano, że przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) osoby otyłe i osoby uzależnione od narkotyków mają mniej dopaminy D2/3 receptor (D2/3R) dostępność w prążkowiu (Wang i wsp., 2001), podobny do uzależnienia marker neuronowy, obserwowany także u gryzoni, które nadmiernie zużywają smaczne pokarmy (Johnson i Kenny, 2010).

Dopamina prążkowia, szczególnie w prążkowiu brzusznym (VS), jest ważnym modulatorem nagradzania i konsumpcji żywności i leków (Palmiter, 2007). Kilka dowodów wskazuje, że cukrzyca i zmniejszona wrażliwość na insulinę (IS) mogą być związane ze zmniejszoną endogenną dopaminą w VS. Zmniejszoną aktywność dopaminergiczną mózgu obserwowano u gryzoni z cukrzycą i pośmiertnych ludzkich mózgów, na co wskazuje obniżona szybkość syntezy dopaminy (Crandall i Fernstrom, 1983; Trulson i Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar i in., 1986; Bradberry i in., 1989; Kono i Takada, 1994) i metabolizm (Saller, 1984; Kwok i in., 1985; Bitar i in., 1986; Kwok i Juorio, 1986; Lackovic i in., 1990; Chen i Yang, 1991; Lim i in., 1994). Gryzonie wytwarzane hipoinsulinemicznie przez streptozotocynę wykazują obniżone podstawowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym (Murzi i in., 1996; O'Dell i in., 2014) jak również tępe uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na amfetaminę (Murzi i in., 1996; O'Dell i in., 2014). W szczególności insulina moduluje ekspresję na powierzchni komórki (Garcia i in., 2005; Daws i in., 2011) i funkcja (Owens i in., 2005; Sevak i in., 2007; Williams i in., 2007; Schoffelmeer i in., 2011) transportera dopaminy (DAT). Ponadto receptory insuliny ulegają ekspresji w jądrze półleżącym iw neuronach dopaminergicznych śródmózgowia (Werther i in., 1987; Figlewicz i in., 2003), gdzie mogą modulować odpalanie neuronów, homeostazę energii i reakcje behawioralne na bodźce nagradzające, takie jak żywność, kokaina i amfetamina (Galici i in., 2003; Konner i in., 2011; Schoffelmeer i in., 2011; Mebel i in., 2012; Labouebe i in., 2013). Łącznie dane te sugerują, że zmniejszenie IS może być związane z niższymi poziomami endogennej dopaminy w VS.

Do tej pory w badaniach PET 2 badano związek między dopaminą D prążkowia2/3Dostępność R i poziomy hormonów neuroendokrynnych na czczo (Dunn i in., 2012; Guo i in., 2014). Korzystanie z radioznacznika antagonisty [18F] -fallypride, Dunn i współpracownicy (2012) zademonstrował, że dopamina D2/3Dostępność R w VS była ujemnie skorelowana z IS w próbce otyłych i nieotyłych samic. Ponieważ wiązanie radioznacznika jest wrażliwe na endogenną dopaminę na początku badania (Laruelle i in., 1997; Verhoeff i in., 2001), jednym z możliwych wyjaśnień tego odkrycia jest to, że osoby z obniżonym IS mają mniej endogennego zajęcia dopaminy D2/3R w VS, a zatem większe wiązanie radioznacznika na linii podstawowej. W przypadku PET wykazano również, że osoby z uzależnieniem od kokainy mają mniej endogennej dopaminy w D2/3R w VS (Martinez i wsp., 2009). Dowody, że osoby z wyższą opornością na insulinę mają również mniej endogennej dopaminy w D2/3R w VS wspierałoby modulującą rolę sygnalizacji insuliny w obwodach nagrody dopaminergicznej mózgu (Daws i in., 2011) i zachowania poszukujące jedzenia (Pal i in., 2002). Jednak żadne badania in vivo nie zbadały, jak bezpośrednie szacunki endogennych poziomów dopaminy w D2/3R w VS dotyczą szacunków IS u ludzi.

Stosowanie PET z określonymi radioligandami dla D2/3R, możliwe jest osiągnięcie bezpośrednich oszacowań endogennej dopaminy zajmującej D2/3R u ludzi in vivo. Można to osiągnąć porównując procentową zmianę potencjału wiązania (BPND) pomiędzy początkowym skanowaniem PET a skanem w ostrym niedoborze dopaminy (Laruelle i in., 1997; Verhoeff i in., 2001). Na podstawie modelu zajętości, ponieważ znacznik radiowy wiąże się z D2/3R jest wrażliwy na poziomy dopaminy na początku, zmiany w BPND po wyczerpaniu dopaminy odzwierciedlają ilość dopaminy zajmującej receptory na początku badania (Laruelle i in., 1997; Verhoeff i in., 2001). Ostre zubożenie dopaminy można osiągnąć u ludzi poprzez hamowanie syntezy dopaminy za pomocą inhibitora hydroksylazy tyrozynowej alfa-metylo-para-tyrozyny (AMPT). Ten paradygmat został wykorzystany do wyjaśnienia różnic w endogennych poziomach dopaminy zajmujących D2/3R w prążkowiu osób z chorobami neuropsychiatrycznymi (Martinez i wsp., 2009).

Nasza grupa opracowała [11C] - (+) - PHNO, pierwszy agonistyczny radioznacznik PET dla D2/3R (Wilson i wsp., 2005; Graff-Guerrero i in., 2008; Caravaggio i in., 2014). Zastosowanie agonistycznego wskaźnika promieniotwórczego, który powinien bardziej naśladować wiązanie endogennego ligandu, może oferować bardziej czułe i funkcjonalnie istotne oszacowanie endogennej dopaminy u ludzi. Ponadto niedawno zweryfikowaliśmy użycie [11C] - (+) - PHNO, aby oszacować endogenne poziomy dopaminy w D2/3R za pomocą wyzwania AMPT (Caravaggio i in., 2014). Podsumowując, dane ludzkie in vivo sugerują, że ten znacznik jest bardziej wrażliwy na różnice w endogennych poziomach dopaminy niż antagonistyczne radioznaczniki, takie jak [11C] -rakloprid (Shotbolt i in., 2012; Caravaggio i in., 2014) i dlatego może być lepszy w wyjaśnianiu różnic w endogennych poziomach dopaminy w D2/3R u ludzi. Za pomocą [11C] - (+) - stwierdzono, że wskaźnik masy ciała PHNO (BMI) w zakresie nieotyłym jest dodatnio skorelowany z BPND w VS, ale nie w prążkowiu grzbietowym (Caravaggio i in., 2015). Jednym z potencjalnych wyjaśnień tego odkrycia jest to, że osoby z większym BMI mają mniej endogennego zajęcia dopaminy D2/3R w VS. To poprzednie odkrycie dalej wspiera badanie związku między IS a endogenną dopaminą szczególnie w VS mierzonej za pomocą [11C] - (+) - PHNO.

