Biol Psychiatry. 2015 15 stycznia;77(2):196-202. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.02.017. EPUB 2013, 27 marca.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P.2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstrakcyjny
Wstęp:
Badania pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że dostępność receptora dopaminy D2/3 (D2/3R) jest ujemnie skorelowana ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) u osób otyłych, ale nie u osób zdrowych. Jednak poprzednie badania pozytonowej tomografii emisyjnej nie dotyczyły konkretnie prążkowia brzusznego (VS), które odgrywa ważną rolę w motywacji i karmieniu. Co więcej, w badaniach tych wykorzystano wyłącznie radioznaczniki antagonistyczne. Szczury o normalnej masie ciała, którym zapewniono swobodny dostęp do diety wysokotłuszczowej, wykazują uczulenie behawioralne na agonistów D2/3R, ale nie na antagonistów. Uczulenie wiąże się ze zwiększonym powinowactwem do D2/3R, które wpływa na wiązanie agonistów, ale nie antagonistów.
METODY:
Zbadaliśmy związek pomiędzy BMI w zakresie osób nieotyłych (18.6-27.8) a dostępnością D2/3R w VS przy użyciu agonisty radioznacznika [(11)C]-(+)-PHNO (n = 26) i antagonisty [(11)C]-raklopryd (n = 35) u zdrowych ludzi.
WYNIKI:
W VS stwierdziliśmy dodatnią korelację między BMI i wiązaniem [(11)C]-(+)-PHNO, ale brak związku z wiązaniem [(11)C]-rakloprydu. Analizy wtórne nie wykazały związku między BMI a wiązaniem w prążkowiu grzbietowym z którymkolwiek radioznacznikiem.
WNIOSKI:
Proponujemy, aby u osób nieotyłych wyższe BMI mogło wiązać się ze zwiększonym powinowactwem D2R w VS. To zwiększone powinowactwo może nasilać motywacyjne znaczenie sygnałów pokarmowych i przeciwdziałać skutkom sygnałów sytości, zwiększając w ten sposób karmienie.
Copyright © 2015 Society of Biological Psychiatry. Opublikowane przez Elsevier Inc. Wszelkie prawa zastrzeżone.
SŁOWA KLUCZOWE:
Wskaźnik masy ciała; Receptor dopaminy D(2); Uzależnienie od jedzenia; Otyłość; ZWIERZAK DOMOWY; Prążkowie brzuszne
g.
Otyłość jest jedną z głównych przyczyn zgonów, którym można zapobiec, osiągając w Stanach Zjednoczonych poziom pandemii i dotykając 35.7% dorosłych i 17% młodzieży (1). Rosnąca perspektywa konceptualizuje przejadanie się jako uzależnienie od jedzenia. Dowody sugerują, że dopamina w prążkowiu, zaangażowana w nagradzanie, motywację i spożywanie pokarmu, ulega zmianie w przypadku otyłości (2). Dysfunkcja dopaminergiczna przypominająca uzależnienie, szczególnie zmniejszona dopamina w prążkowiu D2/3 receptor (D2/3R) dostępność zaobserwowano w szczurzych modelach otyłości (3,4) i u otyłych ludzi in vivo (5-8).
Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z wykorzystaniem radioznacznika antagonistycznego [11C]-raklopryd stwierdził, że dolne prążkowiu D2/3Dostępność R przewidywała wyższy wskaźnik masy ciała (BMI) u osób poważnie otyłych, ale nie u osób nieotyłych (5). Tjest to sprzeczne z ustaleniami dotyczącymi nieotyłych szczurów, którym zapewniono swobodny dostęp do zwykłej karmy, w której niższe [11Wiązanie C]-rakloprydu w prążkowiu brzusznym (VS) przewidywało zarówno większą masę ciała, jak i preferencję dla kokainy (9).
