Ciemna strona uzależnienia od żywności (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c i Eric P Zorrilla^a,b,c,1

W uzależnieniu od narkotyków przejście od codziennego zażywania narkotyków do uzależnienia wiąże się z przejściem od pozytywnego wzmocnienia do negatywnego wzmocnienia. Oznacza to, że leki są ostatecznie oparte na zapobieganiu lub łagodzeniu stanów negatywnych, które w przeciwnym razie wynikają z abstynencji (np. Wycofania) lub niekorzystnych warunków środowiskowych (np. Stresu). Ostatnie prace sugerują, że zmiana „ciemnej strony” jest również kluczowa w rozwoju uzależnienia od żywności. Początkowo smaczne spożywanie pokarmów ma zarówno pozytywne działanie wzmacniające, jak i przyjemne oraz negatywne, „pocieszające” efekty, które mogą normalizować reakcje organizmu na stres. Powtarzające się, sporadyczne spożywanie smacznego pokarmu może zamiast tego wzmacniać obwody stresu mózgowego i zmniejszać ścieżki nagradzania mózgu, tak że dalsze przyjmowanie staje się obowiązkowe, aby zapobiec negatywnym stanom emocjonalnym poprzez negatywne wzmocnienie. Stres, niepokój i obniżony nastrój wykazywały wysoką współwystępowanie i potencjał wywoływania ataków uzależnienia od jedzenia u ludzi. Modele zwierzęce wskazują, że powtarzający się, sporadyczny dostęp do smacznych pokarmów może prowadzić do emocjonalnych i somatycznych oznak wycofania, gdy pokarm nie jest już dostępny, tolerancji i tłumienia obwodów nagradzających mózg, kompulsywnego poszukiwania smacznego jedzenia pomimo potencjalnie niepożądanych konsekwencji i nawrotu do smacznego poszukiwanie pokarmu w odpowiedzi na bodźce podobne do lęku. Neurochirurgia zidentyfikowana dotychczas w „ciemnej” stronie uzależnienia od żywności jakościowo przypomina tę związaną z uzależnieniem od narkotyków i alkoholu. Niniejszy przegląd podsumowuje przełomowy koncepcyjny i empiryczny wkład Barta Hoebela w zrozumienie roli „ciemnej strony” w uzależnieniu od żywności wraz z pokrewnymi pracami tych, którzy poszli za nim.

2.1 Współwystępowanie psychiczne w niepohamowanym jedzeniu

Zgodnie z możliwą rolą „ciemnej strony” w uzależnieniu od jedzenia, zjadacze zjadania mają wyższy odsetek diagnoz psychiatrycznych obejmujących negatywne stany emocjonalne w porównaniu z ogólną populacją. Na przykład dorośli i młodzież z bulimią lub zaburzeniami objadania się wykazują zwiększoną częstość występowania dużej depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej, zaburzeń lękowych i nadużywania alkoholu lub narkotyków niż osoby bez zaburzeń odżywiania [6-8]. Wskaźniki ciężkiej depresji są również podwyższone u otyłych, ale związek objadania się ze zwiększoną oceną depresji pozostaje nawet w porównywanych wagowo porównaniach osób z nadwagą i otyłych [9]. Niezwykle wysoki wskaźnik myśli samobójczych u zjadaczy objadanych świadczy o nasileniu zaburzeń nastroju w tej populacji. Ponad połowa nastoletnich bulimików i jedna trzecia osób z zaburzeniami objadania się zgłaszała myśli samobójcze, a jedna trzecia nastoletnich bulimików zgłasza próby samobójcze [6]. Kierunek związku przyczynowego między objadaniem się a dużą depresją nie jest ściśle określony i może być wzajemny [10-12]. Takie współwystępowanie zaburzeń psychiatrycznych wiąże się ze słabym długoterminowym wynikiem leczenia [13] i większa częstotliwość objadania się [14]. I odwrotnie, wiele leków przeciwdepresyjnych, takich jak SSRI lub leki trójpierścieniowe, może zmniejszyć częstotliwość i nasilenie objawów objadania się [15].

2.2 Negatywne stany emocjonalne zwiększają spożycie smacznych pokarmów w wrażliwych populacjach

Częstość występowania i nasilenie depresji i lęku u zjadaczy objawia się hipotezą, że negatywne stany emocjonalne mogą wywołać nawrót do zachowania objadania się. Rzeczywiście, zgłaszane przez siebie negatywne cechy emocjonalne depresji, niskiej samooceny i neurotyczności są związane z objadaniem się zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet [16]. Podczas negatywnych stanów i sytuacji emocjonalnych osoby normalne i niedowagę zgłaszają spożywanie mniejszej ilości jedzenia niż podczas pozytywnych stanów emocjonalnych i sytuacji. W przeciwieństwie do tego niedobór w odpowiedzi na stany negatywne nie jest obserwowany u osób z nadwagą, które donoszą, że jedzą znacznie więcej podczas stanów negatywnych niż inne grupy17]. Zgodnie z rolą negatywnych stanów emocjonalnych w prowadzeniu zachowania objadania się, wyniki nastroju w bulimikach są niższe bezpośrednio przed upojeniem niż w dniach, w których nie występują żadne bingi [18].

