Agoniści dopaminy zmniejszają wrażliwość Kora oczodołowa: wyzwalanie patologicznego hazardu w chorobie Parkinsona? (2009)

Neuropsychofarmakologia. Rękopis autora; dostępny w PMC 2010 Dec 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M. Miyasaki,2Anthony E. Lang, 2 i Antonio P Strafella1,2,3, *

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna bezpłatnie pod adresem Neuropsychopharmacology
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
 

Abstrakcyjny

Neurobehawioralne podstawy patologicznego hazardu nie są dobrze poznane. Wgląd można uzyskać, rozumiejąc wpływ farmakologiczny na system nagradzania u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). Leczenie agonistami dopaminy (DA) wiąże się z patologicznym hazardem u pacjentów z PD. Nie wiadomo jednak, w jaki sposób DA uczestniczą w rozwoju tej formy uzależnienia. Przetestowaliśmy hipotezę, że stymulacja toniczna receptorów dopaminowych specyficznie odczula system nagrody dopaminergicznej, zapobiegając spadkom transmisji dopaminergicznej, które występują przy ujemnym sprzężeniu zwrotnym. Korzystając z funkcjonalnego obrazowania rezonansu magnetycznego, badaliśmy pacjentów z PD podczas trzech sesji zadania nagrody probabilistycznej w losowej kolejności: poza lekami, po leczeniu lewodopą (LD) i po równoważnej dawce DA (pramipeksol). Dla każdej próby obliczono wartość błędu przewidywania nagrody na podstawie wyniku, stawki i prawdopodobieństwa. Pramipeksol specyficznie zmieniał aktywność kory oczodołowo-czołowej (OFC) na dwa sposoby, które były związane ze zwiększonym ryzykiem podejmowania zadania poza magnesem. Aktywacje indukowane przez wynik były na ogół wyższe w przypadku pramipeksolu w porównaniu z LD lub bez leczenia. Ponadto tylko pramipeksol znacznie zmniejszył korelację między próbami z wartościami błędu prognozowania nagrody. Dalsza analiza wykazała, że ​​wynikało to głównie z upośledzonej dezaktywacji w próbach z ujemnymi błędami w przewidywaniu nagrody. Proponujemy, aby DA zapobiegały przerwom w przekazywaniu dopaminy, a tym samym osłabiały negatywny wzmacniający efekt utraty. Nasze ustalenia nasuwają pytanie, czy hazard patologiczny może częściowo wynikać z osłabionej zdolności OFC do kierowania zachowaniem w obliczu negatywnych konsekwencji.

Słowa kluczowe: fMRI, zaburzenie kontroli impulsów, agonista dopaminy, nagroda, uzależnienie, wzmocnienie

WPROWADZENIE

Hazard - nieszkodliwa rozrywka dla większości ludzi - może stać się uzależniającym i szkodliwym zachowaniem w patologicznym hazardzie (PG). Podobnie jak narkomania, PG ma cechy tolerancji, wycofania lub zaabsorbowania () i jest często określany jako „uzależnienie behawioralne” (). Chociaż PG, podobnie jak uzależnienie od narkotyków, powiązano ze zmianami w systemie dopaminergicznym, reprezentacji wartości i przetwarzaniu informacji zwrotnych (; ; ), neurobehawioralne podstawy PG pozostają słabo poznane. W planie działań na rzecz zrozumienia PG, ważnym punktem zwrotnym może być lepsze zrozumienie farmakologicznego wpływu na system nagród u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). Utrata prążkowia transmisji dopaminergicznej w PD wiąże się z zachowaniem ryzyka poniżej średniej (; ). Jednak rozpoczęcie zastępczej terapii dopaminą wiązało się z rozwojem PG (; ). Chociaż do tej pory brakuje wystarczających danych podłużnych, aby zasugerować konkretne podejście terapeutyczne (patrz przegląd patrz ), ostatnie badania wskazują, że ryzyko rozwoju PG jest szczególnie zwiększone w przypadku leczenia agonistami dopaminy (DA) w porównaniu z leczeniem bez DA (; ; ). Paradoksalnie nie stwierdzono efektu dawki w populacjach pacjentów, podczas gdy u indywidualnego pacjenta z PG może być widoczny próg dawki (;). Chociaż przyczynowość nie została jeszcze ustalona, ​​zakładamy, że aby rozwinąć PG, ogólny wyzwalacz farmakologiczny wchodzi w interakcję z nieodłączną cechą konkretnego pacjenta. To badanie koncentruje się na potencjalnym generycznym wyzwalaczu farmakologicznym poprzez badanie nieprawidłowości związanych z DA w przetwarzaniu nagrody u pacjentów z PD.

