Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
Źródło
Wydział Psychiatrii, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA.
Abstrakcyjny
Rosnące wskaźniki otyłości skłoniły do porównań pomiędzy niekontrolowanym spożyciem żywności a narkotykami; jednakże ocena równoważności zachowań związanych z żywnością i narkotykami wymaga dokładnego zrozumienia podstawowych obwodów neuronowych kierujących każdym zachowaniem. Chociaż zapożyczenie koncepcji neurobiologicznych z uzależnienia w celu zbadania kompulsywnego poszukiwania pożywienia było atrakcyjne, potrzebny jest bardziej zintegrowany model, aby zrozumieć, w jaki sposób żywność i narkotyki różnią się pod względem zdolności do kierowania zachowaniem. W tym przeglądzie zbadamy podobieństwa i różnice w reakcjach na żywność i narkotyki na poziomie systemowym i behawioralnym, mając na celu zidentyfikowanie obszarów badań, które pozwoliłyby wypełnić luki w naszym rozumieniu i ostatecznie zidentyfikować nowe metody leczenia otyłości lub otyłości uzależnienie od narkotyków.
WPROWADZENIE
W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat w krajach rozwiniętych nastąpił gwałtowny wzrost liczby osób otyłych – obecnie ponad 30% populacji Stanów Zjednoczonych uważa się za otyłych, a znacznie większy odsetek uważa się za osobę z nadwagą (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Konsekwencje zdrowotne otyłości są ogromne i prowadzą każdego roku do ponad 200,000 XNUMX przedwczesnych zgonów w samych Stanach Zjednoczonych. Chociaż uważa się, że epidemia otyłości ma wiele przyczyn, wiele z nich zbiega się, powodując nadmierne spożycie. Niemożność kontrolowania spożycia przypomina dodawanie narkotyków, a porównania między niekontrolowanym spożyciem żywności a narkotykami stały się dominującym zjawiskiem1i dość kontrowersyjne2, składnik modeli otyłości. W tym przeglądzie zbadamy reakcje behawioralne na poziomie systemowym na nadużywanie żywności i narkotyków. Podkreślimy różnice, a także podobieństwa między mechanizmami kierującymi spożyciem żywności a poszukiwaniem narkotyków, aby zidentyfikować obszary badań, które mogłyby wypełnić luki w wiedzy zarówno na temat otyłości, jak i uzależnień.
Naszym zdaniem otyłość należy traktować jako problem behawioralny, ponieważ wiele osób chce zastosować samokontrolę do diety i schudnąć, ale nie może. Rozróżnienie między mechanizmami zaangażowanymi w fizjologiczną kontrolę przyjmowania pokarmu i nagrody a mechanizmami zaangażowanymi w stany fizjopatologiczne prowadzące do zaburzeń odżywiania i otyłości nie jest jeszcze poznane. Rozróżnienie między „normalnym” a „chorobą” nie jest jasne w modelach zwierzęcych i jest również mniej jasne w przypadku poniżej progowych zaburzeń odżywiania, które nie osiągają diagnozy klinicznej. Dzieje się tak w przypadku otyłości (czy przejadanie się jest zjawiskiem nienormalnym czy normalnym?) i zaburzeniami odżywiania, w przypadku których nie istnieje dobrze przyjęty model zwierzęcy. Podczas gdy zapotrzebowanie kaloryczne wyraźnie napędza poszukiwanie pożywienia w warunkach niedoboru, przejadanie się, gdy żywność jest wszechobecna, jest spowodowane spożyciem bardzo smacznej żywności i kontynuowaniem jedzenia nawet po zaspokojeniu zapotrzebowania metabolicznego. To właśnie ten aspekt jedzenia najbardziej bezpośrednio porównuje się do uzależnienia od narkotyków; Jednakże, aby zrozumieć, czy zachowania związane z poszukiwaniem pożywienia i narkotyków są równoważne, niezwykle ważne jest zmierzenie nagrody za jedzenie i kompulsywnego jedzenia w modelach, które mają potwierdzenie w odniesieniu do jedzenia przez ludzi, oraz dokładniejsze zdefiniowanie tych zachowań. Na przykład badania zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu często przeprowadza się na zwierzętach, którym ograniczano spożycie pokarmu, co może nie odzwierciedlać mechanizmów neuronalnych istotnych w przypadku nadwagi. Ponadto ocena równoważności zachowań związanych z żywnością i narkotykami wymaga dokładnego zrozumienia podstawowych obwodów neuronowych kierujących każdym zachowaniem, aby ustalić, czy powierzchowne podobieństwa w zachowaniu rzeczywiście są powiązane ze wspólnymi mechanizmami. Zidentyfikowano wiele elementów układu nerwowego biorących udział w przyjmowaniu pokarmu. Obejmują one identyfikację cząsteczek, takich jak peptydy oreksygenne i anoreksogenne, które przyczyniają się do poszukiwania pożywienia w różnych warunkach, a także neuroanatomiczne podstawy niektórych aspektów tych zachowań (omówione w:3-5). Chociaż zapożyczenie koncepcji neurobiologicznych z uzależnienia w celu zbadania kompulsywnego poszukiwania pożywienia było atrakcyjne, nadal brakuje ważnych elementów tej historii i potrzebna jest bardziej zintegrowana wizja leżącej u jej podstaw neurobiologii, aby zrozumieć, w jaki sposób żywność i narkotyki różnią się pod względem zdolności do kierowania zachowaniem .
