Niedojrzałe szczury mają zwiększone uwalnianie dopaminy i stępioną odpowiedź acetylocholiny w jądrze półleżącym podczas upijania się na sacharozie (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b i BG HOEBEL^a,*

W niniejszym badaniu sprawdzono, czy szczury uwalniają więcej dopaminy leżącej (DA) podczas objadania się cukrem, gdy mają niedowagę w porównaniu z normalną wagą. Ponieważ acetylocholina (ACh) w jądrze półleżącym (NAc) zwykle wzrasta wraz z postępem posiłku i pojawianiem się sytości, przetestowaliśmy również, czy uwalnianie ACh zmienia się, gdy zwierzę traci na wadze. Szczury utrzymywano na codziennym 8-godzinnym dostępie do karmy, z 10% roztworem sacharozy dostępnym przez pierwsze 2 godziny. Mikrodializa przeprowadzona w dniu 21, przy prawidłowej masie ciała, wykazała wzrost zewnątrzkomórkowej DA do 122% wartości wyjściowej w odpowiedzi na picie sacharozy. Zewnątrzkomórkowa ACh osiągnęła szczyt pod koniec posiłku. Następnie szczurom ograniczono pożywienie i sacharozę, tak że do dnia 28 osiągnęły 85% masy ciała. Po ponownym przetestowaniu zwierzęta te uwolniły znacznie więcej DA podczas picia sacharozy (179%), ale uwalnianie ACh nie wzrosło. Grupa kontrolna była testowana w ten sam sposób, ale otrzymywała cukier tylko w dniach 1, 21 i 28. Przy normalnej masie ciała zwierzęta kontrolne wykazywały nieistotny wzrost DA podczas picia sacharozy w dniu 21. W dniu 28, przy 85% masie ciała, kontrole wykazały niewielki wzrost (124%) uwalniania DA; było to jednak znacznie niższe niż 179% obserwowane u szczurów z niedowagą z codziennym dostępem do cukru. Odkrycia te sugerują, że gdy zwierzę objada się cukrem, a następnie traci na wadze, to objadanie się uwalnia znacznie więcej DA i mniej ACh niż u zwierząt o normalnej masie ciała.

Przedmioty i chirurgia

Samce szczurów Sprague-Dawley (300–325 g) uzyskano z Taconic Farms (Germantown, NY, USA) i trzymano pojedynczo w odwróconym 12-godzinnym cyklu światło / ciemność. Wszystkie procedury zostały zatwierdzone przez Institutional Animal Care and Use Committee Uniwersytetu Princeton i były zgodne z wytycznymi National Institutes of Health dotyczącymi etycznego wykorzystywania zwierząt. Starano się zminimalizować wykorzystywanie zwierząt i ich cierpienie. Woda była stale dostępna z wyjątkiem testów mikrodializy.

Wszystkie szczury przeszły operację wszczepienia kaniuli prowadzących do mikrodializy. Znieczulono je 20 mg/kg ksylazyny i 100 mg/kg ketaminy (ip), uzupełnionej ketaminą w razie potrzeby. Dwustronne wałki prowadzące ze stali nierdzewnej o grubości 21 były wycelowane w tylną przyśrodkową skorupę półleżącą (przednia: +1.2 mm, boczna: 0.8 mm i brzuszna: 4.0 mm, odpowiednio w odniesieniu do bregmy, zatoki środkowo-strzałkowej i powierzchni poziomej czaszki). Sondy do mikrodializy wprowadzono później (patrz poniżej) i rozszerzono o kolejne 5 mm w kierunku brzusznym.

Procedury behawioralne

Po około 1 tygodniu rekonwalescencji chirurgicznej grupa eksperymentalna (n=7) utrzymywano na 16-godzinnym dziennym ograniczeniu pokarmu (12 godzin światła i 4 godziny w ciemności, brak dostępnego pożywienia), a następnie 2-godzinny dostęp do 10% roztworu sacharozy (od 4 do 6 godziny ciemności) i 8-godzinny dostęp do karmy dla gryzoni (od 4 godziny początku ciemności). Ta procedura ograniczonego dostępu jest nieco inna, ale pod wieloma względami podobna do tej, której używaliśmy w przeszłości do wywoływania oznak zależności (Avena i wsp., 2008). Grupa kontrolna (n=7) był utrzymywany zgodnie z tym harmonogramem w dniu 1 i dniu 21 i miał dostępną karmę ad libitum tymczasem. W dniu 21 przeprowadzono mikrodializę, jak opisano poniżej.