W modelach obliczeniowych przetwarzania nagrody błąd przewidywania nagrody (RPE) reprezentuje różnicę między oczekiwanymi a faktycznie uzyskanymi nagrodami (). Uwalnianie dopaminy neuronów mezolimbicznych bardzo dobrze odzwierciedla wartości RPE. Pozytywne błędy w przewidywaniu nagrody (tj. „Lepsze niż się spodziewano”) przenoszone są przez fazowe wybuchy neuronu dopaminy (; ). I odwrotnie, negatywne błędy w przewidywaniu nagrody (tj. „Gorsze niż oczekiwano”) prowadzą do fazowych przerw w odpalaniu neuronu dopaminy (; ). Ponieważ DA, w przeciwieństwie do lewodopy (LD), stymulują tonicznie receptory dopaminy, sugerujemy, że DA mogą zapobiegać przerwom w przekazywaniu dopaminy, a tym samym osłabiać negatywny wzmacniający efekt utraty. Chociaż ten efekt neurobehawioralny może zwiększać ryzyko rozwoju PG, brakuje bezpośrednich dowodów na istnienie tego związku.

Tutaj badaliśmy pacjentów z PD bez dopaminoterapii zastępczej (OFF), po LD i po leczeniu DA, podczas gdy wykonywali grę w ruletkę podczas czynnościowego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (fMRI). Korzystając z podobnych zadań, wcześniejsze badania fMRI z powodzeniem modelowały aktywność w systemie nagrody dopaminergicznej, wykorzystując wartości RPE jako regresora (; ). Byliśmy zainteresowani (i) średnią zmianą aktywności po otrzymaniu informacji zwrotnej oraz (ii) korelacją między próbami z wartościami RPE - jako wskaźnikiem lokalnego przetwarzania nagrody. Unikając mylących efektów behawioralnych podczas fMRI, oceniliśmy zachowania podejmujące ryzyko offline.

Na podstawie hipotezy, że DA zapobiegają zmniejszonej transmisji dopaminergicznej przy ujemnych wartościach RPE, przewidzieliśmy, że w przeciwieństwie do OFF i LD, DA będą względnie zwiększać średnią aktywację indukowaną przez sprzężenie zwrotne i odczulają system nagrody w kierunku RPE. Dalej wysunęliśmy hipotezę, że odczulanie nagród będzie związane ze zwiększonym zachowaniem ryzykownym w zadaniu offline.

MATERIAŁY I METODY

Uczestnicy

Do badania włączono ośmiu mężczyzn praworęcznych (wiek, średnia ± SD: 56 ± 9 lat) z wczesnym stadium PD (czas trwania choroby, średnia ± SD: 4 ± 3 lat). Ich leki przeciw parkinsonizmowi obejmowały połączenie LD (dawka dobowa, średnia ± SD: 594 ± 290 mg) i pramipeksol (dawka dzienna, średnia ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Wybraliśmy pacjentów bez jawnych schorzeń neuropsychiatrycznych (w tym depresji, demencji lub jakichkolwiek zaburzeń kontroli impulsów). Inwentaryzację depresji Becka II (średnia ± SD: 7 ± 5), Montrealską ocenę poznawczą (średnia ± SD: 27 ± 2) i Barratt Impulsivity Scale-11 (średnia ± SD: 71 ± 10) zastosowano do oceny potajemnej odpowiednio depresja, upośledzenie funkcji poznawczych i indywidualna impulsywność. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział. Badanie zostało zatwierdzone przez Research Ethics Committee dla University Health Network, Toronto.

