Biol Psychiatry. Rękopis autora; dostępny w PMC 2016 Apr 11.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
Biol Psychiatria. 2013 maja 1; 73 (9): 811–818.
Opublikowane online 2013 Jan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Zobacz komentarz „Modele zwierzęce prowadzą do dalszego zrozumienia uzależnienia od żywności, a także dostarczają dowodów, że leki stosowane z powodzeniem w uzależnieniach mogą być skuteczne w leczeniu przejadania się"W Biol Psychiatry, tom 74 na stronie e11.
Abstrakcyjny
Nasze mózgi są zaprogramowane tak, aby reagować i szukać natychmiastowych nagród. Nic więc dziwnego, że wiele osób objada się, co u niektórych może skutkować otyłością, zaś u innych zażywanie narkotyków, co u niektórych może skutkować uzależnieniem. Chociaż spożycie pokarmu i masa ciała podlegają regulacji homeostatycznej, gdy dostępna jest żywność bardzo smaczna, zdolność przeciwstawienia się pokusie jedzenia zależy od samokontroli. Nie ma regulatora homeostatycznego sprawdzającego spożycie narkotyków (w tym alkoholu); zatem regulacja spożycia narkotyków opiera się głównie na samokontroli lub niepożądanych skutkach (tj. uspokojeniu alkoholem). Zakłócenie zarówno procesów neurobiologicznych leżących u podstaw wrażliwości na nagrodę, jak i tych, które leżą u podstaw kontroli hamowania, może prowadzić do kompulsywnego przyjmowania pokarmu u niektórych osób i kompulsywnego przyjmowania narkotyków u innych. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zakłócenie homeostazy energetycznej może wpływać na obwód nagrody i że nadmierne spożycie nagradzającej żywności może prowadzić do zmian w obwodzie nagrody, które skutkują kompulsywnym przyjmowaniem pokarmu podobnym do fenotypu obserwowanego w przypadku uzależnienia. Badania nad uzależnieniami dostarczyły nowych dowodów wskazujących na istotne podobieństwa między podłożami nerwowymi leżącymi u podstaw choroby uzależnienia a przynajmniej niektórymi formami otyłości. To uznanie zapoczątkowało zdrową debatę mającą na celu ustalenie, w jakim stopniu te złożone i wymiarowe zaburzenia nakładają się na siebie oraz czy głębsze zrozumienie powiązań między systemami homeostatycznymi i systemami nagrody zapoczątkuje wyjątkowe możliwości zapobiegania i leczenia zarówno otyłości, jak i otyłości. uzależnienie od narkotyków.
Zarówno uzależnienie, jak i otyłość odzwierciedlają brak równowagi w reakcjach mózgu na nagradzające bodźce w środowisku. W przypadku otyłości ten brak równowagi może być wywołany nieprawidłowościami endokrynologicznymi, które zmieniają próg energetyczny i modyfikują wrażliwość na nagrody pokarmowe. Jednak otyłość może również wynikać z łatwego dostępu do bardzo smacznej żywności, której nadmierne spożycie może wpływać na sygnalizację homeostatyczną i zaburzać wrażliwość na nagrodę pokarmową. Z drugiej strony powtarzające się zażywanie leku może bezpośrednio zakłócić obwód nagrody, jego główny cel farmakologiczny. Zatem układ dopaminowy (DA), poprzez szlaki mezopółleżący/mezolimbiczny (nagroda i emocje), mezostriatalny (nawyki, rutyna i ruch) i mezokortykalny (funkcja wykonawcza), jest powszechnym substratem w neurobiologii obu zaburzeń.Rysunek 1).
Proponujemy, aby te dwie choroby łączyły procesy neurobiologiczne, które, jeśli zostaną zakłócone, mogą skutkować kompulsywną konsumpcją, obejmując jednocześnie unikalne procesy neurobiologiczne. Przedstawiamy dowody wspólnych substratów neurobiologicznych i nie twierdzimy, że otyłość jest wynikiem uzależnienia od żywności, ale raczej, że nagroda za jedzenie odgrywa kluczową rolę w przejadaniu się i otyłości, nazywając ją wymiarowym składnikiem otyłości.
Genetyczne nakładanie się
Czynniki społeczne i kulturowe przyczyniają się do epidemii otyłości. Jednak czynniki indywidualne pomagają również określić, kto w tych środowiskach stanie się otyły. Chociaż badania genetyczne ujawniły mutacje punktowe, które są nadreprezentowane wśród osób otyłych, w dużej mierze uważa się, że otyłość jest pod kontrolą poligenową. Rzeczywiście, najnowsze badanie asocjacyjne całego genomu przeprowadzone na 249,796 32 osobach pochodzenia europejskiego zidentyfikowało 32 loci powiązane ze wskaźnikiem masy ciała (BMI). Jednakże te 1.5 loci wyjaśniały jedynie XNUMX% wariancji BMI (1,2), sytuacji, która raczej nie ulegnie poprawie w przypadku większych próbek ze względu na złożone interakcje między czynnikami biologicznymi i środowiskowymi. Jest to szczególnie prawdziwe, gdy powszechnie dostępna jest żywność wysokokaloryczna, nie tylko jako źródło pożywienia, ale także jako silna nagroda, która sama w sobie zachęca do jedzenia.
