Wkład obwodów nagrody mózgowej w epidemię otyłości (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Autor rękopisu; dostępny w PMC 2014 Nov 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC3604128

NIHMSID: NIHMS428084

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neurosci Biobehav Rev
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
 

Abstrakcyjny

Jedną z charakterystycznych cech badań Ann E. Kelley było uznanie, że neuronauka leżąca u podstaw podstawowych procesów uczenia się i motywacji rzuca również znaczące światło na mechanizmy leżące u podstaw uzależnienia od narkotyków i nieprzystosowanych wzorców żywieniowych. W tym przeglądzie badamy podobieństwa istniejące w ścieżkach neuronowych, które przetwarzają zarówno nagrodę za żywność, jak i za leki, jak określono w ostatnich badaniach na modelach zwierzęcych i eksperymentach neuroobrazowania u ludzi. Omawiamy współczesne badania, które sugerują, że hiperfagia prowadząca do otyłości jest związana z istotnymi zmianami neurochemicznymi w mózgu. Odkrycia te weryfikują znaczenie ścieżek nagrody dla promowania spożycia smacznej, gęstej kalorycznie żywności i prowadzą do ważnego pytania, czy zmiany w obwodach nagrody w odpowiedzi na spożycie takiej żywności pełnią przyczynową rolę w rozwoju i utrzymaniu niektórych przypadków otyłość. Na koniec omawiamy potencjalną wartość przyszłych badań na przecięciu epidemii otyłości i neuronauki motywacji, a także potencjalne obawy wynikające z postrzegania nadmiernego spożycia pokarmu jako „uzależnienia”. Sugerujemy, że bardziej przydatne może być skupienie się na przejadaniu się, które skutkuje jawną otyłością i wieloma negatywnymi konsekwencjami zdrowotnymi, interpersonalnymi i zawodowymi jako formą „nadużywania żywności”.

Słowa kluczowe: Otyłość, karmienie, nagroda, wzmocnienie, mezolimbiczny układ dopaminowy, opioidy, uzależnienie od żywności, uzależnienie od narkotyków, nadużywanie żywności

1. Wstęp

Jednym z najbardziej niepokojących zagrożeń dla zdrowia publicznego w ciągu ostatnich 50 lat jest zwiększona częstość występowania otyłości. Według raportów Centers for Disease Control, w ciągu ostatnich trzech dekad średnia częstość występowania otyłości w dorosłej populacji USA wzrosła z poniżej 20% do 35.7% (). W tym samym okresie otyłość u dzieci potroiła się do 17%. Obecnie ponad 1/3 wszystkich dzieci i młodzieży ma nadwagę lub otyłość. Wydaje się, że ta wysoka częstość występowania ustabilizowała się w Stanach Zjednoczonych (; ) i nadal stanowi poważny problem zdrowia publicznego: łączne koszty medyczne otyłości w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 147 miliardów dolarów w 2008 roku () i nadal rosną wraz z rosnącymi kosztami opieki zdrowotnej. Otyłość stała się zjawiskiem globalnym; Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że otyłość odpowiada za nawet 8% kosztów zdrowotnych w Europie i ponad 10% zgonów ().

Otyłość jest problemem wielopłaszczyznowym, a jej szybki wzrost w społeczeństwach takich jak Stany Zjednoczone jest prawdopodobnie spowodowany kilkoma przyczynami, zarówno fizjologicznymi, jak i środowiskowymi. W ciągu ostatniego półwiecza nastąpiła istotna zmiana w środowisku żywnościowym. W krajach rozwiniętych dostępność smacznej żywności bogatej w cukier, tłuszcz i kalorie przekształciła współczesne środowisko żywieniowe w środowisko obfitości. Aż do rozwoju nowoczesnych praktyk rolniczych zasoby żywności były historycznie ograniczone, a zatem fizjologia człowieka ewoluowała w środowisku, w którym do zdobycia i spożycia wystarczającej ilości kalorii potrzebne były znaczne zasoby. Aktywność fizyczna również spadła w tym okresie, przyczyniając się do otyłości. U wszystkich gatunków kręgowców kontrola homeostazy energetycznej przez ośrodkowy układ nerwowy obejmuje regulację behawioralną przez obwody nerwowe podwzgórza, które monitorują równowagę energetyczną w oparciu o obwodowe sygnały hormonalne i metaboliczne, i które służą do motywowania nas do poszukiwania pożywienia, gdy zasoby energii są wyczerpane. Podzbiór tego obwodu, w tym związany z mezolimbicznym szlakiem dopaminy, przetwarza hedoniczne i satysfakcjonujące aspekty jedzenia i może promować predyspozycje do przejadania się, gdy prezentowane są smaczne i bogate w energię źródła pożywienia. Jedzenie służy jako silne wzmocnienie, niezależnie od tego, czy oceniane jest w kontrolowanych paradygmatach behawioralnych w laboratorium, czy też w warunkach naturalistycznych lub społecznych.

Wzmacniające właściwości leków zawsze były, jawnie lub pośrednio, powiązane z obwodami wzmacniającymi, które służą do kształtowania i wybierania zachowań w oparciu o bardziej naturalne (lub fizjologicznie istotne) nagrody, takie jak jedzenie, woda i seks. Wczesne stosowanie technik nagradzania stymulacji mózgu i środków uzależniających, takich jak amfetamina, w badaniach ukierunkowanych i wspomaganych w zrozumieniu ścieżek i mechanizmów neuronalnych zaangażowanych w szeroko rozumiane wzmocnienie pozytywne (np. ; ). Późniejsze badania, w tym przeprowadzone w laboratorium Ann E. Kelley, wykazały, że obwody motywacyjne, na które działają narkotyki, odgrywają ważną i odrębną rolę w regulowaniu uczenia się i motywacji leżących u podstaw naturalnego wzmocnienia, zwłaszcza jedzenia. W dwóch pamiętnych recenzjach dr Kelley podkreślił spostrzeżenie, że podstawowe badania neurologiczne nad mechanizmami nagrody () oraz uczenie się i pamięć () zapewnione w zakresie zrozumienia procesów i substratów neuronalnych, które regulują zachowania adaptacyjne i które często są napędzane w nieprzystosowawczy sposób przez narażenie na nadużywanie narkotyków i obecne środowisko żywnościowe. Jej naukowe podejście do badania ścieżek neuronowych, neuroprzekaźników i procesów molekularnych leżących u podstaw uczenia się i motywacji do jedzenia (przegląd w innym miejscu tego numeru; zob. Andrzejewski i in., Baldo i in.) wyprzedziło prace wielu współczesnych badaczy zainteresowanych motywacją do jedzenia i narkotyków i przecięcie między dwoma tematami.

Ostatnio zasugerowano, że nadmierne spożycie smacznych pokarmów może być problemem podobnym do uzależnienia od narkotyków. Chociaż przejadanie się nie jest zaburzeniem psychicznym, takim jak jadłowstręt psychiczny lub bulimia psychiczna, oznacza stale podwyższone odżywianie niehomeostatyczne. Pozorne podobieństwa, które można wyciągnąć między przyjmowaniem narkotyków i jedzeniem jako „uzależniającymi” zachowaniami, mogą w pewnym stopniu leżeć w nakładających się obwodach neuronalnych, które są zaangażowane w oba rodzaje motywowanych zachowań. Jednak fakt, że narkotyki aktywują obwody wzmacniające zaangażowane w zachowanie żywieniowe, nie jest wystarczającym dowodem, aby wywnioskować, że nadmierne spożycie wysokokalorycznej smacznej żywności jest zatem podobne do „uzależnienia od jedzenia”. Aby taki argument mógł zostać wysunięty, musi najpierw dojść do porozumienia co do tego, co kwalifikuje się jako uzależnienie, i należy przedstawić dowody na to, że „uzależniające” spożycie żywności odpowiada wzorcom behawioralnym i procesom fizjologicznym innych zachowań uzależniających.

Głównym celem tego przeglądu będzie przedstawienie krótkiego przeglądu ostatnich badań wykazujących nakładanie się obwodów nagrody / wzmocnienia w mózgu, ponieważ odnoszą się one do zachowań motywowanych jedzeniem i narkotykami. Zbadane zostaną dowody z badań zarówno na ludziach, jak i na zwierzętach. Najpierw omówimy wzajemne oddziaływanie między sygnałami metabolicznymi, które monitorują równowagę energetyczną, a obwodami motywacyjnymi, które regulują nagradzającą wartość wzmacniania żywności i leków. Następnie omówimy sposoby, w jakie nadużywane jedzenie i narkotyki aktywują podobne szlaki nerwowe i wpływają na zmotywowane zachowanie, jak obwody nagradzania/wzmacniania zmieniają się pod wpływem zażywania narkotyków lub spożywania wysokoenergetycznych pokarmów, a także w jaki sposób mózg różnie reaguje na nadużywanie żywności lub narkotyków. Na koniec omówimy implikacje z tego przeglądu literatury dotyczące heurystycznej wartości wywoływania procesu uzależnienia w odniesieniu do przejadania się i otyłości, w tym potencjalne spostrzeżenia z postrzegania wzorców przejadania się jako „uzależnienia”, a także wyzwania / problemy / obawy społeczne, które wynikają z takiej charakterystyki. Zamiast tego sugerujemy, że bardziej przydatne może być rozważenie przejadania się, które powoduje wiele negatywnych konsekwencji zdrowotnych, interpersonalnych i zawodowych, jako „nadużywania żywności”.

2. Od motywacji do działania: wpływy metaboliczne na obwody nagrody

To, że mezolimbiczny szlak dopaminergiczny jest zaangażowany we wzmacniające i uzależniające właściwości narkotyków, zostało dobrze udokumentowane od tamtej pory donieśli, że zmiany katecholaminergiczne jądra półleżącego zmniejszyły samopodawanie kokainy w modelu gryzoni. Jak omówiono poniżej, zarówno literatura dotycząca ludzi, jak i gryzoni jest pełna przykładów wpływu narkotyków na układ dopaminergiczny i opioidowy w istocie czarnej, nakrywce brzusznej i ich projekcjach do prążkowia. Naturalne wzmocnienia również wpływają na zachowanie poprzez te same ścieżki (np. ; ; ). Pomimo tego zrozumienia, dopiero niedawno uznano, że żywność, aw szczególności żywność hipersmaczna, może być potencjalnie „uzależniająca”. Może to częściowo wynikać z faktu, że wielu wczesnych badaczy zajmujących się otyłością koncentrowało się na rozregulowaniu procesów metabolicznych, które wynikają z nadwagi. Otyłość jest złożonym zespołem metabolicznym, który charakteryzuje się dyshomeostazą energetyczną i dotyczy nie tylko mózgu, ale także podstawowych reakcji biochemicznych zachodzących w wątrobie, tkance tłuszczowej i mięśniowej. Wczesne linie badań ewoluowały, począwszy od lat 1970. XX wieku, które rozważały homeostazę energetyczną - regulację odżywiania i regulację metabolizmu masy ciała - jako oddzielną funkcję regulowaną przez OUN od motywacji apetytowej. Zawsze jednak istniały dowody na to, że taka dychotomia między regulacją metaboliczną a motywowanym zachowaniem może być zbytnim uproszczeniem. W 1962 roku Margules i Olds zaobserwowali, że zarówno odżywianie, jak i samostymulacja mogą być indukowane przez elektryczną stymulację identycznych miejsc w bocznym podwzgórzu (LH); samostymulacja to paradygmat, w którym zwierzę naciska dźwignię i otrzymuje niewielką, bezpośrednią stymulację elektryczną miejsca, w które wszczepiono sondę. LH został zidentyfikowany jako główny cel samostymulacji i stwierdzono, że jest częścią wewnętrznego „obwodu nagrody” w mózgu. Następnie, poinformowali, że ta samostymulacja może zostać wzmocniona przez brak pożywienia. Obszerne badania Marilyn Carroll i współpracowników począwszy od lat 1980. ), zarówno na modelach zwierzęcych, jak i na ludziach, wyjaśniło, że „uzależniające” substancje nagradzające, takie jak narkotyki, mogą być modyfikowane przez stany metaboliczne, w tym sposób i to, czy badani byli karmieni.