Porównania na poziomie obwodu pomiędzy poszukiwaniem pożywienia i narkotyków
Decyzja o jedzeniu lub niejedzeniu oraz strategie zdobywania pożywienia to podstawowe elementy przetrwania i dlatego są bardzo podatne na presję selekcyjną podczas ewolucji. Uzależnienie od narkotyków jest powszechnie postrzegane jako „przejmowanie” naturalnych ścieżek nagrody i pogląd ten wpłynął na wiele z podstawowych badań porównujących neuronalne substraty nagrody za żywność i narkotyki. Spekulujemy, że narkotyki angażują jedynie podzbiór obwodów, które wykształciły się w odpowiedzi na zachowania związane z poszukiwaniem naturalnych nagród niezbędnych do przetrwania. Oznacza to, że przyjmowanie pokarmu jest zachowaniem rozwiniętym, angażującym wiele zintegrowanych układów organizmu i obwodów mózgowych. Uzależnienie od narkotyków jest również złożone, ale zaczyna się od zdarzenia farmakologicznego, które uruchamia dalsze szlaki, które nie ewoluowały, aby przekazywać ten sygnał chemiczny.
Mezolimbiczny układ dopaminowy
Początkowe miejsce działania leków uzależniających znajduje się głównie w mezolimbicznych obwodach dopaminowych6. Natomiast rola obwodów mezolimbicznych w przyjmowaniu pokarmu jest bardziej zróżnicowana. Obwody mezolimbiczne wpływają na wiele zachowań, w tym na przewidywanie nagród7, hedonia,8, wzmocnienie9motywacja10i znaczenie zachęty11. W przeciwieństwie do zachowań związanych z uzależnieniem od narkotyków, samo wyczerpanie się dopaminy w jądrze półleżącym nie wpływa na karmienie12. Farmakologiczna blokada receptorów dopaminowych D1 i D2 w jądrze półleżącym wpływa na zachowanie motoryczne i ma niewielki wpływ na wzorce żywieniowe, ale nie zmniejsza ilości spożywanego pokarmu13. Zwierzęta pozbawione dopaminy w mózgu i ciele nie jedzą14,15; jednakże trudno jest odróżnić wpływ na ruch od wpływu na spożycie i wzmocnienie per se. W rzeczywistości, jeśli pokarm zostanie włożony do pyska zwierzęcia pozbawionego dopaminy, będzie on wykazywał normalną preferencję sacharozy, co sugeruje, że zwierzęta mogą reagować hedonistycznie na pokarm w przypadku braku dopaminy16.
Podwzgórze
Chociaż aktywność mezolimbicznego układu dopaminowego jest ważna dla nagradzających i wzmacniających właściwości narkotyków, a także napędza niektóre aspekty poszukiwania pożywienia, główna różnica między poszukiwaniem pożywienia a przyjmowaniem uzależniających narkotyków polega na tym, że jądra podwzgórza odbierają i integrują sygnały, takie jak jak leptyna i grelina, z tkanek obwodowych i koordynują obwodowe potrzeby metaboliczne i poszukiwanie pożywienia17. Podczas gdy aktywacja sygnalizacji dopaminowej VTA do NAc jest konieczna do samodzielnego podawania leku, bezpośrednia stymulacja neuronów NPY/AgRP w podwzgórzu jest wystarczająca do napędzania przyjmowania pokarmu, nawet przy braku aktywacji układu dopaminowego18. Co więcej, sprzężenie zwrotne nerwu błędnego z żołądka i jelit ma istotny wpływ na aktywność pnia mózgu, a ostatecznie na przyjmowanie pokarmu i metabolizm19. Identyfikacja i badanie tych kluczowych sygnałów w ogromnym stopniu przyczyniło się do zrozumienia sposobu przyjmowania pokarmu i zaowocowało modelami żywienia uwzględniającymi fizjologię zarówno układu nerwowego, jak i fizjologii całego ciała. Natomiast neuronowe modele przyjmowania narkotyków często nie uwzględniają interakcji mózgu i ciała (chociaż istnieją pewne wyjątki, takie jak wpływ kortykosteronu na uzależnienie20). Jest to jednak obszar, który zasługuje na większą uwagę w badaniach nad narkomanią. Rzeczywiście badania na ludziach, zwłaszcza badania palaczy, sugerują, że sygnały interoceptywne są niezbędne dla ciągłego zachowania związanego z zażywaniem narkotyków21,22. Podobnie wiemy, że obwodowe sygnały metaboliczne mogą wpływać na funkcjonowanie układu dopaminowego i reakcje behawioralne zarówno na nadużywane jedzenie, jak i narkotyki23,24.