Być może poszerzenie zakresu tego, co rozumiemy przez genetyczne ryzyko otyłości, poza geny powiązane z homeostazą energetyczną (3) włączenie genów modulujących naszą reakcję na środowisko zwiększyłoby odsetek wariancji BMI wyjaśnionej przez geny. Na przykład geny wpływające na osobowość mogą przyczyniać się do otyłości, jeśli osłabią wytrwałość niezbędną do długotrwałej aktywności fizycznej. Podobnie geny modulujące kontrolę wykonawczą, w tym samokontrolę, mogą pomóc przeciwdziałać ryzyku przejadania się w środowiskach bogatych w żywność. Może to wyjaśniać związek otyłości z genami zaangażowanymi w neurotransmisję DA, takimi jak DRD2 Allel Taq I A1, który jest powiązany z uzależnieniem (4). Podobnie, na przecięciu szlaków nagrody i homeostazy znajdują się geny, takie jak receptor kannabinoidowy 1 (CNR1), którego zmiany w większości badań powiązano z BMI i ryzykiem otyłości (5), a także z uzależnieniem (6). Pamiętajmy też w tym kontekście, że endogenne opioidy biorą udział w hedonicznych reakcjach na żywność i leki oraz że funkcjonalny polimorfizm A118G w genie receptora μ-opioidowego (OPRM1) powiązano z podatnością na zaburzenia objadania się (7) i alkoholizm (8).
Nakładanie się cząsteczek: skup się na dopaminie
Na decyzję o jedzeniu (lub nie) wpływa nie tylko wewnętrzny stan równania kalorycznego, ale także czynniki niehomeostatyczne, takie jak smakowitość żywności i sygnały środowiskowe, które wyzwalają reakcje warunkowe. W ostatniej dekadzie odkryto liczne molekularne i funkcjonalne interakcje między poziomem homeostazy i poziomem nagrody w regulacji żywności. W szczególności kilka hormonów i neuropeptydów zaangażowanych w homeostazę energetyczną wpływa na ścieżkę nagrody DA (9). Ogólnie rzecz biorąc, homeostatyczne sygnały oreksygeniczne zwiększają aktywność komórek DA brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) pod wpływem bodźców pokarmowych, podczas gdy sygnały anoreksogenne hamują wyzwalanie DA i zmniejszają uwalnianie DA (10). Co więcej, neurony w VTA i/lub jądrze półleżącym (NAc) wyrażają glukagonopodobny peptyd-1 (11,12), grelina (13,14), leptyna (15,16), insulina (17), oreksyna (18) i receptory melanokortyny (19). Dlatego nie jest zaskakujące, że te hormony/peptydy mogą wpływać na satysfakcjonujące reakcje na narkotyki. Takie interakcje mogą wyjaśniać wyniki osłabionych reakcji na nagradzające działanie leków w zwierzęcych modelach otyłości (20). Podobnie badania na ludziach wykazały odwrotną zależność między BMI a używaniem nielegalnych narkotyków (21) i mniejsze ryzyko zaburzeń związanych z używaniem substancji u osób otyłych (22), w tym niższe stawki nikotyny (23) i marihuana (24) nadużywać. Ponadto interwencje zmniejszające BMI oraz zmniejszające stężenie insuliny i leptyny w osoczu zwiększają wrażliwość na leki psychostymulujące (25), a chirurgia bariatryczna otyłości wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu nadużywania alkoholu i alkoholizmu (26). Podsumowując, wyniki te silnie sugerują możliwość, że żywność i leki mogą konkurować o nakładające się mechanizmy nagrody.