W jaki sposób obwód nagrody jest „informowany” o stanie odżywienia zwierzęcia? Badania wykazały, że obwody OUN, przekaźniki i sygnały obwodowe, które informują OUN o stanie metabolicznym i odżywieniu, wpływają bezpośrednio i pośrednio na kluczowe substraty motywacji, zwłaszcza mezolimbiczne neurony dopaminergiczne i ich projekcje z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA ) do jądra półleżącego (). Z teleologicznego punktu widzenia sensowne jest, że motywacja do poszukiwania pożywienia byłaby większa w warunkach niedostatku pożywienia i odwrotnie, pożywienie byłoby mniej „satysfakcjonujące” w warunkach sytości. Zjawisko to, które polega na przesłuchach OUN między tymi obwodami a sygnałami endokrynnymi/neuroendokrynnymi, byłoby oczywiście dramatycznie widoczne u osób przyjmujących leki, które bezpośrednio i silnie aktywują obwody mezolimbiczne. Zatem spożywanie smacznych pokarmów o dużej kaloryczności może zastąpić obwody homeostazy energetycznej; i mogą również znieść ograniczenia homeostatyczne na dopaminergicznych i innych składnikach obwodów nagrody.

Kluczowe sygnały endokrynologiczne, które odzwierciedlają ostry i przewlekły stan energetyczny zwierzęcia, mają bezpośredni wpływ na funkcje dopaminergiczne. Na przykład hormony insulina i leptyna, które korelują z uzupełnianiem kalorii i magazynowaniem energii w tkance tłuszczowej, nie tylko wpływają na podwzgórzową regulację homeostazy energetycznej, ale także zmniejszają uwalnianie dopaminy, ułatwiają jej wychwyt zwrotny przez synapsy i mogą zmniejszać dopaminową pobudliwość neuronów.; ). W przeciwieństwie do tego, grelina, hormon jelitowy, którego poziom jest podwyższony w związku z deprywacją kaloryczną, poprawia funkcję dopaminergiczną.; Perello i Zigman, 2012). Wszystkie trzy z tych hormonów mają przewidywalny wpływ w modelach zwierzęcych na „zadania z nagrodami”, w których nagrodami są stałe lub płynne pokarmy. Insulina i leptyna zmniejszają nagrodę za jedzenie, a grelina ją wzmacnia. W szczególności grelina poprawia warunkowanie preferencji miejsca i samopodawanie nagradzającej żywności (; Perello i Zigman, 2012). Zarówno insulina, jak i leptyna zmniejszają satysfakcjonujące zachowania autostymulacyjne; leptyna wydaje się skuteczna u zwierząt z ograniczeniami pokarmowymi, podobnie jak insulina jest skuteczna zarówno u zwierząt z ograniczeniami pokarmowymi, jak i u zwierząt z cukrzycą (stąd insulinopenią), gdy oba są podawane bezpośrednio do komór mózgowych. Badania przeprowadzone w 2000 roku wykazały, że insulina i leptyna mogą zmniejszać nagrodę pokarmową u szczurów ocenianą na podstawie dwóch różnych zadań: warunkowania preferencji miejsca na smakołyk () i samodzielne podawanie roztworów sacharozy (). W badaniu dotyczącym samodzielnego podawania insulina i leptyna były nieskuteczne u zwierząt karmionych dietą wysokotłuszczową w porównaniu z niskotłuszczową karmą (). Ta obserwacja wpływu wysokotłuszczowej diety podstawowej jest wskazówką, że jakościowe zmiany w składzie makroskładników diety podstawowej mogą wpływać na nagrodę pokarmową: oprócz blokady działania insuliny i leptyny, zwierzęta karmione dietą wysokotłuszczową wykazywały wzrost samopodawania sacharozy w porównaniu z (niskotłuszczowymi) kontrolami karmionymi karmą. Dodatkowe badania na zwierzętach wykazały, że diety o większej zawartości tłuszczu lub dłuższe ekspozycje na dietę mogą skutkować zahamowaniem syntezy, uwalniania lub obrotu dopaminy oraz zmniejszeniem motywowanych zachowań, nie ograniczających się do motywacji do jedzenia (np. ). Chociaż mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska nie zostały całkowicie wyjaśnione, zaangażowanie wewnętrznych obwodów i przekaźników OUN zostało zidentyfikowane w zachowaniu i funkcji nagrody za żywność i rzeczywiście sugeruje wiele powiązań między karmieniem, stanem odżywienia i obwodami nagrody. Niedawne badania wykazały, że liczne przyśrodkowe jądra podwzgórza (łukowate [ARC], przykomorowe [PVN] i brzuszno-przyśrodkowe [VMN]) są aktywne na początku samopodawania sacharozy (). Ponadto zdolność obwodowego sygnału sytości insuliny do zmniejszania samopodawania sacharozy jest zlokalizowana w ARC (). Niedawne badania przeprowadzone w kilku laboratoriach wykazały, że oreksygeniczny neuropeptyd oparty na ARC, białko związane z agouti (AGRP), może stymulować motywację do jedzenia, ocenianą w wielu paradygmatach, u myszy i szczurów (; , ). Ponieważ neurony ARC AGRP rzutują na PVN, który z kolei przekazuje do LH, stanowi to główny system przekaźników podwzgórza, który może wzmacniać zmotywowane, „uzależniające” zachowanie.

Jak wspomniano, boczne podwzgórze (LH) jest kluczowym miejscem w obwodzie nagrody. Wpływ restrykcji pokarmowych lub postu na zwiększoną aktywność autostymulacyjną można odwrócić poprzez bezpośrednie podawanie do OUN hormonów sytości – insuliny i leptyny. Chociaż identyfikacja dokładnych mechanizmów tych efektów nie jest jeszcze jasna, należy zauważyć, że w LH znajdują się, po pierwsze, projekcje do neuronów dopaminergicznych VTA, a po drugie, populacje neuronów oreksynowych. Wiadomo, że oreksyna stymuluje odżywianie, a także pobudzenie, a anatomia funkcjonalna ustaliła, że ​​neurony oreksyny LH są nie tylko krytyczne dla pobudzenia, ale są ważnymi modulatorami funkcji motywacyjnych i obwodów. Istnieją doniesienia o zaangażowaniu oreksyny w karmienie smacznymi pokarmami i paradygmaty oparte na nagrodach (samopodawanie żywności i poszukiwanie sacharozy). Wydaje się, że na te efekty oreksyny znaczny wpływ ma zastosowany model i stan odżywienia zwierzęcia ().

Zatem czynniki regulujące homeostazę współmodulują obwody i funkcje motywacyjne, zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio (podsumowanie odpowiednich zaangażowanych ścieżek neuronowych, zob. Rysunek 1). Odkrycia te zostały w większości wyjaśnione u nieotyłych gryzoni, chociaż liczne badania oceniały gryzonie po spożyciu diety wysokotłuszczowej. Jedno godne uwagi badanie przeprowadzone na ludziach wykazało, że podawanie leptyny dwóm otyłym pacjentom z wrodzonym niedoborem leptyny modulowało odpowiedź nerwową prążkowia na obrazy smakowitego jedzenia (pomiar fMRI), zapewniając bezpośrednie wsparcie dla roli leptyny podstawowej w tępieniu obwodów nagrody (). To odkrycie zostało rozszerzone o dowody, że blokowanie ekspresji receptorów leptyny w VTA (miejscu ciał komórek dopaminergicznych) skutkowało zwiększonym samopodawaniem sacharozy u gryzoni (). Zaletą przeprowadzania takich badań na gryzoniach jest to, że przebieg czasowy i inne bodźce związane z narażeniem na dietę wysokotłuszczową, w okresie przed otyłością lub przy ustalonej otyłości, pozwalają na badanie skutków rozwoju lub adaptacji do diety, ostatecznie na poziomie mezolimbicznych obwodów dopaminergicznych. Dla celów tego artykułu ważne jest, że wiadomo, że dieta wysokotłuszczowa i otyłość wywołana dietą modulują skuteczność obwodowych sygnałów endokrynologicznych, a także systemów sygnalizacji podwzgórza (). Badania na zwierzętach pozwalają nam dowiedzieć się o zdarzeniach inicjujących ten proces. Zastosowanie funkcjonalnych metod obrazowania OUN u ludzi zapewnia również potężne narzędzie do określania, jak zmienia się ludzki mózg w wyniku diety i otyłości. Biorąc pod uwagę, że dieta i otyłość mogą mieć dramatyczny wpływ na obwody homeostatyczne, należy się spodziewać, że dieta i otyłość również mają znaczący wpływ na funkcjonowanie obwodów motywacyjnych, zarówno jeśli chodzi o wzorce żywienia, jak i przyjmowanie leków.

Rysunek 1 

Sygnalizacja integracyjna żywienia homeostatycznego i hedonicznego w OUN. Pokazano główne połączenia monosynaptyczne, podkreślając rozległe anatomiczne wzajemne połączenia funkcjonalnych zestawów obwodów, które pośredniczą w aspektach karmienia. Pola w zielonej ramce reprezentują ...

3. Efekty żywności i leków w obwodzie nagrody

3.1. Wpływ używania narkotyków i spożywania smacznych pokarmów na obwody mezolimbiczne

Zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich wykazano kilka podobieństw między skutkami używania narkotyków a przyjmowaniem smacznych pokarmów na obwody mezolimbiczne. Po pierwsze, ostre podanie nadużywanych leków powoduje aktywację VTA, jądra półleżącego i innych obszarów prążkowia, zgodnie z badaniami na ludziach i innych zwierzętach (; ). Spożywanie smacznych pokarmów podobnie powoduje zwiększoną aktywację w śródmózgowiu, wyspie, prążkowiu grzbietowym, zakręcie podobojczykowym i korze przedczołowej u ludzi, a reakcje te zmniejszają się w funkcji sytości i zmniejszonej przyjemności spożywania pokarmów.; ).

Po drugie, ludzie z różnymi zaburzeniami związanymi z używaniem substancji w porównaniu z osobami bez nich wykazują większą aktywację obszarów nagrody (np. ciało migdałowate, grzbietowo-boczna kora przedczołowa [dlPFC], VTA, kora przedczołowa) i obszary uwagi (przednia kora zakrętu obręczy [ACC]) i zgłaszają większe pragnienie w odpowiedzi na bodźce związane z używaniem substancji (np. ; ; ; ; ). Głód w odpowiedzi na sygnały koreluje z wielkością uwalniania dopaminy z prążkowia grzbietowego (ta ostatnia jest wywnioskowana z pomiaru 11wychwyt C-rakloprydu; ) oraz z aktywacją w ciele migdałowatym, dlPFC, ACC, jądrze półleżącym i korze oczodołowo-czołowej (OFC; ; ; ). W podobny sposób ludzie otyli i szczupli wykazują większą aktywację regionów, które odgrywają rolę w kodowaniu wartości nagrody bodźców, w tym prążkowia, ciała migdałowatego, kory oczodołowo-czołowej [OFC] i środkowej części wyspy; w obszarach uwagi (brzuszno-boczna kora przedczołowa [vlPFC]); oraz w regionach somatosensorycznych, w odpowiedzi na obrazy żywności o wysokiej zawartości tłuszczu / cukru w ​​stosunku do obrazów kontrolnych (np. ; ; ; ; ; ). Te odkrycia u ludzi ściśle odpowiadają regionom, które są aktywowane przez sygnały związane z lekami i smacznym jedzeniem u szczurów (). Istnieją również dowody na to, że otyli i szczupli ludzie wykazują zmniejszoną aktywację w hamujących regionach kontrolnych w odpowiedzi na smaczne obrazy żywności w porównaniu z obrazami kontrolnymi (np. ; ). Ludzie otyli i szczupli podobnie wykazują podwyższoną aktywację w obszarach oceny nagrody i uwagi w odpowiedzi na sygnały, które sygnalizują zbliżające się otrzymanie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu / cukru, w porównaniu z sygnałami kontrolnymi, które sygnalizują zbliżające się otrzymanie roztworu bez smaku (; ). Przegląd metaanalityczny wykazał znaczne nakładanie się regionów wyceny nagrody aktywowanych w odpowiedzi na smaczne obrazy żywności u ludzi i regionów nagrody mózgu aktywowanych przez sygnały narkotykowe wśród ludzi uzależnionych od narkotyków ().

Dane te potwierdzają, że narkotyki i smaczna żywność, a także wskazówki przewidujące nagrodę za narkotyki i żywność, aktywują podobne regiony, które były zaangażowane w uczenie się nagród i nagród. Zaangażowane obwody obejmują mezolimbiczny układ dopaminowy, który wystaje z VTA do przyśrodkowego prążkowia brzusznego. Poniższe sekcje podkreślają nakładający się charakter wpływu nagrody za żywność i leki na sygnalizację dopaminergiczną i opioidową w ramach tej krytycznej ścieżki nagrody.