Począwszy od dnia 22, masa ciała wszystkich szczurów stopniowo zmniejszała się do 85% masy wyjściowej w ciągu następnego tygodnia. Grupę doświadczalną ograniczono do 5 g karmy dziennie i dostępu do roztworu sacharozy przez 2 godziny, ale ilość podawanej sacharozy ograniczono do średniej ilości, jaką każde zwierzę spożywało w dniach 19–21. Zrobiono to, aby zwierzęta schudły i nie rekompensowały braku dostępnych kalorii poprzez spożywanie nadmiernych ilości sacharozy. Grupa kontrolna miała podobnie zmniejszoną wagę, ale nie miała dostępu do sacharozy w tym okresie, z wyjątkiem 28 dnia podczas sesji mikrodializy (opisanej poniżej). Masę ciała rejestrowano codziennie w okresie redukcji masy ciała, a jeśli zwierzęta nie traciły na wadze w stałym tempie, osiągając 85% masy ciała do 28 dnia, następnego dnia otrzymywały nieco mniej karmy.

Procedury mikrodializy

In vivo mikrodializę zastosowano do pomiaru pozakomórkowego uwalniania DA i ACh w powłoce NAc. Sondy do mikrodializy zostały zbudowane z rurek ze szkła krzemionkowego (37 μm średnicy wewnętrznej, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, USA) wewnątrz rurki ze stali nierdzewnej o średnicy 26 G z końcówką do mikrodializy z rurki celulozowej uszczelnionej na końcu żywicą epoksydową (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, USA, masa cząsteczkowa 6000, średnica zewnętrzna 0.2 mm × długość 2.0 mm) (Hernandez i wsp., 1986). W dniu 20 sondy do mikrodializy zostały wprowadzone i zacementowane na miejscu na co najmniej 18 godzin przed pobraniem, aby umożliwić stabilizację odzyskiwania neuroprzekaźników. Sondy perfundowano buforowanym roztworem Ringera (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) przy szybkości przepływu 0.5 μl/min przez noc i 1.3 μl/min rozpoczynając 2 godziny przed rozpoczęciem doświadczenia w dniu 21. Neostygmina (0.3 μM) dodano do płynu perfuzyjnego w celu poprawy podstawowego odzyskiwania ACh przez hamowanie degradacji enzymatycznej.

W dniu 21 przy prawidłowej masie ciała pobrano trzy kolejne 30-minutowe próbki linii podstawowej przed dostępem sacharozy. Następnie podano wszystkie szczury ad libitum dostęp tylko do sacharozy przez 2 h, z pobieraniem próbek co 30 min. Próbki końcowe zebrano po dostępie do sacharozy, w którym to czasie szczury nie miały dostępu do sacharozy ani karmy. Każdą próbkę podzielono; połowa do analizy DA i połowa do ACh.

Po eksperymencie w dniu 21, zwierzętom zmniejszono wagę, jak opisano powyżej. W dniu 27 ponownie umieszczono je w klatkach do dializy. Nową sondę do mikrodializy wprowadzono do NAc po stronie przeciwnej (zrównoważonej między szczurami) i poddano perfuzji w celu stabilizacji przez noc. W dniu 28 zastosowano te same procedury mikrodializy, co w dniu 21, z tym wyjątkiem, że zwierzęta były w stanie zmniejszonej masy ciała, a ilość sacharozy, którą pozwolono im spożyć, została ograniczona do średniego spożycia dla każdego zwierzęcia w dniach 19–21.