VS, w tym jądro półleżące, odgrywa integralną rolę w przetwarzaniu sygnałów związanych z nagrodą i motywowaniu zachowań do poszukiwania nagród, takich jak smaczne jedzenie (2). Tym samym zmiany D2/3Dostępność R w VS może zmieniać właściwości nagradzające i spożycie pożywienia, wpływając na masę ciała. Aktywacja lewego VS w odpowiedzi na sygnały pokarmowe pozwala przewidzieć przyrost masy ciała u zdrowych kobiet (10) i koreluje z uwalnianiem dopaminy w odpowiedzi na sygnały nagrody (11). Badania te sugerują, że aktywacja VS i D2/3Dostępność R może wykazywać zmiany związane z prawidłowym BMI.
Poprzednie badania PET dotyczące BMI nie dotyczyły konkretnie D2/3dostępność R w VS; zamiast tego analizy obszaru zainteresowania (ROI) całego prążkowia (5), ogoniasty i skorupa (6,7), lub podejście oparte na wokselachh (7) były użyte. Co więcej, w poprzednich badaniach PET stosowano wyłącznie metodę D2/3Radioznacznik antagonisty R [11C]-raklopryd. Szczury o normalnej masie ciała, którym zapewniono swobodny dostęp do diety wysokotłuszczowej, wykazują uczulenie behawioralne na bezpośrednie i pośrednie D2/3R agoniści, ale nie antagoniści (12). To uczulenie obserwuje się również w modelach uzależnienia od narkotyków u gryzoni (13) i jest powiązany ze zwiększoną zawartością D2R. powinowactwoy (14-16).
Sugeruje to, że podobnie jak kokaina i amfetamina, narażenie na pokarmy wysokotłuszczowe może zwiększać powinowactwo do dopaminy w D2rupii Zaobserwowano in vitro, że agonistyczne radioznaczniki są bardziej wrażliwe na zmiany w D2R powinowactwo niż antagonistyczne radioznaczniki. Zwiększone D2Stwierdzono, że powinowactwo R, indeksowane zwiększonym wiązaniem agonisty ze znacznikiem promieniotwórczym, współwystępuje bez zmian, a nawet zmniejsza się całkowite D2Miejsca wiązania R przy uczuleniu na amfetaminę (14). W konsekwencji różnice w BMI w normalnym zakresie mogą być związane z różnicami w wiązaniu VS agonistów dopaminy, ale nie antagonistów.
W badaniu tym zbadano związek między prawidłowym BMI a D2/3Dostępność R w VS u ludzi, przy zastosowaniu zarówno agonisty radioznacznika [11C]-(+)-PHNO i antagonista [11C]-raklopryd. Zrozumienie dopaminergicznych korelatów prawidłowego BMI pomoże wyjaśnić deficyty obserwowane w otyłości i może dostarczyć informacji o obecnych modelach uzależnienia od żywności, a także opracowaniu nowych strategii zapobiegania i leczenia.
Metody i materiały
Tematy
Wszyscy uczestnicy byli praworęczni i wolni od jakichkolwiek poważnych zaburzeń medycznych lub psychiatrycznych, jak stwierdzono na podstawie wywiadu klinicznego, Mini-Międzynarodowego Wywiadu Neuropsychiatrycznego, podstawowych badań laboratoryjnych i elektrokardiografii. Chociaż otyłość nie była kryterium wykluczenia, biorąc pod uwagę wykluczenie głównych schorzeń (takich jak cukrzyca lub choroby serca), do próby włączyliśmy wyłącznie osoby mieszczące się w prawidłowym zakresie BMI (<30). Od uczestników wymagane było wykonanie ujemnego badania moczu na obecność narkotyków i/lub ciąży w momencie włączenia do badania i przed każdym badaniem PET. Uczestników poproszono także o powstrzymanie się od alkoholu i kofeiny na 3 dni przed badaniem PET. W badaniu tym przeanalizowano wyłącznie dane zebrane od osób niepalących. Próbka analizowana na potrzeby bieżącego badania została pobrana przez nasze laboratorium z różnych badań PET, które zostały zatwierdzone przez Radę ds. Etyki Badań Centrum Uzależnień i Zdrowia Psychicznego w Toronto. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.