Za pomocą [11C] - (+) - PHNO i paradygmat ostrego niedoboru dopaminy, staraliśmy się zbadać po raz pierwszy, czy szacunki endogennej dopaminy w D2/3W VS zdrowych, nieotyłych ludzi są związane z IS. Postawiliśmy hipotezę, że osoby z obniżonym IS miałyby mniej endogennego zajęcia dopaminy D2/3R w VS na początku. Zdrowi uczestnicy zostali poddani ocenie w celu dostarczenia: 1) dowodu koncepcji związku między IS i dopaminą mózgu bez obecności zakłócających zmian, które mogą wystąpić w stanach chorobowych; i 2) punkt odniesienia dla przyszłych porównań w populacjach klinicznych. Staraliśmy się również ustalić, czy redukcja endogennej dopaminy z AMPT może prowadzić do zmian w IS u zdrowych osób. Wyjaśnienie związku między poziomami IS i dopaminy w mózgach ludzi in vivo stanowiłoby ważny pierwszy krok w zrozumieniu zależności między zdrowiem metabolicznym, homeostazą energii i obwodami nagradzania mózgu w zdrowiu i chorobie (Volkow i in., 2013a, 2013b).

Metody i materiały

Uczestnicy

Dane dotyczące 9 uczestników, którzy biorą udział w części badania oceniającego endogenną dopaminę za pomocą PET, zostały wcześniej zgłoszone (Caravaggio i in., 2014). Wszyscy uczestnicy byli praworęczni i wolni od jakichkolwiek poważnych zaburzeń medycznych lub psychiatrycznych określonych w wywiadzie klinicznym, Mini International Neuropsychiatric Interview, podstawowych badaniach laboratoryjnych i elektrokardiografii. Uczestnicy byli niepalący i byli zobowiązani do posiadania negatywnego ekranu moczu na obecność narkotyków i / lub ciąży w momencie włączenia i przed każdym skanem PET. Badanie zostało zatwierdzone przez Radę Etyki Badań Centrum ds. Uzależnień i Zdrowia Psychicznego w Toronto, a wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę na piśmie.

Administracja Metyrozyną / AMPT

Procedura indukowanego przez AMPT zubożenia dopaminy została opublikowana w innym miejscu (Verhoeff i in., 2001; Caravaggio i in., 2014). W skrócie, niedobór dopaminy został wywołany doustnym podawaniem 64 mg metyrozyny na kilogram masy ciała przez 25 godzin. Niezależnie od wagi żadnemu uczestnikowi nie podano dawki> 4500 mg. Metyrozynę podawano w 6 równych dawkach o następujących porach: 9:00, 12:30 (po 3.5 godz.), 5:00 (po 8 godz.) I 9:00 (po 12 godz.) Pierwszego dnia i 1:6 rano (po 00 godzinach) i 21:10 (po 00 godzinach) w dniu 25. Badanie PET po AMPT zaplanowano na 2:12, 28 godzin po pierwszej dawce metyrozyny. Pacjenci byli pod bezpośrednią obserwacją podczas podawania AMPT i spali przez noc w wyznaczonych dla szpitala łóżkach badawczych, aby ułatwić harmonogram dawkowania AMPT i monitorować potencjalne skutki uboczne. Ponadto, osobników poinstruowano, aby wypijali co najmniej 4 litry płynów podczas 2-dniowego przyjęcia, aby zapobiec tworzeniu się kryształów AMPT w moczu, a spożycie płynów monitorowano, aby zapewnić zgodność. Dodatkowo w celu zalkalizowania moczu, co zwiększa rozpuszczalność AMPT, podano doustnie wodorowęglan sodu (1.25 g) o godzinie 10:00 wieczorem przed 1 dniem oraz o 7:00 w 1 dniu podawania.

Dane dotyczące plazmy na czczo

Uczestnicy zostali poproszeni o powstrzymanie się od jedzenia i picia płynów z wyjątkiem wody dla 10 do 12 godzin przed pobraniem krwi, zebranych w 9: 00 am. Dla uczestników, którzy wykonali badania PET (n = 11), pracę na czczo pobrano w dniu podstawowego badania PET. Dwudziestu pięciu zdrowych uczestników (samice 9, średni wiek = 31 ± 11, BMI: 22 – 28) zapewniło pracę na czczo (9: 00 am) na początku badania i po otrzymaniu dawek AMPT 5. W przypadku 13 tych pacjentów możliwe było oddzielenie godzin pracy krwi 24 od siebie. Dla pozostałych pacjentów 4 dostarczył krwi 6 do dni 7, 4 dostarczył 10 do 14 dni, a 2 dostarczył 36 do 43 dni. Krew do pomiaru glukozy zebrano w szarej zamkniętej probówce 4 mL zawierającej fluorek sodu jako środek konserwujący i szczawian potasu jako antykoagulant. Osocze oznaczano na glukozę w analizatorze EXL 200 (Siemens), stosując adaptację metody dehydrogenazy heksokinazy-glukozy-6-fosforanu. Krew do pomiaru insuliny zebrano w czerwonej zakorkowanej probówce 6-mL bez dodatków. Surowicę analizowano w Access 2 Analyzer (Beckman Coulter) przy użyciu chemiluminescencyjnego testu immunologicznego cząstek paramagnetycznych w celu ilościowego określenia poziomów insuliny w ludzkiej surowicy. Indeks IS dla usuwania glukozy oszacowano dla każdego osobnika z glukozy i insuliny na czczo z zastosowaniem Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), obliczonego za pomocą kalkulatora HOMA2 University of Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace i wsp., 2004). Oszacowania IS uzyskane przy użyciu HOMA2 są silnie skorelowane z tymi uzyskanymi metodą hiperinsulinemiczno-euglikemiczną (Matthews i in., 1985; Levy i in., 1998).

