Wciągająca wymiarowość otyłości (2013)

. Rękopis autora; dostępny w PMC 2016 Apr 11.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC4827347

NIHMSID: NIHMS763035

Abstrakcyjny

Nasze mózgi są w stanie reagować i szukać natychmiastowych nagród. Nic więc dziwnego, że wielu ludzi przejada się, co w niektórych może prowadzić do otyłości, podczas gdy inni biorą narkotyki, co w niektórych może prowadzić do uzależnienia. Chociaż przyjmowanie pokarmu i masa ciała podlegają regulacji homeostatycznej, gdy dostępne jest bardzo smaczne jedzenie, zdolność do przeciwstawiania się pokusie jedzenia samokontroli. Nie ma homeostatycznego regulatora, który sprawdzałby przyjmowanie leków (w tym alkoholu); zatem regulacja konsumpcji narkotyków jest głównie spowodowana samokontrolą lub niepożądanymi efektami (tj. uspokojeniem alkoholowym). Zakłócenie zarówno procesów neurobiologicznych, które leżą u podstaw wrażliwości na nagrody, jak i tych, które leżą u podstaw kontroli hamującej, może prowadzić do kompulsywnego przyjmowania pokarmu u niektórych osób i kompulsywnego przyjmowania narkotyków u innych. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zakłócenie homeostazy energii może wpływać na obwód nagrody, a nadmierne zużycie nagradzającego pokarmu może prowadzić do zmian w obwodzie nagrody, które powodują kompulsywne przyjmowanie pokarmu podobne do fenotypu obserwowanego w uzależnieniu. Badania nad uzależnieniami przyniosły nowe dowody wskazujące na znaczące podobieństwa między substratami nerwowymi leżącymi u podłoża choroby uzależnienia i przynajmniej niektórymi formami otyłości. To uznanie wywołało zdrową debatę, aby spróbować ustalić, w jakim stopniu te złożone i wymiarowe zaburzenia nakładają się na siebie i czy głębsze zrozumienie przesłuchów między systemami homeostatycznymi i nagradzającymi zapoczątkuje wyjątkowe możliwości zapobiegania i leczenia zarówno otyłości, jak i uzależnienie od narkotyków.

Słowa kluczowe: Dopamina, uzależnienie od narkotyków, otyłość, kora przedczołowa, nagroda, samokontrola

Zarówno uzależnienie, jak i otyłość odzwierciedlają brak równowagi w reakcjach mózgu na nagradzanie bodźców w środowisku. W przypadku otyłości brak równowagi może być wywołany przez zaburzenia endokrynologiczne, które zmieniają próg energetyczny i modyfikują wrażliwość na nagrody żywnościowe. Jednak otyłość może również wynikać z łatwego dostępu do bardzo smacznych potraw, których nadmierne spożycie może wpływać na sygnalizację homeostatyczną i zaburzać wrażliwość na nagrodę pokarmową. Z drugiej strony, wielokrotne spożywanie leku może bezpośrednio zakłócić obwód nagrody, jego główny cel farmakologiczny. Zatem układ dopaminowy (DA), poprzez mesoaccumbens / mesolimbic (nagroda i emocje), mezostriatalne (zwyczaje, rutyny i ruchy) i mezokortykalne (funkcje wykonawcze), jest wspólnym substratem w neurobiologii obu zaburzeń (Rysunek 1).

Rysunek 1 

W uderzającym kontraście do leków, których działanie jest wywołane przez ich bezpośrednie działanie farmakologiczne w mózgu, nagradza szlak dopaminowy (brzuszny obszar nakrywkowy [VTA], jądro półleżące i bladość brzuszna), regulacja zachowań żywieniowych, a zatem ...

Proponujemy, aby te dwie choroby współdzieliły procesy neurobiologiczne, które, gdy zostaną zakłócone, mogą skutkować kompulsywną konsumpcją, a jednocześnie obejmować unikalne procesy neurobiologiczne. Prezentujemy dowody wspólnych substratów neurobiologicznych i nie twierdzimy, że otyłość jest wynikiem uzależnienia od żywności, ale raczej, że nagroda za pokarm odgrywa kluczową rolę w przejadaniu się i otyłości, odnosząc się do niego jako wymiarowego elementu otyłości.

Nakłady genetyczne

Czynniki społeczne i kulturowe przyczyniają się do epidemii otyłości. Jednak indywidualne czynniki pomagają określić, kto stanie się otyły w tych środowiskach. Chociaż badania genetyczne ujawniły mutacje punktowe, które są nadreprezentowane wśród osób otyłych, uważa się, że otyłość jest pod kontrolą poligeniczną. Rzeczywiście, ostatnie badanie całego asocjacji całego genomu przeprowadzone na osobnikach 249,796 pochodzenia europejskiego zidentyfikowało loci 32 związane z indeksem masy ciała (BMI). Jednak te loci 32 wyjaśniły tylko 1.5% wariancji BMI (,), sytuacja, która nie poprawi się w przypadku większych próbek ze względu na złożone interakcje między czynnikami biologicznymi i środowiskowymi. Jest to szczególnie prawdziwe, gdy żywność o wysokiej zawartości kalorii jest powszechnie dostępna, nie tylko jako źródło pożywienia, ale także jako silna nagroda, która sama w sobie sprzyja jedzeniu.

Być może, poszerzając zakres tego, co rozumiemy przez genetyczne ryzyko otyłości poza geny związane z homeostazą energii () włączenie genów, które modulują naszą odpowiedź na środowisko, zwiększyłoby odsetek wariancji BMI wyjaśnionej przez geny. Na przykład geny, które wpływają na osobowość, mogą przyczyniać się do otyłości, jeśli osłabiają wytrwałość potrzebną do trwałej aktywności fizycznej. Podobnie geny, które modulują kontrolę wykonawczą, w tym samokontrolę, mogą pomóc przeciwdziałać ryzyku przejadania się w środowiskach bogatych w żywność. Może to wyjaśnić związek otyłości z genami związanymi z neuroprzekaźnictwem DA, takimi jak DRD2 Allel Taq I A1, który wiąże się z uzależnieniem (). Podobnie, istnieją geny na przecięciu dróg nagrody i homeostazy, jak receptor kanabinoidowy 1 (CNR1) gen, w którym większość badań wiąże się z BMI i ryzykiem otyłości (), jak również z uzależnieniem (). Pamiętajmy również w tym kontekście, że endogenne opioidy biorą udział w hedonicznych reakcjach na żywność i leki oraz że funkcjonalny polimorfizm A118G w genie receptora opioidowego μ (OPRM1) wiąże się z podatnością na zaburzenia objadania się () i alkoholizm ().