Co ciekawe, jądra podwzgórza, a w szczególności podwzgórze boczne, również wpływają na właściwości nagradzające nadużywanych leków25. Prowadzi to do poglądu, że obwód mezolimbiczny pośredniczy we wzmacnianiu leku, które jest modulowane przez niektóre układy podwzgórza, podczas gdy podwzgórze pośredniczy w poszukiwaniu i konsumpcji pożywienia, co jest modulowane przez układ dopaminergiczny.
Komunikacja podwzgórzowo-obwodowa
Ogólnie rzecz biorąc, rozróżnienie między narkotykami a żywnością jest najbardziej widoczne, gdy weźmie się pod uwagę informacje zwrotne sensoryczne i smakowe. W szczególności sygnały pochodzące z jelit są krytycznymi determinantami zarówno behawioralnych, jak i metabolicznych reakcji na pokarm26. Obejmuje to bezpośrednie sygnały hormonalne, takie jak cholecystokinina (CCK) i grelina, a także inne skutki fizyczne i hormonalne przenoszone przez nerwy błędne do pnia mózgu. Po spożyciu skutki spożycia pokarmu są również ważnymi regulatorami zachowań związanych z jedzeniem, a jedzenie podawane bezpośrednio do żołądka wzmacnia działanie27, co sugeruje, że układ trawienny jest kluczowym elementem modulującym przyjmowanie pokarmu.
Zgodnie z centralną rolą obwodów podwzgórza w kierowaniu przyjmowaniem pokarmu, zakończenie poszukiwania pożywienia można również wywołać poprzez aktywację określonego obwodu: uważa się, że neurony wyrażające POMC w jądrze łukowatym i późniejsze uwalnianie peptydów melanokortyny pośredniczą w odczuwaniu sytości18. W przypadku narkotyków ostatnie badania wykazały, że habenula to obszar mózgu odpowiedzialny za niechęć do nikotyny28,29. Ten awersyjny składnik odpowiedzi na lek może być odpowiedzialny za dobrze znane zjawisko utrzymywania przez zwierzęta stabilnego poziomu leku we krwi w paradygmatach samodzielnego podawania30. Interesujące jest to, że środki smakowe mogą również stać się awersyjne i prowadzić do zmniejszonej wrażliwości na nagrodę, jeśli zostaną podane przed samodzielnym podaniem leku31. Wreszcie, uczucie sytości może również wystąpić w wyniku niechętnego sprzężenia zwrotnego z obwodowych układów homeostatycznych regulujących częstość akcji serca i ciśnienie krwi lub układy jelitowe wskazujące na zaburzenia żołądkowo-jelitowe32. Podkreśla to potrzebę dalszych badań interakcji mózg-obwód w regulacji przyjmowania leków. Należy zauważyć, że w warunkach rozszerzonego dostępu do narkotyków zwierzęta będą zwiększać spożycie narkotyków, a samoregulacja zostanie zakłócona33. Zostanie to omówione poniżej.
Jest prawdopodobne, że utrzymująca się silna niechęć do pokarmów wywołujących nudności lub bóle żołądka ewoluowała jako ochrona przed spożyciem środków toksycznych. Uważa się, że jedną ze ścieżek związanych z wstrętem jest projekcja z neuronów POMC w jądrze łukowatym do jądra przyramiennego34. Wiele prac powiązało także ciało migdałowate i pień mózgu z uwarunkowaną niechęcią do smaku (unikaniem bodźca połączonego ze szkodliwym smakiem).35. Badania obrazowe na ludziach sugerują, że wstręt prawdopodobnie pochodzi również z pnia mózgu i kory wyspowej36, dostarczając zbieżnych dowodów na to, że jądra pnia mózgu kodują informacje dotyczące unikania szkodliwej żywności. Konsekwencją istnienia dedykowanych ścieżek pośredniczących w wstręcie jest to, że połączenie między peryferiami, w szczególności układem trawiennym, a ośrodkami mózgowymi pośredniczącymi w poszukiwaniu pożywienia, zapewnia stały hamulec nagrody za jedzenie. Powiązanie to wykorzystano w celu zapewnienia ochrony przed spożyciem alkoholu, jedynego uzależniającego leku, który jest kaloryczny, i jest zgodne z konsensusem wśród klinicystów, że działanie disulfiramu (Antabuse) wynika z nudności i innych nieprzyjemnych objawów, jakie powoduje spożycie alkoholu. strawiony37. Chociaż dysforyczne działanie antabuse może być podobne do zakłócenia nawykowego reagowania na sygnały związane z lekiem po sparowaniu ze szkodliwym środkiem smakowym, może być również związane z obwodowymi połączeniami z układu trawiennego, które są szczególnie ważne w przypadku alkoholu. Z drugiej strony, ponieważ większość narkotyków nie jest przyjmowana, droga ta nie ma wpływu na poszukiwanie i zażywanie innych narkotyków.