Inną konstrukcją, która wiąże się ze stresem i negatywnymi emocjami jako wyzwalaczami przejadania się, jest ograniczenie diety. Próby kontrolowania masy ciała (np. Poprzez dietę, ćwiczenia, środki zmniejszające apetyt lub środki przeczyszczające) są paradoksalnie związane ze zwiększonym przyrostem masy ciała u nastolatków [19]; podobnie ograniczenie dietetyczne wiąże się z długoterminowym przyrostem masy ciała u kobiet dorosłych [20]. Możliwym wyjaśnieniem tych pozornych sprzeczności jest konsekwentne stwierdzenie, że powściągliwi zjadacze przejadają się w odpowiedzi na różne stresujące sytuacje [21]. Na przykład oczekiwanie na stresor społeczny (zadanie wystąpień publicznych) zwiększyło spożycie pokarmu u powściągliwych zjadaczy, nie zmieniając przy tym nieokiełznanych zjadaczy [22]. Podobnie powściągliwi zjadacze, którzy zgłosili wysoki stres subiektywny i negatywny wpływ po serii zadań poznawczych, wykazali większe spożycie po stresorze niż osoby zgłaszające niski poziom stresu subiektywnego [23]. Ograniczenie żywienia może również mieć czasowo ograniczone znaczenie u zjadaczy, ponieważ zamiar ograniczenia spożycia jest większy przed obżarstwem w porównaniu z dniami, w których nie występują obrzęki [18].

Chociaż badania indukcji nastroju w laboratorium można krytykować jako nie modelowanie rzeczywistych praktyk żywieniowych w naturalnych warunkach nastroju [24], szeroko popierają także hipotezę „ciemnej strony”, że przejadanie się może być wywołane przez stresujące lub negatywne reakcje emocjonalne w podgrupach osób. Na przykład otyli zjadacze obżarstwa spożywają znacznie więcej czekolady po obejrzeniu smutnego filmu w warunkach laboratoryjnych niż po neutralnym filmie [24]. Wszyscy uczestnicy tego badania zgłosili nastrój jako jeden z czynników powodujących obżeranie się, przy czym najczęściej występuje „depresja” lub „smutek”. U nieotyłych samic osoby z większymi odpowiedziami na kortyzol śliny na zespół stresorów społecznych spożywały więcej po stresującym doświadczeniu niż osoby z niższą odpowiedzią na kortyzol [25]. Indukcja negatywnego stanu emocjonalnego poprzez autobiograficzne przywołanie smutnego wspomnienia zwiększyła również ilość przekąsek spożywanych w badaniu osób nieżyjących, a efekt był szczególnie wyraźny u uczestników, którzy zgłaszali większe „emocjonalne jedzenie” [26]. W przeciwieństwie do recenzowanych wyników i tego, co zdarzyło się u powściągliwych zjadaczy, niepohamowanych zjadaczy zredukowany ich spożycie przekąsek po obejrzeniu smutnego filmu [27, 28].

Takie negatywne przyjmowanie pokarmów w wyniku negatywnego wpływu może zakłócić utrzymanie masy ciała. Odzyskiwanie wagi w miesiącach 6 po udanej utracie wagi wiąże się z jedzeniem w odpowiedzi na stresujące wydarzenia życiowe, jedzenie w odpowiedzi na negatywny nastrój i stosowanie żywności do regulowania nastroju [29]. Być może w związku z tym dodanie terapii poznawczej w celu opanowania ogólnego nastroju i radzenia sobie z nią, a nie tylko zachowania żywieniowego i diety, może zmniejszyć nawrót do otyłości [30]

2.3 Wpływ spożywania smacznych potraw na nastrój i funkcję nagrody

Jedzenie w odpowiedzi na sytuacje negatywne emocjonalnie sugeruje, że przejadanie się może być próbą samoleczenia „komfortowym jedzeniem”. Typowe pokarmy spożywane podczas bizzy wydają się być smaczne i gęste; ponadto często są to produkty obciążone węglowodanami, takie jak pieczywo, makarony i słodycze [31]. Początkowo takie pokarmy bogate w węglowodany mogą mieć zamierzone negatywne działanie wzmacniające, ponieważ zmniejszają subiektywne doniesienia o złości [32] i napięcie [33] i zwiększ spokój w 1-2 hr konsumpcji. Powtarzające się nadmierne spożycie takich smacznych potraw może jednak powodować długotrwałe neuroadaptacje w ścieżkach nagradzania mózgu i stresu, które ostatecznie promują odpowiedzi depresyjne lub lękowe, gdy te pokarmy nie są już dostępne lub spożywane. Zgodnie z tą hipotezą „ciemnej strony”, po spożyciu wysokotłuszczowej diety (41%) przez miesiąc, mężczyźni i kobiety, którzy przeszli na dietę o niższej zawartości tłuszczu (25%), wysokowęglowodanowa, zgłosili zwiększoną złość i wrogość podczas kolejny miesiąc niż osoby, które kontynuowały spożywanie diety wysokotłuszczowej [34]. Zwiększony gniew może wynikać albo ze zmniejszenia tłuszczu w diecie (lub odczuwanego smaku), albo z neuroadaptacji do zwiększonej ilości węglowodanów w diecie.