Molecular Overlaps: Skoncentruj się na dopaminie

Na decyzję o zjedzeniu (lub nie) ma wpływ nie tylko wewnętrzny stan równania kalorycznego, ale także czynniki niehomeostatyczne, takie jak smakowitość żywności i sygnały środowiskowe, które wyzwalają reakcje warunkowe. Miniona dekada ujawniła liczne molekularne i funkcjonalne interakcje między poziomem homeostazy a poziomem nagradzania w regulacji żywności. W szczególności kilka hormonów i neuropeptydów zaangażowanych w homeostazę energii wpływa na szlak nagrody DA (). Ogólnie, homeostatyczne sygnały oreksigeniczne zwiększają aktywność komórek DA obszaru brzusznej nakrywki (VTA) po ekspozycji na bodźce pokarmowe, podczas gdy te z jadłowstrętem hamują wypalanie DA i zmniejszają uwalnianie DA (). Ponadto neurony w VTA i / lub jądrze półleżącym (NAc) wyrażają peptyd glukagonopodobny-1 (,), grelina (,), leptyna (,), insulina (), oreksyna () i receptory melanokortyny (). Dlatego nie jest zaskakujące, że te hormony / peptydy mogą wpływać na satysfakcjonujące reakcje na narkotyki. Takie interakcje mogłyby wyjaśnić wyniki osłabionych reakcji na nagradzające efekty leków w zwierzęcych modelach otyłości (). Podobnie badania na ludziach wykazały odwrotną zależność między BMI a nielegalnym zażywaniem narkotyków () i mniejsze ryzyko zaburzeń związanych z używaniem substancji u osób otyłych (), w tym niższe stawki nikotyny () i marihuana () nadużycie. Ponadto interwencje zmniejszające BMI i obniżające poziom insuliny i leptyny w osoczu zwiększają wrażliwość na leki psychostymulujące (), a chirurgia bariatryczna w zakresie otyłości wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu nadużywania alkoholu i alkoholizmu (). Podsumowując, wyniki te zdecydowanie sugerują, że żywność i leki mogą konkurować o nakładające się mechanizmy nagrody.

Fenomenologiczne i neurobiologiczne pokrywanie się otyłości i uzależnienia można przewidzieć na podstawie tego, że narkotyki wykorzystują te same mechanizmy neuronalne, które modulują motywację i dążą do poszukiwania i konsumowania jedzenia (). Ponieważ leki aktywują mózgowe ścieżki nagradzania silniej niż żywność, pomaga to wyjaśnić (wraz z homeostatycznymi mechanizmami sytości) większą zdolność leków do wywoływania utraty kontroli i kompulsywnego zachowania konsumpcyjnego. Drogi DA mózgu, które modulują reakcje behawioralne na bodźce środowiskowe, odgrywają centralną rolę w otyłości (również w uzależnieniu). Neurony dopaminowe (zarówno w VTA, jak i istocie czarnej) modulują nie tylko nagrodę, ale także motywację i trwałość wysiłku niezbędnego do osiągnięcia zachowań potrzebnych do przeżycia. Rzeczywiście, myszy z niedoborem DA umierają z głodu, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej motywacji do spożywania pokarmu, a uzupełnianie prążkowia grzbietowego DA przywraca karmienie i ratuje je (). Istnieje inny szlak DA (szlak tuberoinfundibularny), który rozprzestrzenia się z podwzgórza do przysadki mózgowej, ale nie rozważamy go tutaj, ponieważ nie został on jeszcze zaangażowany w nagradzające działanie leków (), nawet jeśli może być pod wpływem narkotyków (). Aby osiągnąć swoje funkcje, neurony DA otrzymują projekcje z obszarów mózgu zaangażowanych w odpowiedzi autonomiczne (podwzgórze, wyspę), pamięć (hipokamp), reaktywność emocjonalną (ciało migdałowate), pobudzenie (wzgórze) i kontrolę poznawczą (kora przedczołowa) poprzez zróżnicowany zestaw neuroprzekaźniki i peptydy (). Jak można było przewidzieć, wiele neuroprzekaźników związanych z poszukiwaniem narkotyków jest również zaangażowanych w przyjmowanie pokarmu ().

Spośród wszystkich sygnałów związanych z wpływem żywności i leków, DA został najbardziej dokładnie zbadany. Eksperymenty na gryzoniach wykazały, na przykład, że sygnały DA przez oba receptory D1 i receptory D2 (D2R) w prążkowiu grzbietowym są niezbędne do karmienia i innych zachowań związanych z jedzeniem (). Na przykład po pierwszej ekspozycji na nagrodę pokarmową, wystrzelenie neuronów DA w VTA wzrasta wraz z wynikającym z tego zwiększeniem uwalniania DA w NAc (). W przypadku wielokrotnego naświetlania neurony DA przestają strzelać po otrzymaniu pożywienia, a zamiast tego, gdy są narażone na bodziec przewidujący dostarczanie żywności (). Ponadto, ponieważ wzrost DA indukowany przez uwarunkowany bodziec przewiduje cenę behawioralną, jaką zwierzę jest skłonne zapłacić, aby ją otrzymać, zapewni to, że napęd motywacyjny (napędzany sygnalizacją DA) wystąpi zanim zwierzę zje samą żywność. Co ciekawe, gdy sygnał nie prowadzi do oczekiwanej nagrody pokarmowej, aktywność neuronu DA jest hamowana, zmniejszając wartość zachęty dla wskaźnika (wygaszanie). Modele zwierzęce zarówno nagrody żywnościowej, jak i lekowej wykazały, że po wygaszeniu zachowanie w przypadku spożycia narkotyków lub żywności może być wyzwalane przez ekspozycję na sygnał, nagrodę lub stresor (). Ta podatność na nawrót była szeroko badana na modelach zwierzęcych podawania leków i odzwierciedla zmiany neuroplastyczne w kwasie alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowym i N-metyl-D-asparaginianowy sygnał sygnalizacji glutaminergicznej (). W przypadku nagrody za leki badania wykazały również, że brak równowagi między sygnalizacją receptora D1 (wzmocnioną) a sygnalizacją receptora D2 (zmniejszoną) ułatwia kompulsywne przyjmowanie leków (); można przewidzieć, że podobny brak równowagi może sprzyjać kompulsywnemu przyjmowaniu pokarmu. Ta możliwość jest zgodna z ostatnim raportem, w którym antagonista podobny do D1 jest zablokowany, a antagonista podobny do D2 zwiększył przywrócenie zachowania poszukującego pożywienia ().

Podsumowując, wyniki te sugerują, że obwód homeostatyczny wyewoluował, aby wykorzystać obwód dopaminergiczny do nasycania zachowań żywieniowych nie tylko właściwościami warunkującymi / nagradzającymi podporządkowanymi początkowo prążkowiu brzusznemu, ale także późniejszym wykorzystaniem wyjść prążkowia grzbietowego do struktur korowych bezpośrednio zaangażowany w łączenie motywacji z reakcjami motorycznymi potrzebnymi dla zachowań ukierunkowanych na cel ().

Neurocircuitry i Behavioral Overlaps

Przytłaczająca chęć poszukiwania i konsumowania uzależnienia od narkotyków pociąga za sobą zakłócenia nie tylko obwodów nagrody, ale także innych obwodów, w tym intercepcji, kontroli hamowania, regulacji nastroju i stresu oraz pamięci (). Można argumentować, że ten model uzależnienia od neurokrążenia dotyczy także niektórych rodzajów otyłości.

Nagroda, kondycjonowanie i motywacja

Narkotyki działają, aktywując obwód nagrody DA, który, jeśli przewlekły, u podatnych osób może spowodować uzależnienie. Niektóre pokarmy, szczególnie te bogate w cukry i tłuszcze, również są bardzo satysfakcjonujące () i może wywoływać uzależniające zachowania podobne do zwierząt laboratoryjnych () i ludzi (). Rzeczywiście, wysokokaloryczne pokarmy mogą sprzyjać przejadaniu się (tj. Jedzeniu, które nie jest związane z potrzebami energetycznymi) i wywoływać wyuczone skojarzenia między bodźcem a nagrodą (warunkowanie). Ta właściwość smacznych potraw była ewolucyjnie korzystna, gdy brakowało żywności, ale w środowiskach, w których taka żywność jest obfita i wszechobecna, jest to niebezpieczna odpowiedzialność. Zatem smaczne potrawy, takie jak narkotyki, stanowią potężny czynnik środowiskowy, który u osób podatnych na zagrożenia może potencjalnie ułatwić lub zaostrzyć ustanowienie niekontrolowanych zachowań.