Zmysłowe postrzeganie jedzenia jest również kluczowymi elementami spożycia, pamięci o jedzeniu i chęci do jedzenia38. Widok i zapach jedzenia pobudzają zachowania antycypacyjne i motywację do jedzenia. Ponownie wydaje się, że narkotyki zaadoptowały obwody, które ewoluowały, aby powiązać nasze zachowanie ze środowiskiem. Te zmysłowe elementy zachowań antycypacyjnych i konsumpcji są również krytyczne w przypadku uzależnienia i nawrotu zażywania narkotyków39. Sygnały związane z używaniem narkotyków stają się wtórnymi, czyli uwarunkowanymi wzmocnieniami39. W miarę jak te sygnały zyskują wartość motywacyjną, wydaje się, że zaangażowane są podobne obwody nerwowe, które zwykle są wyzwalane przez bodźce zmysłowe, które przewidują nagrodę w postaci pożywienia. Przykładem tego jest warunkowe wzmocnienie karmienia, w którym sygnał związany z jedzeniem może później zwiększyć spożycie pokarmu w stanie sytości40. Paradygmat ten zależy od obwodów ciało migdałowate, przedczołowe i prążkowia, które również wpływają na warunkowe wzmocnienia związane z narkotykami40 (zażywanie narkotyków na podstawie wskazówek zostanie omówione bardziej szczegółowo poniżej).
Chociaż podkreśliliśmy tutaj behawioralną kontrolę przyjmowania pokarmu, aby wyciągnąć analogie z uzależnieniem od narkotyków, jasne jest, że adaptacje metaboliczne mają również znaczący wpływ na masę ciała. Warto zauważyć, że większość manipulacji, które wpływają na spożycie pokarmu w jednym kierunku, wpływa również na metabolizm w sposób uzupełniający. Na przykład leptyna zmniejsza spożycie pokarmu, jednocześnie zwiększając tempo metabolizmu (zmniejszenie wydajności), co prowadzi do zmniejszenia masy ciała41. Nie ma jasnego odpowiednika tego podwójnego sposobu działania w przypadku uzależnienia od narkotyków, gdzie właściwym miernikiem jest zażywanie lub poszukiwanie narkotyku. Ta integracja z innymi systemami fizjologicznymi może sprawić, że badanie otyłości będzie trudniejsze, ponieważ motywacja do jedzenia to tylko jeden z elementów ogólnej kontroli masy ciała.
Kora mózgowa
Badania nad uzależnieniem od narkotyków obejmowały czołowe obszary mózgu, które nie zostały w pełni uwzględnione w zwierzęcych modelach spożycia. Kora przedczołowa (PFC) może wpływać na przywrócenie leku poprzez interakcje z układami mezolimbicznym i ciałem migdałowatym42. Modele te są ogólnie zgodne z poglądem, że PFC wpływa na kontrolę hamowania, a zmiany w obwodach korowo-prążkowiowych mogą być zarówno czynnikiem podatności, jak i konsekwencją uzależnienia43,44; jednakże badania na gryzoniach wykazały niewielki wpływ uszkodzeń PFC na spożycie pokarmu45. Warto zauważyć, że zmiany PFC mogą również pozostawić nienaruszone zachowania uzależniające, takie jak samopodawanie46, utrudniając jednocześnie przywrócenie leku47. Negatywne dane wskazujące na niewielki wpływ zmian korowych na przyjmowanie pokarmu kontrastują z kluczowym badaniem badającym rolę przedczołowych receptorów opioidowych u w przyjmowaniu pokarmu i zachowaniu lokomotorycznym48. Wlew agonisty opioidów u do PFC zwiększa spożycie słodkiej żywności. Ponadto w ostatnich badaniach zidentyfikowano zmiany molekularne w korze mózgowej w odpowiedzi na diety wysokotłuszczowe w korze, co sugeruje, że plastyczność neuronów w korze może przyczyniać się do zmian w zachowaniu wywołanych dietą49. Zidentyfikowano również zmiany molekularne i komórkowe w korze przedczołowej w odpowiedzi na diety, takie jak bardzo smaczne pokarmy50,51. Badania te sugerują, że PFC prawdopodobnie odgrywa złożoną rolę w modulowaniu zachowań żywieniowych i rozsądne jest założenie, że niektóre zestawy neuronów mogą kierować spożyciem, podczas gdy inne mogą hamować to zachowanie. Ponadto przyszłe prace mogą skupić się na roli kory oczodołowo-czołowej (OFC) w zachowaniach impulsywnych lub wytrwałych związanych z przyjmowaniem pokarmu, ponieważ kokaina, sacharoza i żywność mogą nadal reagować na zadania zależne od OFC.