Obrazowanie PET
Radiosynteza [11C]-(+)-PHNO i [11C]-raklopryd i pozyskiwanie obrazów PET opisano szczegółowo w innym miejscu (17-19). W skrócie, obrazy uzyskano za pomocą systemu kamer PET o wysokiej rozdzielczości, przeznaczonego do głowy (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Monachium, Niemcy), który mierzy radioaktywność w 207 skrawkach mózgu o grubości 1.2 mm każdy. Rozdzielczość w płaszczyźnie wynosiła ~ 2.8 mm przy pełnej szerokości przy połowie maksimum. Skany transmisyjne uzyskano za pomocą a 137Cs (T1/2 = 30.2 lat, energia = 662 KeV) jednofotonowe źródło punktowe w celu zapewnienia korekcji tłumienia, a dane dotyczące emisji zebrano w trybie listy. Surowe dane zrekonstruowano za pomocą filtrowanej projekcji wstecznej. Średnia dawka radioaktywności [11C]-(+)-PHNO (n = 26) wyniosła 8.96 (±1.68) mCi, a aktywność właściwa 1009.44 (±289.35) mCi/μmoL. Średnia dawka radioaktywności [11C] -rakloprid (n = 35) wyniosła 9.22 (±2.49) mCi, a aktywność właściwa 1133.39 (±433) mCi/μmoL. [11Dane ze skanowania C]-(+)-PHNO zbierano przez 90 minut po wstrzyknięciu. Po zakończeniu skanowania dane ponownie zdefiniowano w 30 klatkach (1–15 o czasie trwania 1 minuty i 16–30 o czasie trwania 5 minut). [11Dane dotyczące C]-rakloprydu zbierano przez 60 minut i ponownie zdefiniowano w 28 klatkach (1–5 trwających 1 minutę, 6–25 trwających 2 minuty i 26–28 trwających 5 minut).
Analiza obrazu
Analiza oparta na ROI dla [11C]-(+)-PHNO i [11C]-raklopryd został szczegółowo opisany w innym miejscu (20). W skrócie, krzywe czasu-aktywności (TAC) z obszarów ROI uzyskano z dynamicznych obrazów PET w przestrzeni natywnej w odniesieniu do współrejestrowanego obrazu rezonansu magnetycznego (MRI) każdego pacjenta. Współrejestrację MRI każdego pacjenta z przestrzenią PET przeprowadzono przy użyciu znormalizowanego algorytmu wzajemnej informacji (21) wdrożone w SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londyn; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC analizowano za pomocą uproszczonej metody referencyjnej dla tkanek (SRTM) (22), z móżdżkiem używanym jako obszar odniesienia, w celu uzyskania ilościowego oszacowania wiązania: potencjał wiązania nieprzemieszczalny (BPND). Podstawowa implementacja funkcji SRTM (23) zastosowano do dynamicznych obrazów PET w celu wygenerowania parametrycznego wokselowego BPND mapy za pomocą PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurych, Szwajcaria). Obrazy te zostały znormalizowane przestrzennie do przestrzeni mózgowej Instytutu Neurologicznego w Montrealu (MNI) poprzez interpolację najbliższego sąsiada z rozmiarem woksela ustalonym na 2 × 2 × 2 mm3 za pomocą SPM2. Regionalne BPND następnie oszacowano na podstawie ROI zdefiniowanych w przestrzeni MNI. Prążkowie brzuszne i prążkowie grzbietowe (ogoniaste grzbietowe, zwane dalej ogoniastymi; skorupa grzbietowa, zwane dalej skorupą) zostały zdefiniowane według Mawlawiego i in. (24). Definicja została dokonana na podstawie przekrojów rezonansu magnetycznego uczestnika zorientowanych w płaszczyźnie czołowej. VS (od dołu), ogoniasty i skorupa (od góry) zostały wyznaczone przez linię łączącą przecięcie zewnętrznej krawędzi skorupy z pionową linią przechodzącą przez najwyższy i boczny punkt torebki wewnętrznej i środek części spoidła przedniego (AC). Linia ta rozciągała się do wewnętrznej krawędzi jądra ogoniastego. Pozostałe granice VS zostały wizualnie określone przez gęsty szary sygnał i można je było łatwo odróżnić od sąsiednich struktur. Próbkę VS pobierano od przedniej granicy prążkowia do poziomu płaszczyzny czołowej AC. Pobrano również próbkę jądra ogoniastego od jego przedniej granicy do płaszczyzny czołowej AC. Zatem w przypadku VS próbkowany obszar obejmował brzuszną i przednią część prążkowia, w odniesieniu do AC, w którym mózg jest poziomy względem linii AC-PC. W przypadku jądra ogoniastego pobrany obszar obejmował grzbietową część głowy jądra ogoniastego i przednią trzecią część trzonu ogoniastego. Pobrano próbki skorupy od jej przedniej do tylnej granicy w plasterkach znajdujących się za płaszczyzną AC. Dla [11Skany C]-raklopridu, BPND w istocie czarnej nie udało się uzyskać ROI, ponieważ wiązanie w tym obszarze mieści się w zakresie poziomów hałasu (20).