Powtarzające się nadmierne spożycie bardzo smacznych pokarmów może zmniejszać obwód nagrody dopaminergicznej poprzez mechanizmy odzwierciedlające te powszechnie obserwowane w uzależnieniu od narkotyków: zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 w prążkowiu i stępione uwalnianie dopaminy [35, 36]. Istotnie, osoby otyłe wykazują niższą dostępność prążkowia receptora dopaminy D2 niż kontrole nieotyłe, a to zmniejszenie prążkowia D2 jest bezpośrednio skorelowane z BMI [37, 38]. Aktywacja ogona w odpowiedzi na mleczny koktajl czekoladowy jest również zmniejszona u otyłych w stosunku do chudych osobników39]. Ten stępiony poziom aktywności jest szczególnie wyraźny u osób z polimorfizmem TaqIA A1 receptora D2, co jest związane ze zmniejszoną ekspresją receptora D2 [39]. Inny polimorfizm związany ze zmniejszoną funkcją dopaminy, allelem 7R receptora dopaminy D4, wiąże się z wyższym maksymalnym BMI życia w bulimikach [40], jak również z zachowaniem objadania się u kobiet z depresją sezonową [41]. Zbiorcze dane genetyczne sugerują predyspozycje do przyrostu masy ciała u osób z niskim poziomem dopaminergicznej sygnalizacji prążkowia i wysunięto hipotezę, że takie osoby przejadały się, próbując zrekompensować postrzegany deficyt nagrody. Najnowsze dane sugerują jednak, że przyrost masy ciała (lub korelacja z przyrostem masy ciała, być może przejadanie się smacznym pożywieniem) powoduje zmniejszenie aktywności dopaminy w prążkowiu. Kobiety, których BMI wzrosło w okresie 6, wykazały zmniejszoną aktywację ogoniastą do spożycia mlecznego koktajlu czekoladowego niż kobiety, których BMI pozostało stabilne, a zmniejszenie aktywacji ogoniastej było związane z większym wzrostem BMI [42]. Odwrotnie, omijanie żołądka zwiększyło dostępność receptora D2 w prążkowiu w tygodniach chirurgii bariatrycznej 6 w małym badaniu kobiet z poważną otyłością [43].

Dostępność receptora prążkowia D2 u osobników otyłych koreluje również bezpośrednio z metabolizmem glukozy w czołowych obszarach kory, które potwierdzają kontrolę hamującą, w tym grzbietowo-boczną przedczołową, oczodołowo-czołową i przednią zakrętu obręczy [38]. Ta zależność sugeruje hipotezę, że zmniejszona modulacja dopaminergiczna z prążkowia może prowadzić do upośledzonej kontroli hamującej przyjmowanie pokarmu, a tym samym zwiększać ryzyko przejadania się. Być może analogicznie, bezpośrednia korelacja między dostępnością D2 w prążkowiu i metabolizmem glukozy w korze grzbietowo-bocznej i przedniej obręczy również obserwowana była u alkoholików, ale nie u osób bezalkoholowych i nieotyłych [38, 44].

Zgodnie ze sprawdzonymi różnicami behawioralnymi w zjadliwej odpowiedzi na stres, styl jedzenia różnicuje subpopulacje z różnymi profilami mezolimbicznego układu dopaminowego. Osoby nieotyłe, które donosiły o większym „jedzeniu emocjonalnym”, wykazywały zmniejszoną wyjściową dostępność receptora D2 w prążkowiu grzbietowym w porównaniu z zjadaczami nie emocjonalnymi; ci, którzy mają wysoką dietetyczną powściągliwość, zwiększyli wiązanie D2 w prążkowiu grzbietowym w odpowiedzi na stymulację pokarmową w porównaniu z tymi o ograniczonej diecie powściągliwości [45]. Wreszcie, otyli zjadacze objadania się wykazywali zwiększone wiązanie receptora D2 w ogoniastym ogonie w odpowiedzi na połączenie stymulacji pokarmowej i prowokacji metylofenidatem w porównaniu z otyłymi zjadaczami bez obżarstwa [44, 46].