3.2. Wpływ używania narkotyków i smacznego jedzenia na sygnalizację dopaminy

Oprócz podobieństw obserwowanych między spożyciem żywności i leków na aktywność neuronów, istnieją również uderzające podobieństwa pod względem wpływu nadużywania narkotyków i spożywania smacznego jedzenia na sygnalizację dopaminy. Po pierwsze, przyjmowanie powszechnie nadużywanych leków powoduje uwalnianie dopaminy w prążkowiu i powiązanych regionach mezolimbicznych (; ; ; ; , ). Przyjmowanie smacznego pokarmu również powoduje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym u zwierząt (). Spożywanie smacznych pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu i cukru jest podobnie związane z uwalnianiem dopaminy w prążkowiu grzbietowym, a wielkość uwalniania koreluje z ocenami przyjemności posiłku u ludzi (). Po drugie, dopamina jest uwalniana w prążkowiu grzbietowym szczura podczas poszukiwania narkotyków (). Podobnie, reakcja na zdobycie smacznego jedzenia jest również związana ze zwiększoną fazową sygnalizacją dopaminy (). Po trzecie, ekspozycja na sygnały sygnalizujące dostępność powszechnie nadużywanych leków, takich jak dźwięki lub światło, powoduje fazową sygnalizację dopaminy po okresie kondycjonowania u gryzoni (). Jednak nie wykazano, aby wizualna i węchowa ekspozycja na smaczne jedzenie zmieniała dostępność receptorów D2 w prążkowiu w dwóch oddzielnych badaniach (; ), co sugeruje, że ekspozycja na sygnały pokarmowe nie powoduje wykrywalnego wpływu na zewnątrzkomórkową dopaminę w prążkowiu, przynajmniej w badaniach na ludziach z bardzo małymi próbkami.

3.3. Rola opioidów w nagradzaniu żywnością

Badania wykazały, że peptydy opioidowe i ich receptory odgrywają rolę w regulacji przyjmowania pokarmu oraz że układ opioidowy mu wydaje się być szczególnie zaangażowany w pośredniczenie w nagradzaniu pokarmem (zob. ; , ; ; za recenzje). Dowody na to zaangażowanie obejmują ustalenia, że ​​agoniści i antagoniści opioidów są ogólnie bardziej skuteczni w odpowiednio zwiększaniu i zmniejszaniu spożycia smacznych pokarmów lub płynów niż w przypadku standardowej karmy lub wody. Badania na ludziach sugerują, że antagoniści opioidów generalnie obniżają ocenę przyjemności smakowej bez wpływu na percepcję smaku (). W modelach zwierzęcych agonista opioidowy mu DAMGO będzie stymulował przyjmowanie pokarmu po mikroiniekcji w kilka miejsc w mózgu, w tym jądro pasma samotnego, jądro przyramienne, różne jądra w podwzgórzu (zwłaszcza jądro przykomorowe), ciało migdałowate (zwłaszcza jądro centralne) ), jądro półleżące i VTA (patrz ; ; ). Wreszcie, kilka badań wskazuje na różnice w mózgowych peptydach i receptorach opioidowych u szczurów narażonych na bardzo smaczny pokarm (w porównaniu ze szczurami karmionymi karmą; ; ; ; ; ; ).

Ogólnie rzecz biorąc, spożywanie bardzo smacznego pokarmu wiąże się ze zwiększoną ekspresją genu receptora opioidowego mu w wielu obszarach mózgu oraz zmianami (wzrostami lub spadkami) mRNA prekursora peptydu opioidowego w wielu tych samych obszarach. Sugerowano, że wzrost liczby receptorów opioidowych mu może odzwierciedlać zmniejszone uwalnianie peptydów () i ta zmniejszona ekspresja enkefaliny może być kompensacyjną regulacją w dół (). Istnieją również dowody na różnice w ekspresji genów peptydów opioidowych lub receptorów, które można przypisać preferencjom dla danej diety, a nie rzeczywistemu spożyciu tej diety. Na przykład, wybranych szczurów z wysoką lub niską preferencją dla diety wysokotłuszczowej w oparciu o pomiary spożycia w okresie 5 dni. Po 14-dniowym okresie karmienia wyłącznie karmą dla szczurów stwierdzono zwiększoną ekspresję proenkefaliny w PVN, jądrze półleżącym i jądrze centralnym ciała migdałowatego u szczurów z dużą preferencją dla diety wysokotłuszczowej. Autorzy sugerują, że efekt ten stanowi nieodłączną cechę szczurów preferujących tłuszcz, w przeciwieństwie do efektu wynikającego z przyjmowania pokarmu. Podobnie szczury Osborne-Mendel, o których wiadomo, że są podatne na otyłość wywołaną dietą, w porównaniu ze szczurami szczepu, o którym wiadomo, że jest odporny na otyłość wywołaną dietą (S5B/Pl), wykazały zwiększony poziom mRNA receptora opioidowego mu w podwzgórzu ().

Złożona rola opioidów w kontroli karmienia ma ogromne znaczenie dla zrozumienia zaburzeń odżywiania i otyłości. W krótkoterminowych badaniach wykazano, że antagoniści opioidów, zwłaszcza nalokson i naltrekson, zmniejszają spożycie pokarmu u uczestników z prawidłową masą ciała i otyłych (; ). Niestety, ci antagoniści mają niepożądane skutki uboczne (np. nudności i podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby), które wykluczają ich szerokie zastosowanie w leczeniu otyłości i zaburzeń odżywiania; zasugerowano, że nowsze antagoniści opioidów mogą oferować korzystniejszy stosunek ryzyka do korzyści (). Jednym z obiecujących związków pod tym względem jest GSK1521498, odwrotny agonista receptora opioidowego mu. Wykazano, że ten lek, o którym donoszono, że ma korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji, zmniejsza hedoniczne oceny wysokocukrowych i wysokotłuszczowych produktów mlecznych, zmniejsza spożycie kalorii w przekąskach, zmniejsza aktywację ocenianą przez fMRI ciało migdałowate wywołane smakowitym pokarmem (; ). Wreszcie, ostatnie analizy genetyczne wskazują, że warianty ludzkiego genu receptora opioidowego mu (OPRM1) są związane ze zmiennością preferencji dla słodkich i tłustych pokarmów. Ludzie z genotypem G/G funkcjonalnego markera A118G tego genu zgłaszali wyższe preferencje dla żywności o wysokiej zawartości tłuszczu i/lub cukru niż ludzie z genotypami G/A i A/A (). Zaobserwowano również, że u otyłych ludzi podgrupa z zaburzeniem z napadami objadania się miała zwiększoną częstość występowania allelu G w markerze A118G genu receptora opioidowego mu w porównaniu z osobami otyłymi bez zaburzenia z napadami objadania się (). Tak więc analizy genetyczne człowieka potwierdzają wyniki badań farmakologicznych, które wskazują na rolę opioidów w pośredniczeniu w smakowitości pokarmu i nagrodzie oraz sugerują, że zmiany w receptorach opioidowych mu są związane z zaburzeniami odżywiania. Oprócz roli opioidów w pośredniczeniu w nagradzaniu pokarmem, mogą one również ułatwiać jedzenie poprzez tłumienie uczucia sytości i/lub awersji. W tym efekcie może pośredniczyć hamowanie centralnego układu oksytocyny (OT). OT zmniejsza przyjmowanie pokarmu, a aktywacja neuronów OT jest większa pod koniec karmienia niż na początku karmienia (; ). Agonista opioidów, butorfanol, zmniejszał tę aktywację OT (). Uważa się, że w działaniu, które może być pokrewne, OT przyczynia się do powstawania warunkowej niechęci do smaku, a wstępne leczenie różnymi ligandami receptorów opioidowych hamowało aktywność neuronów OT wytrącanych przez chlorek litu w procedurze warunkowej awersji do smaku (CTA) (; ). Ten wywołany opioidami spadek aktywności neuronalnej OT był związany ze zmniejszoną reakcją awersyjną u szczurów. Zgodnie z proponowanym związkiem między nagrodą za karmienie opartą na opioidach a systemem OT, długotrwała ekspozycja na dietę wysokocukrową spowodowała obniżenie reakcji neuronów OT na obciążenie pokarmowe, co może przyczynić się do zwiększonego spożycia nagradzanie smakoszy (). Pomysł ten jest poparty raportem, że myszy z nokautem OT nadmiernie spożywają roztwory węglowodanów, ale nie emulsje tłuszczowe ().

3.4. Pozytywne relacje między preferencjami żywieniowymi/smakowymi a nadużywanymi narkotykami

Badania behawioralne na szczurach wskazują, że względna skłonność do spożywania (lub samodzielnego podawania) smacznych pokarmów jest często pozytywnie związana z samodzielnym podawaniem leków. Szczury hodowane selektywnie pod kątem wysokich lub niskich preferencji słodkich lub wybierane na podstawie spożycia sacharyny lub sacharozy wykazują odpowiednio wysokie lub niskie spożycie alkoholu, kokainy, amfetaminy i morfiny (; ; ; ). Przyjmowanie sacharozy zwiększa również satysfakcjonujące i przeciwbólowe działanie morfiny (; ), zwiększa uczulenie behawioralne na chinpirol, agonistę DR2, kokainę i amfetaminę (; ; ) i wzmacnia dyskryminacyjne efekty bodźcowe nalbufiny, agonisty receptora opioidowego mu (). Jak zauważono, spożycie sacharozy i innych bardzo smacznych pokarmów powoduje regulację w górę receptorów opioidowych mu; ta zmiana może leżeć u podstaw wielu wyżej wymienionych efektów behawioralnych.

U ludzi zaobserwowano zwiększoną preferencję dla słodkich roztworów u osób z alkoholizmem i/lub rodzinną historią alkoholizmu (, ; ), choć w innych badaniach tej zależności nie zaobserwowano (; ). Co ciekawe, zasugerowano, że wysoka preferencja dla słodkich smaków może być predyktorem braku abstynencji u osób uzależnionych od alkoholu.) oraz jako możliwy predyktor skuteczności naltreksonu w ograniczaniu nawrotów intensywnego picia (). Osoby uzależnione od opioidów zgłaszają również wzrost głodu, spożycia i/lub preferencji słodkich pokarmów (; ; ; ).

3.5. Relacja odpowiedzi regionu nagrody do przyszłego wzrostu używania narkotyków i przyrostu masy ciała

Pojawiające się dowody sugerują podobieństwa w indywidualnych różnicach w reakcji regionów nagrody na przyszły początek używania substancji i początkowy niezdrowy przyrost masy ciała. Duże prospektywne badanie 162 nastolatków wykazało, że podwyższona reakcja w jądrze ogoniastym i skorupie na nagrodę pieniężną przewidywała początkowy początek używania substancji wśród nastolatków, którzy początkowo nie używali (). Wyniki te współgrają z dobrze powtórzonym odkryciem, że większa reakcja regionów nagrody i uwagi na sygnały używania narkotyków u ludzi jest również związana ze zwiększonym ryzykiem późniejszego nawrotu (Gruser i in., 2004; ; ; ). Chociaż podwyższona reakcja regionu nagrody nie przewidywała początkowego niezdrowego przyrostu masy ciała wśród nastolatków o zdrowej wadze w badaniu przeprowadzonym przez , dane te rozszerzają wcześniejsze dowody, które wykazały, że większa reakcja regionu zaangażowanego w wycenę nagrody (kora oczodołowo-czołowa) na sygnał sygnalizujący zbliżającą się prezentację smacznych obrazów żywności przewidywał przyszły przyrost masy ciała ().

3.6. Wpływ nawykowego używania narkotyków i smacznego jedzenia na obwody dopaminy i sygnalizację

Istnieją również dowody na to, że nawykowe zażywanie narkotyków i smaczne jedzenie są związane z podobną plastycznością nerwową obwodów nagrody. Eksperymenty na zwierzętach pokazują, że regularne stosowanie substancji zmniejsza receptory prążkowia D2 (; ) i czułość obwodów nagrody (; ). Dane wskazują również, że nawykowe stosowanie środków psychostymulujących i opiatów powoduje zwiększone wiązanie DR1, zmniejszoną wrażliwość receptora DR2, zwiększone wiązanie receptora opioidowego mu, zmniejszoną podstawową transmisję dopaminy i zwiększoną odpowiedź dopaminy leżącej (; ; ). Zgodnie z tym dorośli z uzależnieniem od alkoholu, kokainy, heroiny lub metamfetaminy, w porównaniu z osobami bez nich, wykazują zmniejszoną dostępność i wrażliwość receptora prążkowia D2 (, , ; ). Ponadto ludzie nadużywający kokainy wykazują stępione uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na leki pobudzające w porównaniu z grupą kontrolną (; ) i tolerancji na euforyczne działanie kokainy ().

