Kiedy szukanie czekolady staje się przymusem: interakcja w środowisku Gene (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina,
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Opublikowany: marzec 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Abstrakcyjny

Tło

Zaburzenia odżywiania wydają się być spowodowane złożoną interakcją między czynnikami środowiskowymi i genetycznymi, a kompulsywne jedzenie w odpowiedzi na niekorzystne okoliczności charakteryzuje wiele zaburzeń odżywiania.

Materiały i Metody

Porównywaliśmy przymusowe jedzenie w postaci uwarunkowanej supresji smacznego poszukiwania pożywienia w niekorzystnych sytuacjach u podkreślonych myszy C57BL / 6J i DBA / 2J, dwóch dobrze scharakteryzowanych szczepów wsobnych, w celu określenia wpływu interakcji gen-środowisko na to zachowanie fenotyp. Ponadto przetestowaliśmy hipotezę, że dostępność receptora D2 o niskim poziomie półleżącego jest genetycznym czynnikiem ryzyka zachowania przypominającego przymus pokarmowy i że warunki środowiskowe, które indukują kompulsywne jedzenie, zmieniają ekspresję D2R w prążkowiu. W tym celu zmierzyliśmy ekspresję D1R i D2R w prążkowiu i poziomy D1R, D2R i α1R odpowiednio w przyśrodkowej korze przedczołowej metodą Western blot.

Efekt

Narażenie na warunki środowiskowe wywołuje przymusowe zachowania żywieniowe, w zależności od tła genetycznego. Ten wzorzec behawioralny jest związany ze zmniejszoną dostępnością półleżącego D2R. Ponadto, ekspozycja na pewne warunki środowiskowe zwiększa D2R i obniża poziom α1R odpowiednio w prążkowiu i przyśrodkowej korze przedczołowej zwierząt kompulsywnych. Odkrycia te potwierdzają funkcję wzajemnego oddziaływania gen-środowisko w przejawach kompulsywnego jedzenia i potwierdzają hipotezę, że niska dostępność D2R jest „konstytutywnym” genetycznym czynnikiem ryzyka dla przymusowych zachowań żywieniowych. Wreszcie regulacja w górę D2R i obniżenie poziomu α1R odpowiednio w prążkowiu i przyśrodkowej korze przedczołowej są potencjalnymi odpowiedziami neuroadaptacyjnymi, które równolegle z przejściem od motywacji do kompulsywnego jedzenia.

Cytat: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, i in. (2015) Kiedy czekolada poszukuje przymusu: gra Gene-Environment. PLoS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Redaktor akademicki: Henrik Oster, Uniwersytet w Lubece, NIEMCY

Odebrane: Sierpień 7, 2014; Przyjęty: Luty 4, 2015; Opublikowano: 17 marca 2015 r.

Prawa autorskie: © 2015 Patrono i in. Jest to artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany zgodnie z warunkami Licencja Creative Commons - uznanie autorstwa, która pozwala na nieograniczone korzystanie, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku, pod warunkiem, że oryginalny autor i źródło zostaną zapisane

Dostępność danych: Wszystkie istotne dane znajdują się w dokumencie i jego plikach informacji pomocniczych.

Finansowanie: Prace były wspierane przez Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Włochy.

Konkurencyjne zainteresowania: Autorzy zadeklarowali, że nie istnieją konkurencyjne interesy.

Wprowadzenie

Zaburzenia odżywiania są spowodowane czynnikami środowiskowymi i genetycznymi oraz ich złożonymi interakcjami [1, 2]. Istnieje jednak niewiele badań nad środowiskiem genów dotyczących ludzkich zaburzeń odżywiania [2] oraz badania na zwierzętach, w których zbadano czynniki środowiskowe i genetyczne w kompulsywnym poszukiwaniu pożywienia i spożyciu [3-6].

Stresujące doświadczenia oddziałują z czynnikami genetycznymi i zwiększają ryzyko zachowań uzależniających wywołujących zmiany w sygnałach dopaminy (DA) i norepinefryny (NE) kortykostriatalnych, które pośredniczą w przypisywaniu motywacji salience [7-9]. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że receptory dopaminy mają motywowane zachowania [10-14] i D2R w skłonności do zachowań opartych na przymusie, takich jak uzależnienie [15-17].

Inbredowe szczepy myszy dostarczają cennych modeli do badania interakcji między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi [18]. Myszy C57Bl6 ⁄ J (C57) i DBA2⁄ J (DBA) należą do najczęściej badanych szczepów wsobnych w odniesieniu do psychobiologii, ponieważ charakteryzują się wyraźnymi różnicami w wielu reakcjach behawioralnych. Cechy funkcjonalne i anatomiczne ich układów neurotransmiterów mózgowych, jak również wyniki behawioralne do bodźców wzmacniających i awersyjnych, zostały szeroko zbadane w tych szczepach, dostarczając w ten sposób ważnych informacji na temat tego, jak powiązana jest reakcja różnych systemów neuronowych na te same bodźce środowiskowe do tła genetycznego, co prowadzi do różnych (lub przeciwnych) wyników behawioralnych [19-23]. W szczególności myszy C57 i DBA są powszechnie stosowane w badaniach nadużywania narkotyków ze względu na ich różną wrażliwość na właściwości motywacyjne i zróżnicowane reakcje na uzależniające leki, takie jak alkohol, stymulatory psychomotoryczne i opiaty [7, 20, 21, 24-31]. Ponadto w odniesieniu do endofenotypów psychopatologicznych [32-34], różnice między myszami C57 i DBA w fenotypach związanych z D2R wydają się zależeć od interakcji gen-środowisko [35-37].

Myszy DBA słabo reagują na bodźce nagradzające w porównaniu z myszami C57, stan ten jest podkreślany przez przewlekłe stresujące doświadczenia, zwiększające wrażliwość na leki u myszy DBA / 2 [24]. W związku z tym wysuwamy hipotezę, że przewlekłe narażenie na stres (ograniczenie kaloryczne) wywołuje podobną motywację w kierunku smacznego jedzenia w szczepie DBA. Zbadaliśmy kompulsywne jedzenie w odniesieniu do warunkowej supresji smacznego poszukiwania pożywienia w niekorzystnych warunkach [38], u myszy C57 i DBA. Ograniczenie pokarmu u gryzoni jest powszechnie uważane za stresujące warunki, które prowadzą, między innymi, do zmiany uczulenia mózgowych systemów nagradzania i wpływają na procesy motywacji istotności atrybucji [8, 24, 39-42]. Ponadto doniesiono, że większe uwrażliwienie systemu nagrody może prowadzić do nadmiernego spożycia bardzo smacznego jedzenia [38, 43, 44], a powtarzająca się stymulacja ścieżek nagrody poprzez bardzo smaczny pokarm może prowadzić do adaptacji neurobiologicznych, które sprawiają, że zachowanie wlotowe staje się bardziej kompulsywne [45]. Z czynników środowiskowych, które wpływają na niektóre zaburzenia odżywiania, dostępność uwodzicielskich potraw jest najbardziej oczywista [45] i wykazano, że różne pokarmy ustanawiają różne poziomy kompulsywnych zachowań [45, 46]. Spośród wszystkich smacznych potraw czekolada okazała się mieć korzystne właściwości u zwierząt [9, 47-49] i jest to pokarm najczęściej związany z doniesieniami o głodzie żywności u ludzi. Zatem u ludzi zaproponowano głód i uzależnienie od czekolady [50].

Ponieważ ograniczenie kaloryczne jest stresującym doświadczeniem [24], zwierzęta zostały umieszczone w umiarkowanym harmonogramie ograniczania pokarmu [38], a ponieważ wstępna ekspozycja na smaczne jedzenie jest istotnym czynnikiem zaburzeń odżywiania [51], były także wcześniej wystawione na działanie czekolady. Przejadanie się dzieli kilka substratów nerwowych z kompulsywnym poszukiwaniem narkotyków [52, 53]. Opiera się na funkcji receptorów DA w zachowaniach związanych z narkotykami i jedzeniem [17, 51, 54, 55], zmierzyliśmy poziomy podtypu D1R i D2R w skorupie ogoniastej ogoniastej (CP), jądrze półleżącym (NAc) i receptorach adrenergicznych przyśrodkowej kory przedczołowej (mpFC) i alfa-1 (α1R) w mpFC, ponieważ NE przedczołowe jest wymagane do kompulsywnego jedzenia -szukanie [38] i α1R pośredniczą w motywacji i efektach wzmacniających leki [56-58].

Odkryliśmy, że ekspozycja na warunki środowiskowe wywołuje przymusowe zachowania żywieniowe, w zależności od tła genetycznego. Ten wzór behawioralny był związany ze zmniejszoną dostępnością półleżących D2R. Ponadto, taka ekspozycja zwiększała ekspresję D2R i zmniejszała α1R odpowiednio w prążkowiu i przyśrodkowej korze przedczołowej zwierząt kompulsywnych.