Pacjentów badano w trzech sesjach w różne wieczory (w odstępach 1 – 3 tygodni). Dopaminoterapię dopaminą wstrzymywano przez co najmniej 12 h przed każdą sesją. W kolejności przeciwnej pacjenci byli badani poza lekami (OFF), po doustnym podaniu LD (100mg LD + 25mg benserazyd) lub równoważnej dawki DA (1mg pramipeksol) (Rysunek 1a). Pacjenci zostali poddani ryzykownemu zadaniu 37 ± 7 min po podaniu leku, 21 ± 5 min później, sekcja motoryczna Unified PD Rating Scale została oceniona przez neurologa specjalizującego się w zaburzeniach ruchowych, a 13 ± 2 min później, probabilistyczna nagroda finansowa zadanie zostało wykonane podczas fMRI związanego ze zdarzeniem.

Rysunek 1 

Projekt badania. (a) Po odstawieniu na noc leków przeciw parkinsonizmowi pacjenci z chorobą Parkinsona (PD) byli badani w losowej kolejności: poza lekami (OFF), po leczeniu lewodopą (LD) i po równoważnej dawce pramipeksolu ...

Zadanie podejmowania ryzyka

Balonowe podejmowanie ryzyka stanowi teoretyczną empiryczną miarę indywidualnych zachowań związanych z podejmowaniem ryzyka, w których uczestnicy mogą wygrywać lub tracić pieniądze (). Uczestnicy pompują balon przedstawiony na ekranie, klikając mysz komputerową. Dla każdej pompy licznik na ekranie zwiększa się o centy 5. Po nieprzewidywalnej liczbie pomp balon może eksplodować, powodując utratę pieniędzy zgromadzonych w kasie. Uczestnicy, którzy wyemitowali więcej pomp (średnie skorygowane pompy) byli uważani za bardziej skłonnych do podejmowania ryzyka (). Testowaliśmy działanie leków w analizie wariancji (ANOVA) za pomocą STATISTICA dla Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistyczne zadanie nagrody

To skomputeryzowane zadanie przypomina grę w ruletkę (Rysunek 1b). Po przejechaniu na obwodzie stacjonarnego koła ruletki kula zwolniła i zatrzymała się w 1 kolorowych kieszeni 16 (4 każdej z nich: żółty, czerwony, niebieski, zielony). Uczestnik musiał odgadnąć kolor kieszeni, w której zatrzyma się piłka, wybierając jedną z czterech opcji: W połowie prób musiał wybrać jeden z czterech zwycięskich kolorów (prawdopodobieństwo wygranej, 0.25); w drugiej połowie musiał wybrać między czterema trypletami zwycięskich kolorów (prawdopodobieństwo wygranej, 0.75). Stawką w danym procesie było 1 lub 5 dolary kanadyjskie. Program komputerowy wytworzył pseudolosową sekwencję tych kategorii próbnych (trzy różne wstępnie zaprogramowane sekwencje zastosowano w losowej kolejności). Jedyną decyzją uczestnika była próba wyboru. Jeśli piłka zatrzymała się w kieszeni pomalowanej na jeden z wygrywających kolorów, stawka została wygrana. W przeciwnym razie został utracony. Aby wykluczyć zmienność ze względu na przypadek, sekwencja wygranych i przegranych została również wstępnie zaprogramowana i uwzględniona w skrypcie dla tej sesji (program zatrzymał piłkę w konkretnej kieszeni). Początkowe saldo wyniosło 20. Pierwsza klatka procesu przedstawiała stawkę (monetę 1 $ lub rachunek 5 $) oraz opcje dla 2 (Rysunek 1b, Top). Decyzję należało podjąć w ramach następujących 3-ów (wskazanych przez pasek odliczania). Jeśli w tym czasie nie został naciśnięty żaden przycisk, program losowo wybrał jedną opcję. Program zatrzymał się, jeśli zdarzyło się to trzy razy z rzędu. Druga rama próby zawierała koło ruletki (Rysunek 1b, 2nd od góry). Podczas gdy piłka biegała (8), stawka była wyświetlana na środku koła; wybrana opcja i równowaga były wyświetlane poniżej koła, a 0.5 s po zatrzymaniu piłki, wynik był wyświetlany (3 s) na środku koła (znak i ilość algebraiczna; zielony atrament do wygrania; czerwony atrament do przegrania) i saldo odpowiednio się zmieniło (Rysunki 1b, 3rd od góry). Saldo końcowe zostało wypłacone gotówką.