Testy DA i ACh

DA i jego metabolity, kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy (DOPAC) i kwas homowanilinowy (HVA), analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami z detekcją elektrochemiczną (HPLC-EC). Próbki wstrzykiwano do 20-μl pętla próbki prowadząca do 10-centymetrowej kolumny z otworem 3.2 mm i 3 μm opakowanie C18 (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, USA). Faza ruchoma zawierała 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na·H₂O i 5% obj./obj. MeOH. DA, DOPAC i HVA mierzono za pomocą detektora kulometrycznego (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, USA) przy potencjale kondycjonującym ustawionym na +500 mV i potencjale komórki roboczej na -400 mV.

ACh mierzono metodą HPLC-EC z odwróconymi fazami przy użyciu 20-μl pętla próbki z 10-centymetrową kolumną analityczną C18 (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA). ACh został przekształcony w betainę i nadtlenek wodoru (H₂O₂) przez unieruchomiony reaktor enzymatyczny (acetylocholinoesteraza i oksydaza cholinowa z firmy Sigma, St Louis, MO, USA). Faza ruchoma wynosiła 200 mM K₃PO₄ przy pH 8.0. Zastosowano detektor amperometryczny (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, USA). H₂O₂ został utleniony na elektrodzie platynowej (BAS, West Lafayette, IN, USA) ustawionej na 500 mV w stosunku do elektrody odniesienia Ag-AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histologia

Na koniec eksperymentu wykonano badanie histologiczne w celu sprawdzenia umiejscowienia sondy do mikrodializy. Szczury otrzymały przedawkowanie pentobarbitalu sodu, a po głębokim znieczuleniu poddano perfuzji wewnątrzsercowej 0.9% solą fizjologiczną, a następnie 10% formaldehydem. Mózgi usunięto, zamrożono i pocięto na 40 μm przekrojów, zaczynając od przodu do pozycji leżącej, aż do zlokalizowania i wykreślenia miejsc końcówek sondy za pomocą atlasu Paxinos i Watson (2005).

Analiza danych

Spożycie sacharozy rejestrowano z dokładnością do najbliższego ml, a spożycie między grupami analizowano przez osobę niesparowaną t-test porównujący spożycie w dniu 21 między grupą codziennie objadającą się cukrem a grupą, która jadła dwa razy więcej cukru. Dzienne spożycie cukru i podstawowe poziomy DA analizowano za pomocą jednokierunkowej analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA). Masy ciała podczas fazy ograniczania masy ciała porównywano między grupami za pomocą dwuczynnikowej ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Dane z mikrodializy normalizowano do procentu linii podstawowej i analizowano za pomocą jedno- lub dwuczynnikowej ANOVA z powtarzanymi pomiarami. W uzasadnionych przypadkach wykorzystano testy post hoc Tukeya z rzetelnie znaczącymi różnicami.

Uwalnianie DA jest wzmacniane przez redukcję masy ciała u szczurów objadających się cukrem

Przy normalnej masie ciała szczury z 2-godzinnym dostępem do cukru każdego dnia zwiększały jego spożycie w ciągu 21 dni (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Rys. 1), a do 21 dnia spożywali znacznie więcej niż grupa kontrolna, która miała dostęp tylko w dniach 1 i 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; odpowiednio 16.2±1.5 kcal vs. 3.9±1 kcal).

 

Rys. 1

Dzienne spożycie cukru w ​​ciągu 21 dni przy prawidłowej masie ciała. Spożycie znacznie wzrosło w czasie dla szczurów z 2-godzinnym dostępem do cukru każdego dnia. Grupa kontrolna piła mniej więcej taką samą ilość w dniach 1 i 21.

Podstawowe poziomy DA były następujące: 2-godzinna grupa cukrowa dziennie przy prawidłowej masie ciała (dzień 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; 2-godzinna dzienna grupa cukrowa przy zmniejszonej masie ciała (dzień 28)=0.88±0.35 fmol; 2-godzinny cukier dwukrotnie grupa kontrolna przy prawidłowej masie ciała (dzień 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; 2-godzinny cukier dwukrotnie grupa kontrolna przy zmniejszonej masie ciała (dzień 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, bez istotnych różnic między grupami.