Odkrycia te potwierdzają funkcję wzajemnego oddziaływania genu ze środowiskiem w ekspresji kompulsywnego jedzenia i potwierdzają hipotezę, że niska dostępność D2R jest „konstytutywnym” genetycznym czynnikiem ryzyka zachowania przypominającego przymus. Dlatego proponujemy, że regulacja w górę D2R i obniżenie poziomu α1R odpowiednio w prążkowiu i przyśrodkowej korze przedczołowej są potencjalnymi odpowiedziami neuroadaptacyjnymi, które są równoległe do przejścia od motywowanego do kompulsywnego jedzenia.

Materiały i Metody

Zwierzęta

Samce myszy C57BL / 6JIco i DBA / 2J (Charles River, Como, Włochy), 8 – 9 tygodni w czasie eksperymentów, były trzymane w grupach i utrzymywane w cyklu a12-h / 12-h światło / ciemność (światło między 7 AM i 7 PM), zgodnie z opisem [9, 38]. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono zgodnie z prawem włoskim (Decreto Legislativo no. 116, 1992) i dyrektywą Rady Wspólnot Europejskich z listopada 24, 1986 (86 / 609 / EEC) regulującą wykorzystanie zwierząt do badań. Wszystkie eksperymenty z tego badania zostały zatwierdzone przez komisję etyki włoskiego Ministerstwa Zdrowia i dlatego zostały przeprowadzone na podstawie licencji / numeru identyfikacyjnego zezwolenia: 10 / 2011-B, zgodnie z włoskimi przepisami dotyczącymi wykorzystywania zwierząt do badań (ustawodawstwo DL 116 / 92 ) i wytyczne NIH dotyczące opieki nad zwierzętami. Podjęto odpowiednie środki, aby zminimalizować ból i dyskomfort zwierząt. Grupy kontrolne poddano tylko „krótkiej wstępnej ekspozycji” na czekoladę (dni 2); Grupy zestresowane poddano „ekspozycji wstępnej” na czekoladę, „ograniczeniu kalorycznemu” i „krótkiej ekspozycji wstępnej” na czekoladę przed rozpoczęciem procedury supresji kondycjonowanej (patrz szczegóły metodologiczne powyżej).

Wszystkie eksperymenty przeprowadzono w fazie lekkiej.

Procedura tłumienia kondycjonowanego

Urządzenie do testu kondycjonowanego tłumienia zostało wcześniej opisane [38]. Kubek z pleksiglasu (średnica 3.8 cm) umieszczono w każdej komorze i przymocowano, aby zapobiec ruchowi: kubek 1 zawierał 1 g czekolady mlecznej (Kraft) (komora czekoladowa, CC), a drugi kubek był pusty (komora pustego sejfu , WYJŚCIE).

W skrócie, procedura była następująca: od Dnia 1 do Dnia 4 (faza treningowa), myszy (Kontrolne, Zestresowane grupy dla każdego szczepu) były umieszczane pojedynczo w alejce, a przesuwane drzwi były otwierane, aby umożliwić im swobodne wejście do obu komór i zbadaj całą aparaturę pod kątem minut 30. W dniu 5 zwierzęta eksponowano na parowanie wstrząsów lekkich stóp. Pozyskiwanie skojarzenia bodźca warunkowego (lekkiego) bodźca warunkowego zostało ustanowione w innym aparacie, obejmującym komorę z pleksiglasu 15 × 15 × 20 cm z czarno-białym paskiem na ścianach 2 (aby odróżnić ją od klimatyzowana aparatura tłumiąca) i podłoga ze stali nierdzewnej, przez którą dostarczono wstrząsy. Światło zostało wyprodukowane przez lampę halogenową (10W, Lexman) pod podłogą siatki, która była włączona dla okresów 5, 20-sek każdego 100; w każdym okresie, po włączeniu światła dla 19, dostarczono wstrząs 1-mA 0.15-sek. Ta sesja asocjacji wstrząsu świetlnego trwała przez 10 min, po czym nastąpił okres spoczynku 10-min, po którym podano kolejną identyczną sesję asocjacji szoku świetlnego 10-min; ogólnie, myszy otrzymały pary szokowe 10 w sesji 30-min. W dniach 6 – 8 myszy pozostawiono w spokoju w klatce domowej. W dniu 9, warunkowa supresja poszukiwania czekolady była mierzona w sesji testowej (dzień testu kondycjonowanego tłumienia), w której myszy miały dostęp do czekolady w 1 komór 2, w których czekolada została umieszczona podczas fazy treningowej. W komorze, która zawierała czekoladę (CC), CS (światło) przedstawiono zgodnie z paradygmatem asocjacji wstrząsu lekkiej stopy (z wyjątkiem okresu odpoczynku 10-min, który został wyeliminowany). Światło było wytwarzane przez lampę halogenową pod podłogą siatki, która była włączona dla okresów 20-sek co 100 sek. Ta sesja trwała 20 min; ogólnie, myszy otrzymały okresy 10 20-sec w sesji 20-min.

Sesja testowa rozpoczęła się od pierwszego wybuchu światła 20-sec. Czas spędzony w każdej komorze 2 był rejestrowany przez całą sesję. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono w eksperymentalnych pomieszczeniach z tłumieniem dźwięku, które pośrednio oświetlono standardową lampą (60 W). W przypadku wszystkich testów behawioralnych dane zbierano i analizowano za pomocą „EthoVision” (Noldus, Holandia), w pełni zautomatyzowanego systemu śledzenia wideo. Uzyskany sygnał cyfrowy był następnie przetwarzany przez oprogramowanie w celu wyodrębnienia „czasu spędzonego” (w sekundach) w komorach, który wykorzystano jako surowe dane do oceny preferencji / awersji w każdym sektorze aparatu dla każdego podmiotu.

Dwie grupy myszy dla każdego szczepu użyto w eksperymencie kondycjonowanej supresji: kontrola (kontrola n = 6) i stres (podkreślono n = 8).

Procedura eksperymentalna

Procedura eksperymentalna jest przedstawiona w Rys. 1.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (45KB)

oryginalny obraz (196KB)

Rys. 1. Harmonogram procedury eksperymentalnej. (Widzieć Metody dla szczegółów.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Wstępna ekspozycja na czekoladę

Zwierzęta w zestresowanych grupach (Stressed C57 i Stressed DBA) eksponowano na czekoladę przez 7 dni aż do 18 (od dnia -24 do dnia -18, Rys. 1) dni przed rozpoczęciem klimatyzowanej procedury tłumienia. Myszy były „losowo” izolowane codziennie przez godziny 4; dostarczono czekoladę mleczną i standardową żywność ad libitum. Dwa dni po zakończeniu tego harmonogramu (dzień -15, Rys. 1) myszy w grupie poddanej stresowi poddano ograniczeniu kalorycznemu (ograniczenie jedzenia, FR).

Ograniczenie kaloryczne

Myszy przydzielono do schematu żywienia: otrzymywały pokarm ad libitum (Grupy kontrolne) lub zostały poddane reżimowi ograniczonemu żywieniu (FR, grupy zestresowane). W warunkach ograniczenia kalorycznego żywność podawano raz dziennie (07.00 pm) w ilości dostosowanej tak, aby wywołać utratę 15% pierwotnej masy ciała. w ad libitum stan, jedzenie podawano raz dziennie (07.00 pm) w ilości dostosowanej do przekroczenia dziennego spożycia [38].

Zwierzęta umieszczano w umiarkowanym harmonogramie FR [29] dla dni 10 (od dnia -15 do dnia -6, Rys. 1), aż do 6 dni przed rozpoczęciem klimatyzowanej procedury tłumienia (dzień 1, Rys. 1). Sześć dni przed rozpoczęciem fazy treningowej zwierzęta zostały zwrócone ad libitum karmienie w celu wykluczenia jakichkolwiek skutków niedoboru diety w dniu testu na supresję kondycjonowaną.

Krótka wstępna ekspozycja na czekoladę

Aby zapobiec wszelkim niespecyficznym reakcjom na czekoladę w grupach, które nie zostały poddane opisanemu powyżej warunkowi „wstępnej ekspozycji” (grupy kontrolne), zarówno grupy kontrolne, jak i stresujące, zostały wystawione na czekoladę według tego samego harmonogramu dla dni 2, dni 2 przed rozpoczęciem procedury tłumienia klimatyzacji („krótka ekspozycja wstępna”).

Spożycie czekolady i masa zwierząt

Mierzono spożycie czekolady w różnych fazach kondycjonowanej procedury tłumienia (przed ekspozycją, treningiem, testem) i rejestrowano masę zwierząt. Myszy ważono: pierwszy dzień eksperymentu (przed rozpoczęciem procedury eksperymentalnej), dni fazy treningowej i dzień warunkowego testu tłumienia.