Jeśli chodzi o otyłość, trzy badania na ludziach wykazały, że osoby otyłe i szczupłe wykazywały zmniejszony potencjał wiązania D2 w prążkowiu (; ; ; chociaż uczestnicy otyli i osoby o zdrowej masie ciała nie byli systematycznie dopasowywani pod względem godzin od ostatniego spożycia kalorii w pierwszym badaniu, a uczestnicy dwóch ostatnich badań częściowo się pokrywali), co sugeruje zmniejszoną dostępność receptora D2, efekt, który pojawił się również u osób otyłych w porównaniu z osobami otyłymi i zdrowymi chude szczury (). Co ciekawe, odkryli również, że gdy szczury przybierały na wadze, wykazywały dalsze zmniejszenie potencjału wiązania D2, co sugeruje, że przejadanie się przyczynia się do zmniejszenia dostępności receptora D2. stwierdzili, że regularne przyjmowanie glukozy w harmonogramie o ograniczonym dostępie zwiększa wiązanie DR1 w prążkowiu i jądrze półleżącym oraz zmniejsza wiązanie DR2 w prążkowiu i jądrze półleżącym, oprócz innych zmian OUN u szczura. Co ciekawe, spożycie smacznego pokarmu spowodowało zmniejszenie receptorów prążkowia D1 i D2 u szczurów w porównaniu z izokalorycznym spożyciem niskotłuszczowej / cukrowej karmy (), co sugeruje, że to spożycie smacznych, gęstych pokarmów energetycznych w porównaniu z dodatnim bilansem energetycznym powoduje plastyczność obwodów nagrody. Wyniki te skłoniły do ​​​​badania porównującego reakcję regionu nagrody szczupłych nastolatków (n = 152) z ich zgłoszonym spożyciem lodów w ciągu ostatnich 2 tygodni (). Zbadano spożycie lodów, ponieważ są one szczególnie bogate w tłuszcz i cukier i były głównym źródłem tych składników odżywczych w koktajlu mlecznym używanym w tym paradygmacie fMRI. Spożycie lodów było odwrotnie proporcjonalne do aktywacji w prążkowiu (dwustronna skorupa: prawy r = -31; lewy r = -30; ogoniasty: r = -28) i wyspa (r = -35) w odpowiedzi na koktajl mleczny paragon (> niesmaczny paragon). Jednak całkowite spożycie kcal w ciągu ostatnich 2 tygodni nie korelowało z aktywacją prążkowia grzbietowego lub wyspy w odpowiedzi na otrzymanie koktajlu mlecznego, co sugeruje, że to spożycie żywności o dużej zawartości energii, a nie ogólne spożycie kalorii, jest związane z aktywacją obwodów nagrody. Odkrycia te są zgodne z obserwacjami regulacji hormonalnej motywacji sacharozy opisanej powyżej - w szczególności, że działanie insuliny i leptyny występuje w dawkach, które są podprogowe dla zmniejszenia ogólnego spożycia kalorii i masy ciała - i podkreśla wybitną wrażliwość obwodów nagrody i jego plastyczność w odniesieniu do nagród żywnościowych.

4. Obwody nagród, „uzależnienie od jedzenia” i otyłość

Powyższe sekcje nakreśliły potencjalne znaczenie obwodów mezolimbicznych w regulacji przyjmowania pokarmu i zbadały podobieństwa między nagrodą za jedzenie i lek, ponieważ odnoszą się one do układów dopaminy i opioidów w ramach ścieżek nagrody. Z tej recenzji wyłania się kilka wątków. Po pierwsze, zgodnie z pionierską pracą Ann Kelley, nakładanie się systemów motywacyjnych związanych z narkotykami i nagrodami w postaci żywności jest znaczne. Po drugie, w zakresie, w jakim zostało to zbadane, manipulacje dietetyczne i narażenie na smaczne diety często skutkują zmianami w peptydach opioidowych, dostępności receptora mu-opioidowego i ekspresji receptora D2, które są analogiczne do tych obserwowanych po wielokrotnym narażeniu na nadużywanie narkotyków. Po trzecie, istnieją dowody sugerujące, że zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych osoby, które mają lepsze reakcje behawioralne lub fizjologiczne na smaczne pokarmy (ze względu na doświadczenie lub zmienność genetyczną), są również bardziej narażone na późniejszy wzrost masy ciała i mogą być bardziej wrażliwym na nagradzające efekty nadużywania narkotyków.

Należy zauważyć, że istnieją również dowody wskazujące na zróżnicowaną sygnalizację rodzajów nagrody w mózgu: nawet w jądrze półleżącym poszczególne neurony mają tendencję do zmiany szybkości wyładowań w odpowiedzi na zadania, które sygnalizują nagrodę naturalną (woda lub jedzenie) lub lek (kokaina). ) nagroda, ale stosunkowo niewiele neuronów koduje oba (). Ponadto wykazano, że inaktywacja lub głęboka stymulacja mózgu szczura jądra podwzgórza, oddzielnego węzła w obwodach motywacyjnych zwojów podstawy, zmniejsza motywację do kokainy, pozostawiając motywację do jedzenia względnie nienaruszoną (, ; ; , ale zobacz ). Inne badania, w których badano potencjalne terapie farmaceutyczne w celu zmniejszenia przyjmowania leków w zwierzęcych modelach samodzielnego podawania, często wykorzystywały samopodawanie nagrody w formie pokarmu jako warunek kontrolny (np. ; ). Przypuszczalnie pragnieniem farmakoterapii uzależnienia od narkotyków jest zmniejszenie motywacji do nagrody za lek bez jednoczesnego tłumienia motywacji do naturalnego wzmocnienia. Zgromadzone dowody sugerują zatem, że nagrody naturalne i nagrody za leki można rozróżnić w obwodach nagród w mózgu, mimo że te same regiony mózgu są zaangażowane w ich przetwarzanie.

Pomimo tych zastrzeżeń ścieżki mózgowe zaangażowane w elastyczne kierowanie naszym zachowaniem w kierunku nagradzających bodźców w środowisku są podobne, niezależnie od tego, czy wzmocnieniem jest jedzenie, czy narkotyk. Ale co te odkrycia sugerują, jeśli chodzi o użycie heurystyki „uzależnienia od jedzenia” do opisania podwyższonego spożycia kalorii, które prowadzi do otyłości? Po pierwsze, ważne jest, aby zauważyć, że wielu ludzi, którzy spożywają wysokoenergetyczne pokarmy, nie staje się otyłych ani nie wykazuje trwałego przejadania się w obliczu niekorzystnych konsekwencji, podobnie jak większość ludzi, którzy próbują uzależniającego narkotyku, takiego jak kokaina, nie przechodzi do regularnego używania z negatywne konsekwencje. W modelach zwierzęcych tylko 9% szczurów, które biorą udział w regularnym samodzielnym podawaniu, nadal robi to w sposób, który skutkuje poważnymi niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi (np. zaniedbanie przyjmowania pokarmu; ). Jest to dość podobne do odkrycia, że ​​tylko 12-16% ogólnej populacji ludzkiej w wieku 15-54 lat, którzy próbują kokainy, rozwija uzależnienie od kokainy (; ).

Jak wspomniano, otyłość jest ogólnoustrojowym zaburzeniem metabolicznym, podczas gdy „uzależnienie” jest zdefiniowane behawioralnie. Jedną z trudności w zastosowaniu „uzależnienia” do przyjmowania pokarmu jest to, że aktualna wersja Diagnostycznego i Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychicznych (DSM-IV-TR) nie definiuje uzależnienia per se jako zaburzenie psychiczne. Definiuje substancję nadużycie i Uzależnienie od substancjii były próby ekstrapolacji z tych skoncentrowanych na lekach definicji ram, które można zastosować do żywności i spożycia żywności (w celu uzyskania krytycznych ocen zastosowania ich do otyłości u ludzi, zob. i ). Jak dotąd najbardziej udaną próbą zrobienia tego jest raport na temat szczurów wyszkolonych do objadania się cukrem, a następnie poddanych testom behawioralnym, które badały poszczególne elementy uzależnienia, albo pod kątem badania behawioralnych skutków abstynencji sacharozowej, albo poprzez wywoływanie objawów odstawienia po ogólnoustrojowych wstrzyknięciach antagonisty opioidów (; ). Chociaż autorzy ci twierdzą, że „podobne do uzależnienia” (uzależnienie) od cukru można wywołać w modelach zwierzęcych, „uzależnienie” nie było połączone ze wzrostem masy ciała w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, co sugeruje, że „uzależnienie” od cukru nie prowadzi do otyłości. Co więcej, kiedy szczury były narażone na słodzone diety o wysokiej zawartości tłuszczu w podobnym paradygmacie, spożycie kalorii wzrosło, ale było niewiele dowodów na uzależnienie behawioralne (; ). Dlatego nawet w kontrolowanych modelach zwierzęcych trudno było argumentować zależność pokarmową od diet bogatych zarówno w tłuszcz, jak i cukier, które, jak wykazano, zwiększają spożycie kalorii i masę ciała w porównaniu z normalnymi kontrolami karmionymi karmą. U ludzi dowody były równie trudne do ustalenia w odniesieniu do „uzależnienia” od żywności, jak odnosi się do uzależnienia ().

Należy zauważyć, że większość osób zażywających narkotyki nie spełnia kryterium uzależnienia, a mimo to zażywa środki odurzające w sposób szkodliwy dla nich samych i dla społeczeństwa. Argument o „uzależnieniu” od jedzenia mógłby być mniej kontrowersyjny, gdyby zastosować klasyfikację nadużywania substancji DSM-IV-TR, która koncentruje się na negatywnych konsekwencjach używania dla jednostki i jej rodziny, a nie na fizjologicznym uzależnieniu od substancji (tolerancja i wycofanie). Każde z kryteriów DSV-IV-TR może być spełnione w ramach tego schematu klasyfikacji, aby zakwalifikować się do nadużywania substancji; dwa godne uwagi kryteria to:

„Nawracające używanie substancji, które skutkuje niewywiązywaniem się z głównych obowiązków w pracy, szkole lub domu (np. powtarzające się nieobecności lub słabe wyniki w pracy związane z używaniem substancji; nieobecności, zawieszenia lub wydalenia ze szkoły związane z substancjami; lub zaniedbywanie dzieci lub gospodarstwa domowego)” s. 199.

i

„Kontynuowane używanie substancji pomimo trwałych lub nawracających problemów społecznych lub interpersonalnych spowodowanych lub zaostrzonych przez działanie substancji (na przykład kłótnie ze współmałżonkiem o konsekwencje zatrucia i bójki fizyczne).” str. 199.

Biorąc pod uwagę, że dostarczenie dowodów na kluczowe cechy było trudne zależność w odniesieniu do żywności (tolerancja i odstawienie), być może bardziej użyteczną heurystyką w odniesieniu do wzorców zachowań prowadzących do nadmiernej konsumpcji żywności mogłoby być zastosowanie kryterium DSM dla substancji nadużycie. Proponujemy następującą wstępną definicję „nadużywania żywności”: przewlekły wzorzec przejadania się, który skutkuje nie tylko otyłością BMI (>30), ale także wieloma negatywnymi konsekwencjami zdrowotnymi, emocjonalnymi, interpersonalnymi lub zawodowymi (szkoła lub praca). Istnieje oczywiście wiele czynników, które mogą prowadzić do niezdrowego przyrostu masy ciała, ale cechą wspólną jest to, że skutkują one przedłużającym się dodatnim bilansem energetycznym. Istnieje wiele konsekwencji zdrowotnych, które często są związane z otyłością, w tym cukrzyca typu 2, choroby serca, dyslipidemia, nadciśnienie i niektóre formy raka. Negatywne konsekwencje emocjonalne nadwagi/otyłości obejmują niską samoocenę, poczucie winy i wstydu oraz znaczne problemy z obrazem własnego ciała. Problemy interpersonalne mogą obejmować powtarzające się konflikty z członkami rodziny dotyczące niepowodzenia w utrzymaniu prawidłowej wagi. Przykładem zawodowej konsekwencji otyłości jest zwolnienie ze służby wojskowej z powodu nadwagi, które dotyka rocznie ponad 1000 wojskowych. Niektóre osoby mogą przejadać się i nie doświadczać niezdrowego przyrostu masy ciała; a niektóre osoby mogą nie doświadczać niezdrowego przyrostu masy ciała, ale bardziej odpowiednie byłoby zdiagnozowanie zaburzenia odżywiania, takiego jak bulimia (która obejmuje niezdrowe zachowania kompensacyjne, takie jak wymioty lub nadmierne ćwiczenia fizyczne w celu kontroli masy ciała) lub zaburzenie z napadami objadania się (które może nie być związane z otyłością w początkowej fazie tego stanu). Uznajemy, że oprócz przejadania się, inne czynniki (np. genetyka) przyczyniają się do ryzyka zachorowalności związanej z otyłością. Jednak czynniki inne niż nadmierne spożywanie alkoholu i narkotyków przyczyniają się do negatywnych konsekwencji nadużywania substancji, takich jak na przykład deficyty kontroli behawioralnej, które zwiększają ryzyko problemów prawnych związanych z używaniem.