Obrazowanie PET

Uczestnicy przeszli 2 [11C] - (+) - skany PHNO PET, jedno w warunkach wyjściowych, a drugie w godzinach 25 po indukowanym przez AMPT wyczerpaniu dopaminy. Radiosynteza [11C] - (+) - PHNO i zakup obrazów PET zostały szczegółowo opisane w innym miejscu (Wilson i wsp., 2000, 2005; Graff-Guerrero i in., 2010). W skrócie, obrazy uzyskano za pomocą systemu kamer PET o wysokiej rozdzielczości, dedykowanego dla głowy (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging), mierzącego radioaktywność w wycinkach mózgu 207 o grubości 1.2mm każdy. Rozdzielczość w płaszczyźnie wynosiła ~ 2.8mm pełnej szerokości przy połowie maksimum. Skany transmisji uzyskano za pomocą 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) źródło punktu pojedynczego fotonu w celu zapewnienia korekcji tłumienia, a dane emisji zostały uzyskane w trybie listy. Surowe dane zostały zrekonstruowane za pomocą odwróconej projekcji. Dla linii bazowej [11C] - (+) - skany PHNO (n = 11), średnia dawka radioaktywności wynosiła 9 (± 1.5) mCi, ze specyficzną aktywnością 1087 (± 341) mCi / µmol i wstrzykniętą masą 2.2 (± 0.4) µg. Dla skanów z niedoborem dopaminy (n = 9) średnia dawka radioaktywności wynosiła 9 (± 1.6) mCi, ze specyficzną aktywnością 1044 (± 310) mCi / µmol i wstrzykniętą masą 2.1 (± 0.4) µg. Nie było różnicy w średniej dawce radioaktywności (t(8) = 0.98, P= .36), specyficzna aktywność (t(8) = 1.09, P= .31) lub wtrysk masy (t(8) = - 0.61, P= .56) między skanami linii podstawowej i zubożającymi dopaminę (n = 9). [11C] - (+) - dane skanowania PHNO uzyskano dla 90 minut po wstrzyknięciu. Po zakończeniu skanowania dane zostały ponownie zdefiniowane w ramkach 30 (1 – 15 o czasie trwania 1-minutowym i 16 – 30 o czasie trwania 5-minutowym).

Analiza obrazu

Analiza oparta na regionie zainteresowania (ROI) dla [11C] - (+) - PHNO został szczegółowo opisany w innym miejscu (Graff-Guerrero i in., 2008; Tziortzi i in., 2011). W skrócie, krzywe aktywności czasowej (TAC) z ROI uzyskano z dynamicznych obrazów PET w natywnej przestrzeni w odniesieniu do współrejestrowanego obrazu MRI każdego osobnika. Współ-rejestrację przestrzeni MRI do PET każdego osobnika uzyskano przy użyciu znormalizowanego algorytmu wzajemnej informacji (Studholme i in., 1997), zaimplementowane w SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC analizowano przy użyciu uproszczonej metody referencyjnej tkanki (Lammertsma i Hume, 1996) wykorzystując móżdżek jako region odniesienia, aby uzyskać ilościowe oszacowanie wiązania: potencjał wiązania w stosunku do niedopuszczalnego przedziału (BPND), jak zdefiniowano w nomenklaturze konsensusowej dla obrazowania in vivo odwracalnie wiążących radioligandów (Innis i in., 2007). Implementacja funkcji bazowej uproszczonej metody tkanki odniesienia (Gunn i in., 1997) zastosowano do dynamicznych obrazów PET w celu wygenerowania parametrycznego wokselowego BPND mapy z wykorzystaniem PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurych, Szwajcaria). Zakres, w którym zostały wygenerowane funkcje podstawowe (K2min - K2a max) był 0.006 do 0.6. Obrazy te zostały znormalizowane przestrzennie do przestrzeni mózgu MNI za pomocą interpolacji najbliższego sąsiada o wielkości woksela ustalonej w 2 × 2 × 2mm3 używając SPM2. Regionalny BPND oszacowania zostały następnie uzyskane z ROI zdefiniowanych w przestrzeni MNI. VS i prążkowie prążkowane (ogoniaste grzbietowe, dalej ogoniaste i skorupa grzbietowa, zwane dalej skorupą) zostały określone zgodnie z Mawlawi i in. (2001).

Szacowanie endogennych poziomów dopaminy

Szacunki endogennych poziomów dopaminy w D2/3R były oparte na modelu zajętości, w którym wiązanie radioznaczników jak [11C] - (+) - PHNO dla D2/3R jest wrażliwy na poziomy dopaminy (Laruelle i in., 1997; Verhoeff i in., 2001; Cumming i in., 2002). W tym modelu zakłada się, że: 1) linia bazowa D2/3R BPND jest zakłócana przez endogenną dopaminę, to znaczy, im wyższe stężenie dopaminy, tym niższa wartość D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND w stanie wyczerpania dokładniej odzwierciedla status rzeczywistej liczby D2/3R; i 3) ułamkowy wzrost D2/3R BPND po wyczerpaniu dopaminy [tj. 100 * (Depletion BPND - Linia bazowa BPND) / Bazowy BPND = % ΔBPND] jest liniowo proporcjonalny do wyjściowego stężenia dopaminy w D2/3R, pod warunkiem, że proces wyczerpywania dopaminy nie zmieni liczby i powinowactwa D2/3R. Zatem% ΔBPND, przy odpowiednich założeniach, jest uważany za półilościowy wskaźnik endogennych poziomów dopaminy w D2/3R (Verhoeff i in., 2001). Na podstawie naszych poprzednich analiz nie byliśmy w stanie oszacować endogennej dopaminy w istocie czarnej, ani nie byliśmy w stanie wiarygodnie oszacować endogennej dopaminy w podwzgórzu i bladości brzusznej dla wszystkich pacjentów (Caravaggio i in., 2014). Dlatego te ROI nie były badane w obecnej analizie.

Analiza statystyczna

Nasza hipoteza a priori polegała na zbadaniu związku między IS a endogenną dopaminą w VS. Przeprowadziliśmy analizy eksploracyjne między IS i endogenną dopaminą w pozostałej części prążkowia: ogoniastym, skorupy i gałki bladej.

Relacje między wyjściowym BPND i IS zostały zbadane w ROI tylko w celu wyjaśnienia wszelkich ustaleń z endogennymi poziomami dopaminy (jeśli występują). Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) i GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Normalność zmiennych określono za pomocą testu D'Agostino-Pearson. Poziom istotności dla wszystkich jąder został ustawiony na P<05 (2-stronne).

Efekt

Jedenaście zdrowych, nieotyłych i bez cukrzycy (samica 3) uczestniczyło w części PET badania; podzbiór tych danych został wcześniej zgłoszony (Tabela 1) (Caravaggio i in., 2014). W pełnej próbie osób (n = 11) badanie korelacji między zmiennymi metabolicznymi uczestników wykazało, że wiek był dodatnio skorelowany z obwodem talii (r(9) =. 76, P= .007), a obwód talii był dodatnio skorelowany z poziomem insuliny na czczo (r(9) =. 80, P= .003) (Tabela 2).

Tabela 1. 

Dane demograficzne uczestnika

 Bazowi uczestnicy PET 

(n = 11)

AMPT-PET 

Uczestnicy

(n = 9)

Wiek (lata)29 (8)29 (9)
zakres:20-4320-43
Glukoza na czczo (mmol / l)5 (0.3)5 (0.3)
zakres:4.3-5.34.3-5.3
Insulina na czczo (pmol / L)31 (25)34 (26)
zakres:15-10115-101
Wrażliwość na insulinę (% S)211 (70)197 (70)
zakres:53-27653-276
Wskaźnik masy ciała (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
zakres:22-2822-28
Obwód talii (cm)35 (6)36 (7)
zakres:27-5227-52

  • Wartości wskazują średnie z odchyleniem standardowym w nawiasach.