Fenomenologiczne i neurobiologiczne nakładanie się otyłości i uzależnienia można przewidzieć na podstawie tego, że narkotyki oddziałują na te same mechanizmy neuronalne, które modulują motywację i dążenie do poszukiwania i spożywania pożywienia (27). Ponieważ leki aktywują mózgowe szlaki nagrody silniej niż jedzenie, pomaga to wyjaśnić (wraz z homeostatycznymi mechanizmami sytości) większą zdolność leków do wywoływania utraty kontroli i kompulsywnych zachowań konsumpcyjnych. Szlaki DA mózgu, które modulują reakcje behawioralne na bodźce środowiskowe, odgrywają kluczową rolę w otyłości (także w uzależnieniu). Neurony dopaminowe (zarówno w VTA, jak i istocie czarnej) modulują nie tylko nagrodę, ale także motywację i trwałość wysiłku niezbędnego do osiągnięcia zachowań niezbędnych do przetrwania. Rzeczywiście, myszy z niedoborem DA umierają z głodu, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej motywacji do spożywania pożywienia, a uzupełnianie prążkowia grzbietowego DA przywraca im karmienie i ratuje je (28). Istnieje inny szlak DA (szlak tuberoinfundibularny), który biegnie z podwzgórza do przysadki mózgowej, ale nie rozważamy go tutaj, ponieważ nie powiązano go jeszcze z nagradzającym działaniem leków (29), mimo że mogą na nie wpływać narkotyki (30). Aby osiągnąć swoje funkcje, neurony DA otrzymują projekcje z obszarów mózgu zaangażowanych w reakcje autonomiczne (podwzgórze, wyspa), pamięć (hipokamp), reaktywność emocjonalną (ciało migdałowate), pobudzenie (wzgórze) i kontrolę poznawczą (kora przedczołowa) poprzez różnorodny zestaw neuroprzekaźniki i peptydy (31). Jak można się zatem spodziewać, wiele neuroprzekaźników związanych z zachowaniami związanymi z poszukiwaniem narkotyków ma także związek ze spożyciem pokarmu (9).
Ze wszystkich sygnałów związanych z wpływem żywności i leków, DA został najdokładniej zbadany. Eksperymenty na gryzoniach wykazały na przykład, że sygnały DA przekazywane zarówno przez receptory D1, jak i receptory D2 (D2R) w prążkowiu grzbietowym są niezbędne do karmienia i innych zachowań związanych z jedzeniem (28). Na przykład, po pierwszej ekspozycji na nagrodę pokarmową, odpalanie neuronów DA w VTA wzrasta, co skutkuje wzrostem uwalniania DA w NAc (32). Przy powtarzającej się ekspozycji neurony DA przestają działać po otrzymaniu pożywienia i zamiast tego zapalają się po wystawieniu na bodziec przewidujący dostarczenie pożywienia (33). Co więcej, ponieważ wzrosty DA wywołane bodźcem warunkowym przewidują cenę behawioralną, jaką zwierzę jest skłonne zapłacić, aby je otrzymać, zapewni to, że popęd motywacyjny (napędzany sygnalizacją DA) nastąpi, zanim zwierzę zje samo jedzenie. Co ciekawe, gdy sygnał nie prowadzi do oczekiwanej nagrody w postaci pożywienia, aktywność neuronów DA jest hamowana, zmniejszając wartość bodźca dla wskazówki (wygaszenie). Zwierzęce modele nagrody w postaci pożywienia i leku wykazały, że po wyginięciu zachowanie polegające na spożyciu narkotyku lub pożywienia może zostać wywołane albo przez wystawienie na bodziec, nagrodę, albo przez stresor (34). Ta podatność na nawroty była szeroko badana na zwierzęcych modelach podawania leku i odzwierciedla zmiany neuroplastyczne w kwasie alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowym i N-receptor -D-asparaginianu metylu sygnalizacja glutaminergiczna (35). W przypadku nagrody za lek badania wykazały również, że brak równowagi pomiędzy sygnalizacją receptora D1 (zwiększoną) a sygnalizacją receptora D2 (zmniejszoną) ułatwia kompulsywne przyjmowanie narkotyków (36); można przewidzieć, że podobny brak równowagi może sprzyjać kompulsywnemu przyjmowaniu pokarmu. Możliwość ta jest zgodna z niedawnym raportem, w którym antagonista podobny do D1 blokował, a antagonista podobny do D2 zwiększał przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem pożywienia (37).
Podsumowując, wyniki te sugerują, że obwody homeostatyczne ewoluowały, aby wykorzystać obwody dopaminergiczne do nasycenia zachowań żywieniowych nie tylko właściwościami kondycjonującymi/nagradzającymi, pierwotnie przejętymi przez prążkowie brzuszne, ale także późniejszym wykorzystaniem sygnałów wyjściowych prążkowia grzbietowego do struktur korowych bezpośrednio zaangażowany w łączenie motywacji z reakcjami motorycznymi niezbędnymi do zachowań ukierunkowanych na cel (38).
Neuroobwody i nakładanie się zachowań
Przytłaczająca potrzeba poszukiwania i zażywania narkotyku w przypadku uzależnienia wiąże się z zakłóceniami nie tylko układu nagrody, ale także innych obwodów, w tym interocepcji, kontroli hamowania, regulacji nastroju i stresu oraz pamięci.39). Można argumentować, że ten model uzależnienia oparty na neuroobwodach ma zastosowanie również do niektórych typów otyłości.