Po stwierdzeniu możliwości postrzegania pewnych rodzajów spożycia żywności jako „nadużyć”, należy zwrócić uwagę na dwie dodatkowe ważne kwestie. Po pierwsze, przyznajemy, że wiele czynników zwiększa ryzyko wejścia w przedłużony dodatni bilans energetyczny niezbędny do otyłości, co wykracza poza zakres tego przeglądu. Niezależnie od tego, w jaki sposób otyłość zostanie osiągnięta, zaburzenie staje się metaboliczne, a nowa masa ciała jest broniona zarówno metabolicznie, jak i behawioralnie poprzez działania obwodowej sygnalizacji metabolicznej i jej interakcje z homeostatyczną regulacją podwzgórza karmienia. Przykładem może być na przykład oporność na efekt sytości dostarczany przez insulinę i hormon leptyny przekazujący sygnały do ​​mózgu, co występuje zarówno u osób otyłych, jak i starzejących się. Po drugie, chociaż zgodnie z powyższą definicją „nadużywanie żywności” może być powszechne, termin „uzależnienie” ma istotne znaczenie dla ogółu społeczeństwa. Wobec braku jasnej definicji klinicznej użycie terminu „uzależnienie” sugeruje, że jednostka ma niewielką kontrolę nad swoim zachowaniem i jest zmuszona do podejmowania złych decyzji w zakresie swojej sytuacji życiowej. Dopóki środowiska medyczne i naukowe nie zgodzą się na jasną definicję uzależnienia lub nie przedstawią bardziej przekonujących argumentów za „uzależnieniem od żywności”, może nie być w najlepszym interesie społeczeństwa lub osób otyłych sugerowanie, że osoby otyłe jakiegokolwiek rodzaju są „uzależnionymi”. ”. Więcej komentarzy dotyczących ryzyka związanego z tak charakterystyczną otyłością lub wzorcami żywieniowymi, które prowadzą do otyłości, zostanie omówionych poniżej. Najpierw jednak przedstawimy krótkie omówienie niektórych korzyści, jakie uzyskaliśmy, postrzegając spożywanie smacznego jedzenia jako „zaburzenie motywacji apetytu” (), który wpływa na obwody nagrody w podobny sposób jak narkotyki.

4.1 Wnioski wyciągnięte z badań nad uzależnieniem od narkotyków

Pomimo potencjalnych negatywnych konsekwencji w definiowaniu wzorców żywieniowych prowadzących do otyłości jako „podobnych do uzależnień”, nastąpiły pozytywne zmiany wynikające z odnotowanych podobieństw behawioralnych i fizjologicznych, które istnieją między karmieniem (szczególnie smacznymi pokarmami) a przyjmowaniem środków odurzających. W ciągu ostatnich 50 lat dziedzina nadużywania narkotyków rozwinęła i/lub udoskonaliła znaczną liczbę modeli zwierzęcych i paradygmatów behawioralnych, które ostatnio zostały wykorzystane przez badaczy zainteresowanych zachowaniami motywowanymi w szerszym zakresie. Na przykład istnieje obecnie wiele laboratoriów, które badają ekwiwalent spożycia pokarmu w przypadku objadania się smacznymi dietami, gdy takie diety są ograniczone (jak to często ma miejsce w badaniach nad nadużywaniem narkotyków; np. ). Ponadto modele „łaknienia”, które początkowo opracowano w badaniach nad przyjmowaniem narkotyków, zostały przyjęte w celu zbadania głodu sacharozy i innych smacznych pokarmów (np. Grimm i in., 2005, ). Zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u ludzi, nawrót do zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków może być spowodowany ekspozycją na sygnały, które przewidują lek, stresującymi okolicznościami życiowymi lub pobudzeniem pojedynczą nieoczekiwaną dawką leku. Podobne przywrócenie można zaobserwować w zwierzęcych modelach zachowań związanych z poszukiwaniem pożywienia, a takie paradygmaty przywracania są wykorzystywane do badania roli obwodów nagrody w mózgu w promowaniu nawrotu, który często występuje u ludzi, którzy próbują utrzymać dietę (; ; ; ). Ponieważ można argumentować, że motywacja do jedzenia ma antycypacyjne „apetyczne” składniki, jak również element konsumpcyjny, opracowano różne paradygmaty behawioralne, które mogą oddzielić wpływ leczenia farmakologicznego na te oddzielne składniki (patrz Baldo i in., ten problem; ; ). Dalsze eksperymenty, wykorzystujące te i inne paradygmaty, mogą dostarczyć wglądu w okoliczności i mechanizmy neuronalne, które przyczyniają się do regularnego nadmiernego spożycia żywności, które w niektórych przypadkach może prowadzić do otyłości.

Jeśli chodzi o współczesne badania na ludziach, uznanie roli obwodów zwojów podstawy mózgu w procesach nagradzania, które przyczyniają się do przyjmowania pokarmu, szczególnie w obliczu smacznych pokarmów, doprowadziło do ekscytującej ery badania roli tych obwodów w przetwarzaniu nagroda żywnościowa i wskazówki, które ją przewidują. Ponadto wiele ostatnich eksperymentów neuroobrazowania wykorzystywało podobną metodologię, jeśli chodzi o ekspozycję na wskazówki i bodźce, jak to miało miejsce wcześniej w literaturze dotyczącej nadużywania narkotyków. Tak więc, zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich, heurystyka postrzegania zarówno nadmiernej konsumpcji smacznej żywności, jak i uzależnienia od narkotyków jako „zaburzeń motywacji apetycznej” (niezależnie od tego, czy jest klasyfikowana jako „uzależnienie”, czy coś innego) doprowadziła do nowych podejść i wgląd w to, w jaki sposób obwody nagrody mogą przyczynić się do powstania i utrzymania niezdrowych nawyków żywieniowych w obecności gęsto kalorycznych źródeł żywności.

4.2 Problemy z postrzeganiem otyłości jako zaburzenia „uzależniającego”.

Niewielu laików jest w stanie rozpoznać otyłość i wzorce spożycia żywności, które mogą przyczynić się do otyłości, jako odrębne zjawiska, z których pierwsze jest zaburzeniem metabolicznym, a drugie potencjalnie „uzależnieniem od jedzenia” (i potencjalnie nie). Tak więc, jak zauważono, nawet jeśli zostanie ustalone, że niektóre produkty spożywcze mogą być nadużywane, jest prawdopodobne, że osoby otyłe mogą zostać oznaczone jako „uzależnieni od jedzenia”, chociaż może tak być lub nie. Taka charakterystyka niesie ze sobą pewne potencjalne zagrożenia. Sugerowanie, że dana osoba cierpi na chorobę lub chorobę psychiczną, może skutkować stygmatyzacją społeczną (a osoby otyłe już są przedmiotem stygmatyzacji i uprzedzeń społecznych), poczuciem braku kontroli lub wyboru nad swoim zachowaniem lub usprawiedliwianiem zachowania na etykiecie choroby („I nie mogę się powstrzymać, jestem uzależniona”). Zrozumienie ograniczeń wyników badań w tej dziedzinie jest równie ważne jak same wyniki badań, a te zastrzeżenia muszą być publicznie komunikowane.

Innym ostrzeżeniem dla tej dziedziny jest to, że należy unikać antropomorficznej interpretacji badań na zwierzętach i przypisywania zwierzętom motywów, których oczywiście nie można zweryfikować. Kolejnym ograniczeniem badań na zwierzętach jest to, że kwestie kontroli i wyboru, które odgrywają główną rolę w żywieniu ludzi od najmłodszych lat, nie są i często nie mogą być rozwiązane. Z pewnością złożoność ludzkiego środowiska nie jest symulowana w większości dotychczasowych badań na zwierzętach, a zatem stanowi wyzwanie i szansę dla przyszłych badań na zwierzętach. Aby zapewnić bezpośrednie porównanie, amerykański nastolatek po szkole może mieć wybór między sportem, graniem w gry wideo, odrabianiem lekcji lub „spędzaniem czasu” i jedzeniem przekąsek. Wszystkie te opcje mogą mieć równoważną wartość kosztową, a jedzenie przekąsek niekoniecznie musi być opcją domyślną. W badaniach na zwierzętach zwierzę może mieć wybór, czy zjeść lub nie zjeść smacznego pokarmu, ale nie ma kontroli nad tym, czym jest ten pokarm, ma ograniczone możliwości behawioralne i ma niewielką kontrolę lub nie ma żadnej kontroli nad tym, kiedy ta żywność jest dostępna.

Co więcej, sugerowanie, że żywność jest „uzależniająca”, prawdopodobnie doprowadzi do pytania „które produkty spożywcze są uzależniające?” Z punktu widzenia epidemii otyłości takie pytania odwracają uwagę od promowania zdrowej diety i nawyków ruchowych, a skupiają się na unikaniu określonych produktów spożywczych. Jak sugerowano wcześniej (), oznaczanie powinowactwa do określonego rodzaju żywności (nawet takiej, która jest kaloryczna i bardzo smaczna) jako „uzależnienia” trywializuje poważny i destrukcyjny charakter stanu u osób uzależnionych od narkotyków lub uzależnienia. Bardzo niewielu ludzi jest zmuszonych do brutalnych zachowań przestępczych z powodu pragnienia czekolady.

4.3. Ostateczne przemyślenia i przyszłe kierunki

Biorąc pod uwagę, że jedzenie jest niezbędne do przetrwania i że obwody nagrody prawdopodobnie ewoluowały, aby napędzać to zachowanie przetrwania, krytyka aktywności związanej z jedzeniem (nawet obfite ilości smacznej, ale niezdrowej żywności) wydaje się być niewłaściwym celem społecznym. Jak wspomniano powyżej, bardziej odpowiednim celem wydaje się być wyjaśnienie, dlaczego jednostki angażują się w przejadanie się lub zażywanie narkotyków do tego stopnia, że ​​obwody nerwowe są zmieniane w sposób, który utrzymuje ich zaangażowanie w zachowanie przez dłuższy czas. Jednak drugim celem badań, edukacji i być może terapii mogą być wybory żywieniowe i równowaga, z naciskiem nie na zachowanie („uzależnienie”), ale na późniejsze konsekwencje patofizjologiczne, które są w większym stopniu widoczne w obecnej populacji oraz w młodszym wieku (populacja dziecięca). Wiele uwagi poświęcono fruktozie, która ma wyjątkowe konsekwencje metaboliczne, chociaż niektóre ustalenia opierają się na spożywaniu bardzo dużych ilości fruktozy w badaniach na zwierzętach lub w badaniach klinicznych (patrz ostatni przegląd z ). Ogólnie motywujący udział sacharozy w spożywaniu smacznych napojów oraz zwiększenie motywacji sacharozy przez dietę bogatą w tłuszcze (, , ) sugeruje, że należy nadal koncentrować się na badaniach i edukacji w zakresie metabolicznych konsekwencji tych makroskładników odżywczych oraz opracować metody skutecznego przekazywania informacji różnym grupom docelowym.

Dodatkowe badania na ludziach są nie tylko pożądane, ale i bardzo potrzebne. Teraz, po przeprowadzeniu pierwszej „generacji” badań potwierdzających spodziewaną aktywację obwodów nagrody, nadszedł czas na badania drugiej i trzeciej generacji, które są znacznie trudniejsze: zbadanie neuronalnej podstawy wyborów oprócz podstawowej motywy. Równie trudne i konieczne będzie rozszerzenie badań wewnątrzobiektowych w czasie, a także identyfikacja wrażliwych populacji do badań przed wystąpieniem niezdrowych nawyków żywieniowych, jawnej otyłości lub obu. Innymi słowy, pole musi przejść od badań obserwacyjnych do badań, które zaczynają zajmować się przyczynowością (tj. czy zmiany OUN pośredniczą w zmianach behawioralnych, czy też towarzyszą lub są wynikiem zmian behawioralnych) przy użyciu zarówno projektów prospektywnych, jak i eksperymentalnych.