3.1 Indukcja stanów podobnych do wycofania po ustaniu smacznego dostępu do żywności

Zgodnie z hipotezą „uzależnienia od żywności”, zapoczątkowaną przez Hoebela i współpracowników, liczne badania na modelach zwierzęcych obserwują obecnie profile behawioralne i somatyczne, które przypominają stany odstawienia u zwierząt wycofanych z przerywanego dostępu do smacznego jedzenia. Na przykład Hoebel i współpracownicy przedstawili dowody, że codzienne obżarstwo roztworami o wysokiej zawartości cukru (np. 25% glukozy lub 10% sacharozy) może prowadzić do endogennej zależności od opioidów. Szczury, którym codziennie podawano 12-hr dostęp do glukozy i karmy przemiennie z deprywacją pokarmową 12-hr, wykazywały objawy somatyczne związane z odstawieniem opiatów, w tym drżenie zębów, drżenie przednich łap i drgania głowy, gdy prowokowano antagonistą opioidów naloksonem [48]. Przerwane odstawienie przez wstępne leczenie naloksonem zwiększało również zachowania podobne do lęku u zwierząt z cyklicznym glukozą w 12-hr, jak wykazano przez zmniejszenie czasu otwartego ramienia na podwyższonym labiryncie plus, ale nie u zwierząt otrzymujących ad lib dostęp do chow lub glukozy [48]. W przypadku braku wstępnego leczenia naloksonem objawy somatyczne odstawienia występowały również „spontanicznie” 24-36 godz. Po ostatniej sesji dostępu glukozy. W przypadku braku prowokacji naloksonem, zwiększone zachowanie lękowe na labiryncie plus obserwowano również u zwierząt poddawanych cyklom sacharozy po szybkim 36-h, w porównaniu z ad lib karmione karmą kontrolną, stanowiące dowody na podwyższony stan lękowy u koniowatych wycofanych z przerywanego dostępu do roztworu cukru [49].

Hoebel i współpracownicy wysunęli hipotezę, że zmniejszona funkcja nagrody i zwiększone zachowanie lękowe podczas wycofania mogą częściowo wynikać ze zmian w równowadze sygnalizacji dopaminergicznej i acetylocholinergicznej (ACh) w prążkowiu. Stwierdzili, że prowokacja naloksonem stymuluje znacząco większe uwalnianie ACh w jądrze półleżącym (NAc) szczurów z cykliczną historią codziennego dostępu 12-hr do glukozy i karmy, a następnie deprywacją pokarmową 12 hr niż u zwierząt utrzymywanych na ad lib chow [48]. Tej amplifikacji odpowiedzi ACh towarzyszy zmniejszenie pozakomórkowej półleżącej dopaminy po prowokacji naloksonem, podobnie jak to ma miejsce podczas wycofywania morfiny [50, 51]. Po 36-hr szybko, zwierzęta z cyklem glukozy / chow mają niższe dopaminy i wyższe poziomy ACh zewnątrzkomórkowo w NAc nawet pod nieobecność naloksonu, ponownie przypominając spontaniczny stan odstawienia opiatów podczas abstynencji od diety glukozowej [49]. Hoebel i współpracownicy proponują, aby to przesunięcie w kierunku zwiększonego uwalniania ACh równocześnie ze zmniejszeniem uwalniania dopaminy mogło odzwierciedlać szersze przesunięcie behawioralne od zachowań podejściowych za pośrednictwem dopaminy i ku unikaniu szkód [52].

Używając bogatej w cukry stałej diety, a nie płynnej diety, Cottone i wsp. podobnie stwierdzono spontanicznie zwiększone zachowanie lękowe u szczurów wycofanych z przerywanego dostępu do diety o wysokiej zawartości sacharozy o smaku czekoladowym. Szczury zaopatrzone w naprzemienny dostęp 5-day / 2-dni do standardowej karmy laboratoryjnej i smacznej diety spędzały mniej czasu na otwartych ramionach podwyższonego labiryntu plus więcej czasu w komorze odstawiania w defensywnym zadaniu wycofania podczas testowania podczas karmy faza ich cyklu diety [53, 54]. Wzrostowi zachowania podobnego do lęku towarzyszyła zwiększona ekspresja związanego z stresem czynnika uwalniającego kortykotropinę neuropeptydu (CRF) w centralnym jądrze ciała migdałowatego (CeA), który jest również aktywowany podczas odstawiania alkoholu [55-59], opiaty [60-63], kokaina [64], kanabinoidy [65] i nikotyna [66, 67]. Wstępna obróbka selektywnym CRF₁ antagonista R121919 blokował lęk związany z odstawieniem pokarmu w dawkach, które nie zmieniały zachowania kontroli karmionych karmą68-70]. Analogicznie CRF₁ antagoniści złagodzili stany awersyjne lub lękowe podczas odstawienia alkoholu [59, 71, 72], opiaty [73, 74], benzodiazepiny [75], kokaina [76, 77] i nikotyna [66]. CRF₁ wstępne leczenie antagonistami również zmniejszyło stopień, w jakim zwierzęta poddane cyklom dietetycznym pokonały dietę bogatą w sacharozę po ponownym dostępie w dawkach, które nie zmieniały spożycia zwierząt karmionych karmą kontrolną lub zwierząt karmionych dietą bogatą w sacharozę, ale bez historii cykli żywieniowych . Analogicznie CRF₁ antagoniści zmniejszają nadmierne spożycie alkoholu [57, 78-82], kokaina [83], opiaty [84] i nikotyna [66] w modelach uzależnienia, przy mniejszym wpływie na samopodawanie narkotyków i alkoholu przez zwierzęta niezależne.