    Skróty: AMPT, alfa-metylo-para-tyrozyna; PET, pozytonowa tomografia emisyjna.

Tabela 2. 

Korelacje Pearsona między zmiennymi metabolicznymi

 WiekBMIObwód taliiStężenie glukozy na czczoInsulina na czczo
Wrażliwość na insulinę-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulina na czczo0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Stężenie glukozy na czczo0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Obwód talii0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †Korelacja jest na poziomie istotności trendu: 0.05 (2-tailed).

  • **Korelacja jest znacząca na poziomie 0.01 (tailed 2).

  • ***Korelacja jest znacząca na poziomie 0.001 (tailed 2).

Dziewięciu z pacjentów z 11 dostarczyło zarówno podstawowego badania PET, jak i skanu w ostrej depresji wywołanej przez AMPT; dostarczyło to szacunków endogennej dopaminy zajmującej D2/3R w VS na linii bazowej (tj. Procentowa zmiana w [11C] - (+) - PHNO BPND przed i po wyczerpaniu dopaminy). Szacowane wyjściowe zajęcie dopaminy przez D2/3R w VS było dodatnio skorelowane z IS (r(7) =. 84, P= .005) (Rysunek 1), a korelacja, która pozostała po statystycznym kontrolowaniu niezależnie dla wieku (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), obwód talii (r (6) =. 75, P= .03) i poziomy AMPT w osoczu (r(6) =. 84, P= .009). Równocześnie szacowana podstawowa zajętość dopaminy przez D2/3R w VS był ujemnie skorelowany z poziomem insuliny na czczo (r(7) = -. 85, P= .004), ale nie był skorelowany z poziomem glukozy na czczo (r(7) = -. 49, P= .18). Zajęcie dopaminy w VS nie było skorelowane z BMI (r(7) =. 09, P= .80) lub obwód talii (r(7) = -. 30, P= .41).

Rysunek 1. 

Związek między szacowaną wrażliwością na insulinę (IS) a endogenną dopaminą w D2/3 receptory (D2/3R) w prążkowiu brzusznym (VS) osób zdrowych 9.

Warto zauważyć, że powyższe korelacje z szacowanym początkowym zajęciem dopaminy przez D2/3R były napędzane głównie przez zajęcie dopaminy w prawym VS, ale nie przez lewe VS. W szczególności zajęcie dopaminy w lewym VS nie było skorelowane z IS (r(7) =. 41, P= .28), poziom insuliny na czczo (r(7) = -. 46, P= .22) lub glukoza (r(7) = -. 33, P= .39), podczas gdy zajęcie dopaminy w prawym VS było dodatnio skorelowane z IS (r(7) =. 75, P= .01), ujemnie skorelowany z poziomem insuliny na czczo (r(7) = -. 73, P= .02) i nie jest skorelowany z poziomami glukozy (r(7) = - 39., P= .31).

W pełnej próbie podmiotów (n = 11), linia bazowa [11C] - (+) - PHNO BPND po prawej VS był ujemnie skorelowany z szacowanym IS (r(9) = -. 65, P= .02) (Rysunek 2). Tak więc uczestnicy z najniższym poziomem endogennej dopaminy zajmującej D2/3R miał najwyższy BPND na początku badania, zgodne ze zmniejszoną konkurencją o wiązanie znacznika przez endogenną dopaminę z obniżonym IS. Jednocześnie poziom insuliny na czczo był dodatnio skorelowany z [11C] - (+) - PHNO BPND po prawej VS (r(9) =. 77, P= .006), podczas gdy nie było korelacji z poziomami glukozy na czczo (r(9) =. 27, P= .43). W szczególności [11C] - (+) - PHNO BPND w lewej VS nie było skorelowane z IS (r(9) = -. 35, P= .29) lub poziom insuliny na czczo (r(9) =. 53, P= .09) i glukoza (r(9) =. 08, P= .81).

Rysunek 2. 

Związek między wyjściową dopaminą D2/3 receptor (D2/3R) dostępność - [11C] - (+) - PHNO BPND - i szacowana wrażliwość na insulinę (IS) u osób zdrowych 11.

Analizy eksploracyjne ujawniły, że oszacowane IS nie było skorelowane z szacunkami endogennej dopaminy w D2/3R w ogoniastym (r(7) =. 47, P= .20), skorupa (r(7) =. 52, P= .15), lub globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Nie stwierdzono również korelacji między szacunkami zajętości dopaminy w tych regionach a poziomem insuliny lub glukozy na czczo, a także BMI i obwodem talii (wszystkie P> 05; dane niepokazane).

Aby zbadać, w jaki sposób redukcja endogennej dopaminy wpływa na IS, zdrowe kontrole 25 (średni wiek = 31 ± 11; samica 9) dostarczyły również stężenia insuliny i glukozy na czczo w osoczu przed i po wyczerpaniu dopaminy AMPT. AMPT znacząco zwiększał stężenie insuliny na czczo w osoczu (t(24) = - 2.62, P= .01), nie zmieniając znacząco poziomu glukozy na czczo w osoczu (t(24) = - 0.93, P= .36). Warto zauważyć, że AMPT znacząco zmniejszył szacunkowe IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Rysunek 3). Usunięcie osób, które miały więcej niż jeden tydzień przerwy 2 pomiędzy pobraniem krwi, nie zmieniło znacząco wyżej wymienionych wyników (danych nie pokazano).

Rysunek 3. 

Wpływ ostrego niedoboru dopaminy poprzez alfa-metylo-para-tyrozynę (AMPT) na szacowaną wrażliwość na insulinę (IS) i poziomy insuliny i glukozy w osoczu na czczo u osób zdrowych 25 (słupki błędów przedstawiają SD). Dla uczestników 8 ich wartości IS po deplecji były sprzeczne z ogólnym trendem: 6 zwiększył się, a 2 pozostał taki sam.

Dyskusja

Korzystanie z agonistycznego wskaźnika promieniotwórczego [11C] - (+) - PHNO i paradygmat ostrego niedoboru dopaminy, po raz pierwszy wykazujemy, że IS jest dodatnio skorelowany z endogennymi poziomami dopaminy w D2/3R w VS. Przy braku otyłości lub jawnej dysregulacji glukozy, niższe poziomy endogennej dopaminy w VS są związane ze zmniejszeniem IS. To nowe odkrycie jest zgodne z wcześniejszymi badaniami PET in vivo badającymi linię podstawową D2/3Dostępność R w VS osób otyłych (Dunn i in., 2012) i wspiera wcześniejsze wyniki badań pośmiertnych u ludzi (Lackovic i in., 1990), jak również wyniki badań przedklinicznych u zwierząt (Murzi i in., 1996; O'Dell i in., 2014). Zgodnie z wynikami badania PET, eksperymentalna redukcja endogennej dopaminy w próbce osób zdrowych była związana ze zmniejszeniem IS.