Badania obrazowe na ludziach wykazały również wpływ przednich obszarów korowych na reakcje na pokarm i kontrolę nad przyjmowaniem pokarmu2. Na przykład kora oczodołowo-czołowa reaguje na zapach i smak smacznego napoju podczas jego spożycia52. Zgodnie z tymi danymi pacjenci z otępieniem czołowo-skroniowym wykazują zwiększoną potrzebę jedzenia, co sugeruje, że utrata kontroli korowej może rozhamować obwody promujące przyjmowanie pokarmu53. Jest to zgodne z opisanymi powyżej badaniami na gryzoniach, które wykazały, że powiązanie wskazówki lub kontekstu z jedzeniem w stanie wysoce zmotywowanym (ograniczonym pożywieniem) doprowadzi zwierzę do zjedzenia większej ilości w stanie sytości w odpowiedzi na tę samą wskazówkę lub kontekst40.
Neuropeptydy zaangażowane w poszukiwanie pożywienia i leków
Układy neuropeptydowe regulujące przyjmowanie pokarmu i uczucie sytości mogą również modulować reakcje behawioralne na narkotyki. Mechanizmy obserwowane przez te neuropeptydy w zachowaniach związanych z żywnością i narkotykami są jednak różne. Chociaż istnieją pewne neuropeptydy, które modulują odżywianie i nagrodę za leki w tym samym kierunku, istnieje inna grupa neuropeptydów, które regulują przyjmowanie pokarmu i leków w przeciwnych kierunkach. Na przykład neuropeptydy galanina54 i neuropeptyd Y (NPY)55 oba zwiększają spożycie pokarmu, ale sygnalizacja NPY zwiększa nagrodę za kokainę56 podczas gdy sygnalizacja galaniny zmniejsza nagrodę za kokainę57 (Tabela 1). Chociaż istnieje zgoda co do tego, że neuropeptydy, które zwiększają odpalanie neuronów dopaminowych VTA, wzmagają reakcje na leki i żywność1, istnieją wyraźnie dodatkowe, bardziej złożone interakcje, które mogą unieważnić tę relację. Na przykład aktywacja MC4 zwiększa nagrodę za kokainę58, prawdopodobnie poprzez zwiększoną sygnalizację dopaminy w NAc, ale zmniejsza przyjmowanie pokarmu poprzez działanie w jądrze przykomorowym podwzgórza59. Podobne mechanizmy są również zaangażowane w zdolność nikotyny działającej poprzez nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR) do wzmacniania warunkowego wzmocnienia sacharozy poprzez nAChR w VTA60 oraz zmniejszenie spożycia pokarmu poprzez aktywację nAChR na neuronach POMC w podwzgórzu61.
Należy zauważyć, że warunki, w jakich ocenia się nagrodę za narkotyk lub jego poszukiwanie oraz spożycie pokarmu, mogą przyczyniać się do niektórych z tych podobieństw i różnic. Mogą występować różnice w działaniu neuropeptydów na spożycie bardzo smacznego pokarmu i karmy lub w warunkach sytości i u zwierząt otyłych75. Podobnie, mogą występować różnice we wpływie neuropeptydów na poszukiwanie leku u zwierząt, które nie miały wcześniej kontaktu z narkotykami lub są od nich uzależnione lub które są testowane w oparciu o różne paradygmaty, takie jak uwarunkowana preferencja miejsca i samopodawanie57,63. Podkreśla to wyzwanie i znaczenie badania spożycia żywności i leków przy użyciu równoległych lub równoważnych warunków behawioralnych.
Porównania behawioralne pomiędzy poszukiwaniem pożywienia i narkotyków
Pod wieloma względami lepiej rozumiemy szczegółowe neuronalne i behawioralne podstawy przyjmowania i poszukiwania narkotyków niż spożycie i poszukiwanie pożywienia. Badania nad uzależnieniami często obejmują szczegółową analizę samodzielnego stosowania i powrotu do zdrowia (nawrotu), która może ściśle modelować kondycję ludzką; jednakże warto zauważyć, że większość badań behawioralnych przeprowadzonych z użyciem narkotyków, takich jak badania operantowe, przeprowadzono na głodnych zwierzętach. Niemniej jednak panuje znacznie mniejsza zgoda co do modeli behawioralnych, które najlepiej oddają czynniki leżące u podstaw otyłości. Oznacza to, że modele behawioralne poszukiwania pożywienia, takie jak reagowanie według progresywnego harmonogramu, mogą nie być wiarygodnymi modelami poszukiwania pożywienia przez ludzi.