Gdy badano zwierzęta poddane cyklom dietetycznym, podczas gdy uzyskiwano dostęp do preferowanej diety bogatej w sacharozę, normalizowano zarówno zachowanie plus labirynt, jak i poziomy CRA CeA, co potwierdza hipotezę, że zwiększona aktywacja systemu CRF ciała migdałowatego i zachowanie podobne do lęku odzwierciedlały ostre wycofanie stan [53, 54]. Wreszcie, szczury karmione dietą wykazały również zwiększoną wrażliwość neuronów CeA GABAergicznych na modulację przez CRF₁ antagonizm. R121919 zmniejszał wywołane hamujące potencjały postsynaptyczne w CeA w większym stopniu u szczurów poddawanych cyklom dietetycznym niż w kontrolach karmionych karmą, odzwierciedlając zwiększony modulujący wpływ CRF₁ antagoniści transmisji synaptycznej CeA GABAergicznej, obserwowana podczas odstawiania alkoholu [58]. Tak więc wzorzec smacznego odżywiania związanego z odstawianiem ekspresji CeA CRF i zachowania lękowego, eskalacja spożycia po ponownym dostępie i odwrócenie zachowania za pośrednictwem CRF₁ wstępne leczenie antagonistą przypomina wyniki w uzależnieniu od narkotyków i alkoholu [68-70].

W oddzielnym badaniu, Cottone i wsp. stwierdzili również, że samice szczurów, które w przeszłości otrzymywały bardzo ograniczony (10 min / dzień) dostęp do tej samej diety bogatej w sacharozę o smaku czekoladowym, wykazywały nie tylko dramatyczną eskalację spożycia smacznej diety (spożywanie ponad 40% ich codziennej diety) spożycie w ciągu 10 min), ale także anksjogenne zmniejszenie czasu otwartego ramienia labiryntu podczas badania 24 hr po ostatniej sesji dostępu [85]. Szczurów dietetycznych, które spędzały najmniej czasu na otwartych ramionach, były również szczurami, które najbardziej smakowały na smacznej diecie, a korelacja ta nie była widoczna w kontrolach karmionych karmą. Wyniki te potwierdzają hipotezę Hoebela, że ​​sporadyczny dostęp do smacznej diety bogatej w sacharozę prowadzi nie tylko do upijania się w diecie, ale także do stanu przypominającego odstawienie zwiększonego lęku w bezpośrednim związku z objadaniem się.

3.2 Cukier a uzależnienie od tłuszczu: czy jest jakaś różnica?

Hoebel i współpracownicy zaproponowali ostatnio, że może być coś innego w zdolności cukrów prostych (w stosunku do tłuszczów) do promowania „uzależnienia od żywności” [86]. Podczas gdy po zaprzestaniu okresowego dostępu do roztworów cukru lub stałych diet obserwowano objawy odstawienia somatyczne i lękowe, przypadek objawów odstawienia po dietach składających się głównie z tłuszczów lub mieszanin słodko-tłuszczowych jest mniej jasny. Podobnie jak w przypadku diet cukrowych, szczury rozwijają podobne do uporu wzorce jedzenia, gdy otrzymują sporadyczny dostęp do czystych tłuszczów, takich jak skrócenie warzyw [87] i mieszanki chow słodko-tłuszczowych [88]. Jednak w przeciwieństwie do silnych wyników odstawienia opiatopodobnego u szczurów z cyklem glukozy, prowokacja naloksonem i post na czczo nie spowodowały podobnych do opiatów somatycznych objawów odstawienia u szczurów z przerywanym dostępem do tłuszczu roślinnego lub słodko-tłuszczowej karmy [86].

Jednak brak somatycznych objawów odstawienia opiatów nie wyklucza możliwego rozwoju negatywnego stanu emocjonalnego u zwierząt wycofanych z wysokotłuszczowej żywności (tj. „Wycofanie afektywne”). Rzeczywiście, niektórzy zaobserwowali zmienione reakcje behawioralne na łagodne stresory po usunięciu preferowanej diety wysokotłuszczowej. Myszy utrzymywane w sposób ciągły na diecie wysokotłuszczowej wykazywały zwiększoną aktywność w otwartym polu 24 hr po zmianie na standardową karmę, efekt nie obserwowany u szczurów wycofanych z diety o wysokiej zawartości sacharozy [89]. Co więcej, wycofanie 24-hr z diety wysokotłuszczowej spowodowało również zwiększenie poziomów mRNA CRF w CeA [89], podobny do ustaleń Cottone'a i wsp. z dietą bogatą w sacharozę [53]. Z drugiej strony, różnice w grupach nie były obserwowane w innych wskaźnikach zachowania lękowego, w tym zakopywania marmuru lub podwyższonego zachowania labiryntu plus. Dodatkowe rozważania dotyczące interpretacji wyników tego eksperymentu w stosunku do wcześniej zbadanych badań „wycofania” cukru obejmują to, że smaczne diety były podawane w sposób ciągły, a nie przerywany; że dieta wysokotłuszczowa była tutaj bardziej preferowana niż dieta wysokosacharozowa; i że dieta o wysokiej zawartości sacharozy była raczej domieszką makroskładników odżywczych niż dietą głównie lub czysto cukrową.