Dowody sugerują, że oporność na insulinę w mózgu współwystępuje z obwodową opornością na insulinę, przy czym osoby oporne na insulinę wykazują obniżony metabolizm glukozy w VS i korze przedczołowej w odpowiedzi na obwodową insulinę (Anthony i in., 2006). Co ciekawe, w centrum D2/3Agonizm R u gryzoni może zwiększać stężenie glukozy na obrzeżach, nie tylko w mózgu (Arneric i in., 1984; Saller i Kreamer, 1991). W tym kontekście gwarantuje komentarz, że bromokryptyna, niespecyficzny agonista receptora dopaminy, jest wskazana w leczeniu cukrzycy (Grunberger, 2013; Kumar i wsp., 2013). Zatem centralna zmiana receptora dopaminy / insuliny funkcjonującego w VS u ludzi może mieć implikacje kliniczne w leczeniu zaburzeń metabolicznych. Należy zauważyć, że podczas gdy dopamina w półleżących jest zmieniana przez zmiany stężenia glukozy we krwi w odpowiedzi na hiperinsulinemię, związek ten może być złożony, z czasem (ostry w porównaniu z przewlekłym) i dawką (fizjologiczną w porównaniu z suprafizjologiczną) oba wydają się być ważne (Bello i Hajnal, 2006).

Ograniczenia naszego obecnego badania obejmują brak pobierania próbek osób z zaburzeniami glukozy; w związku z tym trudno jest skomentować implikacje kliniczne specyficzne dla jawnej patologii kardiometabolicznej. Sugeruje się, że przyszłe badania sprawdzą, w jaki sposób różne stopnie dysmetabolizmu glukozy (np. Insulinooporność, prediabetes, cukrzyca) są związane z endogennymi poziomami dopaminy i uwalnianiem dopaminy w VS ludzi. Ponadto przyszłe badania powinny zbadać, czy wartości te zmieniają się w obliczu leczenia deficytów metabolicznych. Co więcej, ważne jest, aby zbadać spektrum zaburzeń glukozy u ludzi, w jaki sposób stężenia dopaminy i funkcjonowanie w VS odnoszą się do nastroju, motywacji i przetwarzania nagrody. Wreszcie nasza próbka w obecnym badaniu jest niewielka. Chociaż nie kontrolowaliśmy jednoznacznie wielokrotnych porównań, ważne jest, aby zauważyć, że zaobserwowana zależność między IS a szacowaną endogenną dopaminą w VS przetrwałaby korektę Bonferroniego (skorygowana P próg wartości dla istotności: P= .01 (ROI 0.05 / 4). Przyszłe badania AMPT badające związek między endogenną dopaminą w mózgu a IS powinny próbować stosować większe rozmiary próbek. Ze względu na małą liczebność próby powstrzymaliśmy się od badania związków między linią bazową [11C] - (+) - PHNO BPND i IS w ROI innych niż VS. W szczególności przyszłość [11C] - (+) - badania PHNO wykorzystujące większą liczbę próbek powinny zbadać związek między IS a wyjściowym BPND w istocie czarnej i podwzgórzu: regiony, w których 100% [11C] - (+) - PHNO BPND sygnał jest spowodowany przez D3R vs D2R (Searle i in., 2010; Tziortzi i in., 2011). Według naszej wiedzy, badania nie zbadały, czy istnieje różnica między centralnym D3R vs D2R ekspresja z obwodową opornością na insulinę u zwierząt lub ludzi. To gwarantuje dochodzenie, ponieważ D3R może odgrywać rolę w wydzielaniu insuliny na obwodzie (Ustione i tłok, 2012) i D3Myszy z nokautem R scharakteryzowano jako mające fenotyp skłonności do otyłości (McQuade i in., 2004).

Jaki jest związek między insuliną, zmianami stężenia dopaminy i nagrodą pokarmową? Zmiany w insulinie wydają się modyfikować działanie mezolimbicznego układu dopaminowego, wpływając na karmienie i nagrodę pokarmową (Figlewicz i in., 2006; Labouebe i in., 2013). Sugerowano, że insulina może hamować neurony dopaminowe w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), a tym samym zmniejszać uwalnianie dopaminy do półleżących (Palmiter, 2007). Wykazano, że ostre wstrzyknięcia insuliny do VTA hamują przejadanie słodzonych pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu u zasiedlonych gryzoni bez zmiany głodnego karmienia (Mebel i in., 2012). Ponadto gryzonie hipoinsulinemiczne wykazują zwiększone żywienie związane ze zmienionym funkcjonowaniem jądra półleżącego (Pal i in., 2002). Dane dotyczące zdrowych gryzoni sugerują, że obwodowe zastrzyki insuliny mogą zwiększać uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym (Potter i in., 1999), a insulina per se może być satysfakcjonująca (Jouhaneau i Le Magnen, 1980; Castonguay i Dubuc, 1989). Zatem dokładne mechanizmy, za pomocą których ostra lub przewlekła aktywacja receptora insuliny wpływa na mezolimbiczny układ dopaminowy i poziomy tam dopaminy, nie są całkowicie jasne. Ponadto nie jest jasne, jak te systemy mogą się zmieniać w zdrowych stanach metabolicznych w porównaniu z tymi, które są chore.

W kilku badaniach sprawdzono, w jaki sposób insulina wpływa na DAT i zachowania związane z nagrodami na leki uzależniające, które działają na DAT, takie jak kokaina i amfetamina (Daws i in., 2011). Na przykład gryzonie hipoinsulinemiczne samodzielnie podają mniej amfetaminy (Galici i in., 2003), podczas gdy zwiększenie insuliny w półleżącej zwiększa impulsywność wywołaną kokainą (Schoffelmeer i in., 2011). Jednakże, chociaż znane są szlaki molekularne, dzięki którym insulina może zmieniać funkcję i ekspresję DAT, zaobserwowano mieszane wyniki badań obejmujących ostre lub przewlekłe manipulacje insuliną w prążkowiu (Galici i in., 2003; Owens i in., 2005; Sevak i in., 2007; Williams i in., 2007; Schoffelmeer i in., 2011; Owens i in., 2012; O'Dell i in., 2014) i VTA (Figlewicz i in., 1996, 2003; Mebel i in., 2012). Wiele z tych badań nie badało różnicowo, w jaki sposób insulina wpływa na DAT w prążkowiu grzbietowym w porównaniu z VS lub rdzeniu półleżącym vs powłoka. Może to być potencjalne źródło rozbieżności, ponieważ ekspresja, regulacja i funkcja DAT mogą być różne w różnych podregionach prążkowia (Nirenberg i in., 1997; Siciliano i in., 2014). Według naszej wiedzy, żadne badanie obrazowania ludzkiego mózgu in vivo nie badało związku między opornością na insulinę a dostępnością DAT w prążkowiu. Ustalenia dotyczące związku między BMI a dostępnością DAT w prążkowiu u ludzi zostały zmieszane (Chen i wsp., 2008; Thomsen i in., 2013; van de Giessen i in., 2013), chociaż badania te nie zbadały VS. Co ciekawe, osoby używające amfetaminy zgłaszają dużą częstość występowania otyłości dziecięcej i psychopatologii jedzenia (Ricca i in., 2009), dodatkowo podkreślając istotne zachodzące i neurochemiczne nakładanie się nagrody żywnościowej i narkotykowej (Volkow i in., 2013b).