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programów SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) i GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). W celu zbadania związku pomiędzy BMI a BP obliczono współczynniki korelacji iloczynu PearsonaND w ROI. Normalność zmiennych określono za pomocą testu D'Agostino-Pearsona. Student t Tam, gdzie było to właściwe, zastosowano test i dokładny test Fishera. Poziom istotności dla wszystkich jąder ustalono na p < 05 (dwustronny).
Efekt
Przeanalizowano dane pochodzące od 46 zdrowych ochotników, a niektóre z nich zostały już wcześniej opublikowane (20,25,26). Dwudziestu sześciu pacjentów zostało przeskanowanych za pomocą [11C]-(+)-PHNO i 35 pacjentów zostało przeskanowanych za pomocą [11C]-raklopryd. Podgrupa tych podmiotów (n = 15) skanowano obydwoma radioznacznikami w kolejności zrównoważonej, w odstępie co najmniej 3 godzin. BMI obliczono w kg/m2 (Tabela 1). Nie było różnicy w porze dnia, w której [11C]-(+)-PHNO i [11Uzyskano skany C]-rakloprydu ani dla pełnych próbek (t59 = .16, p = 87) ani dla podpróbki skanowanej obydwoma znacznikami (t28 = .97, p = 34). W pełnej próbie osób, którym przeskanowano [11C]-(+)-PHNO, BMI nie było związane z wiekiem (r = .27, p = 18) ani nie różniły się ze względu na płeć (t24 = .42, p = 66). W pełnej próbie osób, którym przeskanowano [11C]-raklopryd, BMI nie było związane z wiekiem (r = .21, p = 23) ani nie różniły się ze względu na płeć (t33 = .21, p = .84).
BPND z [11C]-(+)-PHNO w VS było istotnie skorelowane z BMI (r = .51, p = 008) w pełnej próbie (n = 26) (Rysunek 1). Odpowiadało to dużej wielkości efektu (27), ze wspólną wariancją 26% (r2 = 26). Ani wiek (r = .14, p = 50) ani płeć (r = .02, p = 92) było powiązane z BPND w VS. Biorąc pod uwagę potencjalne różnice półkul (10,11), testowaliśmy pod kątem efektu półkuli. Natomiast BMI było skorelowane z BPND po lewej (r = 40, p = 04) i prawo (r = .58, p = 002) półkule, korelacje zależne t Test wykazał, że korelacja była silniejsza w prawej półkuli (t23 = -2.01, p <.05) (Rysunek 2). Analizy wtórne wykazały, że BMI nie było skorelowane z BPND w ogoniastym (r = .21, p = 31), skorupa (r = .30, p = 14), gałka blada (r = −.06, p = 79) lub istota czarna (r = .31, p = 13). Chociaż VS był naszym apriorycznym ROI, warto zauważyć, że istnieje związek między BMI i BPND w VS przetrwało korektę dla wielokrotnych porównań. W sumie istnieje pięć ROI: prążkowie brzuszne, ogoniaste, skorupa, gałka blada i istota czarna. Zatem skorygowany przez Bonferroniego próg istotności dla [11Korelacje C]-(+)-PHNO–BMI byłyby p = 01 (05/5 = 01). Kontrolowanie wieku i płci nie zmieniło znacząco naszych wyników w przypadku [11C]-(+)-PHNO (dane nie pokazane).