Co ciekawe, podczas gdy narkotyki już tak myśl ponieważ ma bardzo silne działanie wzmacniające, gryzonie chętniej sięgają po słodkie nagrody, takie jak sacharoza lub sacharyna, nawet jeśli nie są pozbawione pożywienia, niż w przypadku kokainy76. Może to odzwierciedlać większą podatność na poszukiwanie bardzo smacznej żywności w porównaniu z narkotykami na początku badania w wyniku zróżnicowanej stymulacji obwodów nagrody przez słodkie smakołyki. Chociaż przedłużony dostęp do kokainy znacznie bardziej zwiększa skuteczność wzmacniającą narkotyku niż w przypadku słodkich środków smakowych, gryzonie w dalszym ciągu częściej pracują na sacharozę lub sacharynę po długotrwałym narażeniu na kokainę76. Chociaż neurobiologiczne przyczyny tych różnic nie są znane, jedną z możliwości jest to, że ewolucyjna korzyść wynikająca z otrzymywania słodkiej i wysokokalorycznej żywności spowodowała powstanie wielu mechanizmów neuronalnych napędzających poszukiwanie nagród w postaci pożywienia, podczas gdy tylko część tych mechanizmów jest angażowana przez kokainę. Jest to jednak spekulatywne i należy je zbadać bardziej szczegółowo za pomocą badań obrazowych na ludziach, a także na modelach zwierzęcych.
Powtarzane podawanie cukru w paradygmacie przypominającym objadanie się zwiększa reakcję lokomotoryczną na ostre podanie amfetaminy, jednakże jedną z różnic w zachowaniu pomiędzy sporadycznym podawaniem cukru a sporadycznym podawaniem narkotyków jest to, że nie wydaje się, aby u dzieci występowało znaczące uczulenie narządu ruchu. reakcja na podanie cukru77. Podobnie niektóre badania wykazały eskalację spożycia narkotyków, ale nie spożycia sacharozy w paradygmacie rozszerzonego dostępu33, chociaż inni wykazali nasilenie spożycia roztworu o smaku waniliowym, a w innych przypadkach spożycie sacharyny lub sacharozy78. Sugeruje to, że narkotyki mogą z większym prawdopodobieństwem wywoływać plastyczność neuronów, co z czasem prowadzi do zwiększonej reakcji.
W ostatnich pracach zastosowano modele przywracania uzależnienia od narkotyków do badań spożycia żywności79. Jest to pożądany rozwój, który prawdopodobnie pomoże rozszerzyć badania nad zachowaniami żywieniowymi poza modele „darmowego karmienia” karmą i objąć bardziej szczegółowe zachowania, które będą lepiej odzwierciedlać ludzkie wzorce odżywiania. Jednocześnie nie jest jasne, czy ten model nawrotów uwzględnia obwody nerwowe zaangażowane, gdy ludzie próbują kontrolować spożycie pokarmu. Częścią wyzwania nieodłącznie związanego z badaniami żywienia, w odróżnieniu od badań nad lekami, jest niemożność usunięcia ze zwierząt całego pożywienia. Niemożność zapewnienia stanu abstynencji jest wyzwaniem technicznym, a także odzwierciedla złożoność diety w populacjach ludzkich. Wiele ostatnich badań skupiało się na żywności o wysokiej zawartości tłuszczu lub cukru jako „substancji”, ale wyraźnie widać, że ludzie mogą przybrać na wadze na różnych dietach, biorąc pod uwagę obecny wysoki wskaźnik otyłości.
Pomimo tych zastrzeżeń i różnic w początkowej eskalacji spożycia pokarmu i leku, zaobserwowano zwiększoną reakcję zarówno na lek, jak i na słodki smak po wydłużeniu czasu odstawienia (inkubacja głodu).80. Jednakże efekt inkubacji wydaje się słabszy w przypadku sacharozy niż w przypadku kokainy, a wzrost reakcji na sacharozę osiąga szczyt wcześniej w przypadku odstawienia niż w przypadku kokainy80. Ponadto, gdy gryzonie nauczą się samodzielnie podawać kokainę lub sacharozę i reakcja wygaśnie, niektóre badania sugerują, że stres (nieprzewidywalny wstrząs stopy) może wywołać powrót reakcji na kokainę, ale nie na sacharozę81, chociaż inne badania wykazały, że stres może prowadzić do poszukiwania pożywienia82. Ma to znaczenie w kontekście obserwacji na ludziach, że ostry stres może przyspieszyć objadanie się83. Rzeczywiście, w modelach gryzoni stres zazwyczaj powoduje anoreksję i zmniejszone poszukiwanie pożywienia84-86.
