System opioidów i spożycie żywności: mechanizmy homeostatyczne i hedonistyczne (2012)

Abstrakcyjny

Opioidy są ważne w procesach nagradzania prowadzących do uzależnień, takich jak samodzielne podawanie opioidów i innych środków odurzających, w tym nikotyny i alkoholu. Opioidy są również zaangażowane w szeroko rozpowszechnioną sieć neuronową, która reguluje zachowania żywieniowe, wpływając zarówno na mechanizmy homeostatyczne, jak i hedoniczne. W tym sensie opioidy są szczególnie zaangażowane w modulację bardzo smacznego jedzenia, a antagoniści opioidów osłabiają zarówno uzależniające przyjmowanie narkotyków, jak i apetyt na smaczne jedzenie. Tak więc głód smacznego jedzenia można uznać za formę uzależnienia od opioidów. Istnieją trzy główne rodziny receptorów opioidowych (µ, ĸ i δ), z których receptory µ są najbardziej zaangażowane w nagrodę. Podawanie selektywnych agonistów µ do NAcc gryzoni indukuje karmienie nawet u zwierząt nasyconych, podczas gdy podawanie µ-antagonistów zmniejsza przyjmowanie pokarmu. Badania farmakologiczne sugerują również rolę receptorów opioidowych ĸ i δ. Wstępne dane z transgenicznych modeli z nokautem sugerują, że myszy pozbawione niektórych z tych receptorów są odporne na otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową.

Wprowadzenie

Opioidy były stosowane jako środki przeciwbólowe od stuleci, a stosowanie opium jako środka uspokajającego ma co najmniej X-letnią historię. W 5,000 odkryto, że zwierzęta syntetyzowały endogenne opioidy [1]. Endogenne peptydy opioidowe obejmują endorfiny, enkefaliny, dynorfiny i endomorfiny i działają poprzez trzy różne receptory, receptory opioidowe µ, δ i ĸ (MOR, DOR i KOR), które są członkami nadrodziny sprzężonych z białkiem G receptory. β-Endorfina ulega ekspresji w komórkach w łukowatym jądrze podwzgórza i pniu mózgu. Działa poprzez MOR i wpływa na apetyt oraz zachowania seksualne. Enkefalina jest szeroko dystrybuowana w mózgu i działa poprzez MOR i DOR. Dynorfina działa poprzez KOR i znajduje się w rdzeniu kręgowym oraz w wielu częściach mózgu, w tym w podwzgórzu [1].

Jedzenie nie jest prostym, stereotypowym zachowaniem. Wymaga zestawu zadań do wykonania przez centralny i peryferyjny układ nerwowy w celu koordynowania rozpoczęcia odcinka posiłku, pozyskania żywności, spożycia zamówionej żywności i zakończenia posiłku [2]. Większość tych zadań to zachowania wyuczone po odsadzeniu. W związku z tym obecnie powszechnie uznaje się, że CNS jako całość, a nie wyłączne centrum, tj. Podwzgórze, bierze udział w kontroli zachowań żywieniowych. Wśród dużej liczby działań biologicznych system opioidowy został uznany za odgrywający ważną rolę w neuronowych procesach nagradzania, które prowadzą do uzależnień, takich jak bezpośrednie podawanie agonistów opioidów bezpośrednio oraz innych leków uzależniających, takich jak nikotyna i alkohol. Wiele struktur neuronalnych zaangażowanych w zachowania uzależniające jest również zaangażowanych w nagrodę za jedzenie. Antagoniści receptora opioidowego osłabiają zarówno uzależniające przyjmowanie narkotyków, jak i apetyt na smaczne jedzenie. Dane zebrane w ostatnich latach wykazały, że antagoniści opioidów, tacy jak nalokson lub naltrekson, zmniejszają przyjmowanie smacznego jedzenia, podczas gdy agoniści receptorów opioidowych, tacy jak morfina lub syntetyczne analogi enkefaliny, zwiększają spożycie żywności. Ostre podawanie morfiny i innych ogólnych agonistów opioidowych zwiększa przyjmowanie pokarmu i przyrost masy ciała w sposób odwracalny dla naloksonu. Natomiast przewlekłe leczenie morfiną obniża spożycie pokarmu i masę ciała. W szczególności, przewlekłe podawanie morfiny doprowadziło do rozregulowanego schematu żywienia, podczas gdy wstrzyknięcie niektórych z tych agonistów do jądra półleżącego doprowadziło do większego wzrostu żywienia dietą wysokotłuszczową w porównaniu z dietą niskotłuszczową lub dietą bogatą w węglowodany. Ekspresja MOR i ligandu preproenkefaliny była zwiększona w jądrze półleżącym, korze przedczołowej i podwzgórzu myszy od matek spożywających dietę wysokotłuszczową. Podsumowując, dane te sugerują silny związek między szlakami opiatowymi, homeostazą masy ciała i przyjmowaniem składników odżywczych, szczególnie tych, które są satysfakcjonujące [3]. Ta zależność doprowadziła do koncepcji, że dysfunkcja mózgu opioidergicznego może odgrywać rolę w patofizjologii otyłości i innych stanów chorobowych związanych ze zmienioną masą ciała.