W przypadku grupy eksperymentalnej, która codziennie objadała się sacharozą, mikrodializa przeprowadzona w dniu 21 przy normalnej masie ciała wykazała wzrost pozakomórkowej DA do 122 ± 4% w odpowiedzi na picie sacharozy (dzień 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Rys. 2A). Zwierzęta kontrolne nie wykazały znaczącego wzrostu DA w dniu 21, kiedy pili sacharozę po raz drugi.

 

Rys. 2

Accumbens DA i ACh uwalniają się, gdy szczury objadają się cukrem przy normalnej masie ciała, a następnie ponownie przy 85% masie ciała. (A) DA jest uwalniany w odpowiedzi na picie cukru w ​​21 dniu dostępu przy normalnej masie ciała, oraz (B) to uwalnianie jest zwiększone (do 179% ...

Podczas fazy redukcji masy ciała szczurów w obu grupach stale spadała do około 85% w ciągu 7 dni (odpowiednio 86 ± 1.5% i 82 ± 1.2%, grupa eksperymentalna i kontrolna). W dniu 28, przy 85% masie ciała, szczury, które objadały się, uwalniały więcej DA w NAc podczas picia cukru (179 ± 14% wartości wyjściowej) w porównaniu z grupą kontrolną (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Rys. 2B).

Porównując każdą grupę w czasie, uwalnianie DA było znacznie większe w grupie otrzymującej cukier przez 2 godziny dziennie, gdy mieli zmniejszoną masę ciała w porównaniu z grupą o prawidłowej masie ciała (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Efektu tego nie zaobserwowano w grupie kontrolnej dwukrotnie podającej cukier po 2 godzinach, która wykazała podobny wzrost DA przy normalnej i zmniejszonej masie ciała.

Analizę danych dla DOPAC i HVA przedstawiono w Tabela 1. Poziomy metabolitów były na ogół wyższe w grupie z codziennym objadaniem się w porównaniu z grupą kontrolną i nie uległy znaczącej zmianie w wyniku ograniczenia pokarmu.

 

Tabela 1

Stężenia metabolitów DA (DOPAC i HVA) u zwierząt objadających się codziennie przy prawidłowej i obniżonej masie ciała oraz u zwierząt kontrolnych, które miały dostęp do cukru tylko kilka razy, przy prawidłowej i obniżonej masie ciała

Uwalnianie ACh jest osłabione u szczurów objadających się cukrem, gdy mają one niedowagę

W dniu 21, przy normalnej masie ciała, pozakomórkowa ACh wzrosła podczas posiłku z cukrem i osiągnęła szczyt pod koniec w grupie objadania się (dzień 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Rys. 2C); jednak w dniu 28 efekt ACh zniknął, gdy szczury miały niedowagę (100 ± 6% linii podstawowej). Z drugiej strony zwierzęta kontrolne wykazywały znaczny wzrost uwalniania ACh pod koniec posiłku zarówno przy normalnej wadze (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Rys. 2C) i zmniejszenie masy ciała (116±6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Rys. 2D).

Sondy do mikrodializy znajdowały się głównie w środkowym obszarze powłoki NAc (Rys. 3).

 

Rys. 3

Histologia wykazała, że ​​próbki do mikrodializy pobrano głównie z przyśrodkowej powłoki NAc. AcbC=rdzeń półleżący, CPu=jądro ogoniaste, aca=spoidło przednie.

Uwalnianie DA wywołane przez cukier jest zwiększone u objadających się szczurów o niskiej masie ciała

Odkrycia sugerują, że zwierzęta, które objadają się roztworem cukru, a następnie tracą na wadze, wykazują większy procentowy wzrost uwalniania DA w NAc niż przy normalnej masie ciała i więcej niż zwierzęta nieobjadające się przy niskiej wadze. We wcześniejszym badaniu, gdy szczury z niedowagą były karmione zwykłą karmą lub otrzymywały ogólnoustrojowo amfetaminę lub morfinę, nie obserwowano zwiększonego uwalniania DA; jednakże, gdy amfetaminę podawano bezpośrednio do NAc, uwalniała znacznie więcej DA, co sugeruje, że nagromadził się pęcherzykowy DA (Pothos i in., 1995a). Zmiany poziomu podstawowego, uwolnionej ilości i wiązania receptora mogą mieć związek z faktem, że leki są bardziej wzmacniające, gdy zwierzęta mają niską wagę (Carroll i Meisch, 1979; Carroll i Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr i in., 2000; Carr, 2002; Cadoni i in., 2003). Obecne dane sugerują, że zwiększone uwalnianie jest czynnikiem powodującym objadanie się cukrem, gdy ogranicza się jedzenie.