Z [11C]-(+)-PHNO, przy wstrzykniętej masie >3 µg (28). Chociaż wszyscy nasi badani byli skanowani przy wstrzykniętej masie <3 μg (2.26 ± 36), chcieliśmy wykluczyć możliwość, że nasze wyniki były spowodowane dawką znacznika. Nie stwierdzono związku pomiędzy wstrzykniętą masą (μg) a ciśnieniem krwiND w VS (r = .14, p = 51; prawa półkula: r = .12, p = 58; lewa półkula: r = .15, p = 48) lub z BMI (r = .01, p = 96). Ani aktywność właściwa (mCi/μmol), ani wstrzyknięta ilość (mCi) [11C]-(+)-PHNO było powiązane z BPND w VS (r = −.11, p = .58 i r = −.14, p = 50) lub BMI (r = −.06, p = .77 i r = −.13, p = 53). Zatem zaobserwowany związek pomiędzy [11C] - (+) - PHNO BPND a BMI nie jest spowodowane zakłócającym wpływem dawki lub masy znacznika.
BPND z [11C]-raklopryd w VS nie był skorelowany z BMI (r = −.09, p = 61) w pełnej próbie (n = 35) (Rysunek 3). Nie było korelacji w żadnej półkuli (po lewej: r = −.22, p = 28; Prawidłowy: r = .28, p = 87). Ani wiek (r = −.23, p = 19) ani płeć (r = −.14, p = 44) było powiązane z BPND w VS. Analizy wtórne nie wykazały korelacji z BMI w odcinku ogoniastym (r = −.04, p = 82), skorupa (p = −.06, p = 75) lub gałka blada (r = −.06, p = 75). Kontrolowanie wieku i płci nie zmieniło znacząco naszych wyników w przypadku [11C]-raklopryd (dane nie pokazane).
Biorąc pod uwagę rozbieżną zależność pomiędzy BMI i BPND w VS z dwoma radioznacznikami przeanalizowaliśmy podpróbę uczestników (n = 15), którzy zostali przeskanowani obydwoma. Dokonano tego, aby wyraźnie kontrolować indywidualne różnice, które mogą istnieć pomiędzy pełnymi próbkami. Ponownie zaobserwowaliśmy dodatnią korelację pomiędzy BMI i BPND w VS z [11C]-(+)-PHNO (r = .55, p = 03), ale brak korelacji z [11C] -rakloprid (r = −.16, p = 56). Korelacje zależne t Badanie wykazało, że korelacja pomiędzy BMI a [11C] - (+) - PHNO BPND była istotnie silniejsza niż korelacja pomiędzy BMI a [11C]-raklopryd BPND (t12 = 2.95, p < 05). Potwierdziło to nasze wyniki w przypadku pełnych próbek (Rysunek 4).
Dyskusja
W niniejszym badaniu PET zbadaliśmy, w jaki sposób zmienność prawidłowego BMI wiąże się z występowaniem D2/3Dostępność R w VS u ludzi, przy zastosowaniu zarówno agonisty, jak i antagonisty radioznacznika, [11C]-(+)-PHNO i [11Odpowiednio C]-raklopryd. Potwierdzając wcześniejsze ustalenia (5,6), BMI w granicach normy nie było skorelowane z [11Wiązanie C]-rakloprydu w VS. Jednakże prawidłowe BMI było dodatnio skorelowane z [11Wiązanie C]-(+)-PHNO w VS. Te zróżnicowane wyniki potwierdzono w podpróbce osób skanowanych obydwoma radioznacznikami, wykluczając wpływ różnic między uczestnikami.