Ekspresja receptorów dopaminergicznych i noradrenergicznych u myszy kontrolnych i poddanych stresowi DBA

Ekspresja receptorów α1R, D1R i D2R w regionach mózgu 3 [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); a CP (D1R, D2R)] mierzono metodą Western blot w kontroli (kontrolna DBA n = 6) i stresujące zwierzęta (podkreślone DBA n = 8), te same grupy stosowane w eksperymencie z kondycjonowaną supresją.

Ekspresja receptora dopaminergicznego i noradrenergicznego u nieleczonych myszy C57 i DBA

Wyjściową ekspresję receptorów D1R i D2R w mpFC, NAc i CP, jak również linię podstawową α1R w mpFC mierzono u zwierząt naiwnych obu szczepów [naïve C57 (n = 6) i naiwny DBA (n = 6)] przez western plama. Doświadczenie to przeprowadzono na zwierzętach nie poddanych ani warunkom środowiskowym (przed ekspozycją na czekoladę, FR), ani warunkowej procedurze supresji (grupy naiwne) w celu przetestowania hipotezy, że dostępność receptorów D2 o niskiej prążkowiu jest genetycznym czynnikiem ryzyka przymusu pokarmowego podobne do zachowania.

Western blotting

Myszy uśmiercono przez dekapitację, a mózgi usunięto 1 h po warunkowym teście supresji, z wyjątkiem grup naiwnych. Tkankę przedczołową, nabłonkową i prążkowia wycięto i trzymano w ciekłym azocie. Stemple mpFC, NAc i CP uzyskano z zamrożonych wycinków mózgu, jak podano [59] (S1 Rys.) i przechowywane w ciekłym azocie do dnia testu. Każdą próbkę tkanki homogenizowano w 4 ° C w buforze do lizy (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) z koktajlem inhibitora proteazy (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , USA).

Ekstrakt tkankowy odwirowano przy 12,000 g przy 4 ° C przez 30 min. Supernatant traktowano w taki sam sposób jak ekstrakt tkankowy. Na koniec, supernatant usunięto i przechowywano w 80 ° C.

Zawartość białka mierzono w teście Bradforda (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA).

MpFC, NAc i CP analizowano stosując odpowiednio 60 ug, 30 ug i 30 ug każdej próbki białka po dodaniu buforu do próbek (0.5 M Tris, 30% glicerol, 10% SDS, 0.6 M ditiotreitol, 0.012 błękit bromofenolowy) i gotowanie przez 5 min w 95 ° C. Białka rozdzielono przez elektroforezę na żelach 10% akryloamid / bisakrylamid i przeniesiono elektroforetycznie na membrany nitrocelulozowe, które następnie zablokowano dla 1 h przy 22 ° C – 25 ° C w soli fizjologicznej buforowanej Tris (w mM: 137 NaCl i 20 Tris-HCl , pH 7.5), zawierający 0.1% Tween 20 (TBS-T) i 5% mleka niskotłuszczowego.

Błony inkubowano z pierwszorzędowymi przeciwciałami [królik anty-dopamina D1 (Immunological Sciences) i króliczym anty-dopaminowym receptorem D2 (Immunological Sciences), rozcieńczonym 1: 800 w TBS-T z 5% niskotłuszczowym lub króliczym anty-alfa1- receptor adrenergiczny (Abcam), rozcieńczony 1: 400 z 1% niskotłuszczowym mlekiem przez noc w 4 ° C. Po intensywnym przemyciu w TBS-T błony inkubowano przez 1 h w temperaturze pokojowej (22 ° C – 25 ° C) z przeciwciałami wtórnymi sprzężonymi z HRP [przeciwkrólicze IgG rozcieńczone 1: 8000 (nauki immunologiczne) w TBS- T z 5% niskotłuszczowym mlekiem] i opracowany z ECL-R (Amersham). Sygnały skanowano cyfrowo i oznaczano ilościowo za pomocą oprogramowania do obrazowania densytometrycznego (imagej 64), znormalizowanego do tubuliny.

Statistics

Eksperyment z supresją warunkową.

Dla warunkowego testu tłumienia przeprowadzono analizy statystyczne przez czas (s) spędzony w centrum (CT), w komorze, która zawierała czekoladę (CC) oraz w pustej bezpiecznej komorze (ES-C) podczas fazy treningu (ogólnie średnia z dni treningu 4) oraz w dniu warunkowego testu tłumienia. Dane analizowano za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami, z 2 między czynnikami między grupami (szczep, poziomy 2: C57, DBA; leczenie, poziomy 2: kontrola, stres) i 1 w obrębie grupy (komory, poziomy 3: CT, CC , WYJŚCIE). Średni czas spędzony w komorach CC i ES-C porównywano za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami w każdej grupie. Porównania między grupami analizowano w razie potrzeby za pomocą jednokierunkowej analizy wariancji.

Spożycie czekolady i waga.

Spożycie czekolady podczas treningu (ogólna średnia z dni 4) i dnia testu z supresją kondycjonowaną analizowano za pomocą dwukierunkowej ANOVA (szczep, poziomy 2: C57, DBA; leczenie, poziomy 2: kontrola, stres). Spożycie czekolady podczas fazy przedekspozycyjnej analizowano jednokierunkową ANOVA (szczep: Stressed C57, Stressed DBA). Masę zwierząt rejestrowano również w pierwszym dniu eksperymentu (przed procedurą eksperymentalną), w fazie treningowej iw dniu warunkowego testu tłumienia. Dane analizowano dwukierunkowo ANOVA (szczep, poziomy 2: C57, DBA; leczenie, poziomy 2: kontrola, stres).

Ekspresja receptorów dopaminergicznych i noradrenergicznych u myszy kontrolnych i poddanych stresowi DBA.

Ekspresję D1R i D2R w poziomach mpFC, NAc i CP oraz D1R, D2R i α1R w stresującym DBA w porównaniu z kontrolnym DBA analizowano jednokierunkową ANOVA (leczenie, poziomy 2: kontrola DBA, podkreślony DBA).

Ekspresja receptorów dopaminergicznych i noradrenergicznych u nieleczonych myszy C57 i DBA.

Ekspresja D1R i D2R w poziomach mpFC, NAc i CP oraz D1R, D2R i α1R u nieleczonych zwierząt C57 i DBA (naiwny C57, naiwny DBA) analizowano jednokierunkową ANOVA (szczep, poziomy 2: C57, DBA) .

Efekt

Warunkowy eksperyment supresji: zachowanie poszukujące pożywienia u zestresowanych myszy DBA

Aby ocenić wzajemne oddziaływanie między genetycznym tłem a warunkami środowiskowymi narażenia na ekspresję kompulsywnych zachowań żywieniowych, czas spędzony w CC i ES-C na różnych fazach (trening i test) procedury supresji warunkowej przedstawionej przez grupy Zestresowane i Kontrolne obu szczepów oceniano (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA).

W analizie fazy treningowej zaobserwowaliśmy istotną interakcję odkształcenie x traktowanie x komora (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Porównanie czasu spędzonego w CC i ES-C w każdej grupie wskazało, że tylko grupy kontrolna C57 i zestresowana DBA preferowały CC w porównaniu z ES-C podczas fazy treningu (kontrola C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; Zestresowana DBA: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Rys. 2), spędzając więcej czasu w CC niż ES-C.

Rys. 2. Uwarunkowane szkolenie supresyjne u myszy C57 i DBA.

Czas spędzony (sek. ± SE) w komorze zawierającej czekoladę (CC) oraz w pustej bezpiecznej komorze (ES-C) podczas fazy treningu przez grupy kontrolne C57 / DBA (n = 6 dla każdej grupy) (A) i zestresowane C57 / Myszy DBA (n = 8 w każdej grupie) (B). * p <0.05 w porównaniu z ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Jeśli chodzi o wyniki testu, zaobserwowaliśmy istotną interakcję między odkształceniem, traktowaniem i komorą (F (1,72) = 6.0; p <0.001). Te dwa szczepy wykazywały różne wzorce czasu spędzonego w CC i ES-C. Obie grupy kontrolne (C57, DBA) spędzały więcej czasu w ES-C w porównaniu z komorą zawierającą czekoladę (CC), w której obecny był bodziec kondycjonowany (CS) (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), co wskazuje na warunkową supresję poszukiwania czekolady podczas prezentacji CS. W przeciwieństwie, podczas gdy zestresowane myszy C57 nie wykazywały znaczącej tendencji ani niechęci do żadnej z komór (F (1,14) = 381; ns), zestresowane myszy DBA spędzały więcej czasu w CC w porównaniu z ES-C, (F ( 1,14, 7.38) = 0.05, XNUMX; p <XNUMX, XNUMX) (Rys. 3), tym samym wskazując na poszukiwanie pożywienia pomimo jego możliwych szkodliwych konsekwencji.

 

Rys. 3. Test supresji warunkowej u myszy C57 i DBA.