Nagroda, warunkowanie i motywacja
Narkotyki działają poprzez aktywację obwodu nagrody DA, co w przypadku przewlekłego działania u podatnych osób może prowadzić do uzależnienia. Niektóre produkty spożywcze, szczególnie te bogate w cukry i tłuszcze, również są silnie nagradzające (40) i może wywołać uzależniające zachowania u zwierząt laboratoryjnych (41) i ludzi (27). Rzeczywiście, wysokokaloryczne pokarmy mogą sprzyjać przejadaniu się (tj. jedzeniu niezwiązanemu z potrzebami energetycznymi) i wyzwalać wyuczone skojarzenia między bodźcem a nagrodą (warunkowanie). Ta właściwość smacznej żywności była ewolucyjnie korzystna, gdy brakowało żywności, ale w środowiskach, w których takiej żywności jest dużo i wszechobecna, stanowi to niebezpieczne ryzyko. Zatem smaczna żywność, taka jak narkotyki, stanowi potężny bodziec środowiskowy, który u bezbronnych osób może ułatwiać lub zaostrzać powstawanie niekontrolowanych zachowań.
U ludzi spożycie smacznego pokarmu uwalnia DA w prążkowiu proporcjonalnie do oceny przyjemności posiłku (42) i aktywuje obwód nagrody (43). Zgodnie z badaniami przedklinicznymi, badania obrazowe wykazały również, że peptydy anoreksogenne (np. insulina, leptyna, peptyd YY) zmniejszają wrażliwość mózgu układu nagrody na nagrodę pokarmową, podczas gdy oreksygenne (np. grelina) ją zwiększają [patrz przegląd (44)]. Co zaskakujące, zarówno osoby uzależnione, jak i osoby otyłe wykazują mniejszą aktywację obwodów nagrody odpowiednio po podaniu leku lub smacznego pożywienia (45). Jest to sprzeczne z intuicją, ponieważ uważa się, że wzrosty DA pośredniczą w nagradzających wartościach nagród za leki i żywność; stąd przytępione reakcje DA podczas konsumpcji powinny przewidywać wyginięcie behawioralne. Ponieważ nie jest to zjawisko obserwowane w klinice, zasugerowano, że przytępiona aktywacja DA poprzez spożycie (leku lub pożywienia) może wywołać nadmierną konsumpcję, aby zrekompensować przytępioną reakcję układu nagrody (46). Badania przedkliniczne wykazujące, że obniżona aktywność DA w VTA powoduje dramatyczny wzrost spożycia pokarmów wysokotłuszczowych (47) częściowo potwierdzają tę hipotezę.
W przeciwieństwie do stępionych reakcji na nagrodę podczas konsumpcji nagrody, zarówno osoby uzależnione, jak i otyłe wykazują uwrażliwione reakcje na uwarunkowane sygnały przewidujące nagrodę za lek lub żywność. Wielkość tych wzrostów DA u osób uzależnionych przewiduje intensywność pragnień wywołanych sygnałami (48), a u zwierząt przewidują wysiłek, jaki zwierzę jest skłonne podjąć, aby uzyskać lek (49). W porównaniu z osobami o normalnej wadze, osoby otyłe obserwujące obrazy wysokokalorycznego pożywienia (bodźce, na które są uwarunkowane) wykazały zwiększoną aktywację w obszarach obwodów nagrody i motywacji (NAc, prążkowie grzbietowe, kora oczodołowo-czołowa [OFC], przednia kora obręczy [ACC], ciało migdałowate, hipokamp i wyspa) (50). Podobnie u osób otyłych z zaburzeniami objadania się wyższe uwalnianie DA – pod wpływem bodźców pokarmowych – było powiązane z ciężkością zaburzenia (51).
Rozległe glutaminergiczne kanały doprowadzające do neuronów DA z regionów zaangażowanych w przetwarzanie nagrody (NAc), warunkowanie (ciało migdałowate, hipokamp, kora przedczołowa) i przypisywanie istotności (kora oczodołowo-czołowa) modulują ich aktywność w odpowiedzi na uwarunkowane sygnały (31). Mówiąc dokładniej, projekcje z ciała migdałowatego, hipokampa i OFC do neuronów DA i NAc biorą udział w warunkowych reakcjach na pokarm (52) i narkotyki (53). Rzeczywiście, badania obrazowe wykazały, że gdy nieotyli mężczyźni zostali poproszeni o zahamowanie pragnienia jedzenia pod wpływem bodźców pokarmowych, zmniejszyli aktywność ciała migdałowatego, OFC, hipokampa, wyspy i prążkowia; a spadek OFC był powiązany ze zmniejszeniem głodu pokarmowego (54). Podobne hamowanie aktywności OFC (i NAc) zaobserwowano u osób nadużywających kokainy, gdy poproszono ich o zahamowanie głodu narkotykowego podczas ekspozycji na sygnały kokainowe (55). Jednakże w porównaniu z sygnałami pokarmowymi, sygnały narkotykowe są silniejszym czynnikiem wyzwalającym zachowania polegające na poszukiwaniu wzmocnień po okresie abstynencji. Zatem po wygaśnięciu zachowania wzmocnione lekami są znacznie bardziej podatne na przywrócenie wywołane stresem niż zachowania wzmocnione jedzeniem (56). Mimo to stres wiąże się ze zwiększonym spożyciem smacznej żywności i przyrostem masy ciała oraz zwiększoną aktywacją OFC w celu uzyskania nagród żywnościowych (57).