Różnice w wiązaniu radioligandu in vivo zwykle wyjaśnia się zmianami co najmniej jednego z trzech parametrów: liczby dostępnych receptorów (Bmax), poziomów endogennej dopaminy (konkurencja w wiązaniu) lub powinowactwa receptora do liganda (Kd). Za pomocą D3Szacuje się, że ~598809% antagonisty R GSK7411Sygnał C]-(+)-PHNO w ludzkim VS przypisuje się wiązaniu w D2R, podczas gdy ~26% przypisuje się D3R (29). Podobnie oszacowano, że u naczelnych innych niż ludzie ~19% [11Sygnał C]-rakloprydu w VS może być zajęty przez D3R-preferencyjny antagonista BP897 (30). Jeśli nasze wyniki były spowodowane zmianami w D2R, byłoby mało prawdopodobne, aby [11C]-(+)-PHNO wykryje zmianę, ale [11C]-raklopryd nie, zwłaszcza, że [11C]-raklopryd oznacza większą liczbę D2Rs in vitro (31). Jest również mało prawdopodobne, że nasze wyniki z [11C]-(+)-PHNO reprezentuje zmienioną ekspresję D3Rs, ponieważ wkład D3Rs do sygnału VS dla obu radioznaczników jest niewielki, chociaż nie można całkowicie wykluczyć takiej możliwości. Ponadto nie zaobserwowaliśmy żadnego związku pomiędzy BMI i BPND w tych ROI, w których większość [11Sygnał C]-(+)-PHNO można przypisać D3Wiązanie R: istota czarna (100%) i gałka blada (65%) (29). Chociaż D3Sugeruje się, że funkcja R wpływa na podatność gryzoni na otyłość (30), dowody były mieszane (32). Zgodnie z naszymi ustaleniami, najnowsze dowody dotyczące osób z nadwagą i otyłością sugerują, że D3Rs nie pośredniczą w reakcjach mózgu na sygnały pokarmowe (33).
Inną możliwością jest to, że nasze ustalenia dotyczące [11C]-(+)-PHNO można wytłumaczyć spadkiem poziomu endogennej dopaminy przy wyższym BMI. Obydwa [11C]-(+)-PHNO i [11C]-raklopryd są wrażliwe na zmiany poziomu endogennej dopaminy (34,35). Oszacowano, że po zastosowaniu prowokacji amfetaminą u zdrowych osób [11C]-(+)-PHNO jest 1.65 razy bardziej wrażliwy na zmiany endogennej dopaminy w VS w porównaniu z [11C] -rakloprid (36). Biorąc pod uwagę tę różnicę we czułości, jeśli nasze ustalenia dotyczące [11C]-(+)-PHNO wynikało wyłącznie ze spadku endogennej dopaminy, spodziewalibyśmy się współczynnika korelacji między BMI a [11C]-raklopryd BPND w VS będzie 30. Zaobserwowany współczynnik korelacji wyniósł –089. Co więcej, procentowy wzrost średniej [11C] - (+) - PHNO BPND od najlżejszej do najcięższej osoby w naszej próbie (odpowiednio z pierwszego i czwartego kwartyla) wyniosła 17.87%. Gdyby ta zmiana wynikała wyłącznie z endogennej dopaminy, moglibyśmy spodziewać się wzrostu o 10.83% [11C]-raklopryd BPND od pierwszego do czwartego kwartyla. Zamiast tego zaobserwowaliśmy procentową zmianę wynoszącą -9.38%. Dlatego proponujemy, że jeśli związek pomiędzy BMI a [11C] - (+) - PHNO BPND był napędzany wyłącznie zmianami w endogennej dopaminie, istniałaby przynajmniej tendencja do dodatniej korelacji z [11C]-raklopryd. Biorąc pod uwagę, że D3R mają > 20-krotnie większe powinowactwo do dopaminy niż D2Rs in vitro (15,16), jakiekolwiek zmniejszenie poziomu endogennej dopaminy wpłynęłoby na [11C] - (+) - PHNO BPND w D.2Rs przed D3Rs (36). Dlatego jest mało prawdopodobne, aby efekt obserwowany w przypadku [11C]-(+)-PHNO jest spowodowane różnicą w jego zdolności do wykrywania zmian w endogennej dopaminie w D3Rs kontra D2Rs w porównaniu z [11C]-raklopryd.