Cofanie się objawów lęku po usunięciu smacznej diety może być także łagodzone przez czynniki genetyczne. Cottone i wsp. obserwowali stabilne indywidualne różnice w stopniu, w jakim szczury opierały się na diecie o wysokiej zawartości sacharozy, która korelowała z ich stopniem zachowania lękowego 24-hr po dostępie [85]. Pickering i wsp. stwierdzili, że szczury podatne na otyłość, ale nie oporne na otyłość, wykazywały zmniejszoną aktywność w środku otwartego pola 2 tygodnie po przejściu na standardową dietę chow po tygodniach 7 dostępu do smacznej wysokotłuszczowej diety o wysokiej zawartości cukru [90]. Zwierzęta podatne na otyłość w dalszym ciągu osłabiały karmę w stosunku do obu kontrolnych karmiących wyłącznie zwierząt i zwierząt opornych na otyłość przez trzy tygodnie odstawienia.

Gryzonie wycofane z preferowanych diet będą również znosić negatywne konsekwencje w celu uzyskania nowego dostępu [89, 91]. Na przykład myszy wycofane z diety wysokotłuszczowej spędzały więcej czasu w jasno oświetlonym, awersyjnym środowisku, w którym mogą jeść wysokotłuszczowy granulat niż myszy nie wycofane z diety wysokotłuszczowej lub kontrolne karmione karmą dla zwierząt.89]. Szczury z historią przedłużonego dostępu do smacznej diety w stołówce również nie zmniejszyły odpowiedzi na smaczną dietę pomimo obecności uwarunkowanej wstrząsem stopy wskazówki [91]. To ostatnie zachowanie przypomina utrzymywanie się zachowania gryzoni u gryzoni pomimo obecności wskazówki, która przewiduje wstrząs. Wyniki sugerują rozwój kompulsywnych wzorców żywieniowych, być może analogicznych do kompulsywnego przyjmowania leków, które są oporne na potencjalnie awersyjne wyniki [92].

3.3 Poszukiwanie pożywienia i spożycie wywołane stresem

Ponieważ smaczne jedzenie może mieć negatywne działanie wzmacniające lub „pocieszające”, zwiększony niepokój i stres nie są jedynie konsekwencjami wycofania z smacznej diety, ale także czynnikami motywującymi, które promują nawrót do zwiększonego spożycia po okresie abstynencji. Rozszerzając motywację do uzyskiwania, spożywania i wybierania smacznych „komfortowych” produktów spożywczych w warunkach stresu środowiskowego można przypuszczać, że odzwierciedlają one negatywne procesy wzmacniające analogiczne do tych, które działają podczas wycofywania z smacznego jedzenia [49, 54, 93, 94]. Dobrze ugruntowana zdolność spożywania smacznych potraw w określonych warunkach w celu złagodzenia egzogennej aktywacji systemów stresowych, o czym świadczą środki behawioralne, autonomiczne, neuroendokrynne i neurochemiczne [94-111], zdecydowanie popiera tę hipotezę.

Być może odpowiednio, johimbina, antagonista receptorów adrenergicznych alfa-2, farmakologiczny stresor, który wywołuje stany lękowe u ludzi i gryzoni, i który powoduje przywrócenie zachowania szczurów poszukujących kokainy, alkoholu i metamfetaminy [112-114], powoduje również przywrócenie odpowiedzi na smaczne granulki żywności i roztwory sacharozy [115-117]. Johimbina wywołuje przywrócenie poszukiwania różnych zawierających granulat żywności, w tym węglowodanów niesacharozowych, sacharozy i granulek wysokotłuszczowych, ale nie pozbawionych energii, a być może także mniej smacznych granulek z włókien celulozowych [118]. Wiele układów neurotransmiterowych zostało przypisanych jako modulatory niższego rzędu tego efektu, w tym układy CRF, oreksyna i dopaminergiczne. Systemowa obróbka wstępna za pomocą CRF₁ antagonista receptora antalarmin silnie osłabia wywołane johimbiną przywrócenie smacznego pożywienia [115], podobnie jak wstępne leczenie antagonistą oreksyny-1 SB334867 [117]. Miejsce (a) działania tych związków w blokowaniu przywrócenia wywołanego johimbiną pozostaje nieznane. Na podstawie neuroanatomii wywołanego stresem lub johimbiną przywrócenia poszukiwania narkotyków [119] jednak regiony zaangażowane w rozszerzone ciało migdałowate lub w kontrolę hamującą są wiarygodnymi kandydatami. Rzeczywiście, mikroiniekcja CRF do jądra półleżącego może nasilać indukowane przez sygnał odpowiedzi na sacharozę [120] i podawanie antagonisty dopaminy D1 SCH23390 do grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej może złagodzić wywołane johimbiną przywrócenie poszukiwania pożywienia [121].