Obecne odkrycie, że niższe IS jest związane ze zmniejszoną dopaminą w VS, może mieć implikacje dla teorii jedzenia i uzależnienia od narkotyków. Sugeruje się, że zwiększone BMI i zachowania związane z przejadaniem są związane ze zmniejszoną zdolnością syntezy dopaminy w presynaptycznym prążkowiu zdrowych ludzi (Wilcox i in., 2010; Wallace i wsp., 2014). Dane z Wang i współpracownicy (2014) sugerują, że osoby otyłe wykazują osłabione uwalnianie dopaminy w VS w odpowiedzi na zużycie kalorii w porównaniu z osobami nieotyłymi. Ponadto, za pomocą SPECT sugerowano, że otyłe samice wykazują zmniejszone uwalnianie dopaminy w prążkowiu w odpowiedzi na amfetaminę (van de Giessen i in., 2014). Może to odzwierciedlać tępe uwalnianie dopaminy VS obserwowane u gryzoni z cukrzycą oraz u osób z uzależnieniem od narkotyków w odpowiedzi na psychostymulanty (Volkow i wsp., 2009). Ważne będzie wyjaśnienie, czy osoby cierpiące na cukrzycę wykazują również tępe uwalnianie dopaminy w prążkowiu w odpowiedzi na pokarm, sygnały pokarmowe i / lub środki psychostymulujące. Podsumowując, badania obrazowania mózgu in vivo u ludzi sugerują, że otyłość i być może insulinooporność są związane ze zmniejszoną syntezą dopaminy, uwalnianiem i endogennym napięciem w VS.

Chociaż nie znaleźliśmy żadnego związku między IS a poziomami endogennej dopaminy w prążkowiu grzbietowym, ważne jest podkreślenie, że kilka badań na zwierzętach donosiło o zmianach dopaminy w prążkowiu grzbietowym i funkcjonowaniu neuronów w istocie czarnej w odniesieniu do insulinoopornościMorris i in., 2011). Zwłaszcza u ludzi stwierdzono, że uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na pokarm w prążkowiu grzbietowym jest skorelowane z oceną przyjemności posiłku (Small et al., 2003). Być może zmniejszone IS wpływa najpierw na funkcjonowanie dopaminy VS, a zmiany w funkcjonowaniu dopaminy w prążkowiu grzbietowym są widoczne tylko przy większej oporności na insulinę. Możliwe, że niniejsze badanie było niewystarczające i / lub nie miało wystarczająco szerokiego zakresu IS, aby wykryć efekt w prążkowiu grzbietowym.

Dane te mają ważne implikacje dla tych zaburzeń neuropsychiatrycznych, w których oporność na insulinę może być współistniejąca lub współistniejąca. Na przykład kilka dowodów wskazuje na związek między opornością na insulinę a rozwojem choroby Parkinsona (Santiago i Potashkin), choroba Alzheimera (Willette i in., 2014) i depresja (Pan i in., 2010). Zgodnie z hipotezą, że oporność na insulinę może być związana ze zmniejszoną dopaminą prążkowia, kuszące jest spekulowanie, że niższy IS może wywoływać ochronne działanie na psychozę u osób ze schizofrenią. Na przykład, w chińskim pierwszym epizodzie, nigdy nieleczonych osób ze schizofrenią, większa oporność na insulinę była skorelowana ze zmniejszonym nasileniem objawów pozytywnych (Chen i wsp., 2013). Powszechnie wiadomo, że osoby chore na schizofrenię, a także ich krewni bez zmian (Fernandez-Egea i in., 2008), są bardziej narażone na zaburzenia metaboliczne; stwierdzono to przed zastosowaniem leków przeciwpsychotycznych i po kontrolowaniu nawyków związanych ze stylem życia (Kirkpatrick i in., 2012). Ponadto różnice w tolerancji glukozy mogą różnicować podgrupy osób ze schizofrenią charakteryzujących się różnymi przebiegami nasilenia objawów (Kirkpatrick i in., 2009). W kontekście tych odkryć, w połączeniu z obserwacją historyczną, że śpiączki wywołane insuliną mogą łagodzić objawy psychotyczne (West i wsp., 1955), interesujące jest spekulowanie, że centralna sygnalizacja insuliny na neurony dopaminowe może odgrywać rolę w patologii i leczeniu schizofrenii (Lovestone i in., 2007). Przyszłe badania PET badające interakcję między psychopatologią a insulinoopornością na centralnym poziomie dopaminy z pewnością wydają się uzasadnione.

Podsumowując, za pomocą PET i ostrego niedoboru dopaminy wykazaliśmy po raz pierwszy, że szacunki IS są związane z poziomami endogennej dopaminy w D2/3R w VS zdrowych ludzi. Ponadto ostra redukcja endogennej dopaminy u zdrowych osób może zmienić szacunkowe IS. Podsumowując, odkrycia te stanowią ważny wstępny krok w wyjaśnieniu, w jaki sposób stan metaboliczny może wpływać na główne choroby psychiczne, takie jak schizofrenia.

Deklaracja Zainteresowania

Dr Nakajima donosi o otrzymaniu stypendiów od Japońskiego Towarzystwa Promocji Nauki i Funduszu Badawczego Szpitala Inokashira oraz honorariów prelegenta od GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer i Yoshitomiyakuhin w ciągu ostatnich lat 3. Dr Graff-Guerrerro otrzymuje obecnie wsparcie badawcze od następujących zewnętrznych agencji finansujących: Kanadyjskie Instytuty Badań nad Zdrowiem, Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych oraz Instytut Instytucji Instytucji Publicznych w Meksyku i Stolicy Apostolskiej w Distrito Federal (ICyTDF). Otrzymał również wynagrodzenie za usługi profesjonalne od Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc i Lundbeck; wsparcie grantu od Janssen; i rekompensata dla głośników od Eli Lilly. Dr Remington otrzymał wsparcie badawcze, opłaty konsultacyjne lub honorarium mówcy od Canadian Diabetes Association, Kanadyjskich Instytutów Badań Zdrowia, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Research Hospital Fund-Canada Foundation dla innowacji i Towarzystwa Schizofrenii w Ontario. Inni autorzy nie mają sprzecznych interesów do ujawnienia.