Zakładamy, że nasze ustalenia są prawdopodobnie wyjaśnione zmianami w D2R powinowactwo do [11C]-(+)-PHNO w VS. Wykazano in vitro, że radioligandy agonistyczne i antagonistyczne znakują różne populacje D2rupii Konkretnie D2Agoniści R, ale nie antagoniści, są wrażliwi na zmiany liczby aktywnych lub „stanów o wysokim powinowactwie” receptora (tj. tych sprzężonych z wewnątrzkomórkowymi białkami G) (14). Chociaż zjawisko to wymaga jeszcze sprawdzenia in vivo, pozytywny związek pomiędzy [11Wiązanie C]-(+)-PHNO i BMI w zakresie nieotyłym mogą wynikać ze zwiększonego powinowactwa do dopaminy w D2Rs w VS z większym BMI. Zwiększyło to D2Powinowactwo może wiązać się ze zwiększoną motywacją do spożywania smacznej żywności (37,38). Potwierdza to niedawne badanie na gryzoniach, które wykazało, że ilość spożycia sacharozy w fazie ciemnej jest dodatnio skorelowana z D2wrażliwość R w jądrze półleżącym, tak że D2Gryzonie spożywające więcej sacharozy mają większą wrażliwość na dopaminę i aktywację przez nią (39).
W granicach normy wyższe BMI może wynikać ze wzrostu motywacyjnych właściwości żywności. Sygnały pokarmowe uwalniają dopaminę w VS gryzoni (40) i może wywołać żerowanie u nasyconych szczurów (41) i ludzi (42). Co więcej, aktywacja VS w odpowiedzi na sygnały pokarmowe pozwala przewidzieć przyrost masy ciała u zdrowych kobiet (10) i jest dodatnio skorelowany z uwalnianiem dopaminy podczas oczekiwania na nagrodę (11). jazwiększone D2Powinowactwo w VS może nasilać motywujące działanie sygnałów żywieniowych, zwiększając w ten sposób liczbę posiłków. I odwrotnie, leptyna i insulina, hormony sygnalizujące obfitość energii, zmniejszają sygnalizację dopaminową w jądrze półleżącym i hamują karmienie (43). Thus, zwiększone D2Powinowactwo może przeciwdziałać sytości sygnalizowanej przez obniżony poziom dopaminy, wzmacniając w ten sposób „niewiedzę, kiedy przestać” jeść.
Nasze ustalenia w połączeniu z wcześniejszymi badaniami sugerują dysocjowalny związek między D2Funkcja R i BMI w otyłości a zdrowie. Większa waga w normalnym zakresie może być spowodowana wzrostem D2Powinowactwo R (uczulenie motywacyjne), podczas gdy większa masa ciała w otyłości może wynikać ze zmniejszenia liczby D2Wyrażenie R (niedobór nagrody). Otyłość wiąże się ze zmniejszeniem całkowitej ilości D2Wyrażenie R (3,5), odzwierciedlając zmniejszoną D2Wyrażenie R obserwowane w uzależnieniu od narkotyków (44). Sugeruje to, że podczas gdy zachowania żywieniowe mogą istnieć na kontinuum, stan otyłości, podobnie jak uzależnienie od narkotyków, może być kategorycznie odrębny. Potwierdza to fakt, że mniej [11Wiązanie C]-rakloprydu w prążkowiu jest skorelowane z większym BMI u osób otyłych, ale nie u zdrowych osób z grupy kontrolnej (5). Konsekwentnie, osoby otyłe są bardziej narażone na noszenie Taq1 allel A1 D2Gen R (45), co jest związane ze zmniejszoną zawartością D2Wyrażenie R i [11Wiązanie C]-rakloprydu (46). To dodatkowo potwierdza, że zmniejszone [11Wiązanie C]-rakloprydu w otyłości odzwierciedla zmniejszone D2ekspresję R prowadzącą do „syndromu niedoboru nagrody”, w wyniku którego osoby otyłe przejadają się, aby zrekompensować hipoaktywację obwodów nagrody (5). Konieczne są przyszłe badania, aby zbadać rolę D2Powinowactwo R w otyłości.