Przegląd ten skoncentruje się na farmakologicznej i endogennej roli receptorów opioidowych w bilansie energetycznym i mechanizmie pośredniczącym w ich działaniu (ryc. 1). Ponadto podsumujemy ostatnie badania z badań klinicznych, które wykazały obiecujące wyniki u pacjentów otyłych. Zrozumienie dokładnej roli i mechanizmów receptorów opioidowych może prowadzić do identyfikacji nowych potencjalnych celów ukierunkowanych na określone szlaki hedoniczne zarówno u gryzoni, jak i ludzi.

Receptory opioidowe i zachowania żywieniowe: działania homeostatyczne i hedoniczne

Receptory opioidowe są szeroko rozpowszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym i znajdują się w kilku obszarach mózgu związanych z regulacją homeostazy energetycznej. Rolę receptorów opioidowych w bilansie energetycznym wykazano kilkadziesiąt lat temu (przegląd w [1,4]). Pierwszy raport wykazujący, że blokada receptorów opioidowych zmniejsza przyjmowanie pokarmu, stosowany nalokson, ogólny antagonista receptorów opioidowych [5]. Od tego czasu liczne badania wykazały, że zarówno ogólnoustrojowe, jak i śródmózgowe podawanie ogólnych antagonistów receptora opioidowego zmniejsza przyjmowanie pokarmu i masę ciała w modelach gryzoni, w tym genetycznie otyłych Zucker i otyłych szczurów indukowanych dietą [6,7,8,9,10]. W związku z tym agoniści receptorów opioidowych zwiększają przyjmowanie pokarmu [11]. Ponadto MORA gen, szczególnie genotypy rs1799971 w eksonie 1 i rs514980 i rs7773995 w intronie 1, były dodatnio związane z BMI i otyłością [12].

Chociaż dokładny mechanizm molekularny, za pomocą którego opioidy zmniejszają przyjmowanie pokarmu, nie jest jasno zrozumiany, centralny układ opioidów i melanokortyny z pewnością oddziałują na siebie. Melanokortyny to rodzina białek, które zmniejszają apetyt, a ich prekursor, zwany proopiomelanokortyną (POMC), koduje zarówno hormon alfa-melanocytowy, który zmniejsza spożycie pokarmu, jak i beta-endorfinę, które wpływają między innymi na nastrój i spożycie pokarmu. Co ciekawe, neurony POMC wyrażają postsynaptyczne MOR, które reagują na selektywnych agonistów, które hiperpolaryzują neurony POMC i hamują wyzwalanie potencjału działania. Ponadto aktywacja trzech podtypów receptorów opioidowych, obecnych w terminalach GABAergicznych, hamuje presynaptyczne neurony POMC. Te post- i presynaptyczne efekty agonistów opioidów, wraz z faktem, że neurony POMC syntetyzują i uwalniają endogenny opioid, są przykładem ważnej wzajemnej zależności między oboma systemami i doprowadziły do ​​oceny charakteru tej interakcji [13]. Aby zmniejszyć spożycie pokarmu, melanokortyny działają głównie przez dwa receptory, receptor melanokortyny 3 i 4 (MC3R i MC4R). Stymulacja przyjmowania pokarmu indukowana przez peptyd związany z agouti (AgRP), endogennym antagonistą MC3R i MC4R jest zmniejszona przez leczenie naloksonem [14,15]. Receptory opioidowe odpowiedzialne za to oddziaływanie wydają się być MOR i KOR, ponieważ blokada obu receptorów razem tłumiła pobór pokarmu indukowany AgRP [16]. Jednak blokada każdego receptora opioidowego oddzielnie nie modyfikowała działania oreksgenicznego AgRP [16]. Ścisła interakcja między układem opioidowym a melanokortyną została dodatkowo potwierdzona przez obserwację oreksgenicznego działania beta-endorfiny (ligandu MOR) stępionego przez agonistę dla MC3R i MC4R [17]. W związku z tym leczenie selektywnym antagonistą MOR stłumiło działanie oreksgeniczne antagonisty MC3R / MC4R [17].