Podziękowanie

Badanie to zostało sfinansowane przez Kanadyjskie Instytuty Badań nad Zdrowiem (MOP-114989) i Narodowy Instytut Zdrowia USA (RO1MH084886-01A2). Autorzy dziękują pracownikom Centrum PET w Centrum Uzależnień i Zdrowia Psychicznego za pomoc techniczną w gromadzeniu danych. Serdecznie dziękują także Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar i Danielle Uy za ich pomoc.

Jest to artykuł Open Access rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), która pozwala na nieograniczone ponowne użycie, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku, pod warunkiem, że oryginalna praca jest prawidłowo cytowana.

Referencje

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Tłumienie reakcji wywołanych insuliną w sieciach mózgowych kontrolujących apetyt i nagrodę w oporności na insulinę: podstawa mózgowa dla upośledzonej kontroli przyjmowania pokarmu w zespole metabolicznym? Cukrzyca 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Długi JP

    (1984) Dowody na to, że centralne receptory dopaminy modulują współczulną aktywność neuronalną do rdzenia nadnerczy, aby zmienić mechanizmy regulujące glukozę. Neuropharmacology 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Zmiany stężenia glukozy we krwi pod wpływem hiperinsulinemii wpływają na półleżącą dopaminę. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Wywołana cukrzycą zmiana metabolizmu monoamin w mózgu u szczurów. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Specyficzne regionalnie zmiany w syntezie dopaminy mesotelencefalicznej u szczurów z cukrzycą: związek z prekursorową tyrozyną. J Neuralna transmisja Gen 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Oszacowanie endogennych poziomów dopaminy w receptorach D2 i D3 u ludzi przy użyciu agonistycznego wskaźnika promieniotwórczego [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff – Guerrero A

    (2015) Wiązanie brzuszne prążkowia agonisty receptora dopaminy d2 / 3, ale nie antagonisty, przewiduje normalny wskaźnik masy ciała. Biol Psychiatry 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Samodzielne podawanie insuliny: wpływ na parametry posiłku. Apetyt 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Wpływ krótkiej i długotrwałej cukrzycy na monoaminy mózgu myszy. brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korelacja między wskaźnikiem masy ciała a dostępnością transportera dopaminy w prążkowiu u zdrowych ochotników - badanie SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y.

    (2013) Związek między opornością na insulinę, dyslipidemią i objawem dodatnim u pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii w pierwszym epizodzie przeciwpsychotycznym w Chinach. Psychiatry Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Wpływ eksperymentalnej cukrzycy na poziomy aminokwasów aromatycznych i rozgałęzionych w krwi szczura i mózgu. Cukrzyca 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Konkurencja między endogenną dopaminą i radioligandami dla specyficznego wiązania z receptorami dopaminy. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Sygnalizacja insulinowa i uzależnienie. Neuropharmacology 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Identyfikator Feurer,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Związek potencjału wiązania receptora 2 typu dopaminy z hormonami neuroendokrynnymi na czczo i wrażliwością na insulinę w otyłości u ludzi. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Zaburzenia glukozy u rodzeństwa osób ze schizofrenią. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Cukrzyca powoduje zróżnicowane zmiany w neuronach noradrenergicznych OUN i neuronów dopaminergicznych u szczura: badanie molekularne. brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. DG Baskin

    (2003) Ekspresja receptorów insuliny i leptyny w brzusznej strefie nakrywkowej / istocie czarnej (VTA / SN) szczura. brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Insulina wewnątrzkomorowa i leptyna zmniejszają samopodawanie sacharozy u szczurów. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. France CP

    (2003) Selektywne zmniejszenie samopodawania amfetaminy i regulacja funkcji transportera dopaminy u szczurów z cukrzycą. Neuroendokrynologii 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt jest niezbędny do modulowania insuliny przez redystrybucję na powierzchni komórkowej ludzkiego transportera dopaminy amfetaminy. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Wiązanie regionu mózgu agonisty D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO i antagonisty D2 / 3 [11C] racloprideu u zdrowych ludzi. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. MD Saltarelli,
    10. Kapur S

    (2010) Blokada wiązania [11C] (+) - PHNO u ludzi przez antagonistę receptora dopaminy D3 ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Nowatorskie metody leczenia cukrzycy typu 2: część 1. pramlintyd i bromokryptyna-QR. J Cukrzyca 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Obrazowanie parametryczne wiązania ligand-receptor w PET przy użyciu uproszczonego modelu regionu odniesienia. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hall KD

    (2014) Wzorce korelacji receptora dopaminowego D2 w prążkowiu z ludzką otyłością i oportunistycznymi zachowaniami żywieniowymi. Mol Psychiatry 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. i in.

    (2007) Nomenklatura konsensusowa do obrazowania in vivo odwracalnie wiążących radioligandów. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Receptory dopaminy D2 w dysfunkcji nagradzania podobnej do uzależnienia i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Behawioralna regulacja poziomu glukozy we krwi u szczurów. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Różnice w tolerancji glukozy między deficytem a schizofrenią niewykazującą niedoboru. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Czy nieprawidłowa tolerancja glukozy u pacjentów nie leczonych wcześniej lekiem przeciwpsychotycznym z nieskuteczną psychozą jest zaburzona przez złe nawyki zdrowotne? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Rola sygnalizacji insuliny w neuronach katecholaminergicznych w kontrolowaniu homeostazy energii. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Zmniejszenie dopaminy w neuronach nigrostriatalnych u szczura genetycznie cukrzycowego. brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S,
    5. Zbity SR,
    6. Patil ONZ

    (2013) Bromokryptyna, agonista receptora dopaminy (d2), stosowany samodzielnie i w połączeniu z glipizydem w dawkach subterapeutycznych w celu poprawy hiperglikemii. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Ściany EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Stężenie dopaminy, 5-hydroksytryptaminy i niektórych ich metabolitów kwasowych w mózgu szczurów genetycznie cukrzycowych. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Stężenie prążkowia tyraminy i metabolizm dopaminy u szczurów z cukrzycą i wpływ podawania insuliny. Neuroendokrynologii 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulina indukuje długotrwałą depresję neuronów dopaminowych brzusznej okolicy nakrywkowej przez endokannabinoidy. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Wpływ długotrwałej cukrzycy na monoaminy szczura i ludzkiego mózgu. J. Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Uproszczony model tkanki referencyjnej do badań receptora PET. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. CD D'Souza,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Obrazowanie zajętości receptora D2 przez endogenną dopaminę u ludzi. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intensywna słodycz przewyższa nagrodę kokainową. PLoS ONE 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Ocena prawidłowego modelu homeostazy (HOMA) wykorzystuje program komputerowy. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Zmiany w centralnych układach dopaminergicznych u szczurów cukrzycowych indukowanych streptozotocyną. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R.