Zwiększony wzrost DA w NAc jest połączony z osłabieniem uwalniania ACh. Wcześniej wykazaliśmy, że poziom ACh w NAc zwykle wzrasta podczas posiłku, gdy karmienie spowalnia (Mark i in., 1992) i może osiągnąć szczyt, gdy karmienie ustanie (Rada i in., 2005; Hoebel i wsp., 2007). Pratt i Kelley (2005) zasugerowali również rolę ACh leżącego w sytości, wykazując, że antagonizm receptorów muskarynowych ze skopolaminą hamuje karmienie. Lek ten może działać częściowo pośrednio poprzez zwiększanie zewnątrzkomórkowego poziomu ACh (Chau i in., 2001). W niniejszym badaniu uwalnianie ACh było osłabione, gdy zwierzęta miały niską masę ciała. To stępione uwalnianie ACh zachodziło niezależnie od spożycia kalorii, ponieważ zarówno szczury 2-godzinne dziennie, jak i szczury kontrolne spożywały podobne ilości cukru przy normalnej i zmniejszonej masie ciała. Zatem osłabione uwalnianie ACh może odgrywać rolę w łagodzeniu nasycenia cukrem. Wraz z wynikami uzyskanymi z DA może być tak, że objadanie się jest bardziej wzmacniające u zwierząt z ograniczeniami pokarmowymi, zarówno ze względu na zwiększony procentowy wzrost DA, jak i osłabiony czynnik nasycenia ACh.

Objadanie się przy niskiej masie ciała

Niniejszy eksperyment wykorzystuje zmodyfikowaną wersję modelu objadania się cukrem, który, jak wykazaliśmy wcześniej, powoduje zachowania i zmiany neurochemiczne jakościowo podobne do tych obserwowanych w przypadku nadużywania narkotyków (Avena, 2007; Avena i wsp., 2008). Główne różnice to bardziej ograniczony okres dostępu do sacharozy (2 h vs. 12 h) oraz ograniczenie pokarmu w celu zmniejszenia masy ciała do 85%. Redukcja masy ciała do 85% lub więcej w ciągu tygodnia, jak w niniejszym badaniu, była stosowana przez innych (Pothos i in., 1995a; Cadoni i in., 2003). Te modyfikacje modelu zostały wprowadzone 1) w celu ułatwienia utraty wagi, 2) podkreślenia, że ​​zachowanie objadania się można również modelować przy krótszych okresach dostępu, oraz 3) w celu przetestowania sugestii, że objadanie się cukrem może być bardziej wzmacniające, mierzone przez uwalnianie DA, przy zmniejszonej masie ciała.

Oprócz modelu opisanego w tym manuskrypcie opisano inne modele objadania się (Hagan i Moss, 1997; Corwin i Buda-Levin, 2004; Boggiano i in., 2005), z których niektóre wykazały, że zachowanie objadania się nasila się, gdy zwierzęta są chronicznie ograniczone w jedzeniu (Hagan i Moss, 1997; Boggiano i in., 2005). Inne modele wykorzystywały również krótkie (np. 1 lub 2 godziny) okresy ograniczonego dostępu do smacznych pokarmów, takich jak cukry, tłuszcze i/lub mieszanki słodko-tłuszczowe (Corwin i in., 1998; Boggiano i in., 2005; Berner i in., 2008).