Innym kluczowym centralnym mediatorem zachowań żywieniowych i bilansu energetycznego jest neuropeptyd Y (NPY). NPY i AgRP są kolokowane w podwzgórzowym jądrze łukowatym, a oba neuropeptydy są silnymi czynnikami oreksgenicznymi. Istnieje kilka raportów wskazujących, że działanie oreksgeniczne NPY zależy od układu opioidowego. Na przykład centralne i obwodowe podawanie naloksonu zmniejsza indukowane przez NPY zachowania żywieniowe [18,19,20,21]. Najważniejszymi receptorami opioidowymi pośredniczącymi w działaniach NPY są MOR i KOR, o czym świadczy fakt, że norBIN (antagonista KOR) i β-FNA (antagonista MOR) skutecznie tłumili karmienie indukowane NPY, podczas gdy naltrindol (antagonista DOR) nie modyfikować efektów NPY [18].

Oreksyna A jest innym oreksgenicznym neuropeptydem zlokalizowanym w bocznym podwzgórzu. Różne doniesienia wskazują, że opioidy modulują zachowania żywieniowe indukowane oreksyną. Wstrzyknięcie do podwzgórza oreksyny zwiększyło ekspresję genu enkefaliny w brzusznym obszarze nakrywkowym, jądrze przedkomorowym i jądrze centralnym jądra migdałowatego, co sugeruje udział w jego działaniu oreksgenicznym [22]. Zgodnie z tym naltrekson zahamował działanie oreksgeniczne oreksyny A [23]. Co ciekawe, naltrekson blokował także działanie oreksyny A, gdy była ona podawana bezpośrednio do jądra półleżącego, co wskazuje, że oreksyna musi działać przez obszary związane z satysfakcjonującymi właściwościami żywności, aby stymulować zachowania żywieniowe [23]. Przeciwnie, opioidy nie pośredniczą w oreksgenicznym działaniu hormonu koncentrującego melaninę, innego neuropeptydu zlokalizowanego w bocznym podwzgórzu [24]. Innym ważnym odkryciem było to, że stymulacja wysokiego spożycia tłuszczu wywołana podaniem DAMGO, agonisty MOR, w jądrze półleżącym wymagała nienaruszonej sygnalizacji oreksyny w brzusznej okolicy nakrywkowej [25], co sugeruje, że interakcja między układem opioidowym a oreksyną moduluje szlaki homeostatyczne i hedoniczne.

Oprócz regulacji przyjmowania pokarmu za pomocą sygnałów homeostatycznych, opioidy odgrywają ważną rolę w hedonicznych aspektach mechanizmów jedzenia i nagradzania, modulując zarówno smakowitość smaków roztworów, jak i żywności [26,27,28]. Nabycie karmienia hedonicznego obejmuje aktywację mezolimbicznego szlaku dopaminy, projekcję dopaminergiczną z brzusznego obszaru nakrywkowego do jądra półleżącego, który jest prawdopodobnie najważniejszym mediatorem obwodów nagrody żywności. Endogenne opioidy regulują mezolimbiczny szlak dopaminy zarówno na poziomie brzusznego obszaru nakrywkowego, jak i jądra półleżącego [29]. Tak więc większość badań przeprowadzono iniekcją agonistów / antagonistów receptora opioidowego w tych dwóch regionach mezolimbicznego szlaku dopaminy. Niektóre raporty sugerują, że wpływ opioidów na satysfakcjonujące właściwości żywności jest silniejszy niż ich wpływ na regulację sygnałów homeostatycznych. W związku z tym nalokson hamuje przyjmowanie roztworu sacharozy bardziej skutecznie niż przyjmowanie wody [30] i blokuje preferencję dla roztworu sacharyny [31]. Podobny spadek preferencji dla sacharozy zaobserwowano również po leczeniu naltreksonem [32]. Natomiast podawanie DAMGO, agonisty MOR, w jądrze półleżącym zwiększa spożycie sacharyny [33], a wstrzyknięcie DAMGO do brzusznej okolicy brzusznej również wywołuje reakcję żywieniową u całkowicie nasyconych zwierząt [34]. Opioidy modulują również preferencje dla niektórych określonych diet w porównaniu z dietą dla chowów, o czym świadczy fakt, że leczenie gryzoni naltreksonem znacznie zmniejsza spożycie diety z sacharozy [35]. Jednak inne laboratoria nie wykazały interakcji między opioidami a preferencjami żywieniowymi [36,37] lub nabycie preferencji miejsca związanej z sacharozą [38]. Ponadto, antagonista receptora opioidowego, naltrekson, nie modyfikował karmienia indukowanego greliną na szlaku nagrody mezolimbicznej [39]. Grelina, hormon peptydowy pochodzący z żołądka, który zwiększa przyjmowanie pokarmu, działa poprzez receptor greliny i jest silnie wyrażany w podwzgórzu, ale także w różnych obszarach mezolimbicznego układu dopaminowego. Tak więc grelina stymuluje zachowania żywieniowe po wstrzyknięciu w brzuszną powierzchnię nakrywki lub jądro półleżące [39,40]. Jednak wstępne leczenie naltreksonem w brzusznej okolicy nakrywkowej lub w jądrze półleżącym nie stępiło oreksgenicznego działania greliny [39]. Tdlatego te odkrycia sugerują, że system opioidowy nie jest niezbędny do działania greliny na satysfakcjonujące właściwości żywności, chociaż potrzebne są przyszłe badania oceniające wpływ na określone hedoniczne „hotspoty” w mózgu, zanim można będzie dojść do bardziej zdecydowanych wniosków.