Wygląda na to, że aktywacja DA prążkowia za pomocą sygnałów (w tym kontekstów związanych z narkotykami) jest powiązana z pragnieniem (pragnieniem) jako wyzwalaczem zachowań nastawionych na skonsumowanie pożądanej nagrody. Rzeczywiście, DA moduluje także motywację i wytrwałość (58). Ponieważ zażywanie narkotyków staje się głównym motywatorem uzależnienia, osoby uzależnione są pobudzone i zmotywowane przez proces zdobywania narkotyku, ale są wycofane i apatyczne, gdy są wystawione na działania niezwiązane z narkotykami. Przesunięcie to badano poprzez porównanie aktywacji mózgu w obecności lub braku sygnałów narkotykowych. W przeciwieństwie do spadków aktywności przedczołowej zgłaszanych u osób uzależnionych od kokainy po detoksykacji, gdy nie są stymulowane narkotykiem lub sygnałami narkotykowymi [patrz przegląd (59)], brzuszne i środkowe obszary przedczołowe (w tym OFC i brzuszne ACC) ulegają aktywacji pod wpływem ekspozycji na bodźce wywołujące głód (narkotyki lub sygnały) (60,61). Ponadto, gdy osoby uzależnione od kokainy celowo hamowały głód pod wpływem bodźców narkotykowych, osoby, którym się to udało, zmniejszyły metabolizm w środkowej części OFC (wartość motywacyjna procesu wzmacniającego) i NAc (przewiduje nagrodę) (55), zgodnie z zaangażowaniem OFC, ACC i prążkowia w zwiększoną motywację do nabycia leku obserwowanego w uzależnieniu. OFC jest podobnie zaangażowana w przypisywanie wartości istotności żywności (62), pomagając ocenić oczekiwaną przyjemność i smakowitość w zależności od kontekstu. Osoby o normalnej wadze narażone na sygnały pokarmowe wykazywały zwiększoną aktywność OFC, co było związane z głodem pokarmowym (63). Istnieją dowody na to, że OFC wspiera również karmienie warunkowe wywołane sygnałem (64) i że przyczynia się do przejadania się, niezależnie od sygnałów głodu (65). Rzeczywiście, kilka kierunków badań potwierdza funkcjonalny związek między upośledzeniem OFC a zaburzeniami odżywiania, w tym zgłoszony związek między rozhamowanym jedzeniem u otyłych nastolatków a zmniejszoną objętością OFC (66). Natomiast większe objętości przyśrodkowego OFC zaobserwowano zarówno u pacjentów z bulimią, jak i zaburzeniami objadania się.67), a donoszono, że uszkodzenie OFC u rezusów powoduje hiperfagię (68).
Pojawienie się pragnień warunkowanych sygnałami i motywacji motywacyjnej nagrody, które w przypadku jedzenia występują również u zdrowych osób, które nie przejadają się (69) nie byłyby tak niszczycielskie, gdyby nie towarzyszyły im rosnące deficyty w zdolności mózgu do hamowania zachowań dezadaptacyjnych.
Samokontrola i umiejętność opierania się pokusom
Zdolność do hamowania dominujących reakcji i sprawowania samokontroli przyczynia się do zdolności jednostki do tłumienia niewłaściwych zachowań, takich jak zażywanie narkotyków lub jedzenie powyżej poziomu sytości, modulując w ten sposób odpowiednio podatność na uzależnienie lub otyłość (70,71). Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują, że upośledzenie sygnalizacji DA prążkowia może podważyć samokontrolę, jak opisano poniżej.
Badania obrazowe wykazały, że zmniejszona dostępność receptorów D2R w prążkowiu jest stałą nieprawidłowością w przypadku wielu różnych uzależnień od narkotyków i może utrzymywać się miesiące po detoksykacji [przegląd w (59)]. Podobnie badania przedkliniczne wykazały, że wielokrotne narażenie na lek wiąże się z długotrwałym zmniejszeniem poziomów D2R w prążkowiu i sygnalizacji (72,73). W prążkowiu receptory D2 pośredniczą w sygnalizacji poprzez szlak pośredni, który moduluje obszary kory czołowej, a jego regulacja w dół zwiększa uczulenie na leki w modelach zwierzęcych (74), podczas gdy jego zwiększenie zakłóca konsumpcję narkotyków (75). Co więcej, hamowanie D2R prążkowia lub aktywacja neuronów prążkowia wykazujących ekspresję receptora D1 (pośredniczy sygnalizacja w bezpośredniej ścieżce prążkowia) zwiększa wrażliwość na nagrody lekowe (74). Rozregulowanie sygnalizacji D2R w prążkowiu jest również powiązane z otyłością (76,77) oraz w kompulsywnym przyjmowaniu pokarmu u otyłych gryzoni (78). Jednakże stopień, w jakim istnieją podobne, przeciwne procesy regulacyjne dla bezpośrednich (zmniejszonych) i pośrednich (zwiększonych) szlaków otyłości, pozostaje niejasny.