Ten raport rozszerza literaturę, pokazując zwiększone uwalnianie DA w NAc w odpowiedzi na powtarzające się objadanie się roztworem cukru przy zmniejszonej masie ciała. Wilson i in. (1995) wykazało, że 20-godzinne ograniczenie pokarmu zwiększyło uwalnianie półleżącej DA w odpowiedzi na wypicie smacznego roztworu. Bassareo i Di Chiara (1999) odkryli, że ostre ograniczenie pokarmu może przywrócić uwalnianie DA w NAc po przyzwyczajeniu się odpowiedzi z powodu braku nowości. Zgłosiliśmy, że codzienne 12-godzinne ograniczenie jedzenia, a następnie objadanie się cukrem uwalniało DA w NAc, nawet po 3 tygodniach na tej diecie (Rada i in., 2005). Obecne wyniki potwierdzają wszystkie te odkrycia, a ponadto sugerują, że wielokrotna ekspozycja na smaczny roztwór w postaci objadania się może powodować zwiększenie uwalniania DA, gdy szczury mają niedowagę. Oczekuje się, że smakowitość roztworu sacharozy użytego w niniejszym badaniu jest częściowo odpowiedzialna za wyniki. Ponieważ tłuszcz (Liang i in., 2006), sacharoza (Rada i in., 2005) i smak sacharozy (Avena i wsp., 2006) wykazano, że wszystkie wielokrotnie uwalniają DA w NAc u zwierząt objadających się o normalnej wadze, przewiduje się, że te pokarmy i inne smaczne smaki spowodują zwiększenie uwalniania DA u zwierząt z niedowagą, jak pokazano w przypadku cukru w ​​niniejszym badaniu.

Droga do zaburzeń odżywiania?

Krótkie okresy dostępu mogą modelować napadowe objadanie się u ludzi, które jest definiowane przez DSM-IV-TR jako atak trwający około 2 godzin nadmiernego jedzenia (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000). Krótsze okresy dostępu są szczególnie istotne przy omawianiu napadowego objadania się przy niskiej masie ciała jako modelu niektórych zaburzeń odżywiania typu restrykcyjnego. Tym epizodom objadania się towarzyszy brak kontroli, na przykład poczucie, że nie można przestać jeść. Klinicznie, epizody objadania się są związane z trzema lub więcej z następujących objawów: 1) jedzenie do uczucia dyskomfortu, 2) spożywanie dużych ilości jedzenia, gdy nie jest się fizycznie głodnym, 3) jedzenie dużo szybciej niż normalnie, 4) jedzenie w samotności, ponieważ osoba jest zawstydzona tym, ile je, 4) uczucie obrzydzenia, depresji lub poczucia winy po przejadaniu się, lub 5) wyraźny niepokój lub niepokój związany z napadowym objadaniem się. Aby spełnić kryteria diagnostyczne zaburzenia z napadami objadania się, napady napadów objadania się muszą występować średnio co najmniej 2 dni w tygodniu przez 6 miesięcy. Rola DA została zasugerowana w badaniach wykazujących, że pacjenci, którzy objadają się, mają polimorfizm w genie transportera DA (Shinohara i in., 2004). Ponadto pacjenci z zaburzeniem objadania się wykazują zmiany w mózgu wskazujące na zmienioną wrażliwość na nagrodę, w tym obecność allelu A1, który jest związany ze zmniejszoną gęstością receptora D2 (Davis i wsp., 2008). Razem te zmiany genów mogą powodować rozregulowanie wychwytu zwrotnego DA, co przyczynia się do zmienionych reakcji hedonicznych na żywność zgłaszanych przez pacjentów, którzy się objadają (Davis i wsp., 2008).

Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z bulimią psychiczną. W przypadku tego zaburzenia odżywiania pacjenci objadają się, a następnie angażują się w działania kompensacyjne w celu oczyszczenia spożytych kalorii poprzez nadmierne ćwiczenia lub deprywację żywności. Pacjenci ci wykazują zmiany w obszarach mózgu, które uczestniczą we wzmocnieniu. W szczególności, zdrowiejące bulimiczki mają osłabioną aktywację przedniej części kory zakrętu obręczy, obszaru mózgu, który odgrywa rolę w przewidywaniu nagrody w odpowiedzi na spożycie glukozy.Frank i in., 2006). To odkrycie sugeruje, że takie osoby mogą mieć zmniejszoną reakcję na wzmacniające aspekty żywności, powodując w ten sposób podatność na przejadanie się. W niniejszym eksperymencie objadanie się przy niskiej masie ciała spowodowało wzrost uwalniania DA w pozycji leżącej. To dodatkowo potwierdza rolę DA w nagradzających efektach obserwowanych u bulimików z samookaleczającym się ograniczeniem jedzenia, po którym następują epizody objadania się.