Ważnym zagadnieniem, którym należy się zająć, jest fakt, że zgłaszano, że większość antagonistów opioidów zmniejsza krótkoterminowe przyjmowanie pokarmu, ale niewielu wydaje się zmniejszać długoterminowe przyjmowanie. Jednak prace skupione na niektórych syntetycznych antagonistach opioidowych, 3,4-dimetylo-4-fenylopiperydyny, wykazały długoterminową skuteczność. Mówiąc dokładniej, LY255582, który in vivo działa jako antagonista MOR i KOR, zmniejszał przyjmowanie pokarmu i masę ciała w ciągu doby 7 po wstrzyknięciu dokomorowym raz dziennie [41]. Związek ten również zmniejszał przyjmowanie pokarmu i przyrost masy ciała, gdy podawano go podskórnie otyłym szczurom Zucker w okresie leczenia 30 [8]. Podobnie, inny raport wykazał, że szczury karmione dietą wysokotłuszczową otrzymujące przewlekłą doustną terapię LY255582 przez dni 14 zmniejszały tkankę tłuszczową, zmniejszając spożycie pokarmu i stymulując wykorzystanie lipidów [9]. Ponadto LY255582 hamował także spożywanie bardzo smacznej diety po leczeniu w dniu 4 i blokował aktywację mezolimbicznych neuronów dopaminowych w jądrze półleżącym wywołanym dietą o wysokiej smakowitości [10]. Tak więc LY255582 wydaje się być silnym i długo działającym lekiem anorektycznym.

Opioidy i zaburzenia odżywiania

Zebrane ostatnio dane wykazały zmianę w ekspresji różnych szlaków neuropeptydu i neuroprzekaźników w stanach neuropsychiatrycznych związanych z zaburzeniami behawioralnymi, takimi jak jadłowstręt psychiczny (AN) i bulimia psychiczna (BN). Warto zauważyć, że większość pacjentów z AN i BN wykazywała autoprzeciwciała przeciwko hormonowi stymulującemu alfa-melanocyty (α-MSH), peptyd melanokortyny, który zmniejsza przyjmowanie pokarmu i który jest kontrolowany przez endogenne peptydy opioidowe działające zarówno przed, jak i receptory postsynaptyczne [42]. Zgodnie z tym dane uzyskane w modelach eksperymentalnych potwierdzają hipotezę, że opioidy, oprócz tego, że same są oreksgeniczne (szczególnie w przypadku smacznego jedzenia) lub mogą modulować domniemane „wewnętrzne” właściwości hedoniczne żywności, są również zaangażowane w apetyt uczony procesy leżące u podstaw akceptacji i wyboru żywności [43].

Zaproponowano, że AN powstaje jako patologiczna konsekwencja prymitywnego mechanizmu pośredniczonego przez opioidy, aby poradzić sobie z nieprzewidzianym krótkoterminowym niedoborem żywności, w tym pośredniczeniem w dostosowaniu krótkoterminowego bilansu energetycznego lub złagodzeniem negatywnego nastroju związanego z brakiem żywności. Sugestię tę można powiązać z potencjalną rolą opioidów w jedzeniu wywołanym stresem, ale złożoność i niespójność literatury na temat zaburzeń farmakologicznych układu opioidowego w anoreksji utrudnia pełną ocenę tego modelu. Ponadto u ludzi odnotowano zmniejszenie wiązania MOR w korze wyspowej u pacjentów z bulimią, co było odwrotnie skorelowane z zachowaniem na czczo. Czy jest to spowodowane związaną ze stanem regulacją w dół receptorów po głodzeniu, czy odzwierciedla stan głodu, wciąż pozostaje niejasne. Niejasny jest także wpływ antagonistów opioidów na leczenie pacjentów z bulimią, u których wyniki testów były niezgodne.