Zmniejszenie D2R prążkowia w uzależnieniu i otyłości wiąże się ze zmniejszoną aktywnością w obszarach przedczołowych zaangażowanych w atrybucję istotności (OFC), wykrywanie i hamowanie błędów (ACC) oraz podejmowanie decyzji (grzbietowo-boczna kora przedczołowa) (73,79,80). Zatem niewłaściwa regulacja przez sygnalizację DA za pośrednictwem D2R tych obszarów czołowych u osób uzależnionych i otyłych może leżeć u podstaw zwiększonej motywacyjnej wartości leków lub żywności oraz trudności w przeciwstawianiu się im (70,71). Ponadto, ponieważ upośledzenia OFC i ACC są związane z zachowaniami kompulsywnymi i impulsywnością, upośledzona modulacja dopaminy w tych regionach prawdopodobnie przyczyni się do kompulsywnych i impulsywnych wzorców przyjmowania narkotyków (uzależnienia) lub żywności (otyłość).
Podobnie, istniejąca wcześniej dysfunkcja okolic przedczołowych może również leżeć u podstaw podatności na nadmierne spożycie leków lub żywności, co mogłoby zostać dodatkowo zaostrzone przez zmniejszenie D2R w prążkowiu (wywołane lekami lub stresem; nie jest jasne, czy diety otyłe zmniejszają D2R w prążkowiu ). Rzeczywiście, wykazaliśmy, że osoby, które pomimo wysokiego ryzyka genetycznego alkoholizmu (dodatni wywiad rodzinny w kierunku alkoholizmu) nie były alkoholikami, miały wyższy niż prawidłowy D2R w prążkowiu, co było związane z prawidłowym metabolizmem przedczołowym (81), które mogły chronić je przed alkoholizmem. Co ciekawe, niedawne badanie rodzeństwa niezgodnego w zakresie uzależnienia od środków pobudzających wykazało, że OFC uzależnionego rodzeństwa było znacznie mniejsze niż w przypadku nieuzależnionego rodzeństwa lub osób z grupy kontrolnej (82).
Dane z obrazowania mózgu potwierdzają również pogląd, że zmiany strukturalne i funkcjonalne w obszarach mózgu związane z funkcjami wykonawczymi (w tym hamującymi) są powiązane z wysokim BMI u skądinąd zdrowych osób. Na przykład badanie rezonansu magnetycznego starszych kobiet wykazało ujemną korelację między BMI a objętością istoty szarej (w tym obszarów czołowych), co w OFC korelowało z upośledzeniem funkcji wykonawczych (83). Inne badania wykazały znaczne zmniejszenie przepływu krwi w korze przedczołowej związane z większą masą ciała u zdrowych osób z grupy kontrolnej (84,85), a badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego wykazało upośledzenie funkcji wykonawczych u otyłych kobiet (86). Podobnie u zdrowych osób z grupy kontrolnej BMI było ujemnie skorelowane z aktywnością metaboliczną w okolicach przedczołowych, dla których aktywność ta przewidywała wyniki w testach funkcji wykonawczych (87). Co ciekawe, osoby stosujące skuteczną dietę aktywują obszary przedczołowe zaangażowane w kontrolę hamowania (grzbietowo-boczna kora przedczołowa i OFC) podczas jedzenia (88). Te i inne badania wykazują korelację między funkcjami wykonawczymi a uzależnieniem i ryzykiem/fenotypami otyłości, a dalsze badania pomogą wyjaśnić szczegóły, a także różnice między tymi fenotypami.
Jest oczywiste, że indywidualne różnice w funkcjach wykonawczych mogą u niektórych osób stanowić prodromalne ryzyko późniejszej otyłości (89). Co ciekawe, przekrojowe badanie zdolności dzieci do samoregulacji, rozwiązywania problemów i angażowania się w zachowania zdrowotne ukierunkowane na cel wykazało, że sprawność w zakresie funkcji wykonawczych jest ujemnie skorelowana nie tylko z używaniem substancji psychoaktywnych, ale także ze spożyciem wysokokalorycznych przekąsek. oraz przy siedzącym trybie życia (90).