    (2007) Schizofrenia jako zaburzenie rozregulowania GSK-3. Trendy Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Niższy poziom endogennej dopaminy u pacjentów z uzależnieniem od kokainy: wyniki obrazowania PET receptorów D (2) / D (3) po ostrym wyczerpaniu dopaminy. Am J Psychiatry 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Ocena modelu homeostazy: insulinooporność i funkcja komórek beta z stężenia glukozy w osoczu na czczo i stężenia insuliny u człowieka. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Obrazowanie ludzkiej mezolimbicznej transmisji dopaminy za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej: I. Dokładność i precyzja pomiarów parametrów receptora D (2) w prążkowiu brzusznym. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Otłuszczenie wywołane dietą wysokotłuszczową u myszy z ukierunkowanym rozerwaniem genu receptora dopaminy-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulina w brzusznym obszarze nakrywkowym zmniejsza żywienie hedoniczne i hamuje stężenie dopaminy poprzez zwiększenie wychwytu zwrotnego. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marks JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Ciągłe epidemie otyłości i cukrzycy w Stanach Zjednoczonych. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Komputer Geigera,
    10. Stanford JA

    (2011) Oporność na insulinę upośledza nigrostriatalną funkcję dopaminy. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Cukrzyca zmniejsza limbiczną pozakomórkową dopaminę u szczurów. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Transporter dopaminy: ultrastruktura porównawcza aksonów dopaminergicznych w przedziałach limbicznych i motorycznych jądra półleżącego. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarianin A

    (2014) Wzmocnione samopodawanie nikotyny i tłumienie układów dopaminergicznych w szczurzym modelu cukrzycy. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. France CP,
    8. Daws LC

    (2005) Niedobory klirensu dopaminy i lokomocji u hipoinsulinemicznych szczurów demaskują nowatorską modulację transporterów dopaminy przez amfetaminę. J. Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Ratowanie funkcji transportera dopaminy u hipoinsulinemicznych szczurów za pomocą mechanizmu zależnego od receptora D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Zmiana zachowań pokarmowych przez jądra półleżące u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną i normalną. Indian J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Czy dopamina jest fizjologicznie istotnym mediatorem zachowania żywieniowego? Trendy Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Dwukierunkowe powiązanie między depresją a cukrzycą typu 2 u kobiet. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulina wpływa na przepełnienie dopaminy w jądrze półleżącym i prążkowiu. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Pochodne amfetaminy i otyłość. Apetyt 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Aktywność dopaminergiczna jest zmniejszona u szczurów z cukrzycą. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Stężenia glukozy w mózgu i krwi: regulacja przez podtypy receptora dopaminy. brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potaszkin JA

    Systemowe metody dekodowania powiązań molekularnych w chorobie Parkinsona i cukrzycy. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulina moduluje wrażliwą na kokainę funkcję transportera monoamin i zachowanie impulsywne. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Rozwiązanie problemu cukrzycy. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Bóbr JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Obrazowanie receptorów dopaminy D3 w ludzkim mózgu za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej, [11C] PHNO i selektywnego antagonisty receptora D3. Biol Psychiatry 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. France CP

    (2007) Dowody na pośredniczenie receptora D2 w indukowanej amfetaminą normalizacji funkcji lokomocji i transportera dopaminy u hipoinsulinemicznych szczurów. J. Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Bóbr JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Porównanie między tematami [(11) C] - (+) - PHNO i [(11) C] wrażliwości raclopridde na ostre prowokowanie amfetaminą u zdrowych ludzi. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Moc amfetaminy różni się w zależności od stopnia absorpcji dopaminy w podregionach prążkowia. J. Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Mały DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Wywołane karmieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Zautomatyzowana trójwymiarowa rejestracja obrazów mózgu rezonansu magnetycznego i pozytronowej tomografii emisyjnej za pomocą wielozakresowej optymalizacji pomiarów podobieństwa wokseli. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Brak korelacji między wskaźnikiem masy ciała a dostępnością transportera dopaminy w prążkowiu u zdrowych ochotników stosujących SPECT i [123I] PE2I. Otyłość 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Zmniejszono szybkość syntezy dopaminy w mózgu i zwiększono wiązanie spiroperidolu [3H] w szczurach ze streptozotocyną-cukrzycą. J. Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Bóbr JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Obrazowanie receptorów dopaminy u ludzi przy użyciu [11C] - (+) - PHNO: rozbiór sygnału D3 i anatomii. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Tłok DW

    (2012) Synteza dopaminy i aktywacja receptora D3 w komórkach beta trzustki reguluje wydzielanie insuliny i oscylacje wewnątrzkomórkowe [Ca (2 +)]. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Brak związku między wiązaniem transportera dopaminy w prążkowiu a wskaźnikiem masy ciała: wieloośrodkowe europejskie badanie na zdrowych ochotnikach. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dostępność receptora dopaminy D2 / 3 i uwalnianie dopaminy indukowane amfetaminą w otyłości. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Prosta metoda pomiaru wyjściowego zajętości receptorów dopaminergicznych D2 neuropatii przez dopaminę in vivo u zdrowych osób. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Prasa R,
    5. Telang F

    (2009) Obrazowanie roli dopaminy w narkomanii i uzależnieniu. Neuropharmacology 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Prasa RD

    (2013a) Uzależniająca wymiar otyłości. Biol Psychiatry 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Prasa RD

    (2013b) Otyłość i uzależnienie: nakładanie się neurobiologiczne. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dopamina w prążkowiu grzbietowym, preferencje żywieniowe i postrzeganie zdrowia u ludzi. PLoS ONE 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Wykorzystanie i nadużycie modelowania HOMA. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Mózgowa dopamina i otyłość. Lancet 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI moduluje zależne od kalorii zmiany dopaminy w akumbach z poboru glukozy. PLoS ONE 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalizacja i charakterystyka receptorów insuliny w mózgu szczura i przysadce mózgowej przy użyciu autoradiografii in vitro i komputerowej densytometrii. Endokrynologia 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Leczenie śpiączki insulinowej w schizofrenii; czternastoletnie badanie uzupełniające. Am J Psychiatry 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Zachowanie związane z przejadaniem i dopaminą prążkowia z 6- [F] -Fluoro-Lm-Tyrozyną PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Insulinooporność przewiduje odkładanie się amyloidu w mózgu u późnych dorosłych w średnim wieku. Demencja Alzheimera 17: 02420– –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. France CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hipoinsulinemia reguluje indukowany amfetaminą odwrotny transport dopaminy. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Synteza radioznaczników z [(11) C] -jodometanu: niezwykle prosta metoda z użyciem rozpuszczalnika zmonopolizowanego. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosynteza i ocena [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-heksahydro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oksazyna-9-ol jako potencjalny radioznacznik do obrazowania in vivo stan dopaminy D2 o wysokim powinowactwie z pozytronową tomografią emisyjną. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Otyłość a mózg: jak przekonujący jest model uzależnienia? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Zobacz streszczenie