Czas spędzony (sek. ± SE) w komorze zawierającej czekoladę (CC) oraz w pustej bezpiecznej komorze (ES-C) podczas kondycjonowanego testu supresji przeprowadzonego przez grupy kontrolne C57 / DBA (n = 6 dla każdej grupy) (A) i poddane stresowi C57 / Myszy DBA (n = 8 w każdej grupie) (B). * p <0.05; ** p <0.01 w porównaniu z CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Wyniki te wskazują, że ekspozycja na nasze warunki środowiskowe sprawiła, że ​​poszukiwania czekolady były nieprzepuszczalne dla sygnałów karania, przekształcając adaptacyjne zachowanie poszukujące pożywienia w kompulsywne poszukiwanie tylko u myszy DBA (Rys. 3).

Spożycie czekolady i waga

Aby ocenić spożycie czekolady przedstawione przez grupy kontrolne i stresowe obu szczepów (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA), zużycie czekolady oceniono podczas różnych faz (przed ekspozycją, treningiem, testem) kondycjonowanego procedura tłumienia.

Jeśli chodzi o spożycie czekolady w fazie przedekspozycyjnej, nie było znaczącej różnicy między stresowanymi myszami C57 i stresującymi DBA (F (1,14) = 0.83; ns) (Rys. 4).

 

Rys. 4. Spożycie czekolady w grupach kontrolnych C57 / DBA i stresujących.

Spożycie czekolady u zwierząt kontrolnych C57 / DBA (n = 6 dla każdej grupy) i zestresowanych (n = 8 dla każdej grupy) odnotowano podczas wstępnej ekspozycji (A), treningu (B) i testu (C). Dane wyrażono jako średnie gramy (ogólna średnia z dni ± SE dla A i B). * p <0.05; *** p <0.001 w porównaniu z grupą kontrolną tego samego szczepu. ### p <0.001 w porównaniu z tą samą grupą innego szczepu.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Jeśli chodzi o spożycie czekolady podczas fazy treningowej, wystąpiła istotna interakcja między odkształceniem a leczeniem F (1,24) = 20.10; p <0.001). W indywidualnych porównaniach między grupami zauważyliśmy istotną różnicę między kontrolną DBA a stresującą DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), kontrolna C57 a zestresowana C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001) i zestresowane C57 kontra zestresowane myszy DBA ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Rys. 4). Podkreślone zwierzęta DBA wykazywały znacznie wyższe spożycie czekolady w porównaniu ze wszystkimi innymi grupami.

Analiza spożycia czekolady w dniu testu wykazała istotną interakcję szczep x traktowanie (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Indywidualne porównania międzygrupowe wykazały istotną różnicę między kontrolą a DBA zestresowanym ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), kontrolnym i zestresowanym C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) i Zestresowane myszy C57 i zestresowane myszy DBA ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) (Rys. 4). Podkreślone zwierzęta DBA doświadczyły znacznie większego spożycia czekolady w porównaniu ze wszystkimi innymi grupami, co sugeruje kompulsywne spożywanie czekolady, zgodnie z poszukiwanym zachowaniem w warunkowym teście supresji.

Wreszcie, w odniesieniu do wyników wagi, analiza statystyczna wykazała, że ​​waga zwierząt nie różniła się znacząco między grupami w pierwszym dniu eksperymentu (przed rozpoczęciem procedury eksperymentalnej (F (1,24) = 2.22; ns) w fazie treningowej (F ( 1,24) = 2.97; ns) oraz w dniu warunkowego testu tłumienia (F (1,24) = 0.58; ns) (Rys. 5).

Rys. 5. Waga zwierzęcia.

Waga kontrolna (n = 6 dla każdej grupy) i podkreślona (n = 8 dla każdej grupy) Grupy C57 / DBA zmierzone przed rozpoczęciem manipulacji (A), w pierwszym dniu treningowym (B) iw dniu testu (C). Dane wyrażono jako gram ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Ogólnie rzecz biorąc, nasze dane wykazują silną interakcję między czynnikami genetycznymi a warunkami środowiskowymi w ekspresji kompulsywnego jedzenia, zgodnie z wcześniejszymi badaniami, które opisywały krytyczną funkcję tych czynników w niektórych zaburzeniach odżywiania [3-5, 38].

Ekspresja receptora dopaminergicznego i noradrenergicznego w mpFC, NAc i CP stresujących DBA vs myszy kontrolnych DBA

Aby ocenić ekspresję receptorów dopaminergicznych i noradrenergicznych u zwierząt wykazujących podobne do jedzenia zachowania (podkreślone DBA), ekspresję α1R, D1R i D2R w mpFC, jak również D1R i D2R w NAc i CP oceniano w Stressed vs. Kontrolne myszy DBA (Rys. 6).

 

Rys. 6. Ekspresja receptorów DA i NE w szczepie DBA.

Ekspresja D1R i D2R w CP i NAc (A) oraz D1R, D2R i α1 w mpFC (B) zestresowanej DBA (n = 8) i grupy kontrolnej (n = 6). * p <0.05; ** p <0.01 w porównaniu z grupą kontrolną. Dane przedstawiono jako stosunek względny ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2R były regulowane w górę w NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) i CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01) zestresowanych DBA w porównaniu z kontrolnymi myszami DBA (Rys. 6), wskazując na selektywny wpływ na receptory D2 prążkowia u zwierząt wykazujących zachowania podobne do kompulsywnego jedzenia. Nie stwierdzono istotnego wpływu na receptory D1. Ekspresja α1Rs była niższa w mpFC grupy zestresowanych DBA w porównaniu z kontrolnymi myszami DBA (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Rys. 6). Nie zaobserwowano znaczącego wpływu na ekspresję receptorów D1R lub D2R przedczołowych.

Ekspresja receptora dopaminergicznego i noradrenergicznego w mpFC, NAc i CP naiwnych DBA w porównaniu z naiwnymi myszami C57

W celu oceny podstawowej dostępności receptorów α1R, D1R i D2R, ekspresję α1R, D1R i D2R w mpFC, jak również D1R i D2R w NAc i CP oceniano w dwóch różnych grupach zwierząt naiwnych obu szczepów ( naiwna C57 i naiwna DBA) (Rys. 7).

 

Rys. 7. Ekspresja receptorów DA i NE u naiwnych zwierząt C57 i DBA.

Ekspresja D1R i D2R w CP i NAc (A) oraz D1R, D2R i α1 w mpFC (B) naiwnych grup C57 / DBA (n = 6 dla każdej grupy). ** p <0.01 w porównaniu z naiwną grupą innego szczepu. Dane przedstawiono jako stosunek względny ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Zaobserwowaliśmy znacząco selektywnie niższą dostępność D2R w NAc u naiwnych myszy DBA w porównaniu z naiwnymi myszami C57 (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Żadnej innej istotnej różnicy nie zaobserwowano w D1R, D2R ani α1R w innych obszarach mózgu (Rys. 7). Wyniki te, zgodne z poprzednimi danymi [4, 54, 60, 61], popierają hipotezę, że niska dostępność D2R jest „konstytutywnym” genetycznym czynnikiem ryzyka leżącym u podstaw podatności na nieprzystosowawcze jedzenie.

Dyskusja

Oceniliśmy kompulsywne jedzenie w kategoriach warunkowej supresji smacznego poszukiwania / spożywania pokarmu w niekorzystnych warunkach [38] u myszy C57 i DBA. Narażenie na warunki środowiskowe wywołało podobne do przymusu zachowania żywieniowe, w zależności od tła genetycznego. Co więcej, ten wzorzec behawioralny wydaje się być związany z niską dostępnością półleżących receptorów D2. Zaobserwowaliśmy również regulację w górę D2R i obniżenie poziomu α1R odpowiednio w prążkowiu i mpFC - potencjalnie neuroadaptacyjną odpowiedź, która równolegle z przejściem od zmotywowanych do przymusowych zachowań związanych z jedzeniem.

Nasze eksperymenty sugerują, że interakcja między dostępem do wstępnej ekspozycji czekolady a ograniczeniem kalorycznym sprawia, że ​​poszukiwanie czekolady staje się nieprzepuszczalne dla sygnałów karania, przekształcając adaptacyjne poszukiwanie pożywienia w przymusowe zachowania żywieniowe. Warto zauważyć, że to zachowanie zależy silnie od genotypu. Wyniki testu warunkowego tłumienia wskazują, że tylko stresujące zwierzęta DBA wykazywały zachowania poszukujące pokarmu, pomimo możliwych szkodliwych konsekwencji.