Świadomość sygnałów interoceptywnych
Wyspa środkowa odgrywa kluczową rolę w odczuwaniu głodu na jedzenie, kokainę i papierosy (91-93). Jego znaczenie w uzależnieniu zostało podkreślone, gdy badanie wykazało, że palacze, którzy przeszli udar mózgu, który uszkodził wyspę, byli w stanie łatwo rzucić palenie i nie odczuwali głodu ani nawrotów (94). Wyspa, zwłaszcza jej bardziej wysunięte do przodu obszary, jest wzajemnie połączona z kilkoma obszarami limbicznymi i wspiera funkcje interoceptywne, integrując informacje autonomiczne i trzewne z emocjami i motywacją oraz zapewniając świadomą świadomość tych popędów (95). Zgodnie z tą hipotezą wiele badań obrazowych wykazuje zróżnicowaną aktywację wyspy podczas głodu (95). W związku z tym zasugerowano, że reaktywność wyspy jest biomarkerem pomagającym przewidzieć nawrót choroby (96).
Wyspa jest także głównym obszarem smakowym, który uczestniczy w wielu aspektach zachowań żywieniowych, takich jak smak. Ponadto wyspa dziobowa (połączona z pierwotną korą smakową) dostarcza OFC informacji, które wpływają na jej wielomodalną reprezentację przyjemności lub wartości nagrody przychodzącego pożywienia (97). Ze względu na zaangażowanie wyspy w interoceptywny zmysł ciała, w świadomość emocjonalną (98), a także w motywacji i emocjach (97), udział upośledzenia wyspiarskiego w otyłości nie powinien być zaskakujący. Rzeczywiście, rozdęcie żołądka powoduje aktywację wyspy tylnej, co prawdopodobnie odzwierciedla jej rolę w świadomości stanów ciała (w tym przypadku pełni) (99). Co więcej, u osób szczupłych, ale nie otyłych, rozdęcie żołądka powodowało aktywację ciała migdałowatego i dezaktywację wyspy przedniej (100). Brak reakcji ciała migdałowatego u osób otyłych może odzwierciedlać przytępioną interoceptywną świadomość stanów ciała związanych z sytością (pełny żołądek). Chociaż modulacja aktywności wyspiarskiej przez DA została słabo zbadana, uznaje się, że DA bierze udział w reakcjach na smakowitą żywność, w której pośredniczy wyspa (101). Rzeczywiście, u ludzi smakowanie smacznych pokarmów aktywowało wyspę i obszary śródmózgowia (102,103). Ponadto sygnalizacja DA wydaje się być również konieczna do wykrywania zawartości kalorii w żywności. Na przykład, gdy kobieta o normalnej wadze spróbowała słodzika zawierającego kalorie (sacharozy), aktywowały się zarówno wyspa, jak i obszary DA śródmózgowia, podczas gdy degustacja bezkalorycznego słodzika (sukralozy) aktywowała jedynie wyspę (103). Osoby otyłe wykazują większą aktywację wyspową niż osoby z grupy kontrolnej podczas degustacji płynnego posiłku z cukrem i tłuszczem (102). Natomiast osoby, które wyzdrowiały z jadłowstrętu psychicznego, wykazują mniejszą aktywność wyspową podczas degustacji sacharozy i brak związku uczucia przyjemności z aktywacją wyspową, jak zaobserwowano u osób kontrolnych (104).
Ciemna strona uzależniającego wymiaru
Ciemną stronę uzależnienia zaproponowali Koob i Le Moal (105) w celu opisania przejścia, jakiego doświadczają osoby uzależnione od narkotyków, pomiędzy początkowym, przyjemnym zażywaniem narkotyków, a tym, które przy wielokrotnym zażywaniu skutkuje zażywaniem narkotyku w celu złagodzenia negatywnych stanów emocjonalnych. Ostatnio Parylak i in. (106) zaproponowali, że podobne przejście może nastąpić w przypadku uzależnienia od żywności z narażeniem na żywność powodującą otyłość. Wskazali, że zarówno w przypadku narkomanii, jak i w niektórych przypadkach otyłości czy zaburzeń odżywiania, stres i negatywne nastroje (depresja, stany lękowe) mogą u człowieka wywołać kompulsywne zażywanie narkotyków (w uzależnieniu) lub spożycie pokarmu (otyłość i zaburzenia odżywiania). Ich model podkreśla znaczenie obwodów mózgowych modulujących reaktywność na stres i działanie antynagradzające, które ulegają wzmocnieniu po wielokrotnym narażeniu na leki, ale także po sporadycznym dostępie do smacznej żywności. Kluczowym elementem ich modelu jest zwiększona wrażliwość rozszerzonego ciała migdałowatego i zwiększona sygnalizacja poprzez czynnik uwalniający kortykotropinę i peptydy powiązane z czynnikiem uwalniającym kortykotropinę, które pośredniczą w odpowiedziach na stres.