Potrzebna jest również dalsza ocena zmian związanych z otyłością w porównaniu ze smacznymi zmianami związanymi z żywnością, jak podkreślono w nowych odkryciach Stice i współpracowników. Jak wspomniano powyżej, badania na gryzoniach wykazują wpływ diety wysokotłuszczowej na zwiększenie motywacji do sacharozy, niezależnie od otyłości lub zmian metabolicznych, podkreślając wpływ składników odżywczych lub makroskładników odżywczych jako takich na modulację obwodów nagradzania OUN. Stanowi to zatem kolejny kierunek badań, w którym translacyjne badania na zwierzętach i badania na ludziach/kliniczne mogą się zbiegać. Wreszcie, chociaż mogą wystąpić pewne typowe zdarzenia, które powodują przejadanie się w warunkach wysokiej dostępności pożywienia, prawdopodobnie istnieją kluczowe „czynniki wrażliwości”, które mogą odgrywać rolę w indywidualnym wyrażaniu wzorców żywieniowych. Ta hipoteza aż prosi się o dalsze badania łączące genetykę, a być może epigenetykę, z obrazowaniem mózgu i klinicznymi badaniami psychologicznymi. Identyfikacja genów „podatności na zagrożenia” mogłaby prowadzić do badań „odwrotnej translacji” na zwierzętach, z wykorzystaniem odpowiednio zaprojektowanych modeli lub paradygmatów w celu ustalenia roli takich genów, na przykład w prostych wyborach żywieniowych. Oczywiście ten obszar badań znajduje się w punkcie, w którym można zastosować współczesne wyniki badań, a także narzędzia i technologie do badań na ludziach i zwierzętach.

â € < 

  • Obwody mózgowe, które przetwarzają lek i naturalną nagrodę, są podobne
  • Dokonujemy przeglądu dowodów na zachodzące na siebie przetwarzanie przez mózg nagród związanych z jedzeniem i lekami
  • Omawiamy implikacje postrzegania nadmiernej konsumpcji żywności jako „uzależnienia od żywności”

Podziękowania

Eric Stice jest starszym pracownikiem naukowym w Oregon Research Institute; jego cytowane tu badania były wspierane przez granty NIH R1MH064560A, DK080760 i DK092468. Dianne Figlewicz Lattemann jest starszym pracownikiem naukowym w programie badań w laboratoriach biomedycznych w Departamencie Spraw Weteranów Puget Sound Health Care System, Seattle, Waszyngton; a jej badania cytowane w tym artykule były wspierane przez grant NIH DK40963. Badania Blake'a A. Gosnella i Allena S. Levine'a były wspierane przez NIH/NIDA (R01DA021280) (ASL, BAG) i NIH/NIDDK (P30DK50456) (ASL). Wayne E. Pratt jest obecnie obsługiwany przez DA030618.