Efektu tego nie można przypisać różnicy w wrażliwości na wstrząsy między myszami C57 i DBA, jak pokazuje eksperyment wspomagający (patrz Metody S1 i S2 Rys.) i według zgłoszeń innych grup [62]. Co więcej, zachowanie zwierząt poszukujących pokarmu rozwinęło się u zwierząt poddanych stresowi DBA, równolegle z zachowaniem wynikającym z przyjmowania pokarmu, co wykazało wysokie spożycie czekolady wykazane przez tę grupę. Chociaż spożywanie dużych ilości smacznych potraw może wskazywać na zwiększoną motywację do jedzenia, to pomimo szkodliwych konsekwencji, takich jak tolerowanie kary w celu jej uzyskania, odzwierciedla patologiczną motywację do jedzenia (przymus) [5].

Tak więc, podczas gdy myszy DBA stanowią „idealny model” odporności na narkotyki [24] i zaburzenia związane z żywnością w normalnych warunkach (obecne wyniki), stają się najbardziej wrażliwe na leki [24] i skutki związane z żywnością, gdy są poddane szczególnym presjom środowiskowym. Ponadto wstępne eksperymenty wskazują, że ekspozycja na tylko jedną z tych zmiennych (osobna wstępna ekspozycja na czekoladę lub ograniczenie kaloryczne) nie wywołuje tego fenotypu (Metody S1 i S3 Rys.). Zatem tylko uzależniający wpływ warunków środowiskowych (przed ekspozycją na czekoladę i ograniczenie kaloryczne) sprawia, że ​​zachowanie odżywiania jest oporne na sygnały kary (przymusowe zachowania żywieniowe). Ten wynik jest zgodny z dowodami, które pokazują, że dostępność smacznych [46, 51], ekspozycja na stres [1, 63-65], a synergistyczny związek między stresem a ograniczeniem kalorii jest najważniejszym czynnikiem promującym zaburzenia odżywiania u ludzi i modeli zwierzęcych [65-67].

Przejście od zmotywowanych do przymusowych zachowań związanych z jedzeniem wykazane przez podkreślone myszy DBA wydaje się być związane ze zmienioną ekspresją receptorów dopaminergicznych i noradrenergicznych w obwodzie pFC-NAc-CP. W rzeczywistości, podkreślone myszy DBA, które wykazywały kompulsywne zachowania żywieniowe (jak wykazano przez brak warunkowej supresji), wykazały zwiększoną regulację D2R w NAc i CP oraz obniżenie poziomu α-1AR w mpFC, w porównaniu z kontrolnym DBA. Aby wykluczyć, że zaobserwowane efekty mogą być wywołane przez różną ilość konsumpcji czekolady podczas sesji testowej pokazanej przez Kontrolę i Podkreślenie DBA, przeprowadzono dodatkowy eksperyment. Warunki doświadczalne i procedura były takie, jak opisano dla DBA kontrolnego i zestresowanego, ale ekspresję receptorów przeprowadzono na mózgach usuniętych z myszy bez spożycia czekolady (w dniu testu). Wyniki tego eksperymentu (Metody S1 i S4 Rys.), wyraźnie wykluczyć, że regulacja D2R w NAc i CP, jak również regulacja w dół α-1AR w mpFC pokazana przez Stressed DBA może być wywołana konsumpcją czekolady.

Wyniki zaobserwowane w NAc i CP stresowanych myszy DBA nie pozwalają nam określić wpływu na transmisję DA - tj. Czy zmiany zwiększają ton dopaminergiczny, co wymaga bardziej szczegółowych informacji na temat postaci receptora D2 - np. Proporcji 2 alternatywne warianty składania mRNA, D2R-long (D2L) i D2R-short (D2S) - w obszarach 2, ponieważ względna proporcja izoform w prążkowiu wpływa na neuronalne i behawioralne wyniki koaktywacji D1R i D2 / 3R [68-70]. Postawiliśmy hipotezę, że wzrost receptorów postsynaptycznych i wynikający z tego wzrost transmisji dopaminy podtrzymują motywację i ożywiają zachowania poszukujące pokarmu [11]. Potrzebne są jednak bardziej szczegółowe badania, aby zbadać, jaki typ D2R ma wpływ na naszą procedurę eksperymentalną.

Zwiększona ekspresja D2R w prążkowiu u zestresowanych myszy DBA wydaje się kontrastować z hipotezą sugerującą, że obniżenie poziomu prążkowia D2R jest neuroadaptacyjną odpowiedzią na nadmierne spożycie smacznego pokarmu. Jednakże, obniżenie poziomu prążkowia D2R zostało opisane jako neuroadaptacyjna odpowiedź na nadmierne spożycie smacznego pokarmu i przyjmowanie leków u ludzi i zwierząt [4, 44, 60, 71-75], ale także genetyczny czynnik ryzyka leżący u podstaw podatności na niewłaściwe jedzenie [4, 54, 60, 61, 75]. Większa ekspresja D2R w prążkowiu, którą zaobserwowaliśmy w tym badaniu, może być wynikiem neuroadaptacyjnej odpowiedzi na nasze warunki środowiskowe (przed ekspozycją, ograniczenie kalorii) leżące u podstaw konkretnego objawu (kompulsywne jedzenie), które jest wspólne dla innych, bardziej złożonych zaburzeń odżywiania. Dyskusja na ten temat często dotyczyła zaburzeń związanych z otyłością i objadaniem się, w których rozwijają się złożone wzorce zachowań (takie jak zwiększona masa ciała, okresowe epizody karmienia, wydłużony dostęp do wysokotłuszczowej diety), a nie przymusowe zachowania żywieniowe per se, jak oceniono w tym badaniu.

Coraz więcej dowodów wskazuje na prążkowie D1R i D2R w obliczeniach kosztów i korzyści, które determinują gotowość do podjęcia wysiłku w uzyskaniu preferowanej nagrody, wpływając w ten sposób na motywowane zachowanie [10-14]. Ponadto optymalne zachowania ukierunkowane na cel i motywacja wydają się korelować z wyższymi poziomami D2R w prążkowiu [12, 76-79]. Nasze badanie wskazuje, że nadmierna ekspresja D2R prążkowia jest również powiązana z patologicznym fenotypem behawioralnym, co wywołuje hipotezę, że optymalna ekspresja D2R jest neuronalnym korelatem idealnych zachowań ukierunkowanych na cel i motywacji.

Innym istotnym wynikiem była mniejsza dostępność D2R w NAc naiwnych DBA w porównaniu z myszami naiwnymi C57. Jak wspomniano, sugerowano, że zmniejszona ekspresja D2R jest genetycznym czynnikiem ryzyka podatności na nieprzystosowawcze jedzenie [4, 54, 60, 61, 75]. Ponadto zaproponowano, że zmniejszona dostępność receptora dopaminergicznego D2 / D3 w prążkowiu brzusznym nadaje zwiększoną skłonność do eskalacji przyjmowania leku i koreluje z wysoką impulsywnością [16, 79, 80]. Ponadto doniesiono, że myszy DBA / 2 mają wysoki poziom impulsywności [81, 82]. Tak więc spekulujemy, że niska akumulacja D2R obserwowana u naiwnych myszy DBA odpowiada za zróżnicowaną skłonność do rozwoju kompulsywnego jedzenia w określonych warunkach środowiskowych, takich jak ograniczenie kaloryczne i dostępność smacznego jedzenia - czynniki, które wpływają na rozwój i ekspresję zaburzeń odżywiania [4, 46, 64, 83, 84].

Zaobserwowaliśmy zmniejszoną ekspresję przedczołową α1R u myszy DBA zestresowanych i kontrolnych. Chociaż sugerowano, że przedczołowa transmisja NE jest wymagana dla motywowanych zachowań związanych z żywnością [9] i chociaż neurony NE (w szczególności poprzez α1R) pośredniczą w wzmacniających efektach narkotyków [57, 58, 85], żadne badanie nie zbadało udziału preadontancyjnych receptorów noradrenergicznych w przymusowych zachowaniach żywieniowych. Nasze wyniki poszerzają wcześniejsze ustalenia dotyczące funkcji NE przedczołowego przekazywania w zmotywowanych zachowaniach związanych z żywnością, sugerując, że określone receptory rządzą nieprawidłową motywacją związaną z kompulsywnym jedzeniem. Obniżenie poziomu α1R w mpFC może wskazywać na proces adaptacyjny, który leży u podstaw przesunięcia od motywacji do kompulsywnego zachowania, napędzany wyblakłą rolą kory i dominującą funkcją prążkowia. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby zbadać tę hipotezę.

Podwzgórze jest jednym z najważniejszych obszarów mózgu regulujących przyjmowanie pokarmu [86-88]. Jednakże sugerowano, że różne obwody mózgu, inne niż te regulujące głód i sytość, biorą udział w konsumpcji żywności [60, 89]. Ponadto kilka neuroprzekaźników i hormonów, w tym DA, NE, acetylocholina, glutaminian, kannabinoidy, opioidy i serotonina, a także neuropitydy zaangażowane w homeostatyczną regulację przyjmowania pokarmu, takie jak oreksyna, leptyna i grelina, biorą udział w nagradzającym działaniu żywności [60, 90-92]. Zatem regulacja przyjmowania pokarmu przez podwzgórze wydaje się być związana z różnymi obwodami nerwowymi przetwarzającymi satysfakcjonujące i motywujące aspekty przyjmowania pokarmu [60], takie jak układ przedczołowo-półleśny. Należy zauważyć, że myszy C57 i DBA wykazują liczne różnice w zachowaniu, a funkcjonalne i anatomiczne cechy ich mózgowych układów neuroprzekaźników zostały szeroko zbadane u tych wsobnych szczepów [19, 23], co sugeruje inną, zależną od obciążenia regulację motywacji, nagrody, uczenia się i obwodów sterowania.