Stresujące warunki środowiskowe mogą również sprzyjać ciągłemu przyjmowaniu smacznych pokarmów przez gryzonie. W przewlekłym zmiennym stresie myszy wybierają więcej dziennego spożycia kalorii z diety wysokotłuszczowej niż z diet o wysokiej zawartości białka lub wysokowęglowodanowych [111]. CRF₂ myszy z niedoborem, które wykazują przesadną odpowiedź na stres w stosunku do osi HPA, zwiększają spożycie wysokotłuszczowej diety po przewlekłym zmiennym stresie w większym stopniu niż kontrole typu dzikiego, jeśli dieta wysokotłuszczowa jest dostarczana 1hr codziennie zamiast ad libitum. Myszy te wykazują również zmniejszenie uwalniania CORT do stresu powściągliwego po tygodniach 2-3 równoczesnej ekspozycji na diety o wysokiej zawartości tłuszczu, węglowodanów i białka podczas przewlekłego zmiennego stresu [111].

Boggiano i jego współpracownicy zidentyfikowali synergiczny związek między ograniczeniem pokarmu a stresem w promowaniu przyjmowania pokarmów typu „binge-like” u szczurów, które mogą modelować wcześniej zbadane interakcje ograniczenia diety i stresu w wywoływaniu obżarstwa u ludzi. W modelu ani historia ograniczeń kalorycznych, ani sama stresująca stopa nie są wystarczające do wywołania podobnego do obżarstwa jedzenia w stosunku do nie poddanych naprężeniom + nieograniczonych szczurów karmionych karmą. Przeciwnie, kombinacja powtarzających się cykli restrykcji dietetycznych + footshock prowadzi do zwiększonego spożycia smacznego jedzenia (ciasteczek) po stresorze [122, 123]. Zwiększone spożycie nie jest spowodowane obecną potrzebą metaboliczną, ponieważ harmonogram diety pozwala ograniczonym grupom na ponowne karmienie karmą do normalnej masy ciała przed wyzwaniem dla obuwia [124]. Jeśli dostępna jest tylko standardowa karma, nie występuje zachowanie upalne, ale jeśli obok standardowej diety karmy zostanie dostarczona mała próbka smacznego pokarmu, wówczas szczury przystępują do objadania się żarciem. Dane te odzwierciedlają wyniki z ludzkich bulimików, którzy są znacznie bardziej skłonni do wywoływania obżarstwa (na każdym jedzeniu), jeśli najpierw spożywają pożądane jedzenie [125]. Inne grupy zaobserwowały podobne zachowania upalne po historii cyklicznego ograniczenia pożywienia, jeśli stresor wstrząsu zastępuje się 15-min okresem wizualnej i węchowej ekspozycji na smaczny pokarm, podczas którego konsumpcja nie jest dozwolona [126]. Chociaż precyzyjne zmiany neurobiologiczne wywołane powtarzającymi się cyklami restrykcji, stresu i refeeding pozostają do wyjaśnienia, endogenne opioidy mogą przyczyniać się do wywołanego stresem zachowania uporczywego. Prowokacja naloksonem zmniejsza się, a agonista mu / kappa, butorfanol, zwiększa spożycie smacznego pokarmu w grupie z ograniczonym obciążeniem + specyficznie [127],

3.4 Utrata wartości hedonicznej wcześniej nagradzających bodźców

Jedną z cech charakterystycznych „ciemnej strony” uzależnienia od narkotyków jest rozwój tolerancji, w której do wytworzenia tego samego efektu hedonicznego wymagane są większe i większe ilości leku. Mniejsze ilości nie są już postrzegane jako satysfakcjonujące. Podobna utrata hedonicznej reakcji na nagrody żywnościowe może wystąpić u zwierząt z historią smacznego dostępu do żywności. Rzeczywiście, Hoebel i współpracownicy zaobserwowali gwałtowny wzrost spożycia glukozy w ciągu kolejnych dni ograniczonego dostępu 12-hr i coraz szybszego zużycia glukozy w ciągu pierwszej godziny dostępu, zgodnie z rozwojem tolerancji i zmianą w kierunku objadania się [128] Zwiększona motywacja do uzyskania diety glukozowej była również obserwowana po dwutygodniowym okresie abstynencji [47]. Od tamtej pory inni badacze powtórzyli taką eskalację, która może wskazywać na tolerancję przy użyciu różnych diet i stopni ograniczonego dostępu [85, 87, 129, 130].