Chociaż kwestia roli opioidów w AN pozostaje niejasna, przypadek roli w objadaniu się, definiowanym jako nieprzystosowane zachowanie polegające na jedzeniu polegające na jedzeniu bardzo smacznych, wysokokalorycznych pokarmów bogatych w słodycze, tłuszcze lub oba w ograniczonym okresie czasu jest bardziej przekonujący. Jest to szczególnie istotne, ponieważ aż 6.6% normalnej populacji angażuje się w nadmierne odżywianie. Co więcej, nadużywanie jedzenia jest również kluczowym składnikiem otyłości. W rzeczywistości otyłość obserwuje się u 65% pacjentów z zaburzeniami objadania się ze zwiększonym postępem w czasie i ciągłym objadaniem się. Podobieństwa między upartymi zachowaniami żywieniowymi a nadużywaniem substancji zostały podkreślone przez Wallera i współpracowników [44], który podkreślił, że aspekty objadania się mogą spełniać kryteria diagnostyczne DSMIII nadużywania substancji i który dyskutował o możliwości, że dysfunkcja opioidowa może leżeć u podstaw uzależniającego objadania się. Dane uzyskane w modelach zwierzęcych wykazały, że antagonista MOR i KOR, nalmefen, nie tylko osłabiał objadanie się, ale także zwiększał przyjmowanie pokarmu przez mniej preferowaną dietę. W tych efektach prawdopodobnie pośredniczy hamowanie MOR w brzusznej okolicy nakrywkowej, co prowadzi do zahamowania interneuronów GABAergicznych, a następnie do zmniejszenia uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym.

Badania u pacjentów z bulimią leczonych antagonistami receptora opioidowego wykazały zmniejszenie wielkości i częstości gryzienia po podaniu naltreksonu oraz poprawę wskaźników związanych z upijaniem u większości pacjentów. Obejmowało to zarówno liczbę obrzęków i przeczyszczeń, jak i stosunek objadania się do normalnego jedzenia [45]. Antagoniści okazali się także skuteczni w zmniejszaniu czasu trwania upijania się u pacjentów z bulimią i osób z otyłością objadających się, chociaż zgłaszano również pewne niezgodne wyniki. Chociaż przyczyny tych rozbieżności pozostają niejasne, należy zauważyć, że ostatnie badanie udokumentowało zwiększoną częstość „wzmocnienia funkcji” allelu G polimorfizmu pojedynczego nukleotydu A118G MOR u otyłych pacjentów z upijającym się jedzeniem. Ci pacjenci zgłaszali także wyższe wyniki w zakresie samooceny hedonicznego odżywiania [46]. Konieczne są przyszłe badania z solidną charakterystyką fenotypu i genotypu, aby lepiej zdefiniować i odkryć tych pacjentów, którzy skorzystają na leczeniu lekami ukierunkowanymi na układ opioidowy

Opioidy i spożycie żywności przez ludzi

Badania farmakologiczne roli opioidów regulujących zachowania żywieniowe u ludzi ograniczono głównie do ogólnych antagonistów receptorów opioidowych, takich jak nalokson (dożylnie), naltrekson i nalmefen (doustnie) (przegląd w [4,47]). Wszystkie te badania przeprowadzono na małej liczbie pacjentów o prawidłowej masie ciała, ale większość z nich wykazała zmniejszenie krótkotrwałego przyjmowania pokarmu, podczas gdy nie zaobserwowano znaczącego wpływu na głód [4]. Zmniejszenie spożycia pokarmu było bardzo stałe, z zakresem 11 – 29%, co sugeruje wyraźną rolę receptorów opioidowych w zachowaniach żywieniowych człowieka. Jednak poważny niepokój wzbudził fakt, że niektóre [48,49,] ale nie wszystko [50,] wykazali, że naltrekson powoduje nudności. Około 19% osób zgłosiło nudności po podaniu naltreksonu, w porównaniu do 9% otrzymujących placebo [49,51]. Chociaż w tych badaniach nie udało się znaleźć korelacji między zmniejszeniem przyjmowania pokarmu a nudnościami, konieczne będą dalsze badania w celu wyraźnego wyjaśnienia, czy to działanie niepożądane może przyczynić się do indukowanej przez naltrekson supresji przyjmowania pokarmu. Wpływ naloksonu i naltreksonu na zachowania żywieniowe badano również u pacjentów otyłych. Obaj antagoniści receptora opioidowego byli w stanie powstrzymać przyjmowanie pokarmu, a niektórzy z tych otyłych osobników zgłosili także zmniejszenie głodu. Jednak nudności obserwowano również u kilku pacjentów po podaniu leku [4,52].