Najlepiej ugruntowanym mechanizmem związanym z przetwarzaniem satysfakcjonujących i motywujących aspektów żywności (i narkotyków) jest obwód nagrody dopaminergicznej mózgu [45, 51, 60]. Uważa się, że powtarzająca się stymulacja ścieżek nagrody DA wywołuje adaptacje neurobiologiczne w różnych obwodach nerwowych, co powoduje, że poszukiwanie zachowania staje się „kompulsywne” i prowadzi do utraty kontroli nad przyjmowaniem pożywienia (lub leków) [51, 60].

Sugerowano, że w różnych warunkach dostępu, silna zdolność wywoływania nagród przez smaczne potrawy może prowadzić do modyfikacji behawioralnej poprzez zmiany neurochemiczne w obszarach mózgu związanych z motywacją, uczeniem się, poznaniem i podejmowaniem decyzji, które odzwierciedlają zmiany wywołane przez nadużywanie narkotyków [83, 93-99]. W szczególności zmiany w wynagrodzeniu, motywacji, pamięci i obwodach kontrolnych po wielokrotnym narażeniu na smaczny pokarm są podobne do zmian obserwowanych po powtarzanej ekspozycji na lek [60, 95]. U osób podatnych na te zmiany spożywanie dużych ilości smacznego jedzenia (lub leków) może zakłócić równowagę między motywacją, nagrodą, nauką i obwodami kontrolnymi, zwiększając tym samym wartość wzmacniającą smacznego jedzenia (lub leku) i osłabiając obwody sterujące [51, 60].

Na podstawie tej obserwacji i wyników obecnych badań można zaproponować, że przejście od zachowań motywowanych do kompulsywnych zachowań związanych z jedzeniem obserwowane u myszy DBA może być związane z oddziaływaniem między podatnością genetyczną (dostępność receptorów D2 o niskim poziomie półleżącym obserwowana w tym badaniu, jak również różnice w innych neuroprzekaźnikach i hormonach biorących udział w obwodach mózgu związanych z żywnością) i ekspozycji na warunki środowiskowe, które, indukując regulację D2R i obniżenie poziomu α1R odpowiednio w prążkowiu i mpFC, mogą prowadzić do „niezrównoważonej” interakcji między obwodami, które motywują zachowanie i obwody, które kontrolują i hamują przedwczesne reakcje [60, 95].

wnioski

Istnieje niewiele badań dotyczących interakcji gen-środowisko w zaburzeniach odżywiania ludzi [2]. Model zwierzęcy, który tutaj proponujemy, może być wykorzystany do zrozumienia, w jaki sposób czynniki środowiskowe oddziałują z odpowiedzialnością genetyczną i czynnikami neurobiologicznymi, aby promować ekspresję podobnych do przymusu zachowań żywieniowych, a także dostarczać nowych informacji na temat uzależnienia od narkotyków.

Informacje uzupełniające

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

figaudział

 

1 / 5

Reprezentatywna pozycja wykrawania w przyśrodkowej przedniej części kory (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) i Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 Rys. Pozycja wykrawania.

Reprezentatywna pozycja wykrawania w przyśrodkowej przedniej części kory (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) i Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(SPRZECZKA)

S2 Rys. Próg czułości na wstrząsy u myszy C57 i DBA.

Wrażliwość na wstrząsy u zwierząt C57 i DBA (Metody S1). Średni (μA ± SE) próg wstrząsu obserwowany u zwierząt C57 i DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(SPRZECZKA)

S3 Rys. Test supresji warunkowej u myszy DBA.

Czas spędzony (sek ± SE) w komorze zawierającej czekoladową (CC) pustą komorę bezpieczną (ES-C) podczas testu warunkowego tłumienia przez wstępnie wyeksponowane DBA i grupy DBA Food Restricted.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(SPRZECZKA)

S4 Rys. Ekspresja receptorów DA i NE u myszy DBA.

Ekspresja receptorów D2 w CP i NAc, jak również α1 w mpFC zestresowanych i kontrolnych myszy DBA (n = 6 dla każdej grupy). * p <0.05 w porównaniu z grupą kontrolną. Dane przedstawiono jako stosunek względny ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(SPRZECZKA)

Metody S1. Materiały pomocnicze i metody.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Podziękowanie

Dziękujemy dr Sergio Papalii za jego umiejętną pomoc.

Autorskie Wkłady

Opracowano i zaprojektowano eksperymenty: RV EP MDS. Wykonano eksperymenty: EP MDS DA ECL AF LP AV. Przeanalizowano dane: RV AP AG SPA. Przyczyniły się odczynniki / materiały / narzędzia do analizy: AF EP MDS. Napisał artykuł: RV SPA EP MDS.