Równolegle rozpoznano, że habenula pośredniczy w hamowaniu odpalania neuronów VTA DA, gdy oczekiwana nagroda nie następuje (107) również implikuje ten region w przyczynianiu się do powstania takich obwodów przeciwdziałających nagrodzie. Zatem zwiększona wrażliwość habenuli w wyniku przewlekłej ekspozycji na lek może leżeć u podstaw większej reaktywności na sygnały narkotykowe, a także przyczyniać się do stanów dysforycznych podczas odstawienia. Rzeczywiście, aktywacja bocznej habenuli w zwierzęcych modelach uzależnienia od kokainy lub heroiny została powiązana z nawrotem choroby (108,109). Habenula bierze również udział w nagradzaniu pokarmowym: neurony w jądrze nakrywkowym dziobowo-przyśrodkowym, które otrzymują główny sygnał z bocznego łącznika, przesyłają projekcję do neuronów VTA DA i są aktywowane po pozbawieniu pożywienia (110). Odkrycia te są zgodne z rolą bocznej habenuli w pośredniczeniu w reakcjach na awersyjne bodźce lub stany, takie jak te, które występują podczas diety lub odstawienia leku.
Podsumowanie i implikacje
Ludzki mózg to złożony system biologiczny zorganizowany w warstwową architekturę interaktywnych sieci, czasami nazywaną muszką (111), w wyniku czego zwężający się lejek wielu potencjalnych danych wejściowych zbiega się w stosunkowo niewielką liczbę procesów, po czym ponownie rozprzestrzenia się w różnorodne produkty wyjściowe. Zachowania żywieniowe stanowią doskonały przykład takiej architektury, w której podwzgórze jest centralnym węzłem metabolicznej muszki (Rysunek 2A) oraz jądra DA śródmózgowia (VTA i istota czarna) oraz ich obszary projekcyjne (NAc, ciało migdałowate, hipokamp, prążkowie grzbietowe oraz kora przedczołowa, ruchowa i skroniowa) stanowią centralny węzeł układu, który reaguje na istotne bodźce zewnętrzne (w tym leki i żywność), a także odpowiednie sygnały wewnętrzne (tj. głód, pragnienie) (Rysunek 2B). Te dwa systemy można postrzegać jako przykłady zagnieżdżonych architektur warstwowych (111), w którym muszka DA obsługuje sygnały wewnętrzne, w których pośredniczy sygnalizacja podwzgórza (Rysunek 2C). Model ten pomaga wyjaśnić mnożące się przykłady punktów styku otyłości z uzależnieniem, z których niektóre zostały podkreślone w tym przeglądzie.
Zatem strategie oparte na skutecznych strategiach zapobiegania i leczenia uzależnień mogą być korzystne w leczeniu otyłości. Przyszłe badania w tym obszarze powinny uwzględniać strategie społeczne i polityczne mające na celu zmniejszenie dostępności żywności powodującej otyłość (ograniczenie jej sprzedaży, zwiększenie jej kosztów), zwiększenie dostępu do alternatywnych środków wzmacniających (zdrowa żywność, która może konkurować ceną z żywnością wysokokaloryczną i dostępem do fizycznych działalności) i rozwijać edukację (z wykorzystaniem szkół, rodzin i społeczności). Podobnie badania nad leczeniem mogłyby koncentrować się na strategiach klinicznych i społecznych mających na celu zmniejszenie wzmacniających właściwości żywności i przywrócenie/wzmocnienie nagradzających właściwości alternatywnych wzmacniaczy (włączenie nagród społecznych, aktywności fizycznej, nieprzewidzianych zdarzeń), zahamowanie warunkowanych, wyuczonych skojarzeń (wygaszenie reakcji warunkowych, uczenie się nowych skojarzeń), zmniejszają reaktywność na stres i poprawiają nastrój (aktywność fizyczna, terapia poznawcza) oraz wzmacniają ogólną samokontrolę (terapie poznawcze i behawioralne). Aspekty translacyjne, które wyłaniają się z uznania nakładającego się charakteru tych chorób, stanowią tylko jeden z kilku możliwych przyszłych kierunków badań zidentyfikowanych w tym przeglądzie (Tabela 1).
Wymowne jest, że dwa największe zagrożenia dla zdrowia publicznego, którym można zapobiec (palenie i otyłość), dotyczą układu nagrody, który motywuje jednostki do spożywania nagród, mimo że są one szkodliwe dla zdrowia. Rozwiązanie obu tych epidemii będzie wymagało, oprócz indywidualnego podejścia, szeroko zakrojonych inicjatyw w zakresie zdrowia publicznego, które promują inteligentne zmiany w środowisku.
Podziękowanie
Badania te były wspierane przez Narodowy Instytut Zdrowia (Program Badań Stacjonarnych Narodowego Instytutu ds. Alkoholizmu i Nadużywania Alkoholu).
Przypisy
Autorzy nie zgłaszają żadnych biomedycznych interesów finansowych ani potencjalnych konfliktów interesów.
Referencje