U ludzi spożycie smacznego pokarmu uwalnia DA w prążkowiu proporcjonalnie do oceny przyjemności posiłku () i aktywuje obwód nagrody (). Zgodnie z badaniami przedklinicznymi, badania obrazowe wykazały również, że peptydy anoreksygeniczne (np. Insulina, leptyna, peptyd YY) zmniejszają wrażliwość układu nagrody mózgowej na nagrodę pokarmową, podczas gdy peptydy oreksigeniczne (np. Grelina) zwiększają ją [patrz recenzja ()]. Co zaskakujące, zarówno osoby uzależnione, jak i osoby otyłe wykazują mniejszą aktywację obwodów nagrody, gdy otrzymują odpowiednio lek lub smaczny pokarm (). Jest to sprzeczne z intuicją, ponieważ uważa się, że wzrost DA przyczynia się do nagradzania wartości nagród za leki i żywność; stąd tępe reakcje DA podczas konsumpcji powinny przewidywać wyginięcie behawioralne. Ponieważ nie jest to obserwowane w klinice, zasugerowano, że stępiona aktywacja DA przez spożycie (leku lub żywności) może wywołać nadmierną konsumpcję, aby zrekompensować stępioną reakcję obwodu nagrody (). Badania przedkliniczne wykazujące, że obniżona aktywność DA w VTA powoduje dramatyczny wzrost spożycia wysokotłuszczowej żywności () częściowo poprzeć tę hipotezę.

W przeciwieństwie do tępych reakcji nagradzających podczas konsumpcji nagród, zarówno osoby uzależnione, jak i otyłe wykazują uczulone odpowiedzi na uwarunkowane sygnały przewidujące nagrodę za lek lub jedzenie. Wielkość tych wzrostów DA u osób uzależnionych przewiduje intensywność apetytu wywołanego przez cue (), a u zwierząt przewidują wysiłek, jaki zwierzę jest skłonne wywierać, aby uzyskać lek (). W porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała osoby otyłe obserwujące zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów (bodźce, do których są kondycjonowane) wykazywały zwiększoną aktywację w regionach obwodów nagrody i motywacji (NAc, prążkowie grzbietowe, kora oczodołowo-czołowa [OFC], kora obręczy przedniej [ACC], ciało migdałowate, hipokamp i wyspa) (). Podobnie u osób otyłych z zaburzeniami odżywiania się, wyższe uwalnianie DA - po ekspozycji na sygnały pokarmowe - było związane z ciężkością zaburzenia ().

Rozległe glutamatergiczne związki doprowadzające do neuronów DA z regionów zaangażowanych w przetwarzanie nagrody (NAc), warunkowanie (ciało migdałowate, hipokamp, ​​kora przedczołowa) i przypisywanie salience (kora oczodołowo-czołowa) modulują ich aktywność w odpowiedzi na uwarunkowane sygnały (). Dokładniej, projekcje neuronów ciała migdałowatego, hipokampa i OFC do DA i NAc biorą udział w warunkowanych reakcjach na pokarm () i narkotyki (). Rzeczywiście, badania obrazowe wykazały, że gdy nieotyłych osobników płci męskiej poproszono o zahamowanie głodu pokarmowego po ekspozycji na sygnały pokarmowe, zmniejszyli aktywność w ciele migdałowatym, OFC, hipokampie, wyspie i prążkowiu; a zmniejszenie OFC związane było ze zmniejszeniem głodu żywnościowego (). Podobne hamowanie aktywności OFC (i NAc) obserwowano u osób nadużywających kokainy, gdy poproszono ich o zahamowanie głodu narkotykowego podczas ekspozycji na sygnały kokainowe (). Jednakże, w porównaniu z sygnałami żywnościowymi, sygnały leków są silniejszymi wyzwalaczami zachowań wzmacniających po okresie abstynencji. Tak więc, po wygaszeniu, zachowania wzmocnione lekami są znacznie bardziej podatne na przywrócenie wywołane stresem niż zachowania wzmocnione przez żywność (). Mimo to stres wiąże się ze zwiększonym spożyciem smacznych potraw i przyrostem masy ciała oraz zwiększoną aktywacją OFC na nagrody żywnościowe ().

Wydaje się, że aktywacja DA prążkowia za pomocą wskazówek (w tym kontekstów związanych z narkotykami) jest związana z pragnieniem (pragnieniem), jako wyzwalaczem zachowań ukierunkowanych na spożywanie pożądanej nagrody. Rzeczywiście, DA moduluje również motywację i wytrwałość (). Ponieważ zażywanie narkotyków staje się głównym motorem motywacji do uzależnienia, uzależnieni są pobudzani i motywowani przez proces uzyskiwania leku, ale wycofani i apatyczni, gdy są narażeni na działania niezwiązane z narkotykami. Ta zmiana została zbadana przez porównanie aktywacji mózgu w obecności lub braku sygnałów leków. W przeciwieństwie do spadku aktywności przedczołowej odnotowanego u detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy, gdy nie stymulowano ich za pomocą leków lub leków [patrz recenzja ()], brzuszne i przyśrodkowe regiony przedczołowe (w tym OFC i brzuszny ACC) zostają aktywowane przez ekspozycję na bodźce wywołujące głód (narkotyki lub sygnały) (,). Ponadto, gdy osoby uzależnione od kokainy celowo hamowały głód, gdy były narażone na sygnały leków, osoby, którym udało się zmniejszyć metabolizm w środkowej OFC (wartość motywacyjna procesów wzmacniacza) i NAc (przewiduje nagrodę) (), zgodne z udziałem OFC, ACC i prążkowia w zwiększonej motywacji do nabywania narkotyków obserwowanych w uzależnieniu. OFC jest podobnie zaangażowany w przypisywanie wartości istotności żywności (), pomagając ocenić jego oczekiwaną przyjemność i smakowitość jako funkcję kontekstu. Osoby z prawidłową masą ciała narażone na sygnały pokarmowe wykazały zwiększoną aktywność w OFC, co było związane z głodem żywności (). Istnieją dowody na to, że OFC obsługuje również żywienie warunkowane wywołane cue () i przyczynia się do przejadania się, niezależnie od sygnałów głodu (). Rzeczywiście, kilka linii badawczych wspiera funkcjonalny związek między upośledzeniem funkcji OFC a zaburzonym jedzeniem, w tym raportowanym związkiem między niehamowanym jedzeniem u otyłych nastolatków a zmniejszoną objętością OFC (). W przeciwieństwie do tego, większe objętości środkowego OFC obserwowano zarówno w przypadku bulimii, jak i pacjentów z zaburzeniami odżywiania się (), a uszkodzenie OFC u małp rezus spowodowało hiperfagię ().

Pojawienie się zachłannych zachcianek i motywującej motywacji do nagrody, która za pokarm występuje również u zdrowych osób, które nie przejadają się (), nie byłoby tak niszczycielskie, gdyby nie były połączone z rosnącymi deficytami w zdolności mózgu do hamowania zachowań nieprzystosowawczych.