Referencje

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Zaburzenia odżywiania, interakcje gen-środowisko i epigenetyka. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784 – 793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Badanie związku gen-środowisko w zaburzeniach odżywiania. J Psychiatry Neurosci 30: 335 – 339. pmid: 16151538
  3. Zobacz artykuł
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Zobacz artykuł
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Zobacz artykuł
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Zobacz artykuł
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Zobacz artykuł
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Zobacz artykuł
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Zobacz artykuł
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Zobacz artykuł
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Zobacz artykuł
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Zobacz artykuł
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Zobacz artykuł
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Zobacz artykuł
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Zobacz artykuł
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Zobacz artykuł
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Zobacz artykuł
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Zobacz artykuł
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Zobacz artykuł
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Zobacz artykuł
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Zobacz artykuł
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Zobacz artykuł
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Zobacz artykuł
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Zwierzęcy model kompulsywnego zachowania spożywczego. Dodaj Biol 14: 373 – 383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Zobacz artykuł
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Zobacz artykuł
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Zobacz artykuł
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Zobacz artykuł
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Zobacz artykuł
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Zobacz artykuł
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Zobacz artykuł
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Zobacz artykuł
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Zobacz artykuł
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Zobacz artykuł
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Zobacz artykuł
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Zobacz artykuł
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Zobacz artykuł
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Zobacz artykuł
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Zobacz artykuł
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Zobacz artykuł
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Zobacz artykuł
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Zobacz artykuł
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Zobacz artykuł
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Zobacz artykuł
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Zobacz artykuł
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Zobacz artykuł
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Zobacz artykuł
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Zobacz artykuł
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Zobacz artykuł
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Zobacz artykuł
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Zobacz artykuł
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Zobacz artykuł
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Zobacz artykuł
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. Zobacz artykuł
  155. PubMed / NCBI
  156. Google Scholar
  157. Zobacz artykuł
  158. PubMed / NCBI
  159. Google Scholar
  160. Zobacz artykuł
  161. PubMed / NCBI
  162. Google Scholar
  163. Zobacz artykuł
  164. PubMed / NCBI
  165. Google Scholar
  166. Zobacz artykuł
  167. PubMed / NCBI
  168. Google Scholar
  169. Zobacz artykuł
  170. PubMed / NCBI
  171. Google Scholar
  172. Zobacz artykuł
  173. PubMed / NCBI
  174. Google Scholar
  175. Zobacz artykuł
  176. PubMed / NCBI
  177. Google Scholar
  178. Zobacz artykuł
  179. PubMed / NCBI
  180. Google Scholar
  181. Zobacz artykuł
  182. PubMed / NCBI
  183. Google Scholar
  184. Zobacz artykuł
  185. PubMed / NCBI
  186. Google Scholar
  187. Zobacz artykuł
  188. PubMed / NCBI
  189. Google Scholar
  190. Zobacz artykuł
  191. PubMed / NCBI
  192. Google Scholar
  193. Zobacz artykuł
  194. PubMed / NCBI
  195. Google Scholar
  196. Zobacz artykuł
  197. PubMed / NCBI
  198. Google Scholar
  199. Zobacz artykuł
  200. PubMed / NCBI
  201. Google Scholar
  202. Zobacz artykuł
  203. PubMed / NCBI
  204. Google Scholar
  205. Zobacz artykuł
  206. PubMed / NCBI
  207. Google Scholar
  208. Zobacz artykuł
  209. PubMed / NCBI
  210. Google Scholar
  211. Zobacz artykuł
  212. PubMed / NCBI
  213. Google Scholar
  214. Zobacz artykuł
  215. PubMed / NCBI
  216. Google Scholar
  217. Zobacz artykuł
  218. PubMed / NCBI
  219. Google Scholar
  220. Zobacz artykuł
  221. PubMed / NCBI
  222. Google Scholar
  223. Zobacz artykuł
  224. PubMed / NCBI
  225. Google Scholar
  226. Zobacz artykuł
  227. PubMed / NCBI
  228. Google Scholar
  229. Zobacz artykuł
  230. PubMed / NCBI
  231. Google Scholar
  232. Zobacz artykuł
  233. PubMed / NCBI
  234. Google Scholar
  235. Zobacz artykuł
  236. PubMed / NCBI
  237. Google Scholar
  238. Zobacz artykuł
  239. PubMed / NCBI
  240. Google Scholar
  241. Zobacz artykuł
  242. PubMed / NCBI
  243. Google Scholar
  244. Zobacz artykuł
  245. PubMed / NCBI
  246. Google Scholar
  247. Zobacz artykuł
  248. PubMed / NCBI
  249. Google Scholar
  250. Zobacz artykuł
  251. PubMed / NCBI
  252. Google Scholar
  253. Zobacz artykuł
  254. PubMed / NCBI
  255. Google Scholar
  256. Zobacz artykuł
  257. PubMed / NCBI
  258. Google Scholar
  259. Zobacz artykuł
  260. PubMed / NCBI
  261. Google Scholar
  262. Zobacz artykuł
  263. PubMed / NCBI
  264. Google Scholar
  265. Zobacz artykuł
  266. PubMed / NCBI
  267. Google Scholar
  268. Zobacz artykuł
  269. PubMed / NCBI
  270. Google Scholar
  271. Zobacz artykuł
  272. PubMed / NCBI
  273. Google Scholar
  274. Zobacz artykuł
  275. PubMed / NCBI
  276. Google Scholar
  277. Zobacz artykuł
  278. PubMed / NCBI
  279. Google Scholar
  280. Zobacz artykuł
  281. PubMed / NCBI
  282. Google Scholar
  283. Zobacz artykuł
  284. PubMed / NCBI
  285. Google Scholar
  286. Zobacz artykuł
  287. PubMed / NCBI
  288. Google Scholar
  289. Zobacz artykuł
  290. PubMed / NCBI
  291. Google Scholar
  292. Zobacz artykuł
  293. PubMed / NCBI
  294. Google Scholar
  295. 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Dysfunkcja uzależnienia podobna do uzależnienia i kompulsywne jedzenie u otyłych szczurów: rola receptorów dopaminy D2. Nat Neuroscience 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. pmid: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, King VL, Boggiano MM (2011) Motywacja do smacznego jedzenia pomimo konsekwencji w zwierzęcym modelu obżarstwa. Int J Eatg Disord 44: 203 – 211. doi: 10.1002 / eat.20808. pmid: 20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Wpływ stresu na preferencje żywieniowe i spożycie zależy od dostępu i wrażliwości na stres. Physiol & Behav 93: 713–723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Mezoaccumbens dopamina w radzeniu sobie ze stresem. Neurosci Biobehav Rev 36: 79 – 89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. pmid: 21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) Norepinefryna przedczołowa określa przypisywanie „wysokiego” znaczenia motywacyjnego. PLoS ONE, 3: e3044. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. pmid: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Układ katecholaminowy przedczołowy / półleżący określa przynależność motywacyjną do bodźców związanych z nagrodą i awersją. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181 – 5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) Tajemnicze funkcje motywacyjne dopaminy mezolimbicznej. Neuron 76: 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. pmid: 23141060
  302. 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Funkcje związane z wysiłkiem jądra półleżącego dopaminy i powiązanych obwodów przodomózgowia. Psychopharmacology 191: 461 – 482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, i wsp. (2013) Zwiększenie ekspresji receptora dopaminy D2 w jądrze dorosłym półleżącego zwiększa motywację. Mol Psychiatry 18: 1025 – 1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. pmid: 23711983
  304. 13. Szczury Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) oceniają koszty i korzyści według wewnętrznego standardu. Behav Brain Res 171: 350 – 354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI i wsp. (2012) Dysocjacja reakcji hedonicznej na motywację nagrodową i motywacyjną w modelu zwierzęcym negatywnych objawów schizofrenii. Neuropsychopharmacology 37: 1699 – 1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. pmid: 22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R, i in. (2009) Funkcjonalne warianty genu receptora dopaminy D2 modulują fenotypy prefronto-prążkowia w schizofrenii. Mózg 132: 417 – 425. doi: 10.1093 / brain / awn248. pmid: 18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw podatności na rozwój kompulsywnych nawyków i uzależnienia od narkotyków. Phylos Transact RS London Series B: Biological Sciences 363: 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. pmid: 18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Obrazowanie roli dopaminy w narkomanii i uzależnieniu. Neuropharmacology 1: 3–8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, i in. (1997) Fenotypy behawioralne wsobnych szczepów myszy: implikacje i zalecenia dla badań molekularnych. Psychopharmacology (Berl) 132: 107 – 124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Wkład badań porównawczych u wsobnych szczepów myszy w zrozumieniu hiperaktywnego fenotypu. Behav Brain Res 130: 103 – 109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Procesy układu katecholaminowego przedczołowego / półleżącego sterowane emocjonalnie przypisywanie istotności motywacyjnej. Rev Neurosci 23: 509 – 526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. pmid: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Układ katecholaminowy przedczołowy / półleżący przetwarza wysoki poziom motywacji. Front Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. pmid: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Funkcje behawioralne mezolimbicznego układu dopaminergicznego: afektywna perspektywa neuroetologiczna. Brain Res Rev 56: 283 – 321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Zależne od naprężenia zmiany zachowania w radzeniu sobie ze stresem są pośredniczone przez interakcję 5-HT / GABA w przedczołowym układzie kortykolimbicznym. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Zniesienie i odwrócenie różnic w napięciu w reakcjach behawioralnych na narkotyki po krótkim doświadczeniu. Science 289: 463 – 465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Podatność na warunkowane preferencje miejsca wywołane przez uzależniające leki u myszy szczepów wsobnych C57BL / 6 i DBA / 2. Psychopharmacology (Berl) 181: 327 – 336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Genetyczna odpowiedzialność zwiększa skłonność do wywoływania przywrócenia warunkowej preferencji miejsca u myszy narażonych na niską kokainę. Psychopharmacology (Berl) 198: 287 – 296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. pmid: 18421441
  318. 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Interakcje środowiska genowego w podatności na dożylne podawanie kokainy dożylne: krótkie doświadczenie społeczne wpływa na spożycie w DBA / 2J, ale nie w myszach C57BL / 6J. Psychopharmacology (Berl) 193: 179 – 186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. Młody JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) Test ciągłej wydajności 5: dowód na translacyjną próbę czujności myszy. PLoS ONE 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. pmid: 19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) Różnice jakościowe między myszami C57BL / 6J i DBA / 2J w wzmacnianiu morfiny nagrody stymulacji mózgu i dożylnego samopodawania. Psychopharmacology 208: 309 – 321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. pmid: 20013116