Chociaż wpływ naltreksonu na krótkotrwałe przyjmowanie pokarmu jest wyraźny, nie powoduje on stałej utraty wagi, nawet przy dużych dawkach (tj. 300 mg / dzień) [53,54,55]. Jednak terapia skojarzona z naltreksonem i bupropionem (lekiem przeciwdepresyjnym, który selektywnie wiąże się z transporterem dopaminy) wydaje się być bardzo skuteczna i jest obecnie w fazie badań III fazy. Połączony naltrekson / bupropion powoduje synergistyczne zwiększenie odpalania neuronu POMC, synergistyczne zmniejszenie spożycia pokarmu przez gryzonie i większą utratę masy ciała u otyłych ludzi [56]. Kilka niezależnych badań klinicznych przetestowało tę kombinację w ciągu ostatnich lat. W jednym z tych raportów pacjenci 419 z niepowikłaną otyłością byli leczeni placebo lub trzema dawkami naltreksonu o natychmiastowym uwalnianiu w połączeniu z 400 mg / dobę bupropionu o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 48 tygodni. W tym badaniu II fazy z udziałem osób otyłych leczenie skojarzone spowodowało znacznie większą utratę masy ciała niż placebo, monoterapia naltreksonem lub monoterapia bupropionem [56]. W innym niedawnym badaniu klinicznym przeprowadzono tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie 56, w którym zbadano skuteczność i bezpieczeństwo naltreksonu plus bupropionu jako dodatku do intensywnej modyfikacji zachowania (BMOD). Otyli uczestnicy 793 byli leczeni albo placebo plus BMOD, albo naltreksonem o przedłużonym uwalnianiu (32 mg / dzień) w połączeniu z bupropionem o przedłużonym uwalnianiu (360 mg / dzień) plus BMOD. Po tygodniach 56 skojarzone leczenie naltreksonem / bupropionem wykazało większe zmniejszenie masy ciała i poprawę wskaźników ryzyka chorób kardiometabolicznych [57]. Jednak leczenie tymi lekami wiązało się z większą liczbą mdłości niż w przypadku placebo. Do tej pory raportem klinicznym o największej liczebności populacji było badanie Contrave Obesity Research I (COR-I), w którym oceniono wpływ leczenia naltreksonem / bupropionem na masę ciała u osób z nadwagą 1,742 i otyłych uczestników [58]. Tych pacjentów rozprowadzono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, przeprowadzonym w ośrodkach 34 w USA. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w proporcjach 1: 1: 1, aby otrzymać naltrekson o przedłużonym uwalnianiu (32 mg / dzień) plus bupropion o przedłużonym uwalnianiu (360 mg / dzień), naltrekson o przedłużonym uwalnianiu (16 mg / dzień) oraz przedłużone uwalnianie bupropion (360 mg / dzień) lub odpowiadające placebo dwa razy dziennie, podawane doustnie przez 56 tygodni. Podobnie jak w poprzednich badaniach u pacjentów leczonych kombinacją naltrekson / bupropion wykazano większe zmniejszenie masy ciała [58]. Jednak po raz kolejny znaczny odsetek leczonych pacjentów (około 28%) zgłosił nudności, w porównaniu do 5% osób otrzymujących placebo. Ból głowy, zaparcia, zawroty głowy, wymioty i suchość w jamie ustnej były również częstsze w grupach naltrekson plus bupropion niż w grupie placebo [58]. Podsumowując, dane te wskazują na potrzebę dalszego rozwoju i oceny układu opioidowego jako celu leku w celu przezwyciężenia obaw związanych z planowaniem badań, w tym: zastosowania nieselektywnych antagonistów opioidów, nieuwzględnienia grupy kontrolowanej placebo, zastosowania stosunkowo małej liczby pacjentów i / lub niewłączanie pacjentów stratyfikowanych, takich jak otyłość u pacjentów z obrzękiem.