Samokontrola i umiejętność przeciwstawiania się pokusie

Zdolność do powstrzymywania reakcji prepotentnych i wywierania samokontroli przyczynia się do zdolności jednostki do tłumienia niewłaściwych zachowań, takich jak zażywanie narkotyków lub jedzenie poza punktem sytości, modulując podatność odpowiednio na uzależnienie lub otyłość (,). Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują, że upośledzenie przekazywania sygnałów DA w prążkowiu może osłabić samokontrolę, jak opisano poniżej.

Badania obrazowe ujawniły, że zmniejszona dostępność prążkowia receptorów D2R jest konsekwentną nieprawidłowością w szerokim zakresie uzależnień od narkotyków i może utrzymywać się miesiąc po detoksykacji [przegląd ()]. Podobnie, badania przedkliniczne wykazały, że powtarzane narażenie na lek wiąże się z długotrwałym zmniejszeniem poziomów prążkowia D2R i sygnalizacją (,). W prążkowiu receptory D2 pośredniczą w przekazywaniu sygnałów poprzez szlak pośredni, który moduluje regiony czołowo-korowe, a jego regulacja w dół zwiększa uczulenie na leki w modelach zwierzęcych (), podczas gdy jej zwiększenie wpływa na konsumpcję narkotyków (). Ponadto hamowanie prążkowia D2R lub aktywacja neuronów prążkowia wyrażających receptor D1 (pośredniczenie w sygnalizacji w bezpośrednim szlaku prążkowia) zwiększa wrażliwość na nagrody leków (). Deregulacja sygnalizacji prążkowia D2R ma również związek z otyłością (,) oraz w kompulsywnym przyjmowaniu pokarmu u otyłych gryzoni (). Jednak zakres, w jakim istnieją podobne przeciwstawne procesy regulacyjne dla bezpośrednich (zmniejszonych) i pośrednich (zwiększonych) szlaków otyłości pozostaje niejasny.

Zmniejszenie prążkowia D2R w uzależnieniu i otyłości jest związane ze zmniejszoną aktywnością w obszarach przedczołowych zaangażowanych w przypisywanie salience (OFC), wykrywanie błędów i hamowanie (ACC) oraz podejmowanie decyzji (grzbietowo-boczna kora przedczołowa) (,,). Zatem niewłaściwa regulacja za pośrednictwem D2R-sygnalizacji DA w tych obszarach czołowych u osób uzależnionych i otyłych mogłaby leżeć u podstaw zwiększonej motywującej wartości motywacyjnej leków lub żywności i trudności w ich zwalczaniu (,). Ponadto, ponieważ upośledzenia OFC i ACC są związane z kompulsywnymi zachowaniami i impulsywnością, upośledzona modulacja dopaminy w tych regionach prawdopodobnie przyczyni się do kompulsywnych i impulsywnych wzorców przyjmowania narkotyków (uzależnienia) lub pokarmu (otyłości).

Podobnie, wcześniej istniejąca dysfunkcja regionów przedczołowych mogłaby również stanowić podstawę podatności na nadmierne spożycie narkotyków lub żywności, która byłaby jeszcze bardziej nasilona przez zmniejszenie prążkowia D2R (wywołane lekami lub stresem; nie jest jasne, czy diety otyłościowe zmniejszają prążkowość D2R ). Rzeczywiście, pokazaliśmy, że osoby, które pomimo wysokiego ryzyka genetycznego alkoholizmu (dodatni wywiad rodzinny dotyczący alkoholizmu) nie były alkoholikami, miały wyższy niż normalny prążkowia D2R, co było związane z prawidłowym metabolizmem przedczołowym (), które mogły ochronić ich przed alkoholizmem. Co ciekawe, ostatnie badanie rodzeństwa niezgodnego z ich uzależnieniem od narkotyków pobudzających wykazało, że OFC uzależnionego rodzeństwa było znacznie mniejsze niż w przypadku dzieci nie będących uzależnionymi od rodzeństwa lub osób kontrolnych ().

Dane obrazowania mózgu potwierdzają również pogląd, że strukturalne i funkcjonalne zmiany w obszarach mózgu zaangażowanych w funkcje wykonawcze (w tym hamujące) są związane z wysokim BMI u osób zdrowych w inny sposób. Na przykład badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego starszych kobiet wykazało ujemną korelację między BMI a objętościami istoty szarej (w tym regionami czołowymi), które w OFC korelowały z zaburzoną funkcją wykonawczą (). Inne badania wykazały znaczne zmniejszenie przepływu krwi w korze przedczołowej związane z większą masą u zdrowych osób kontrolnych (,), a badanie czynnościowego rezonansu magnetycznego wykazało zaburzenia funkcji wykonawczych u otyłych kobiet (). Podobnie u zdrowych osób kontrolnych BMI było ujemnie skorelowane z aktywnością metaboliczną w regionach przedczołowych, dla których aktywność przewidywała wyniki testów funkcji wykonawczych (). Co ciekawe, osoby, które odniosły sukces, aktywują podczas jedzenia obszary przedczołowe zaangażowane w kontrolę hamowania (grzbietowo-boczna kora przedczołowa i OFC) (). Te i inne badania wykazują korelację między funkcją wykonawczą a ryzykiem uzależnienia i otyłości / fenotypami, a dalsze badania pomogą wyjaśnić szczegóły, a także różnice między tymi fenotypami.

Oczywiste jest, że indywidualne różnice w funkcji wykonawczej mogą stanowić ryzyko zwiastunowe dla późniejszej otyłości u niektórych osób (). Co ciekawe, przekrojowe badanie zdolności dzieci do samoregulacji, rozwiązywania problemów i angażowania się w ukierunkowane na cel zachowania zdrowotne ujawniło, że sprawność funkcji wykonawczych jest negatywnie skorelowana nie tylko z używaniem substancji, ale również z konsumpcją wysokokalorycznych przekąsek i z siedzący tryb życia ().

Świadomość sygnałów interoceptywnych

Środkowa wyspa odgrywa kluczową rolę w apetycie na żywność, kokainę i papierosy (-). Jego znaczenie w uzależnieniu zostało podkreślone, gdy badanie wykazało, że palacze, którzy doznali udaru mózgu, który uszkodził wyspę, byli w stanie łatwo rzucić palenie i nie doświadczyli ani głodu, ani nawrotu (). Wyspa, zwłaszcza jej bardziej przednie obszary, jest wzajemnie połączona z kilkoma obszarami limbicznymi i wspiera funkcje interoceptywne, integrując informacje autonomiczne i trzewne z emocjami i motywacją oraz zapewniając świadomą świadomość tych pragnień (). Zgodnie z tą hipotezą wiele badań obrazowych wykazuje zróżnicowaną aktywację wyspy podczas głodu (). W związku z tym zasugerowano, że reaktywność wyspy jest biomarkerem pomagającym przewidzieć nawrót choroby ().