Ponieważ było to badanie retrospektywne, nie mieliśmy bezpośredniej miary wrażliwości na nagrody u naszych pacjentów. Jednak nasza interpretacja jest zgodna z najnowszymi odkryciami dotyczącymi nieliniowej zależności między wrażliwością na nagrodę (SR) a BMI (31), który został powtórzony u dzieci (33). Badania te pokazują, że w zakresie BMI osób nieotyłych istnieje dodatni związek między deklarowanym przez siebie SR a BMI, tak że wyższe BMI wiąże się ze zwiększonym SR. Zatem w normalnym zakresie wyższe BMI może wiązać się ze zwiększonym apetytem na nagrody, takie jak jedzenie. Proponujemy, aby zwiększone D2Powinowactwo R może być przyczyniającym się mechanizmem neurobiologicznym. W badaniach tych zaobserwowano również, że w zakresie otyłości istnieje ujemna zależność pomiędzy BMI i SR, tak że wyższe BMI było powiązane z obniżonym SR. Jest to zgodne z powiązaniem otyłości z niedoborem nagrody prowadzącym do kompensacyjnego przejadania się, ze zmniejszoną zawartością D2Ekspresja R będąca czynnikiem neurobiologicznym.
Nasza grupa, podobnie jak inne osoby, nie stwierdziła, aby prawidłowa waga była powiązana z D2Funkcja R w prążkowiu grzbietowym. Nieprawidłowe funkcjonowanie prążkowia grzbietowego może być szczególnie związane z otyłością i/lub uzależnieniem od jedzenia. Zredukowany D2Ekspresję R obserwuje się w prążkowiu grzbietowym u otyłych ludzi (6) oraz w zwierzęcych modelach otyłości (3). Młodzież zagrożona otyłością wykazuje większą aktywację prawego jądra ogoniastego po otrzymaniu smacznego pożywienia i nagrody pieniężnej (47). Podobnie osoby otyłe wykazują zwiększony metabolizm glukozy i aktywację w odpowiedzi na sygnały pokarmowe w prawym jądrze ogoniastym podczas hiperinsulinemii euglikemicznej (wywołanej uczuciem sytości) (48). Co ciekawe, odkryliśmy, że związek między prawidłowym BMI a [11Wiązanie C]-(+)-PHNO było najsilniejsze w prawym VS. Przyszłe badania powinny wyjaśnić rolę prążkowia grzbietowego i brzusznego oraz każdej półkuli w BMI.
Obecne badanie ma wiele ograniczeń. Po pierwsze, badanie to miało charakter retrospektywny. Po drugie, nie mierzyliśmy bezpośrednio zachowań żywieniowych ani otyłości u uczestników. Po trzecie, chociaż większość [11Sygnał C]-(+)-PHNO w VS jest powodowany przez D2R, nie mogliśmy przeanalizować wkładu D3Rs; zatem zmiany w D3Nie można całkowicie wykluczyć wyrażenia R. Wreszcie nie badaliśmy poziomów endogennej dopaminy; dlatego nie można całkowicie wykluczyć jego udziału. Badanie to stanowi podstawę do zbadania roli D2Miejsca wiązania agonisty R w etiologii, leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Podziękowanie
Autorzy dziękują pracownikom Centrum PET w Centrum Uzależnień i Zdrowia Psychicznego, w tym Alvinie Ng i Laurze Nguyen, za pomoc techniczną w gromadzeniu danych. Dziękują także Wannie Mar, Carol Borlido i Kathryn Kalahani-Bargis za pomoc w rekrutacji uczestników.
Badanie to zostało częściowo sfinansowane przez Kanadyjski Instytut Badań nad Zdrowiem (MOP-114989) i Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych (RO1MH084886-01A2).
Przypisy
Dr Nakajima informuje, że w ciągu ubiegłych 3 lat otrzymał granty od Japońskiego Towarzystwa Promocji Nauki i Funduszu Badań nad Szpitalem Inokashira oraz honoraria mówców od firm GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer i Yoshitomiyakuhin. Dr Graff-Guerrerro otrzymuje obecnie wsparcie badawcze od następujących zewnętrznych agencji finansujących: Kanadyjskie Instytuty Badań nad Zdrowiem, Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych oraz Meksykański Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Otrzymał także wynagrodzenie za usługi profesjonalne od Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc i Lundbeck; wsparcie grantowe od firmy Janssen; oraz rekompensatę za głośniki od Eli Lilly. Pan Caravaggio, pani Raitsin, dr Gerretsen i dr Wilson nie zgłosili żadnych biomedycznych interesów finansowych ani potencjalnych konfliktów interesów.
Referencje
;