Przypisy

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

Referencje

  1. Ahmed S, Kenny P, Koob G, Markou A. Neurobiologiczne dowody hedonicznej allostazy związanej z eskalacją używania kokainy. Nature Neurosci. 2002;5:625–626. [PubMed]
  2. Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. Ekspresja genu receptora dopaminowego D1 zmniejsza się w jądrze półleżącym po długotrwałej ekspozycji na smaczny pokarm i różni się w zależności od fenotypu otyłości indukowanej dietą u szczurów. Neuroscience. 2010; 171: 779 – 87. [PubMed]
  3. Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. wyd. 4 Autor; Waszyngton, DC: 2000. tekst wyd.
  4. Anthony J, Warner L, Kessler R. Porównawcza epidemiologia uzależnienia od tytoniu, alkoholu, substancji kontrolowanych i środków wziewnych: podstawowe ustalenia z National Comorbidity Study. Psychofarmakologia eksperymentalna i kliniczna, 1994;2:244–268.
  5. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neurony AGRP są wystarczające do szybkiego i bez szkolenia koordynowania zachowania żywieniowego. Nature Neurosci. 2011;14:351–355. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  6. Avena NM, Hoebel BG. Szczury uczulone na amfetaminę wykazują nadpobudliwość wywołaną cukrem (uczulenie krzyżowe) i hiperfagię cukrową. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74:635–9. [PubMed]
  7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  8. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Obżeranie cukrem i tłuszczem ma znaczące różnice w zachowaniach uzależniających. J Nutr. 2009; 139: 623 – 628. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  9. Barnes MJ, Holmes G, Primeaux SD, York DA, Bray GA. Zwiększona ekspresja receptorów opioidowych mu u zwierząt podatnych na otyłość wywołaną dietą. Peptydy. 2006;27:3292–8. [PubMed]
  10. Barnes MJ, Lapanowski K, Conley A, Rafols JA, Jen KL, Dunbar JC. Pokarm bogaty w tłuszcze wiąże się ze zwiększonym ciśnieniem krwi, aktywnością nerwów współczulnych i podwzgórzowymi receptorami opioidowymi mu. Mózg Res Bull. 2003;61:511–9. [PubMed]
  11. Bassareo V, Di Chiara G. Różnicowa reakcja transmisji dopaminy na bodźce pokarmowe w jądrze półleżącym w przedziałach powłoki / rdzenia. Neuronauka. 1999;89(3):637–41. [PubMed]
  12. Baunez C, Amalric M, Robbins TW. Zwiększona motywacja związana z jedzeniem po obustronnych uszkodzeniach jądra podwzgórza. J Neurosci. 2002;22:562–568. [PubMed]
  13. Baunez C, Dias C, Cador M, Amalric M. Jądro podwzgórza wywiera przeciwną kontrolę na kokainę i nagrody „naturalne”. Nat Neurosci. 2005;8:484–489. [PubMed]
  14. Benton D. Prawdopodobieństwo uzależnienia od cukru i jego rola w otyłości i zaburzeniach odżywiania. Clin Nutr. 2010; 29: 288 – 303. [PubMed]
  15. Berridge K.C. Koncepcje motywacji w neuronauce behawioralnej. Zachowanie fizyczne. 2004;81:179–209. [PubMed]
  16. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Szczury, które zjadają pokarmy bogate w tłuszcz, nie wykazują objawów somatycznych lub niepokoju związanych z odstawieniem podobnym do opiatów: implikacje dla uzależniających od zachowania składników odżywczych. Physiol Behav. 2011; 104: 865 – 872. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  17. Bodnar R.J. Endogenne opioidy i zachowania żywieniowe: 30-letnia perspektywa historyczna. Peptydy. 2004;25:697–725. [PubMed]
  18. Bruce A, Holsen L, Chambers R, Martin L, Brooks W, Zarcone J i in. Otyłe dzieci wykazują hiperaktywację obrazów żywności w sieciach mózgowych związanych z motywacją, nagrodą i kontrolą poznawczą. Międzynarodowy Dziennik Otyłości. 2010;34:1494–1500. [PubMed]
  19. Burger KS, Stice E. Częste spożywanie lodów wiąże się ze zmniejszoną odpowiedzią prążkowia na otrzymanie koktajlu mlecznego na bazie lodów. Am J Clin Nutr. 2012;95(4):810–7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  20. Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. Kokaina jest nisko na drabinie wartości szczurów: możliwy dowód odporności na uzależnienie. PLoS Jeden. 2010;5:e11592. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  21. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Dowody na to, że oddzielenie obwodów nerwowych w jądrze półleżącym koduje kokainę w porównaniu z nagrodą „naturalną” (woda i żywność). J Neurosci. 2000; 20: 4255 – 4266. [PubMed]
  22. Carroll ME, Meisch RA. Zwiększone zachowanie wzmocnione lekami z powodu braku żywności. Postępy w farmakologii behawioralnej. 1984;4:47–88.
  23. Carroll ME, Morgan AD, Lynch WJ, Campbell UC, Dess NK. Dożylne samopodawanie kokainy i heroiny szczurom hodowanym selektywnie w celu zróżnicowanego spożycia sacharyny: różnice fenotypowe i płciowe. Psychofarmakol. (2002;161:304–13. [PubMed]
  24. Centrum Kontroli Chorób (strona internetowa CDC) [dostęp 7]; http://www.cdc.gov/obesity/
  25. Chang GQ, Karatajew O, Barson JR, Chang SY, Leibowitz SF. Zwiększona enkefalina w mózgu szczurów skłonnych do nadmiernego spożywania diety bogatej w tłuszcze. Zachowanie fizyczne. 2010;101:360–9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  26. Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Aktywacja limbiczna podczas głodu kokainowego wywołanego sygnałem. Amerykański Dziennik Psychiatryczny. 1999;156:11–18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  27. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dowody na to, że przerywane, nadmierne spożycie cukru powoduje endogenne uzależnienie od opioidów. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
  28. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadmierne spożycie cukru zmienia wiązanie z dopaminą i receptorami opioidowymi mu w mózgu. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 52. [PubMed]
  29. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM. Karmienie i nagroda: perspektywy z trzech szczurzych modeli objadania się. Zachowanie fizyczne. 2011;104:87–97. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  30. Cunningham KA, Fox RG, Anastasio NC, Bubar MJ, Stutz SJ, Moeller FG, Gilbertson SR, Rosenzweig-Lipson S. Selektywna aktywacja receptora serotoniny 5-HT (2C) hamuje wzmacniającą skuteczność kokainy i sacharozy, ale w różny sposób wpływa na motywację- wartość istotności sygnałów związanych z kokainą i sacharozą. Neurofarmakologia. 2011;61:513–523. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  31. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Ocena uzależnienia od kokainy i innych narkotyków w populacji ogólnej: podejścia „bramkowane” i „niezależne”. Uzależnienie od narkotyków i alkoholu. 2008;93:227–232. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  32. D'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. Poza słodkim smakiem: sacharyna, sacharoza i polikoza różnią się wpływem na działanie przeciwbólowe wywołane morfiną. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56:341–5. [PubMed]
  33. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C. Dopamina za „chcenie” i opioidy za „lubienie”: porównanie otyłych dorosłych z objadaniem się i bez. Otyłość. 2009;17:1220–1225. [PubMed]
  34. Davis C, Zai C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter JC, Reid-Westoby C, Curtis C, Wight K, Kennedy JL. Opiaty, przejadanie się i otyłość: analiza psychogenetyczna. Int J Otyłość. 2011a;35:1347–1354. [PubMed]
  35. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, Figlewicz DP, Benoit SC. Leptyna reguluje równowagę energetyczną i motywację poprzez działanie w różnych obwodach nerwowych. Psychiatria biologiczna. 2011b;69:668–674. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  36. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Clegg DJ, Benoit SC, Lipton JW. Ekspozycja na podwyższony poziom tłuszczu w diecie osłabia nagrodę psychostymulującą i mezolimbiczny obrót dopaminy u szczura. Neurobiologia behawioralna, 2008;122:1257–1263. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  37. Dayas C, Liu X, Simms J, Weiss F. Wyraźne wzorce aktywacji nerwowej związane z poszukiwaniem etanolu: Skutki naltreksonu. Psychiatria biologiczna. 2007;61:8979–8989. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  38. DeSousa NJ, Bush DE, Vaccarino FJ. Samodzielne podawanie dożylnej amfetaminy jest przewidywane na podstawie indywidualnych różnic w karmieniu sacharozą u szczurów. Psychofarmakol. 2000;148:52–8. [PubMed]
  39. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. Niższa dostępność receptora dopaminy D2 / 3 w prążkowiu u osób otyłych w porównaniu z osobami nieotyłymi. EJNMMI. Res. 2011;1:37. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  40. de Zwaan M, Mitchell JE. Antagoniści opiatów i zachowania żywieniowe u ludzi: przegląd. J Clin Pharmacol. 1992;1992;(32):1060-1072. [PubMed]
  41. Di Chiara G. Nucleus półleżąca powłoka i rdzeń dopaminy: Zróżnicowana rola w zachowaniu i uzależnieniu. Behawioralne badania mózgu. 2002;137:75–114. [PubMed]
  42. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktywacja w mezolimbicznych i wzrokowo-przestrzennych obwodach nerwowych wywołana przez sygnały palenia: dowody z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Amerykański Dziennik Psychiatryczny. 2002;159:954–960. [PubMed]
  43. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptyna reguluje regiony prążkowia i zachowania żywieniowe człowieka. Nauka. 2007; 317: 1355. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  44. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Rozpowszechnienie otyłości i trendy w rozkładzie wskaźnika masy ciała wśród dorosłych w USA, 1999-2010. Jama. 2012;307:491–497. [PubMed]
  45. Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulina działa w różnych miejscach OUN, zmniejszając ostre karmienie sacharozą i samopodawanie sacharozy u szczurów. American Journal of Physiology. 2008;295:388–R394. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  46. Figlewicz DP, Bennett J, Evans SB, Kaiyala K, Sipols AJ, Benoit SC. Insulina dokomorowa i leptyna odwracają preferencje miejsca uwarunkowane dietą wysokotłuszczową u szczurów. Neuronauka behawioralna. 2004;118:479–487. [PubMed]
  47. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Insulina dokomorowa i leptyna zmniejszają samopodawanie sacharozy u szczurów. Fizjologia i zachowanie. 2006;89:611–616. [PubMed]
  48. Figlewicz DP, Benoit SB. Insulina, leptyna i nagroda za jedzenie: Aktualizacja 2008. American Journal of Physiology. 2009;296:9–R19. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  49. Figlewicz Lattemann D, Sanders NMNM, Sipols AJ. Peptydy w bilansie energetycznym i otyłości. CAB Międzynarodowy; 2009. Sygnały regulacyjne dotyczące energii i nagroda za żywność; s. 285–308.
  50. Figlewicz DP, Sipols AJ. Sygnały regulacji energetycznej i nagrody żywnościowe. Farmakologia, biochemia i zachowanie. 2010; 97: 15 – 24. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  51. Figlewicz DP, Bennett-Jay JL, Kittleson S, Sipols AJ, Zavosh A. Samopodawanie sacharozy i aktywacja OUN u szczura. American Journal of Physiology. 2011;300:876. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  52. Figlewicz DP, Jay JL, Acheson MA, Magrisso IJ, West CH, Zavosh A, Benoit SC, Davis JF. Umiarkowana dieta wysokotłuszczowa zwiększa samopodawanie sacharozy u młodych szczurów. Apetyt. 2012 w prasie (dostępne online) [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  53. Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Roczne wydatki medyczne związane z otyłością: szacunki płatników i usług. Health Aff (Millwood) 2009;28:822–831. [PubMed]
  54. Fletcher PJ, Chintoh AF, Sinyard J, Higgins GA. Wstrzyknięcie agonisty receptora 5-HT2C Ro60-0175 do brzusznego obszaru nakrywki zmniejsza indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną i samopodawanie kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2004;29:308–318. [PubMed]
  55. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Przeciwstawne role rdzenia i skorupy jądra półleżącego w wywołanym sygnałem przywróceniu zachowań związanych z poszukiwaniem pożywienia. Neuronauka. 2008;154:877–884. [PubMed]
  56. Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Uczulenie behawioralne wywołane przez chinpirol jest wzmocnione przez wcześniejszą zaplanowaną ekspozycję na sacharozę: wieloczynnikowe badanie aktywności lokomotorycznej. Behav Brain Res. 2006;167:49–56. [PubMed]
  57. George M, Anton R, Bloomer C, Teneback C, Drobes D, Lorberbaum J i in. Aktywacja kory przedczołowej i przedniego wzgórza u alkoholików pod wpływem bodźców specyficznych dla alkoholu. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 2001;58:345–352. [PubMed]
  58. Gosnell BA. Spożycie sacharozy zwiększa uczulenie behawioralne wytwarzane przez kokainę. Badania mózgu. 2005;1031:194–201. [PubMed]
  59. Gosnell BA, Lane KE, Bell SM, Krahn DD. Dożylne samopodawanie morfiny przez szczury o niskich i wysokich preferencjach sacharyny. Psychofarmakol. 1995;117:248-252. [PubMed]
  60. Gosnell BA, Levine AS. Stymulacja zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu przez preferencyjnych i selektywnych agonistów opioidów. W: Cooper SJ, Clifton PG, wyd. Podtypy receptorów leków i zachowania związane z przyjmowaniem pokarmu. prasa akademicka; San Diego, Kalifornia: 1996. s. 147–166.
  61. Gosnell BA, Levine AS. Systemy nagród i spożycie żywności: rola opioidów. Int J Obes. 2009;33(2):S54–8. [PubMed]
  62. Grill HJ. Leptyna i neuronauka systemowa kontroli wielkości posiłku. Frontier w neuroendokrynologii. 2010;31:61–78. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  63. Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R. Ogólna metoda oceny inkubacji głodu sacharozy u szczurów. J Vis Exp, 2011:e3335. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  64. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptacja. Inkubacja głodu kokainowego po odstawieniu. Natura. 2001; 412: 141 – 142. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  65. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN i in. Indukowana sygnałem aktywacja prążkowia i przyśrodkowej kory przedczołowej jest związana z późniejszym nawrotem u abstynentów alkoholików. Psychofarmakologia. 2004;175:296–302. [PubMed]
  66. Guy EG, Choi E, Pratt WE. Jądro półleżące Receptory dopaminy i mu-opioidów modulują przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem pożywienia za pomocą wskazówek związanych z jedzeniem. Behav Brain Res. 2011;219:265–272. [PubMed]
  67. Heinz A, Siessmeier R, Wrase J, Hermann D, Klein S, Gruzzer S i in. Korelacja między receptorami dopaminy D2 w prążkowiu brzusznym a centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholowych i głodu. American Journal of Psychiatry. (2004;161:1783–1789. [PubMed]
  68. Hoebel BG. Nagroda i niechęć do stymulacji mózgu w odniesieniu do zachowania. W: Wauquier A, Rolls ET, wyd. Nagroda za stymulację mózgu. Prasa z Północnej Holandii; 1976. s. 335–372.
  69. Imperato A, Obinu MC, Casu MA, Mascia MS, Carta G, Gessa GL. Przewlekła morfina zwiększa uwalnianie acetylocholiny w hipokampie: możliwe znaczenie w uzależnieniu od narkotyków. Eur J Pharmacol. 1996;302:21–26. [PubMed]
  70. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas zachowania związanego z poszukiwaniem kokainy pod kontrolą wskazówki związanej z narkotykami. J. Neurosci. 2002;22:6247–6253. [PubMed]
  71. Janes A, Pizzagalli D, Richardt S, Frederick B, Chuzi S, Pachas G i in. Reaktywność mózgu na sygnały palenia przed zaprzestaniem palenia przewiduje zdolność do utrzymania abstynencji tytoniowej. Psychiatria biologiczna. 2010;67:722–729. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  72. Jewett DC, Grace MK, Levine AS. Przewlekłe przyjmowanie sacharozy wzmaga efekty bodźców dyskryminacyjnych mu-opioidów. Mózg Res. 2005;1050:48–52. [PubMed]
  73. Kalivas P, O'Brian C. Uzależnienie od narkotyków jako patologia inscenizowanej neuroplastyczności. Neuropsychofarmakologia. 2008;33:166–180. [PubMed]
  74. Kampov-Polevoy A, Garbutt JC, Janowsky D. Dowody preferencji dla roztworu sacharozy o wysokim stężeniu u alkoholików. Am J Psychiatria. 1997;154:269–70. [PubMed]
  75. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Janowsky DS. Związek między preferencją słodyczy a nadmiernym spożyciem alkoholu: przegląd badań na zwierzętach i ludziach. Alkohol Alkohol. 1999;34:386–95. [PubMed]
  76. Kampov-Polevoy AB, Garbutt JC, Khalitov E. Rodzinna historia alkoholizmu i reakcja na słodycze. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27:1743–9. [PubMed]
  77. Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody nerwowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
  78. Kelley AE, wiceprezes Bakshi, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioidowa modulacja hedoniki smaku w prążkowiu brzusznym. Physiol Behav. 2002; 76: 365 – 377. [PubMed]
  79. Kelley AE, Berridge KC. Neuronauka naturalnych nagród: znaczenie dla uzależniających leków. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  80. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Obwody korowo-podwzgórzowo-podwzgórzowe i motywacja do jedzenia: integracja energii, działania i nagrody. Zachowanie fizyczne. 2005a;86:773–795. [PubMed]
  81. Kelley AE, Schiltz CA, Landry CF. Systemy neuronowe rekrutowane przez sygnały związane z narkotykami i żywnością: badania aktywacji genów w regionach korowo-kolimbicznych. Zachowanie fizyczne. 2005b;86:11–14. [PubMed]
  82. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Ograniczone codzienne spożywanie wysoce smacznego pokarmu (czekolada zapewniająca (R)) zmienia ekspresję genu prążkowia enkefaliny. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592-8. [PubMed]
  83. Kenny P, Chen S, Kitamura O, Markou A, Koob G. Warunkowe wycofanie napędza konsumpcję heroiny i zmniejsza wrażliwość na nagrody. Journal of Neuroscience . 2006;26:5894–5900. [PubMed]