Badania te były wspierane przez MH-65024 (dla BT Walsh z NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. i BGH et al.), DA-10608 (dla BGH) oraz DA-16458 i DK-79793 (stypendia dla NMA). Dziękujemy Miriam Bocarsly i Jacqueline Sullivan za pomoc w przygotowaniu manuskryptu. Przedstawione tutaj dane zostały omówione w artykule przeglądowym (Avena, 2007).

• Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne. Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych wydanie czwarte, wersja tekstowa (DSM-IV-TR) Waszyngton, DC: Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne; 2000.
• Avena NM. Badanie uzależniających właściwości objadania się za pomocą zwierzęcego modelu uzależnienia od cukru. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody uzależnienia od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:20–39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Karmienie fałszywą sacharozą w harmonogramie napadowym uwalnia wielokrotnie dopaminę i eliminuje reakcję sytości acetylocholiny. Neuroscience. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulacja indukowanej żywieniem aktywacji mezolimbicznej transmisji dopaminy przez bodźce apetyczne i jej związek ze stanem motywacyjnym. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Pozbawienie pożywienia zwiększa wywołane kokainą uwarunkowane preferencje miejsca i aktywność lokomotoryczną u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 1997;131:1-8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Objadanie się, samoograniczenie i zwiększona masa ciała u szczurów z dostępem do diety słodko-tłuszczowej. Otyłość. 2008 doi: 10.1038/by.2008.328. Wydanie elektroniczne przed papierowym. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Połączona dieta i stres wywołują przesadne reakcje na opioidy u zjadliwych szczurów. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Ograniczenie jedzenia wzmacnia centralny efekt nagradzania nadużywanych narkotyków. J Neurosci. 1998;18:7502–7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Selektywne uczulenie psychostymulujące przez ograniczenie pokarmu: zróżnicowane zmiany w powłoce półleżącej i rdzeniu dopaminy. Eur J Neurosci. 2003;18:2326–2334. [PubMed]
• Carr KD. Zwiększenie nagrody za lek przez chroniczne ograniczenie żywności: dowody behawioralne i mechanizmy leżące u ich podstaw. Zachowanie fizyczne. 2002;76:353–364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Przewlekłe ograniczenie pokarmu u szczurów zwiększa centralny nagradzający efekt kokainy i agonisty opioidów delta1, DPDPE, ale nie agonisty delta2, deltorfiny-II. Psychofarmakologia (Berl) 2000;152:200–207. [PubMed]
• Carroll ME. Rola deprywacji żywności w utrzymaniu i przywróceniu zachowania poszukiwawczego kokainy u szczurów. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 1985; 16: 95 – 109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Wpływ niedoboru pokarmu na spożycie etonitazenu u szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 1979;10:155–159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Doustne samopodawanie d-amfetaminy i ketaminy przez małpy rezus: skutki pozbawienia pożywienia. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227:28–34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Jądro półleżące receptory muskarynowe w kontroli depresji behawioralnej: działanie przeciwdepresyjne lokalnego antagonisty M1 w teście pływania Porsolta. Neuronauka. 2001;104:791–798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Behawioralne modele objadania się typu binge. Zachowanie fizyczne. 2004;82:123–130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Ograniczony dostęp do tłuszczu w diecie wpływa na zachowania związane z przyjmowaniem pokarmu, ale nie na skład ciała samców szczurów. Zachowanie fizyczne. 1998;65:545–553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Wrażliwość na nagrodę i gen receptora dopaminy D2: badanie kliniczno-kontrolne zaburzeń objadania się. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:620–628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Uczulenie wywołane stresem i glukokortykoidy. I. Uczulenie zależnych od dopaminy efektów lokomotorycznych amfetaminy i morfiny zależy od wydzielania kortykosteronu wywołanego stresem. J Neurosci. 