Również potencjalnie przypominające tolerancję, inne wcześniej akceptowalne nagrody stają się mniej skuteczne we wspieraniu reagujących i angażujących mezolimbicznych obwodów nagrody. Szczury otrzymujące sporadyczny dostęp do diety bogatej w sacharozę o smaku czekoladowym rozwijają się stopniowo, gdy prosi się o odpowiedź na mniej korzystne, ale poza tym smaczne, syrop kukurydziany słodzony karmą według progresywnej proporcji [53]. Deficyty motywacyjne w celu uzyskania mniej preferowanej żywności są odwracane przez wstępne traktowanie CRF₁ antagonista, być może analogiczny do zdolności CRF₁ antagonista do odwrócenia stępionej funkcji nagrody podczas wycofywania nikotyny [131].

Inne dowody zmniejszenia odpowiedzi na mniej smaczne, alternatywne nagrody pochodzą z eksperymentów mikrodializy, w których pozakomórkowe poziomy dopaminy mierzono u szczurów z historią dostępu do diety w stołówce. Karmienie dietą w kafeterii skutkuje niższymi podstawowymi poziomami dopaminy w jądrze półleżącym po tygodniach dostępu 14 i niższym pobudzeniem wywołanym przez dopaminę zarówno w prążkowiu, jak i prążkowiu grzbietowym [132]. U szczurów karmionych karmą dla zwierząt obserwowano wzrost wypływu dopaminy w odpowiedzi na posiłek standardowej karmy laboratoryjnej, podczas gdy wzrost ten nie był już obserwowany u szczurów karmionych dietą w stołówkach. Wypływ dopaminy w odpowiedzi na alternatywny bodziec nagradzający, amfetaminę, był również znacznie zmniejszony u szczurów karmionych dietą w stołówkach. Jednak dieta w stołówce nadal stymulowała wypływ dopaminy w półleżących, co sugeruje, że zwierzęta te muszą nadal spożywać dietę stołową, aby uniknąć chronicznego niedoboru uwalniania dopaminy [132]. Przerywany dostęp do smacznej diety może również wpływać na jej zdolność do podtrzymywania uwalniania dopaminy z prążkowia. U szczurów z przerywanym dostępem 12-h do sacharozy, sacharoza nadal stymuluje wypływ dopaminy w półleżących po trzech tygodniach, ale efekt ten jest tracony u zwierząt z ad libitum dostęp do sacharozy [133].

Progi samoistnej stymulacji bocznego podwzgórza zwiększają się również u szczurów, które mają przedłużony, ale nie ograniczony dostęp do smacznej diety w stołówce. [91]. Podwyższone progi autostymulacji, wskaźnik upośledzonej funkcji nagradzania mózgu, pojawiają się równocześnie z rozwojem otyłości wywołanej dietą i utrzymują się nawet po wymuszonej abstynencji od diety w stołówce przez okres dwóch tygodni. Analogicznie do wcześniejszych badań u ludzi, poziomy receptora dopaminy D2 w prążkowiu są również znacznie zmniejszone po rozszerzonym dostępie do diety w stołówce; knockdown ekspresji receptora D2 za pośrednictwem lentiwirusa przyspieszył wzrost progów nagrody, implikując przyczynową rolę tej indukowanej dietą neuroadaptacji w późniejszej dysfunkcji układu nagrody w mózgu [91]. Redukcje wiązania prążkowia D2 [134] i mRNA receptora D2 [135] obserwowano również w odpowiedzi na codzienny, ograniczony do binge ograniczony dostęp do sacharozy, podczas gdy ekspresja mRNA receptora D3 i transportera dopaminy wzrasta [136]. Zwilżona transmisja dopaminergiczna mezolimbiczna może mieć implikacje funkcjonalne dla ryzyka zwiększenia masy ciała, ponieważ szczury podatne na otyłość mają niższy podstawowy poziom pozakomórkowej dopaminy w półleżących niż szczury oporne na otyłość nawet przed rozbieżnością wagową, a wstrzyknięcie emulsji lipidowej nie zwiększa półleżących poziomy dopaminy w grupie podatnej na otyłość [137]. W przeciwieństwie do tego, ograniczenie jedzenia jest związane ze wzrostem poziomu D2 u otyłych szczurów Zucker [138]. W sumie wyniki sugerują, że smaczne spożywanie żywności może prowadzić do trwałych upośledzeń w systemach nagradzania mózgu.

Wsparcie finansowe na tę pracę zapewniło Centrum Badań nad Alkoholizmem i Uzależnieniami Pearson, Instytut Badań Neurologicznych Harolda L Dorrisa, a także DK070118, DK076896 i DA026690 z NIH. Za treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne poglądy National Institutes of Health.

Konflikt interesów

EPZ i GFK są wynalazcami zgłoszonego patentu na antagonistów CRF1 (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.