  321. 30. Ryba EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, kokaina i stymulacja mózgu - nagroda u myszy C57Bl6 / J i DBA2 / J. Alkohol Clin Exp Res 34: 81 – 89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. pmid: 19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Efekty motywacyjne opiatów w warunkowym preferencji miejsca i paradygmacie awersji - badanie na trzech wsobnych szczepach myszy. Psychopharmacology 207: 245 – 255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. pmid: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Interakcje gen-środowisko w psychiatrii: łączenie sił z neurobiologią. Nat Rev Neurosci 7: 583 – 590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Biologiczne implikacje interakcji gen-środowisko. J Abnorm Child Psychol 36: 969 – 975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. pmid: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) Neuronauka uzależnienia. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Genetyczna analiza stereotypów u myszy: plastyczność dopaminergiczna po przewlekłym stresie. Behav Neural Biol 44: 239 – 248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) Stres sprzyja dużym zmianom gęstości receptorów dopaminy w układach mezoakustycznych i nigrostriatalnych. Neuroscience 84, 193 – 200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Psychofarmakologia dopaminy: wkład badań porównawczych u wsobnych szczepów myszy. Prog Neurobiol 51: 637 – 61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) Poszukiwanie pokarmu pomimo szkodliwych konsekwencji jest pod kontrolą przedczołową korową noradrenergiczną. BMC Neurosci 8: 11 – 15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Zwiększenie nagrody za leki poprzez chroniczne ograniczenie żywności: dowody behawioralne i mechanizmy leżące u podstaw. Zachowanie fizyczne 76: 353 – 364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Uczulenie wywołane stresem i glikokortykoidy. II. Uczulenie na wzrost pozakomórkowej dopaminy indukowanej przez kokainę zależy od indukowanego stresem wydzielania kortykosteronu. J Neurosi 15: 7189 – 7195. pmid: 7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Uwrażliwienie na stres i glukokortykoidy. I. Uczulenie zależnych od dopaminy efektów ruchowych amfetaminy i morfiny zależy od indukowanego stresem wydzielania kortykosteronu. J Neurosi 15: 7181 – 7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J, et al. (2012) Profilowanie genów ujawnia rolę hormonów stresu w molekularnej i behawioralnej odpowiedzi na ograniczenie żywności. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. pmid: 21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stres, jedzenie i system nagród. Zachowanie fizyczne 91: 449 – 458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Karmienie i nagroda: perspektywy z trzech szczurzych modeli objadania się. Physiol and Behav 104: 87 – 97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. pmid: 21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Jak uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci 8, 555 – 556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Wyrafinowane uzależnienie od żywności: klasyczne zaburzenia używania substancji. Mel Hypoth 72: 518 – 526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Spożycie syropu kukurydzianego o wysokiej zawartości fruktozy w napojach może odgrywać rolę w epidemii otyłości. Am J Clin Nutrition 79: 537 – 543. pmid: 15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Pragnienie jedzenia i „uzależnienie” od żywności: krytyczny przegląd dowodów z perspektywy biopsychospołecznej. Pharmacol Biochem Behav 66: 3 – 14. pmid: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Nakładające się i interaktywne ścieżki regulujące apetyt i pragnienie. J Addict Dis 23: 5 – 21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Efekty stanowe czekolady. J Affect Dis 92: 149 – 159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Niskie receptory D2 prążkowia dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych osób: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroimage 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. pmid: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Kuszący mózg zjada: obwody przyjemności i pożądania w otyłości i zaburzeniach odżywiania. Brain Res 1350: 43 – 64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. pmid: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Otyłość i uzależnienie: neurobiologiczne nakładanie się. Otyły Rev 14: 2 – 18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamina i uporczywe zachowania żywieniowe. Pharmacol Biochem Behav 97: 25 – 33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. pmid: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Obrazowanie mózgowych szlaków dopaminowych: implikacje dla zrozumienia otyłości. J Addict Med 3: 8 – 18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. pmid: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Orientacja i reorientacja: Locus Coeruleus pośredniczy w poznaniu poprzez pobudzenie. Neuron rev 76: 130 – 141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. pmid: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Głowiński J, Cotecchia S, et al. (2002) Receptory adrenergiczne Alpha1b kontrolują lokomotoryczne i nagradzające działanie psychostymulantów i opiatów. J Neurosci 22: 2873 – 2884. pmid: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Znowu i z powrotem: opowieść o norepinefrynie i narkomanii. Neuropsychopharmacology 32: 1433 – 1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Dramatyczny mózgowy deficyt aminowy w genetycznym mysim modelu fenyloketonurii. Neuroreport 11: 1361 – 1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Nagroda, dopamina i kontrola przyjmowania pokarmu: implikacje dla otyłości. Trendy w Cogn Sci 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. pmid: 21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, Mały DM (2008) Relacja między otyłością a osłabioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowana przez allel TaqIA A1. Science 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. pmid: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostyński M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Zależne od genotypu konsekwencje stresu urazowego u czterech wsobnych szczepów myszy. Geny, mózg i zachowanie 11: 977 – 985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Przedkliniczny model objadania się wywołany przez dietę jo-jo i stresującą ekspozycję na pokarm: działanie sibutraminy, fluoksetyny, topiramatu i midazolamu. Psychopharmacology 204: 113 – 125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. pmid: 19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Chroniczny stres i otyłość: nowe spojrzenie na „komfort jedzenia”. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696 – 11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Rola smacznego jedzenia i głodu jako czynników wyzwalających w zwierzęcym modelu stresu wywołanego nadmiernym jedzeniem. Zaburzenia jedzenia Int Journal 34: 183 – 197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Związek modeli zwierzęcych z ludzkimi zaburzeniami odżywiania i otyłością. Psychopharmacology 199: 313 – 329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. pmid: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Ciemna strona uzależnienia od żywności. Physiol and Behav 104: 149 – 156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. pmid: 21557958
  359. 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) Odsetek specyficznych szczepów dwóch izoform receptora dopaminy D2 w prążkowiu myszy: powiązane fenotypy neuronalne i behawioralne. Geny Zachowanie mózgu 9: 703 – 711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. pmid: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, XuR, Wang Y (2003) Zmiany w synergizmie D1 / D2 mogą tłumaczyć zwiększoną stereotypię i zmniejszone wspinanie u myszy pozbawionych receptora dopaminy D2L. Brain Res 967: 191 – 200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) Wyraźne funkcje dwóch izoform receptorów dopaminy D2. Nature 408: 199 – 203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Nadmierne spożycie cukru zmienia wiązanie do receptorów dopaminowych i opioidowych mu w mózgu. Neuroreport 12: 3549 – 3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D. i in. (2013) Łagodzenie objadania się przez jądro półleżące w głębokiej stymulacji mózgu u myszy wymaga modulacji receptora D2. J Neurosci 33: 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Naturalne nagrody, neuroplastyczność i uzależnienia od narkotyków. Neuropharmacology 61: 1109 – 1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. pmid: 21459101
  365. 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Przyrost masy ciała jest związany ze zmniejszoną odpowiedzią prążkowia na smaczny pokarm. J Neurosci 30: 13105 – 13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid: 20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Reakcja na obwody nagrody na bazie dopaminy, genetyka i przejadanie się. Curr Top Behavi Neurosci 6: 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. pmid: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Korelacja w kształcie odwróconego U między dostępnością receptora dopaminy w prążkowiu a poszukiwaniem czucia. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. pmid: 20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Zaangażowanie frontostriatalne w przełączanie zadań zależy od różnic genetycznych w gęstości receptora d2. J Neurosci 30: 14205 – 12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid: 20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Motywacyjna motywacja jest związana z asymetrią dopaminy w prążkowiu. Biol Psychol 77: 98 – 101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Uzależnienie od obrazowania: receptory D2 i sygnalizacja dopaminy w prążkowiu jako biomarkery impulsywności. Neuropharmacology 76: 498 – 509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. pmid: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptory przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Science 315: 1267 – 1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Różnice szczepów w hamowaniu behawioralnym w zadaniu Go / No-go zademonstrowano przy użyciu wsobnych szczepów myszy 15. Alkohol Clin Exp Res 34: 1353 – 1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. pmid: 20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) Dokładne działanie myszy C57BL / 6 i DBA / 2 w zadaniu reakcji szeregowej 5. Behav Brain Res 170: 197 – 203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki sporadycznego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Uzależnienie naturalne: model behawioralny i obwodowy oparty na uzależnieniu od cukru u szczurów. J Dodaj Med.3, 33 – 41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, antagonista receptorów adrenergicznych alfa-1, zmniejsza wywołane przez kokainę przywrócenie poszukiwania leków. Biol Psychiatry 57: 1202 – 1204. pmid: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Podczerwone wykrywanie składników odżywczych w kontroli homeostazy energii. Behav. Brain Res 209: 1 – 12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. pmid: 20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) Kontrola hormonalna przyjmowania pokarmu. Cell 129: 251 – 262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Sygnały żywieniowe i obwody mózgu. Eur. J. Neurosci 30: 1688 – 1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. pmid: 19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Funkcje kory oczodołowo-czołowej i pregenualnej zakrętu obręczy w smaku, węchu, apetycie i emocjach. Acta Physiol. Hung 95: 131 – 164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. pmid: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Deregulacja mózgowych systemów nagradzania w zaburzeniach odżywiania: informacje neurochemiczne z modeli zwierzęcych obżarstwa, bulimii i jadłowstrętu psychicznego. Neuropharmacology 63: 87 – 96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. pmid: 22138162
  382. 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) Mechanizmy feed-forward: uzależniające zachowania i molekularne adaptacje w przejadaniu się. Przód Neuroendocrinol 33 (2), 127 – 139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. pmid: 22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Uzależnieni od smacznych potraw: porównanie neurobiologii Bulimii Nervosa z uzależnieniem od narkotyków. Psychopharmacology 231: 1897 – 912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. pmid: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensywna słodycz przewyższa nagrodę kokainową. PLoS ONE 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Przyśrodkowa kora przedczołowa jest niezbędna dla apetycznego warunkowego bodźca warunkowego sprzyjającego spożywaniu pokarmu u szczurów. J Neurosci 27: 6436 – 6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: dowody patologii układu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191 – 3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. pmid: 18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Zmiany neuroprzekaźnika indukowane nagrodą pokarmową w kognitywnych regionach mózgu. Neurochem Res 32: 1772 – 1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków w ocenie neurofunkcjonalnej: przegląd koncepcji. J Addict Dis 23: 39 – 53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Powszechny profil przedczołowej aktywacji korowej po ekspozycji na sygnały kontekstowe związane z nikotyną lub czekoladą. Neuroscience 105: 535 – 545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J Clin Invest 111: 1444 – 1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533