Wyspa jest również głównym obszarem smakowym, który bierze udział w wielu aspektach zachowań żywieniowych, takich jak smak. Ponadto, dziobowa wyspa (połączona z pierwotną korą smakową) dostarcza informacji do OFC, która wpływa na jej multimodalną reprezentację przyjemności lub wartości nagrody przychodzącego jedzenia (). Z powodu zaangażowania insula w interoceptywny zmysł ciała, w świadomość emocjonalną () oraz w motywacji i emocjach (), wkład zaburzeń wyspowych w otyłość nie powinien dziwić. Rzeczywiście, rozdęcie żołądka powoduje aktywację tylnej wyspy, co prawdopodobnie odzwierciedla jej rolę w świadomości stanów ciała (w tym przypadku pełni) (). Ponadto u osób szczupłych, ale nie otyłych, rozdęcie żołądka powodowało aktywację ciała migdałowatego i dezaktywację przedniej wyspy (). Brak odpowiedzi ciała migdałowatego u osób otyłych może odzwierciedlać tępą interoceptywną świadomość stanów cielesnych związanych z sytością (pełny żołądek). Chociaż modulacja aktywności wyspowej przez DA została słabo zbadana, uznaje się, że DA bierze udział w odpowiedziach na smak smacznych pokarmów, w których pośredniczy insula (). W istocie u ludzi smakowanie smacznych potraw aktywowało obszary wyspy i śródmózgowia (,). Ponadto sygnalizacja DA wydaje się być również konieczna do wykrywania zawartości kalorii w żywności. Na przykład, gdy kobiety o normalnej wadze próbowały słodzika z kaloriami (sacharoza), zarówno obszary śródmózgowia wyspy, jak i DA stały się aktywne, podczas gdy degustacja pozbawionego kalorii słodzika (sukralozy) aktywowała tylko wyspę (). Osoby otyłe wykazują większą aktywację wyspową niż normalne osoby kontrolne podczas degustacji płynnego posiłku z cukrem i tłuszczem (). Natomiast osoby, które wyzdrowiały z jadłowstrętu psychicznego, wykazują mniejszą aktywację wyspową podczas degustacji sacharozy i brak związku uczuć przyjemności z aktywacją wyspową, jak zaobserwowano u osób kontrolnych ().

Ciemna strona uzależniającego wymiaru

Ciemną stronę uzależnienia zaproponowali początkowo Koob i Le Moal () opisać przejście, w którym osoby uzależnione od narkotyków doświadczają między początkowym, przyjemnym używaniem leków a tym, które przy wielokrotnym użyciu powoduje zażywanie narkotyków w celu złagodzenia negatywnych stanów emocjonalnych. Niedawno Parylak i in. () zaproponowali, że podobne uzależnienie może wystąpić w uzależnieniu od żywności z narażeniem na pokarmy otyłe. Wskazywali, że zarówno w uzależnieniu od narkotyków, jak iw niektórych przypadkach otyłości lub zaburzeń odżywiania, stres i negatywne nastroje (depresja, lęk) mogą wywołać kompulsywny lek (uzależnienie) lub spożycie pokarmu u ludzi (otyłość i zaburzenia odżywiania). Ich model podkreśla znaczenie obwodów mózgowych, które modulują reaktywność stresową i antyrewardę, które są wzmocnione po wielokrotnych ekspozycjach na leki, ale także po sporadycznym dostępie do smacznych produktów spożywczych. Centralnym elementem ich modelu jest zwiększona wrażliwość rozszerzonego ciała migdałowatego i zwiększona sygnalizacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę i peptydy związane z czynnikiem uwalniającym kortykotropinę, które pośredniczą w odpowiedziach na stres.

Równocześnie uznanie, że habenula pośredniczy w hamowaniu odpalania neuronów VTA DA, gdy oczekiwana nagroda nie materializuje się () sugeruje również, że region ten przyczynia się do takiego układu antyrewersyjnego. Tak więc, zwiększona wrażliwość habenula, w wyniku przewlekłej ekspozycji na lek, może leżeć u podstaw większej reaktywności na sygnały leku, a także przyczyniać się do stanów dysforycznych podczas wycofywania. W rzeczywistości aktywacja bocznego habenula w zwierzęcych modelach uzależnienia od kokainy lub heroiny była związana z nawrotem (,). Habenula jest również zaangażowana w nagrodę pokarmową: neurony w rostromedialnym jądrze nakrywkowym, które otrzymują główny wkład z bocznego habenula, projektują do neuronów VTA DA i są aktywowane po pozbawieniu pokarmu (). Odkrycia te są zgodne z rolą bocznego habenula w pośredniczeniu w odpowiedziach na bodźce awersyjne lub stany, takie jak te, które występują podczas diety lub odstawienia leku.

Podsumowanie i implikacje

Ludzki mózg jest złożonym systemem biologicznym zorganizowanym w warstwową architekturę sieci interaktywnych, czasami nazywanych bowtie (), przy czym zwężający się lejek wielu potencjalnych wejść zbiega się w stosunkowo niewielką liczbę procesów przed ponownym rozłożeniem na różnorodność wyjść. Zachowania żywieniowe stanowią doskonały przykład tej architektury, w której podwzgórze jest centralnym węzłem metabolicznej muszki (Rysunek 2A) i jądra śródmózgowia DA (VTA i istota czarna) i ich regiony projekcji (NAc; ciało migdałowate; hipokamp; prążkowie grzbietowe; i kory przedczołowej, ruchowej i kory skroniowej) stanowią centralny węzeł dla systemu, który reaguje na istotne bodźce zewnętrzne (w tym leki i żywności), jak również istotne sygnały wewnętrzne (np. głód, pragnienie) (Rysunek 2B). Te dwa systemy można postrzegać jako przykłady zagnieżdżonych architektur warstwowych (), w którym DA bowtie zachowuje sygnały wewnętrzne, w których pośredniczy sygnalizacja podwzgórza (Rysunek 2C). Model ten pomaga wyjaśnić mnożące się przykłady punktów kontaktowych między otyłością a uzależnieniem, z których niektóre zostały podkreślone w tym przeglądzie.

Rysunek 2 

Schematyczne przedstawienie architektur bowtie w mózgu na przykładzie (A) homeostatyczna energia (metaboliczna) i (B) systemy reaktywne dopaminy (nagrody). Ludzki mózg, podobnie jak większość złożonych systemów biologicznych, charakteryzuje się warstwowymi architekturami ...

Tak więc strategie, które zapożyczają z udanej profilaktyki i strategii leczenia uzależnienia, mogą być korzystne w otyłości. Przyszłe badania w tym obszarze powinny obejmować strategie społeczne i strategiczne mające na celu zmniejszenie dostępności żywności obesogennej (ograniczenie jej sprzedaży, zwiększenie kosztów), zwiększenie dostępu do alternatywnych wzmacniaczy (zdrowa żywność, która może konkurować ceną o wysokokaloryczne jedzenie i dostęp do fizycznej działalność) i rozwijać edukację (wykorzystując szkoły, rodziny i społeczności). Podobnie, badania nad leczeniem mogłyby skupić się na strategiach klinicznych i społecznych, aby zmniejszyć wzmacniające właściwości żywności i przywrócić / wzmocnić nagradzające właściwości alternatywnych wzmacniaczy (w tym nagrody społeczne, aktywność fizyczną, przygodności), hamować uwarunkowane wyuczone skojarzenia (wygaszanie uwarunkowanych reakcji, uczenie się nowych skojarzeń), zmniejszanie reaktywności stresowej i poprawianie nastroju (aktywność fizyczna, terapia poznawcza) oraz wzmacnianie ogólnej samokontroli (leczenie poznawcze i behawioralne). Aspekty translacyjne wynikające z rozpoznania pokrywającego się charakteru tych chorób stanowią tylko jeden z kilku możliwych przyszłych kierunków badań zidentyfikowanych w tym przeglądzie (Tabela 1).