Niektóre z tych różnic w zachowaniu mogą odzwierciedlać różnice w reakcjach na substancje przyjmowane doustnie, a nie podawane inną drogą. Na przykład gryzonie podejdą i ugryzą dźwignię zawartą w pożywieniu i będą siorbać dźwignie zawierające wodę, ale takich reakcji nie obserwuje się w przypadku kokainy, być może dlatego, że do „połknięcia” leku podanego dożylnie nie jest konieczna żadna reakcja fizyczna.78.
Innym obszarem różnicy między przyjmowaniem pokarmu a nawykowym reagowaniem na sygnały związane z pożywieniem jest to, że chociaż zwierzęta i ludzie mogą nabrać nawyku w poszukiwaniu pożywienia (będą pracować w oparciu o wskazówki przewidujące dostępność pożywienia, nawet jeśli pożywienie zostało połączone z czynnikiem, który powoduje problemy żołądkowe, takie jak chlorek litu) spożycie tego pokarmu zmniejszy się, mimo że zwierzęta pracowały nad jego dostarczeniem87. Ponadto przejście od reakcji ukierunkowanych na cel do reakcji nawykowych następuje szybciej w przypadku sygnałów związanych z narkotykami, w tym alkoholem, niż w przypadku jedzenia88. Rzeczywiście twierdzono, że ukierunkowane na cel zachowanie polegające na poszukiwaniu narkotyku staje się nawykowe po długotrwałym samodzielnym stosowaniu42,89. Gryzonie wykazują nawykową reakcję na poszukiwanie narkotyku, która wydaje się niewrażliwa na dewaluację, jak wykazano przy użyciu „powiązanych” schematów poszukiwania narkotyku ze wzmocnieniem dożylnej kokainy. Chociaż w tym badaniu nie stosowano chlorku litu do dewaluacji kokainy, dewaluacja powiązania łańcuchowego polegającego na zażywaniu narkotyków w wyniku wyginięcia nie zakłóciła nawykowego reagowania na sygnały po przedłużonym dostępie do kokainy90. Niedawne prace nad spożyciem żywności wykazały, że spożywanie diet wysokotłuszczowych może prowadzić do „kompulsywnego” spożycia pomimo negatywnych konsekwencji91, co jest kolejnym sposobem sprawdzenia nawykowego zachowania.
Ogólnie rzecz biorąc, sygnały związane z dostępnością nadużywanych narkotyków skutkują większą liczbą zachowań związanych z poszukiwaniem wzmocnień niż sygnały związane z jedzeniem po abstynencji. Podobnie zachowania związane z narkotykami wydają się być bardziej podatne na powrót do zdrowia wywołany stresem niż zachowania związane z jedzeniem78. Oczywiście bodźce warunkowe związane z lekami są zarówno ograniczone, jak i dyskretne, i stają się ściśle powiązane z interoceptywnym działaniem leków, które są potężnymi bodźcami bezwarunkowymi. Natomiast sygnały związane z jedzeniem są wielomodalne i mniej istotne pod względem ich efektów interoceptywnych. Zatem żywność wydaje się być silniejszym czynnikiem wpływającym na zachowanie na początku badania, podczas gdy narkotyki wydają się być w stanie w większym stopniu wzmacniać kontrolę zachowania poprzez uwarunkowane bodźce środowiskowe. Podsumowując, zasugerowano, że sygnały prognozujące dostępność kokainy sprzyjają poszukiwaniu narkotyku w sposób bardziej trwały niż wskazówki przewidujące dostępność smacznych środków smakowych, takich jak sacharoza; zatem smaczne pokarmy mogą na początku być stosunkowo silnymi wzmacniaczami w porównaniu z narkotykami, ale ważnym czynnikiem w rozwoju zachowań uzależniających może być to, że kokaina i inne narkotyki mogą powodować skojarzenia trwające dłużej niż skojarzenia między bodźcami w połączeniu z naturalnymi wzmacniaczami, takimi jak żywność78.
Wnioski i cele na przyszłość
Porównania uzależnienia od narkotyków i kompulsywnego przyjmowania pokarmu prowadzącego do otyłości muszą uwzględniać zasadniczą różnicę w modelowaniu „stanu chorobowego” (tj. uzależnienia) od złożonej reakcji fizjologicznej, która może prowadzić do późniejszej choroby somatycznej. Celem eksperymentów związanych z karmieniem jest identyfikacja obwodów, które wyewoluowały w odpowiedzi na niedobór żywności i określenie, co dzieje się z tymi obwodami w warunkach obfitości pożywienia. Natomiast celem eksperymentów dotyczących uzależnień jest modelowanie ludzkiego zaburzenia, które wykorzystuje określone obwody wyewoluowane do innego celu i, miejmy nadzieję, leczenie tego zaburzenia. Zatem abstynencja nie jest celem kontroli spożycia pokarmu, ale abstynencja jest ważnym celem badań nad uzależnieniem od narkotyków.