1995;15:7181–7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. System nagród i uzależnienie: co robi dopamina, a czego nie. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Zmieniona aktywność mózgu u kobiet wyleczonych z zaburzeń odżywiania typu bulimicznego po prowokacji glukozą: badanie pilotażowe. Int J Eat Disord. 2006;39:76–79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Utrzymywanie się wzorców objadania się po historii ograniczeń z przerywanymi atakami żywienia na smaczne jedzenie u szczurów: implikacje dla bulimii. Int J Eat Disord. 1997; 22: 411 – 420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Mała, wyjmowana sonda do mikrodializy. Nauka o życiu. 1986;39:2629-2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Neuroprzekaźniki mózgowe w nagrodach pokarmowych i lekowych. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens równowaga dopaminy-acetylocholiny w podejściu i unikaniu. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Systemy neuronowe do wzmacniania i hamowania zachowania: znaczenie dla jedzenia, uzależnienia i depresji. W: Kahneman D i in., wyd. Dobre samopoczucie: podstawy psychologii hedonicznej. Nowy Jork: Fundacja Russella Sage'a; 1999. s. 558–572.
• Kelley AE, Berridge KC. Neuronauka naturalnych nagród: znaczenie dla uzależniających leków. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham karmiący olejem kukurydzianym zwiększa półleżącą dopaminę u szczura. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236 – R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Wpływ karmienia i picia na uwalnianie acetylocholiny w jądrze półleżącym, prążkowiu i hipokampie swobodnie zachowujących się szczurów. J Neurochem. 1992;58:2269-2274. [PubMed]
• Oei TP. Wpływ redukcji masy ciała i pozbawienia pożywienia na samopodawanie kokainy. Pharmacol Biochem Behav. 1983;19:453–455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Samodzielne podawanie małej dawki kokainy przez szczury przy zmniejszonej i odzyskanej masie ciała. Psychofarmakologia (Berl) 1985;85:419–425. [PubMed]
• Papasava M, Singer G, Papasava CL. Dożylne samopodawanie fenterminy u szczurów pozbawionych pożywienia: skutki nagłego ponownego karmienia i zastąpienia soli fizjologicznej. Pharmacol Biochem Behav. 1986;25:623–627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Mózg szczura o współrzędnych stereotaktycznych. New York: Academic Press; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Doustne wzmocnienie etanolu: interaktywne efekty amfetaminy, pimozydu i ograniczenia żywności. Alkohol Lek Res. 1985;6:37–48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Ograniczone jedzenie z utratą masy ciała selektywnie zmniejsza zewnątrzkomórkową dopaminę w jądrze półleżącym i zmienia odpowiedź dopaminy na amfetaminę, morfinę i przyjmowanie pokarmu. J Neurosci. 1995a;15:6640-6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Przewlekła deprywacja pokarmu zmniejsza zewnątrzkomórkową dopaminę w jądrze półleżącym: implikacje dla możliwego związku neurochemicznego między utratą wagi a nadużywaniem narkotyków. Obes Res. 1995b;3 (dodatek 4):525S–529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Antagonizm receptora muskarynowego prążkowia zmniejsza przyjmowanie pokarmu 24-h w związku ze zmniejszoną ekspresją genu preproenkefaliny. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229 – 3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Codzienne objadanie się cukrem wielokrotnie uwalnia dopaminę w skorupie półleżącej. Neuroscience. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Uczulenie wywołane stresem i glukokortykoidy. II. Uczulenie na wzrost zewnątrzkomórkowej dopaminy indukowanej przez kokainę zależy od wydzielania kortykosteronu wywołanego stresem. J Neurosci. 1995;15:7189–7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Zaburzenia odżywiania z napadami objadania się są związane z allelem s polimorfizmu 3′-UTR VNTR genu transportera dopaminy. J Psychiatria Neurosci. 2004;29:134-137. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminergiczne korelaty zmotywowanego zachowania: znaczenie popędu. J Neurosci. 1995;15:5169-5178. [PubMed]
• Mądry RA. Rola dopaminy w mózgu w nagradzaniu i wzmacnianiu żywności. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1149-1158. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]