Genetyczne zmanipulowane modele badań metabolicznych układu opioidowego

Wyniki farmakologiczne zostały wzmocnione przy użyciu genetycznie zmanipulowanych myszy. Mówiąc dokładniej, zmiany metaboliczne u myszy z niedoborem MOR i KOR badano przy użyciu różnych diet. Pierwszy raport badający wpływ niedoboru MOR na bilans energetyczny pochodzi z 2005 i stwierdzono, że MOR nie był niezbędny do regulacji bilansu energetycznego, gdy myszy karmiono standardową dietą [59]. Jednak myszy z niedoborem MOR były odporne na otyłość wywołaną dietą ze względu na wyższą ekspresję CPT-1 w mięśniu szkieletowym, co sugeruje stymulowane utlenianie kwasów tłuszczowych w porównaniu z myszami typu dzikiego [59]. Oprócz tego korzystnego wpływu na masę ciała brak MOR poprawiał również tolerancję glukozy po diecie wysokotłuszczowej [59]. Co ważne, wszystkie te efekty były niezależne od przyjmowania pokarmu, ponieważ myszy z niedoborem MOR nie wykazują żadnych zmian w zachowaniu żywieniowym. Podobnie, niezależna grupa wykazała, że ​​myszy z niedoborem MOR eksponowane na wysokokaloryczną smaczną dietę przybrały mniejszą wagę i masę tłuszczu w porównaniu z myszami typu dzikiego [60]. Ponadto brak MOR poprawiał tolerancję glukozy, gdy myszy karmiono tą dietą. Zgodnie z poprzednim badaniem wszystkie te działania były niezależne od przyjmowania pokarmu. Jednak praca ta wykazała, że ​​myszy z niedoborem MOR na standardowej diecie zyskały więcej masy ciała i otyłości podczas jedzenia większej ilości chow [60]. Wreszcie w innym raporcie badano wpływ niedoboru MOR na właściwości motywacyjne przyjmowania pokarmu i hedoniczne przetwarzanie zachowań żywieniowych [61]. Autorzy ci stwierdzili, że zgodnie z określonym harmonogramem wzmocnienia myszy z niedoborem MOR wykazywały zmniejszoną motywację do jedzenia zarówno normalnej diety, jak i sacharozy [61]. Jednak myszy pozbawione MOR wykazywały niezmienione zdolności poznawcze, co wskazuje, że endogenny szlak MOR pośredniczy w motywacji do jedzenia, ale nie jest niezbędny do hedonicznych właściwości żywności [61].

Z drugiej strony niedawno wykazano, że genetyczna ablacja KOR u myszy zmienia metabolizm energii, glukozy i lipidów w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową. Myszy z niedoborem KOR były odporne na przybieranie na wadze nawet po długotrwałym stosowaniu diety wysokotłuszczowej, a było to spowodowane utrzymaniem wydatku energetycznego i poziomów aktywności ruchowej [62]. Ponadto myszy pozbawione KOR i karmione dietą wysokotłuszczową zmniejszyły magazynowanie tłuszczu w wątrobie z powodu zmniejszenia tworzenia trójglicerydów i wzrostu β-oksydacji kwasów tłuszczowych w wątrobie [62]. Podsumowując, można stwierdzić, że duże zmiany masy ciała nie występują zarówno u myszy z niedoborem KOR, jak i u kombinatorycznych zmutowanych myszy pozbawionych wszystkich trzech receptorów opioidowych, MOR, DOR i KOR, gdy są karmione standardową dietą niskotłuszczową. Jednak w warunkach przedłużonego spożywania wysokotłuszczowych diet antagoniści receptora opioidowego mogą być przydatni w zmniejszaniu uszkodzeń metabolicznych spowodowanych otyłością wywołaną dietą.

Oprócz skutków niedoboru KOR, wzięto również pod uwagę zmiany metaboliczne spowodowane brakiem dynorfiny, endogennego ligandu KOR. W przeciwieństwie do myszy z niedoborem KOR, myszy z genetyczną ablacją dynorfiny nie wykazywały żadnych zmian masy ciała, gdy były karmione dietą wysokotłuszczową [63]. Jednak poziomy wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy były zmniejszone u myszy z niedoborem dynorfiny karmionych dietą wysokotłuszczową, co wskazuje na zmniejszoną produkcję kwasów tłuszczowych w krążeniu lub zwiększone utlenianie kwasów tłuszczowych [63]. Chociaż nie zbadano tkanek, w których zmiany oksydacji kwasów tłuszczowych można zmienić, ogólnie można postawić hipotezę, że endogenny szlak dynorfin-KOR odgrywa ważną rolę w modulowaniu metabolizmu kwasów tłuszczowych. Najistotniejsze ustalenia u myszy z zaburzeniem dynorfiny zaobserwowano podczas postu. W rzeczywistości brak dynorfiny zmniejsza masę tłuszczową i masę ciała podczas postu 24 [63]. Efekty te nie były spowodowane zmianami w wydatkach energetycznych lub aktywności ruchowej, ale zwiększoną aktywnością współczulnego układu nerwowego. Co więcej, stwierdzono, że mężczyźni, ale nie kobiety, z niedoborem dynorfiny mają zmniejszony stosunek wymiany oddechowej, co wskazuje na stan, w którym sprzyjana jest mobilizacja lipidów [63]. Należy zauważyć, że w literaturze nie ma dostępnych badań dotyczących odpowiedzi myszy z niedoborem KOR na czczo, ale biorąc pod uwagę, że antagoniści KOR zmniejszają hiperfagię wywołaną na czczo u szczurów [64] i że myszy zmutowane KOR również wykazują zmiany w metabolizmie kwasów tłuszczowych, wydaje się prawdopodobne, że hipoteza jest taka, że ​​myszy pozbawione KOR mogą reagować podobnie jak myszy z niedoborem dynorfiny.