Naciski ewolucyjne, które prowadzą do zachowań niezbędnych do przetrwania, ukształtowały obwody żywienia tak, aby faworyzowały ciągłe przyjmowanie pokarmu zamiast zmniejszonego spożycia z powodu nasycenia spowodowanego sytością. Podobnie obwody wyewoluowane w celu ochrony przed spożyciem substancji toksycznych i wywoływania wstrętu mogą dominować nad szlakami hedonicznymi, które napędzają poszukiwanie narkotyków. To powiedziawszy, przy rozważaniu rozróżnienia między nagrodą w postaci żywności i leku ważne jest rozróżnienie pozornych różnic opartych na istniejących badaniach od niezbadanych podobieństw. Oczywiście należy również zauważyć, że ostre skutki toksyczne narkotyków różnią się od długoterminowych konsekwencji nadmiernego spożycia smacznej żywności, które prowadzą do otyłości.
Istnieją zarówno zalety, jak i ograniczenia istniejących zwierzęcych modeli przyjmowania pokarmu, nagrody żywnościowej i otyłości. Pod wieloma względami zwierzęce modele przyjmowania pokarmu są reprezentatywne dla kluczowych procesów biologicznych i fizjologicznych regulujących głód i sytość. Co więcej, wydaje się, że szlaki molekularne i neuronowe leżące u podstaw przyjmowania pokarmu są zachowane u różnych gatunków92; jednakże istnieją unikalne konteksty ewolucyjne u różnych gatunków o różnych presjach środowiskowych, które skutkują różnicami między modelami gryzoni a kondycją człowieka.
Jednym z poziomów kontroli, który wymaga dalszych badań i który może być inny w przypadku zachowań związanych z przyjmowaniem żywności i leków, jest zaangażowanie aktywności korowej. Na przykład zdolność odrębnych obszarów PFC do regulowania samokontroli nad podkorowymi obwodami motywacyjnymi i podwzgórzowymi nie jest dobrze zintegrowana z obecnymi zwierzęcymi modelami przyjmowania pokarmu lub objadania się. Jest to główne ograniczenie, biorąc pod uwagę dane sugerujące, że odgórna kontrola korowa ma kluczowe znaczenie dla przyjmowania i regulacji pożywienia przez ludzi. Ponadto istnieją doskonałe modele integracji wpływu układów całego ciała i obwodów mózgowych na przyjmowanie pokarmu, ale znacznie mniej wiadomo na temat wpływu nadużywania narkotyków na układy peryferyjne na uzależnienie. Wreszcie, przeprowadzono kilka badań behawioralnych, w których wykorzystano te same warunki do zbadania wpływu środków wzmacniających żywność i leków uzależniających, ale dokonano wielu porównań pomiędzy badaniami, w których wykorzystano różne parametry i warunki, aby wyciągnąć wnioski na temat podobieństw lub różnic w żywności lub reakcje związane z narkotykami. Konieczne będą bezpośrednie porównania, aby stwierdzić, że wzmacnianie żywności obejmuje równoważne obwody i substraty molekularne, co skutkuje zachowaniami przypominającymi uzależnienie od narkotyków. W wielu badaniach dotyczących samodzielnego podawania leków jako warunek kontrolny stosowano już przyjmowanie pokarmu lub sacharozy. Ponowna analiza tych istniejących eksperymentów „kontrolnych” może dostarczyć więcej informacji na temat podobieństw i różnic między wzmocnieniem i przywróceniem związanym z żywnością i narkotykami, chociaż mogą być potrzebne dodatkowe naiwne lub pozorne warunki w celu określenia adaptacji specyficznych dla żywności.
Podsumowując, „uzależnienie” od żywności nie musi być tożsame z uzależnieniem od narkotyków, aby było poważnym problemem zdrowotnym. Co więcej, wiele osób otyłych może nie wykazywać oznak uzależnienia93 ponieważ prawdopodobnie istnieje wiele behawioralnych ścieżek prowadzących do przybrania na wadze. Identyfikacja podobieństw, a także punktów rozbieżności między fizjologiczną i behawioralną regulacją niekontrolowanego przyjmowania żywności i leków zapewni większe możliwości interwencji w walce zarówno z otyłością, jak i narkomanią.
PODZIĘKOWANIA
Praca ta była wspierana przez granty NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 i DA014241 (MRP).
Cytowana literatura