Tabela 1 

Kilka otwartych pytań do przyszłych badań nad uzależniającymi aspektami otyłości

Mówi się, że dwa największe możliwe do uniknięcia zagrożenia dla zdrowia publicznego (palenie i otyłość) wiążą się z obiegiem nagród, który napędza motywację jednostek do spożywania nagród, mimo że są one szkodliwe dla ich zdrowia. Rozwiązania obu tych epidemii będą wymagały, oprócz indywidualnych dostosowanych podejść, szerokich inicjatyw w zakresie zdrowia publicznego, które promują inteligentne zmiany w środowisku.

Podziękowanie

Badania te były wspierane przez National Institutes of Health (Intramural Research Program Narodowego Instytutu Alkoholizmu i Nadużywania Alkoholu).

Przypisy

 

Autorzy nie zgłaszają żadnych biomedycznych interesów finansowych ani potencjalnych konfliktów interesów.

 

Referencje

1. Naukkarinen J, Surakka I, Pietilainen KH, Rissanen A, Salomaa V, Ripatti S, et al. Wykorzystanie danych ekspresyjnych obejmujących cały genom do wydobycia „Szarej Strefy” badań GWA prowadzi do powstania nowych kandydujących genów otyłości. PLoS Genet. 2010; 6: e1000976. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
2. Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, Monda KL, Thorleifsson G, Jackson AU i in. Analizy asocjacyjne osób z 249,796 ujawniają nowe loci 18 związane ze wskaźnikiem masy ciała. Nat Genet. 2010; 42: 937 – 948. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
3. de Krom M, Bauer F, Collier D, Adan RA, la Fleur SE. Zmienność genetyczna i wpływ na zachowania żywieniowe człowieka. Annu Rev Nutr. 2009; 29: 283 – 304. [PubMed]
4. Blum K, Braverman ER, Wood RC, Gill J, Li C, Chen TJ, et al. Zwiększona częstość allelu Taq I A1 genu receptora dopaminy (DRD2) w otyłości z towarzyszącym zaburzeniem używania substancji: Wstępny raport. Farmakogenetyka. 1996; 6: 297 – 305. [PubMed]
5. Schleinitz D, Carmienke S, Bottcher Y, Tonjes A, Berndt J, Kloting N, et al. Rola zmienności genetycznej w genie receptora kannabinoidowego typu 1 (CNR1) w patofizjologii ludzkiej otyłości. Farmakogenomika. 2010; 11: 693 – 702. [PubMed]
6. Benyamina A, Kebir O, Blecha L, Reynaud M, Krebs MO. Polimorfizmy genów CNR1 w zaburzeniach uzależnienia: przegląd systematyczny i metaanaliza. Addict Biol. 2010; 16: 1 – 6. [PubMed]
7. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, i in. Dopamina dla „pragnienia” i opioidów dla „lubienia”: Porównanie otyłych dorosłych z i bez obżarstwa. Otyłość (Silver Spring) 2009; 17: 1220 – 1225. [PubMed]
8. Ray LA, Barr CS, Blendy JA, Oslin D, Goldman D, Anton RF. Rola polimorfizmu Asn40Asp genu receptora opioidowego mu (OPRM1) w etiologii i leczeniu alkoholizmu: przegląd krytyczny. Alkohol Clin Exp Res. 2011; 36: 385 – 394. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
9. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Otyłość i uzależnienie: nakładanie się neurobiologiczne. Obes Rev. 2013; 14: 2 – 18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
10. Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulacja mezolimbicznego układu dopaminy przez leptynę. Brain Res. 2011; 1350: 65 – 70. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
11. Alhadeff AL, Rupprecht LE, Hayes MR. Neurony GLP-1 w jądrze pojedynczego przewodu biegną bezpośrednio do brzusznej strefy nakrywkowej i jądro półleżące, aby kontrolować przyjmowanie pokarmu. Endokrynologia. 2012; 153: 647 – 658. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
12. Rinaman L. Rosnące projekcje z jądra ogonowego trzewnego pojedynczego przewodu do regionów mózgu biorących udział w spożyciu żywności i wydatkach energetycznych. Brain Res. 2010; 1350: 18 – 34. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
13. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD i in. Grelina moduluje aktywność i synaptyczną organizację wprowadzania neuronów dopaminowych śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 3239. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Podawanie greliny w obszarach nakrywkowych stymuluje aktywność lokomotoryczną i zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
15. Figlewicz D, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Ekspresja receptorów insuliny i leptyny w brzusznym obszarze nakrywkowym / istocie czarnej (VTA / SN) szczura. Brain Res. 2003; 964: 107 – 115. [PubMed]
16. Leshan R, Opland DM, Louis GW, Leinninger GM, Patterson CM, Rhodes CJ, et al. Neurony receptora leptyny w okolicy brzusznej nakrywki specyficznie projektują i regulują neurony transkrypcyjne regulowane kokainą i amfetaminą w rozszerzonym centralnym ciele migdałowatym. J Neurosci. 2010; 30: 5713 – 5723. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
17. Figlewicz D, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulina działa w różnych miejscach ośrodkowego układu nerwowego, aby zmniejszyć ostre przyjmowanie sacharozy i samodzielne podawanie sacharozy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R388 – R394. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
18. Fadel J, Deutch AY. Anatomiczne substraty interakcji oreksindopaminy: Boczne projekcje podwzgórzowe do brzusznej strefy nakrywkowej. Neuroscience. 2002; 111: 379 – 387. [PubMed]
19. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. Centralne melanokortyny modulują aktywność mezokortykolimbiczną i zachowanie pożywienia u szczura. Physiol Behav. 2011; 102: 491 – 495. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
20. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC. Narażenie na podwyższony poziom tłuszczu w diecie osłabia nagrodę psychostymulującą i mezolimbiczny obrót dopaminy u szczura. Behav Neurosci. 2008; 122: 1257 – 1263. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
21. Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Związek między używaniem substancji a wskaźnikiem masy ciała u młodych mężczyzn. Am J Addict. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
22. Simon G, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Związek między otyłością a zaburzeniami psychicznymi w dorosłej populacji USA. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 824 – 830. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
23. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Zmniejszona nagroda nikotyny w otyłości: porównanie krzyżowe u ludzi i myszy. Psychopharmacology (Berl) 2005; 180: 306 – 315. [PubMed]
24. Warren M, Frost-Pineda K, Gold M. Wskaźnik masy ciała i użycie marihuany. J Addict Dis. 2005; 24: 95 – 100. [PubMed]
25. Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Insulina, leptyna i nagroda. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21: 68 – 74. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
26. Suzuki J, Haimovici F, Chang G. Zaburzenia alkoholowe po operacji bariatrycznej. Obes Surg. 2012; 22: 201-207. [PubMed]
27. Volkow ND, O'Brien CP. Zagadnienia dotyczące DSM-V: czy otyłość należy uwzględnić jako zaburzenie mózgu? Am J Psychiatry. 2007; 164: 708-710. [PubMed]
28. Palmiter RD. Sygnalizacja dopaminowa w prążkowiu grzbietowym jest niezbędna dla zachowań motywowanych: Lekcje od myszy z niedoborem dopaminy. Ann NY Acad Sci. 2008; 1129: 35 – 46. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
29. Moore K, Lookingland K. Dopaminergiczne układy neuronalne w podwzgórzu. W: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktorzy. Psychofarmakologia - czwarta generacja postępu. Nowy Jork: Raven Press; 2000.
30. Gudelsky GA, Passaro E, Meltzer HY. Opóźniona aktywacja neuronów dopaminowych tuberoinfundibular i supresja wydzielania prolaktyny u szczura po podaniu morfiny. J Pharmacol Exp Ther. 1986; 236: 641 – 645. [PubMed]
31. Geisler S, Wise RA. Funkcjonalne implikacje rzutów glutaminergicznych na brzuszny obszar nakrywkowy. Rev Neurosci. 2008; 19: 227 – 244. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
32. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. Gustacyjna nagroda i jądro półleżące. Physiol Behav. 2006; 89: 531 – 535. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
33. Schultz W. Przewidujący sygnał nagrody dla neuronów dopaminowych. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
34. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neuropharmakologia nawrotów w poszukiwaniu pożywienia: Metodologia, główne ustalenia i porównanie z nawrotem do poszukiwania leków. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18 – 45. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
35. Kauer JA, Malenka RC. Plastyczność synaptyczna i uzależnienie. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844 – 858. [PubMed]
36. Luo Z, Volkow ND, Heintz N, Pan Y, Du C. Ostra kokaina indukuje szybką aktywację receptora D1 i postępującą dezaktywację neuronów prążkowia receptora D2: mikroskopia optyczna in vivo [Ca2 +] i obrazowanie. J Neurosci. 2011; 31: 13180 – 13190. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
37. Ball KT, Combs TA, Beyer DN. Przeciwne role receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w dyskretnym przywróceniu poszukiwania pożywienia. Behav Brain Res. 2011; 222: 390 – 393. [PubMed]
38. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Przejrzeć. Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw podatności na rozwój kompulsywnych nawyków i uzależnienia od narkotyków. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Addiction: Zmniejszona wrażliwość na nagrody i zwiększona wrażliwość na oczekiwania spiskują, by pokonać obwód kontrolny mózgu. Biotechnologia. 2010; 32: 748 – 755. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
40. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensywna słodycz przewyższa nagrodę kokainową. PLoS One. 2007; 2: e698. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki sporadycznego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
42. Mały DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Indukowane przez karmienie uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z oceną przyjemności posiłków u zdrowych ludzkich ochotników. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
43. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: Dowody na patologię systemów. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3191 – 3200. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
44. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Nagroda, dopamina i kontrola spożycia żywności: implikacje dla otyłości. Trendy Cogn Sci. 2011; 15: 37 – 46. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
45. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relacja nagrody od spożycia pokarmu i przewidywanego spożycia pokarmu do otyłości: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
46. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Związek między otyłością a osłabioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowany przez allel TaqIA A1. Nauka. 2008; 322: 449 – 452. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
47. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Powszechna aktywacja systemu nagród u otyłych kobiet w odpowiedzi na zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
48. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
49. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Zaangażowanie prążkowia grzbietowego w poszukiwaniu kokainy kontrolowanej pod kontrolą. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
50. Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Masa ciała przewiduje aktywność oczodołowo-czołową podczas prezentacji wizualnych wysokokalorycznych pokarmów. Neuroreport. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
51. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, et al. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia podczas stymulacji pokarmowej w zaburzeniu objadania się. Otyłość (Silver Spring) 2011; 19: 1601 – 1608. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
52. Pietrowicz GD. Obwody przodomózgowia i kontrola żywienia przez uczone sygnały. Neurobiol Learn Mem. 2010; 95: 152 – 158. [PubMed]
53. Lasseter HC, Wells AM, Xie X, Fuchs RA. Interakcja podstawno-bocznego ciała migdałowatego i kory oczodołowo-czołowej jest kluczowa dla wywołanego kontekstem lekowym przywrócenia zachowania poszukiwania szczurów przez kokainę. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 711 – 720. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
54. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, et al. Dowody na różnice płci w zdolności do hamowania aktywacji mózgu wywoływanej przez stymulację żywności. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 1249 – 1254. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
55. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M, et al. Poznawcza kontrola głodu narkotykowego hamuje regiony nagradzania mózgu u osób nadużywających kokainy. Neuroimage. 2009; 49: 2536 – 2543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
56. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Przegląd badań przedklinicznych wykazujących, że leki i leki niefarmakologiczne różnie wpływają na zachowanie. Curr Drug Abuse Rev. 2011; 4: 261 – 269. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
57. Rudenga KJ, Sinha R, Small DM. Ostry stres wzmaga reakcję mózgu na koktajl mleczny jako funkcję masy ciała i chronicznego stresu [opublikowany online przed drukiem marzec 20] Int J Obes (Lond) 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
58. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Związane z wysiłkiem funkcje jądra półleżącego dopaminy i powiązanych obwodów przodomózgowia. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 461 – 482. [PubMed]
59. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Obrazowanie roli dopaminy w narkomanii i uzależnieniu. Neuropharmakologia. 2009; 56 (suppl 1): 3 – 8. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
60. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 – 12045. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
61. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR, et al. Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołana przez przywołanie poprzednich doświadczeń z narkotykami. Życie Sci. 1999; 64: 775 – 784. [PubMed]
62. Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Jak poznanie moduluje reakcje afektywne na smak i smak: odgórne wpływy na korę oczodołowo-czołową i pregenualną zakrętu obręczy. Cereb Cortex. 2008; 18: 1549 – 1559. [PubMed]
63. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M, i in. Ekspozycja na apetytowe bodźce pokarmowe znacznie aktywuje ludzki mózg. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]
64. Holland PC, Pietrowicz GD. Analiza systemów neuronowych wzmocnienia zasilania przez bodźce warunkowe. Physiol Behav. 2005; 86: 747 – 761. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
65. Ogden J, Wardle J. Powściągliwość poznawcza i wrażliwość na sygnały głodu i sytości. Physiol Behav. 1990; 47: 477 – 481. [PubMed]
66. Maayan L, Hoogendoorn C, Sweat V, Convit A. Odhamowane odżywianie u otyłych nastolatków wiąże się z zmniejszeniem objętości oczodołowo-czołowej i zaburzeniami wykonawczymi. Otyłość (Silver Spring) 2011; 19: 1382 – 1387. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
67. Schafer A, Vaitl D, Schienle A. Regionalne nieprawidłowości objętości istoty szarej w bulimii i zaburzeniu objadania się. Neuroimage. 2010; 50: 639 – 643. [PubMed]
68. Machado CJ, Bachevalier J. Pomiar oceny nagrody w kontekście półnaturalistycznym: skutki selektywnego ciała migdałowatego, zmian oczodołowych czołowych lub hipokampowych. Neuroscience. 2007; 148: 599 – 611. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
69. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, et al. „Niejoniczna” motywacja pokarmowa u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym, a metylofenidat wzmacnia ten efekt. Synapsa. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
70. Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: Zajęcie kory oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
71. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, i in. Niskie dopaminowe receptory D2 związane są z metabolizmem przedczołowym u osób otyłych: Możliwe czynniki sprzyjające. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
72. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, i in. Obrazowanie PET receptorów dopaminy D2 podczas przewlekłego samopodawania kokainy u małp. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
73. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
74. Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M, Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y, et al. Przejściowe hamowanie neuronów ujawnia przeciwstawne role pośrednich i bezpośrednich szlaków w uczulaniu. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
75. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND. Przeniesienie DNA D2R do jądra półleżącego osłabia samopodawanie kokainy u szczurów. Synapsa. 2008; 62: 481 – 486. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
76. de Weijer BA, van de Giessen E, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, et al. Dostępność receptorów dopaminy D2 / 3 w prążkowiu u otyłych w porównaniu z osobami nieotyłymi. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
77. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficyty mezolimbicznej neuroprzekaźnictwa dopaminy w otyłości związanej z dietą szczurów. Neuronauka. 2009; 159: 1193-1199. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
78. Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminy D2 w uzależnieniowych dysfunkcjach nagrody i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
80. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksyfikowanych alkoholików: Możliwe zaangażowanie oczodołowo-czołowe. J Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706. [PubMed]
81. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, Telang F, et al. Wysoki poziom receptorów dopaminy D2 u nienaruszonych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 999 – 1008. [PubMed]
82. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Nieprawidłowa struktura mózgu związana z uzależnieniem od narkotyków pobudzających. Nauka. 2012; 335: 601 – 604. [PubMed]
83. Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L. Strukturalne różnice w mózgu i funkcjonowanie poznawcze związane ze wskaźnikiem masy ciała u starszych kobiet. Hum Brain Mapp. 2010; 31: 1052 – 1064. [PubMed]
84. Willeumier K, Taylor DV, Amen DG. Podwyższona masa ciała w zawodach National Football League związana z upośledzeniem funkcji poznawczych i zmniejszoną aktywnością kory przedczołowej i biegunowej. Przełóż psychiatrię. 2012; 2: e68. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
85. Willeumier KC, Taylor DV, Amen DG. Podwyższony BMI jest związany ze zmniejszeniem przepływu krwi w korze przedczołowej przy użyciu obrazowania SPECT u zdrowych dorosłych. Otyłość (Silver Spring) 2011; 19: 1095 – 1097. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
86. Kishinevsky FI, Cox JE, Murdaugh DL, Stoeckel LE, Cook EW, 3rd, Weller RE. Reaktywność fMRI na zadanie dyskontowania opóźnienia przewiduje przyrost masy ciała u otyłych kobiet. Apetyt. 2012; 58: 582 – 592. [PubMed]
87. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Goldstein RZ, Alia-Klein N, et al. Odwrotny związek między BMI a aktywnością metaboliczną przedczołową u zdrowych dorosłych. Otyłość (Silver Spring) 2009; 17: 60 – 65. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
88. DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Hill JO, Wing RR, Reiman EM, Tataranni PA. Udane osoby na diecie mają zwiększoną aktywność neuronalną w obszarach korowych zaangażowanych w kontrolę zachowania. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 440 – 448. [PubMed]
89. Riggs NR, Huh J, Chou CP, Spruijt-Metz D, Pentz MA. Funkcje wykonawcze i ukryte klasy ryzyka otyłości u dzieci. J Behav Med. 2012; 6: 642 – 650. [PubMed]
90. Riggs NR, Spruijt-Metz D, Chou CP, Pentz MA. Relacje między funkcjami poznawczymi a używaniem substancji przez całe życie i zachowaniami związanymi z otyłością w młodzieży czwartej klasy. Dziecko Neuropsychol. 2012; 18: 1 – 11. [PubMed]
91. Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, i in. Układy nerwowe i głód kokainy wywołany sygnałem. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 376-386. [PubMed]
92. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Obrazy pożądania: aktywacja pożądania pokarmu podczas fMRI. Neuroimage. 2004; 23: 1486 – 1493. [PubMed]
93. Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP i in. Neuronowe substraty wywołanych abstynencją głodu papierosowego u przewlekłych palaczy. J Neurosci. 2007; 27: 14035 – 14040. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
94. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Uszkodzenie wyspy zakłóca uzależnienie od palenia papierosów. Nauka. 2007; 315: 531 – 534. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
95. Naqvi NH, Bechara A. Ukryta wyspa uzależnienia: Wyspa. Trendy Neurosci. 2009; 32: 56 – 67. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
96. Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, deB Frederick B, Chuzi S, Pachas G, et al. Reaktywność mózgu na sygnały palenia przed zaprzestaniem palenia przewiduje zdolność do utrzymania abstynencji tytoniowej. Biol Psychiatry. 2010; 67: 722 – 729. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
97. Rolls ET. Funkcje kory oczodołowo-czołowej i pregenualnej zakrętu obręczy w smaku, węchu, apetycie i emocjach. Acta Physiol Hung. 2008; 95: 131 – 164. [PubMed]
98. Craig AD. Interocepcja: poczucie stanu fizjologicznego ciała. Curr Opin Neurobiol. 2003; 13: 500 – 505. [PubMed]
99. Wang GJ, Tomasi D, Backus W, Wang R, Telang F, Geliebter A, et al. Rozdęcie żołądka aktywuje obwód sytości w ludzkim mózgu. Neuroimage. 2008; 39: 1824 – 1831. [PubMed]
100. Tomasi D, Wang GJ, Wang R, Backus W, Geliebter A, Telang F, et al. Związek masy ciała i aktywacji mózgu podczas rozdęcia żołądka: implikacje dla otyłości. PLoS One. 2009; 4: e6847. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
101. Hajnal A, Norgren R. Szlaki smakowe, które pośredniczą w uwalnianiu dopaminy przez sapidową sacharozę. Physiol Behav. 2005; 84: 363 – 369. [PubMed]
102. DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA. Doświadczenie sensoryczne związane z jedzeniem i otyłością: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej w regionach mózgu dotkniętych degustacją płynnego posiłku po szybkim przedłużeniu. Neuroimage. 2005; 24: 436 – 443. [PubMed]
103. Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN, Paulus MP, Fudge JL, Yang TT, Kaye WH. Sacharoza aktywuje ludzkie szlaki smakowe inaczej niż sztuczny słodzik. Neuroimage. 2008; 39: 1559 – 1569. [PubMed]
104. Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, Fudge J, Frank GK, Putnam K, et al. Zmieniona odpowiedź wyspy na bodźce smakowe u osób wyzdrowiała z jadłowstrętu psychicznego typu ograniczającego. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 513 – 523. [PubMed]
105. Koob GF, Le Moal M. Plastyczność nagłych obwodów nerwowych i „ciemna strona” narkomanii. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
106. Parylak SL, Koob GF, EP Zorrilla. Ciemna strona uzależnienia od żywności. Physiol Behav. 2011; 104: 149 – 156. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
107. Kimura M, Satoh T, Matsumoto N. Co habenula mówi neuronom dopaminowym? Nat Neurosci. 2007; 10: 677 – 678. [PubMed]
108. Zhang F, Zhou W, Liu H, Zhu H, Tang S, Lai M, Yang G. Zwiększona ekspresja c-Fos w środkowej części bocznego habenula podczas wywołanego przez cue poszukiwania heroiny u szczurów. Neurosci Lett. 2005; 386: 133 – 137. [PubMed]
109. Brown RM, Short JL, Lawrence AJ. Identyfikacja jąder mózgu zaangażowanych w przywrócenie kokainy do przywrócenia warunkowej preferencji miejsca: zachowanie dysocjujące od uczulenia. PLoS One. 2011; 5: e15889. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
110. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Rostromedialne jądro nakrywkowe (RMTg), aferentny GABAergiczny neuron dopaminowy śródmózgowia, koduje bodźce awersyjne i hamuje reakcje motoryczne. Neuron. 2009; 61: 786 – 800. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
111. Csete M, Doyle J. Muszki, metabolizm i choroby. Trendy Biotechnol. 2004; 22: 446 – 450. [PubMed]
112. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatalne szlaki u naczelnych tworzą wstępującą spiralę od powłoki do grzbietowo-bocznego prążkowia. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382. [PubMed]