Uwagi końcowe

Znaczenie endogennego układu opioidowego modulującego zachowania żywieniowe i inne parametry, które są kluczowe dla regulacji bilansu energetycznego, zostało jednoznacznie wykazane w licznych raportach przedklinicznych i klinicznych (podsumowanych na ryc. 1). Jednak nadal istnieją pewne ważne luki w naszej wiedzy dotyczące kilku problemów związanych z opioidami. Na przykład wydaje się jasne, że całkowity brak MOR i KOR powoduje istotne zmiany w bilansie energetycznym, szczególnie gdy myszy są karmione dietą bogatą w tłuszcz. Jednak potencjalna rola niedoboru DOR nie została zbadana i zgodnie z danymi farmakologicznymi może być możliwe znalezienie pewnych ważnych zmian metabolicznych po zakłóceniu DOR. Należy również podkreślić, że pomimo dużej ilości danych zebranych w ciągu ostatnich kilku lat, dotyczących zaangażowania receptorów opioidowych jako głównych graczy w nagrodę za jedzenie / alkohol, istnieją poważne obawy co do zakresu, w jakim wyniki badań z opiatami antagoniści mogą być interpretowani jako dowód na bezpośrednią rolę opioidów lub czy są one konsekwencją działań niepożądanych związanych z podawaniem tych leków. Chociaż bilans dowodów sugeruje, że działanie behawioralne antagonistów opioidów zostało wykazane niezależnie od skutków ubocznych, dalsze badania z konkretną ablacją genetyczną różnych receptorów opioidowych w określonych skupiskach neuronalnych (jądrach) powinny być przeprowadzone u zwierząt doświadczalnych w porównaniu ze standardowymi farmakologicznymi podejścia zapewniające, że generowane dane mogą być poprawnie interpretowane. Szczególnie istotne jest umiejscowienie receptorów opioidowych w kilku obszarach mezolimbicznego układu dopaminowego, takich jak brzuszny obszar nakrywkowy i jądro półleżące. Bardzo interesujące będzie generowanie i charakteryzowanie myszy pozbawionych MOR, KOR lub DOR w tych określonych obszarach mózgu, aby lepiej zrozumieć molekularne podstawy modulujące działanie endogennego układu opioidowego na hedoniczne właściwości żywności. Należy również wziąć pod uwagę kwestię płci, ponieważ wiadomo, że agoniści KOR u mężczyzn wywołali większe zahamowanie przyjmowania pokarmu niż u kobiet. Podobnie u ludzi stwierdzono, że mieszane ligandy KOR / MOR powodują większą analgezję u kobiet niż u mężczyzn. Natomiast u zwierząt stwierdzono, że selektywni agoniści KOR wywierają większe działanie antynocyceptywne u samców niż u samic. Łącznie badania wskazują na istnienie wyraźnych różnic płciowych i gatunkowych w efektach biologicznych, w których pośredniczy receptor opioidowy [65].

Wreszcie, dane kliniczne potwierdzają wyniki uzyskane na zwierzętach laboratoryjnych, wskazując, że blokada receptorów opioidowych zmniejsza przyjmowanie pokarmu zarówno u pacjentów chudych, jak i otyłych. Co ważniejsze, bardzo niedawne odkrycia wykazały, że połączenie naltreksonu i bupropionu może powodować utratę masy ciała u otyłych pacjentów. To podejście, które jest już w fazie III fazy, wzbudziło nowe nadzieje na leczenie otyłości. Rzeczywiście, główny przewidziany problem dotyczy działań niepożądanych stwierdzonych u odsetka pacjentów, którzy zgłaszali nudności wraz z innymi rzadszymi dolegliwościami. Podkreśla to potrzebę opracowania nowych związków, np. Odwrotnych agonistów, zdolnych do osiągnięcia skuteczności terapeutycznej przy niskim obłożeniu receptora, co powinno prowadzić do lepszego profilu bezpieczeństwa i tolerancji. Chociaż potrzebne są dodatkowe badania w celu wyjaśnienia znaczenia tych niepożądanych działań podczas opracowywania terapii, może być ważne, aby przeanalizować, czy leczenie to powinno być zalecane tylko u niektórych otyłych pacjentów, ale nie u innych o szczególnym wywiadzie klinicznym.

Podziękowania

Ta praca została wsparta przez granty Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 i SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIBXN: / 208063), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI2010) i Siódmy program ramowy Wspólnoty Europejskiej (FP14 / 061700-7) na podstawie umów o dotację nr 2007 (CD: „Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición to inicjatywa ISCIII, Madryt, Hiszpania.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Referencje