  84. Koob G, Bloom F. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988;242:715–723. [PubMed]
  85. Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R i in. Zmiany aktywności mózgu wywołane sygnałem i nawrót u pacjentów uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006;31:644–650. [PubMed]
  86. Krahn D, Grossman J, Henk H, Mussey M, Crosby R, Gosnell B. Słodkie spożycie, słodkie upodobanie, chęć jedzenia i zmiana masy ciała: związek z uzależnieniem od alkoholu i abstynencją. Zachowania uzależniające. 2006;31:622–631. [PubMed]
  87. Kranzler HR, Sandstrom KA, Van Kirk J. Słodki smak jako czynnik ryzyka uzależnienia od alkoholu. Am J Psychiatria. 2001;158:813–5. [PubMed]
  88. Kringelbach ML, O'Doherty J, Rolls ET, Andrews C. Aktywacja ludzkiej kory oczodołowo-czołowej na płynny bodziec pokarmowy jest skorelowana z jego subiektywną przyjemnością. Kora mózgowa. 2003;13:1064–1071. [PubMed]
  89. Krash MJ, Koda S, Ye CP, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, Maratos-Flier E, Roth BL, Lowell BB. Szybka odwracalna aktywacja neuronów AgRP napędza zachowania żywieniowe u myszy. Journal of Clinical Investigation. 2011; 121: 1424 – 1428. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  90. Laaksonen E, Lahti J, Sinclair JD, Heinälä P, Alho H. Predyktory skuteczności leczenia naltreksonem w uzależnieniu od alkoholu: słodka preferencja. Alkohol Alkohol. 2011;46:308–11. [PubMed]
  91. Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Przetwarzanie nagrody przez układ opioidowy w mózgu. Physiol Rev. 2009;89:1379–412. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  92. Niech BT. Spożycie słodkiej wody wzmacnia nagradzające działanie morfiny u szczurów. psychobiol. 1989;17:191–4.
  93. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW i in. Renshaw PF. Funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego aktywacji ludzkiego mózgu podczas głodu kokainowego wywołanego sygnałem. Amerykański Dziennik Psychiatryczny. 1998;155:124-126. [PubMed]
  94. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Wiele ról uzależnienia od oreksyny / hipokretyny. Postęp w badaniach mózgu. 2012;198:79–121. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  95. Margules DL, Olds J. Identyczne systemy „karmienia” i „nagradzania” w bocznym podwzgórzu szczurów. Nauka. 1962;135:374–375. [PubMed]
  96. Martin LE, Hosen LM, Chambers RJ, Bruce AS, Brooks WM, Zarcone JR i in. Mechanizmy neuronalne związane z motywacją do jedzenia u osób dorosłych otyłych i zdrowych. Otyłość. 2009;18:254–260. [PubMed]
  97. Martinez D, Narendran R, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Broft A i in. Uwalnianie dopaminy indukowane amfetaminą: wyraźnie stępione w uzależnieniu od kokainy i przewidujące wybór samodzielnego podawania kokainy. American Journal of Psychiatry. 2007;164:622–629. [PubMed]
  98. Mebel DM, Wong JCY, Dong YJ, Bogland SL. Insulina w brzusznym obszarze nakrywkowym zmniejsza karmienie hedoniczne i hamuje stężenie dopaminy poprzez zwiększony wychwyt. Europejski Dziennik Neurologii. 2012;36:2236–2246. [PubMed]
  99. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukcja hiperfagii i spożycia węglowodanów przez stymulację receptora mu-opioidowego w ograniczonych obszarach kory czołowej. J Neurosci. 2011;31:3249–3260. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  100. Mitra A, Gosnell BA, Schioth HB, Grace MK, Klockars A, Olszewski PK, Levine AS. Przewlekłe spożycie cukru tłumi związaną z odżywianiem aktywność neuronów syntetyzujących mediator sytości, oksytocynę. Peptydy. 2010;31:1346–52. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  101. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motywacji do działania: funkcjonalny interfejs między układem limbicznym a układem motorycznym. Prog Neurobiol. 1980;14:69–97. [PubMed]
  102. Morabia A, Fabre J, Chee E, Zeger S, Orsat E, Robert A. Dieta i uzależnienie od opiatów: ilościowa ocena diety niezinstytucjonalizowanych osób uzależnionych od opiatów. Br J uzależniony. 1989;84:173–80. [PubMed]
  103. Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Zróżnicowana aktywność mózgu u alkoholików i osób pijących towarzysko w stosunku do sygnałów alkoholowych: związek z pragnieniem. Neuropsychofarmakologia. 2004;29:393–402. [PubMed]
  104. Nader MA, Morgan D, Gage H, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N i in. Obrazowanie PET receptorów dopaminy D2 podczas przewlekłego samodzielnego podawania kokainy u małp. Natura Neuroscience. 2006;9:1050–1056. [PubMed]
  105. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmakologia nawrotu do poszukiwania pożywienia: metodologia, główne ustalenia i porównanie z nawrotem do poszukiwania narkotyków. Prog Neurobiol. 2009;89:18–45. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  106. Nathan PJ, O'Neill BV, Bush MA, Koch A, Tao WX, Maltby K, Napolitano A, Brooke AC, Skeggs AL, Herman CS, Larkin AL, Ignar DM, Richards DB, Williams PM, Bullmore ET. Modulacja receptora opioidowego hedonicznych preferencji smakowych i spożycia pokarmu: badanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej dawki za pomocą GSK1521498, nowego odwrotnego agonisty receptora opioidowego μ. J Clin Pharmacol. 2012;52:464–74. [PubMed]
  107. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. Badanie fMRI otyłości, nagrody za jedzenie i postrzeganej gęstości kalorycznej. Czy etykieta o niskiej zawartości tłuszczu sprawia, że ​​żywność jest mniej atrakcyjna? Apetyt. 2011;57:65–72. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  108. Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen J, Immonen H, Lindroos M, Salminen P i in. Prążkowie grzbietowe i jego łączność limbiczna pośredniczą w nieprawidłowym przewidywanym przetwarzaniu nagrody w otyłości. PLUS JEDEN. 2012;7:e31089. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  109. O'Brian C, Volkow N, Li T. Co to jest jednym słowem? Uzależnienie a uzależnienie w DSM-V. American Journal of Psychiatry. 2006;163:764–765. [PubMed]
  110. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Rozpowszechnienie otyłości i trendy wskaźnika masy ciała wśród dzieci i młodzieży w USA, 1999-2010. Jama. 2012;07:483–490. [PubMed]
  111. Olds J, Allan WS, Briese E. Zróżnicowanie ośrodków napędu podwzgórza i nagrody. Am J Physiol. 1971;221:368–375. [PubMed]
  112. Olszewski PK, Grace MK, Fard SS, Le Greves M, Klockars A, Massi M, Schioth HB, Levine AS. Centralny system nocyceptyny / orfaniny FQ zwiększa spożycie żywności zarówno poprzez zwiększenie spożycia energii, jak i zmniejszenie awersyjnej reakcji. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;99:655–63. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  113. Olszewski PK, Fredriksson R, Olszewska AM, Stephansson O, Alsio J, Radomska KJ, et al. FTO podwzgórza jest związane z regulacją poboru energii, a nie z nagrodą. BMC Neurosci. 2009;10:129. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  114. Olszewski PK, Levine AS. Centralne opioidy i spożycie słodkich smaków: kiedy nagroda przewyższa homeostazę. Zachowanie fizyczne. 2007;91:506–12. [PubMed]
  115. Olszewski PK, Shi Q, Billington CJ, Levine AS. Opioidy wpływają na nabywanie warunkowanej niechęci do smaku wywołanej przez LiCl: zaangażowanie systemów OT i VP. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000;279:R1504–11. [PubMed]
  116. Overduin J, Figlewicz DP, Bennett J, Kittleson S, Cummings DE. Grelina zwiększa motywację do jedzenia, ale nie zmienia smakowitości jedzenia. American Journal of Physiology. 2012 w druku. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  117. Paulus M, Tapert S, Schuckit M. Wzorce aktywacji neuronów osób uzależnionych od metamfetaminy podczas podejmowania decyzji przewidują nawrót. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 2005;62:761–768. [PubMed]
  118. Perelló M, Zigman JM. Rola greliny w jedzeniu opartym na nagrodach. Psychiatria biologiczna. 2012;72:347–353. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  119. Phillips AG, Fibiger HC. Substraty dopaminergiczne i noradrenergiczne wzmocnienia pozytywnego: zróżnicowane efekty d- i l-amfetaminy. Nauka. 1973;179:575–577. [PubMed]
  120. Pickens CL, Cifani C, Navarre BM, Eichenbaum H, Theberge FR, Baumann MH, Calu DJ, Shaham Y. Wpływ fenfluraminy na przywrócenie poszukiwania pożywienia u samic i samców szczurów: implikacje dla predykcyjnej ważności modelu przywrócenia. Psychofarmakologia (Berl) 2012;221:341–353. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  121. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Samopodawanie kokainy powoduje stopniowe zaangażowanie domen limbicznych, asocjacyjnych i czuciowo-ruchowych prążkowia. Journal of Neuroscience . 2004;24:3554–3562. [PubMed]
  122. Pratt WE, Choi E, Guy EG. Badanie wpływu hamowania jądra podwzgórza lub stymulacji receptora mu-opioidowego na motywację skierowaną na pokarm u szczura nie pozbawionego pokarmu. Behav Brain Res. 2012;230:365–373. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  123. Rabiner EA, Beaver J, Makwana A, Searle G, Long C, Nathan PJ, Newbould RD, Howard J, Miller SR, Bush MA, Hill S, Reiley R, Passchier J, Gunn RN, Matthews PM, Bullmore ET. Farmakologiczne różnicowanie antagonistów receptora opioidowego za pomocą obrazowania molekularnego i funkcjonalnego docelowego obłożenia i aktywacji mózgu związanej z nagrodą za jedzenie u ludzi. Mol Psychiatria. 2011;16:826–835. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  124. Roberts DC, Corcoran ME, Fibiger HC. O roli wznoszących się układów katecholaminergicznych w dożylnym samodzielnym podawaniu kokainy. Farmakologia, biochemia i zachowanie . 1977;6:615–620. [PubMed]
  125. Rogers PJ, Smit HJ. Pragnienie żywności i „uzależnienie” od żywności: krytyczny przegląd dowodów z perspektywy biopsychospołecznej. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
  126. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht HC, Klingebiel R, Flor H, et al. Różnicowa aktywacja prążkowia grzbietowego przez wysokokaloryczne wizualne bodźce pokarmowe u osób otyłych. Neuroobraz. 2007;37:410–421. [PubMed]
  127. Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Zmniejszenie pragnienia kokainy za pomocą głębokiej stymulacji mózgu jądra podwzgórza. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:1196-1200. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  128. Sabatier N. hormon stymulujący alfa-melanocyty i oksytocyna: peptydowa kaskada sygnalizacyjna w podwzgórzu. Neuroendokrynol. 2006;18:703–10. [PubMed]
  129. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Odpowiedzi małpich neuronów dopaminowych na bodźce nagradzające i warunkowe podczas kolejnych etapów uczenia się zadania opóźnionej odpowiedzi. Journal of Neuroscience . 1993;13:900–913. [PubMed]
  130. Ścinska A, Bogucka-Bonikowska A, Koros E, Polanowska E, Habrat B, Kukwa A, Kostowski W, Bieńkowski P. Reakcje smakowe u synów alkoholików. Alkohol Alkohol. 2001;36:79–84. [PubMed]
  131. Sclafani A, Rinaman L, Vollmer RR, Amico JA. Myszy z nokautem oksytocyny wykazują zwiększone spożycie słodkich i niesłodkich roztworów węglowodanów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R1828–33. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  132. Małe DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Wywołane żywieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  133. Małe DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Zmiany aktywności mózgu związane z jedzeniem czekolady: Od przyjemności do niechęci. Mózg. 2001; 124: 1720 – 1733. [PubMed]
  134. Smith KS, Berridge KC. Opioidowy obwód limbiczny za nagrodę: interakcja między hedonicznymi punktami aktywnymi jądra półleżącego i bladym brzusznym. J Neurosci. 2007;27:1594-1605. [PubMed]
  135. Smith SL, Harrold JA, Williams G. Otyłość wywołana dietą zwiększa wiązanie receptora opioidowego mu w określonych obszarach mózgu szczura. Mózg Res. 2002;953:215–22. [PubMed]
  136. Stanhope KL. Rola cukrów zawierających fruktozę w epidemiach otyłości i zespołu metabolicznego. Ann Rev Med. 2012;63:329–43. [PubMed]
  137. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Mały DM. Relacja nagrody od spożycia żywności i przewidywanego spożycia żywności do otyłości: badanie obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Dziennik nienormalnej psychologii . 2008;117:924–935. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  138. Stice E, Yokum S, Burger K. Podwyższona reakcja regionu nagrody przewiduje przyszły początek używania substancji, ale nie nadwagę / otyłość. Psychiatria biologiczna. w prasie. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  139. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Reakcja obwodów nagrody na pokarm przewiduje przyszły wzrost masy ciała: Moderujące działanie DRD2 i DRD4. Neuroobraz. 2010;50:1618–1625. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  140. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Powszechna aktywacja systemu nagród u otyłych kobiet w odpowiedzi na zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów. Neuroobraz. 2008;41:636–647. [PubMed]
  141. Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Reakcja nerwowa na bodźce alkoholowe u nastolatków z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 2003;60:727–735. [PubMed]
  142. Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Wskazówki dotyczące żywności i leków aktywują podobne obszary mózgu: metaanaliza funkcjonalnych badań MRI. Fizjologia i zachowanie. 2012 doi: 10.1016/j.physbeh.2012.03.009. [PubMed]
  143. Thanos PK, Michaelides M i in. Ograniczenie pokarmu znacznie zwiększa receptor dopaminy D2 (D2R) w szczurzym modelu otyłości, co oceniono za pomocą autoradiografii obrazowania muPET in vivo ([11C] raklopryd) i in vitro ([3H] spiperon). Synapsa. 2008;62:50–61. [PubMed]
  144. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Częstotliwość podawania kokainy wpływa na zmiany receptorów wywołane kokainą. Brain Res. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
  145. Uslaner JM, Yang P, Robinson TE. Uszkodzenia jądra podwzgórza wzmacniają psychomotoryczne, motywacyjne i neurobiologiczne efekty kokainy. J Neurosci. 2005;25:8407–8415. [PubMed]
  146. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  147. Volkow ND, Chang L, Wang G, Fowler JS, Ding Y, Sedler M i in. Niski poziom dopaminy w mózgu D2 receptory u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Amerykański Dziennik Psychiatryczny. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
  148. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rola dopaminy, kory czołowej i obwodów pamięci w uzależnieniu od narkotyków: wgląd z badań obrazowych. Neurobiologia uczenia się i pamięci. 2002;78:610–624. [PubMed]
  149. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Pomiar zmian związanych z wiekiem w dopaminie D2 receptory z -2-2C-rakloprydem i -2-8F-N-metylospiroperidolem. Badania psychiatryczne: neuroobrazowanie. 1996;67:11–16. [PubMed]
  150. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J. Wpływ metylofenidatu na regionalny metabolizm glukozy w mózgu u ludzi: Związek z dopaminą D2 receptory. Amerykański Dziennik Psychiatryczny. 1997;154:50–55. [PubMed]
  151. Volkow N, Wang G, Ma Y, Fowler J, Wong C, Ding Y i in. Aktywacja orbitalnej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. Journal of Neuroscience . 2005;25:3932–3939. [PubMed]
  152. Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress A i in. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu w uzależnieniu od kokainy. Journal of Neuroscience . 2006;26:6583–6588. [PubMed]
  153. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J i in. Receptory prążkowia D2 o niskim poziomie dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u osób otyłych: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroobraz. 2008;42:1537–1543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  154. Wang G, Volkow ND, Fowler JS, Logan J. Dopamine D2 dostępność receptora u osób uzależnionych od opiatów przed i po odstawieniu wytrąconym naloksonem. Neuropsychofarmakologia. 1997;16:174-182. [PubMed]
  155. Wang GJ, Volkow ND, Logan J i in. Dopamina w mózgu i otyłość. Lancet. 2001;357:354–357. [PubMed]
  156. Wang GJ i in. Zwiększone uwalnianie dopaminy w prążkowiu podczas stymulacji pokarmowej w zaburzeniu objadania się. Otyłość (Silver Spring) 2011;19(8):1601–8. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  157. Weiss G. Fantazje żywieniowe uwięzionych narkomanów. Int J Uzależniony. 1982;17:905–12. [PubMed]
  158. Willenbring ML, Morley JE, Krahn DD, Carlson GA, Levine AS, Shafer RB. Psychoneuroendokrynne skutki utrzymania metadonu. Psychoneuroendokrynol. 1989;14:371–91. [PubMed]
  159. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) [dostęp 7]; strona internetowa, http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity.
  160. Yeomans MR, Szary RW. Peptydy opioidowe i kontrola ludzkich zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26:713–728. [PubMed]
  161. Yokum S, Ng J, Stice E. Uważne nastawienie do obrazów żywności związanych z podwyższoną wagą i przyszłym przyrostem masy ciała: badanie fMRI. Otyłość. 2011;19:775–1783. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  162. Zador D, Lyons Wall PM, Webster I. Wysokie spożycie cukru w ​​grupie kobiet stosujących metadon w południowo-zachodniej części Sydney w Australii. Uzależnienie. 1996;91:1053–61. [PubMed]
  163. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Otyłość a mózg: jak przekonujący jest model uzależnienia? Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]