Pacjenci grali w grę (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, Kalifornia) podczas fMRI w okularach wideo i wskazując decyzje, naciskając przyciski na polach odpowiedzi umieszczonych pod każdą ręką (pudełka i gogle, technologia rezonansu, Los Angeles, CA, USA). Przy zaprogramowanej sekwencji prób 280 saldo $ nigdy nie spadło poniżej 0, a saldo końcowe to $ 8, $ 10 lub $ 12 (przeciwwaga dla sesji). Aby uniknąć zmęczenia, podzieliliśmy grę na dziewięć serii, z których każda trwa 9 min. Czujność oceniono na podstawie czasu reakcji i pominięcia odpowiedzi.

Model RPE

W badaniach fMRI przetwarzania nagrody wartości RPE zostały wykorzystane do modelowania danych fMRI (; ), zakładając liniową zależność między wartościami RPE a lokalnym sygnałem zależnym od poziomu tlenu we krwi (BOLD) w obszarach przetwarzania nagrody w mózgu. Korzystając z zadania z ustalonymi, wyraźnymi prawdopodobieństwami i stawkami, możemy wyrazić wartość prognozy nagrody jako iloczyn arytmetyczny stawki i prawdopodobieństwa wygranej. Wartość RPE reprezentuje różnicę między wartością wyniku a wartością prognozy nagrody (wartość wyniku - wartość prognozy nagrody = wartość wyniku - (stawka x prawdopodobieństwo wygranej)) (Rysunek 1c).

Skanowanie fMRI i analizy danych

Korzystając ze skanera MRI 3 T GE, echo płaskie obrazy ważone metodą T2 * z kontrastem BOLD były rejestrowane co 2.23 w dziewięciu seriach z tomami 245. Pole widzenia zaprojektowano tak, aby obejmowało mózg przedni, prążkowia i śródmózgowie. Objętości zawierały skośne plastry 30 (3 mm, bez przerwy), wymiary wokseli w płaszczyźnie wynosiły 2 mm x 2 mm. Obrazy zostały przetworzone i przeanalizowane przy użyciu oprogramowania SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Pierwsze dwa skany każdego cyklu zostały odrzucone, aby umożliwić namagnesowanie w stanie ustalonym. Pozostałe obrazy zostały wyrównane do pierwszego obrazu i przestrzennie znormalizowane do standardowego szablonu (MNI 305). Znormalizowane obrazy zostały wygładzone przestrzennie za pomocą jądra Gaussa 8mm przy pełnej szerokości w połowie maksimum, aby zmniejszyć różnice międzyobiektowe w anatomii i umożliwić zastosowanie teorii pola losowego Gaussa.

Analizy pierwszego poziomu przeprowadzono osobno dla każdego pacjenta i każdego stanu leczenia w oparciu o ogólny model liniowy (). Lokalną względną zmianę sygnału BOLD modelowano przy użyciu osobnych regresorów dla początków (splątanych z funkcją odpowiedzi hemodynamicznej) każdego z następujących zdarzeń: prezentacja stawki i opcji; naciśnij przycisk; początek piłki; wynik. Jako dodatkową kolumnę w macierzy projektowej wprowadzono średnie skorygowane wartości RPE jako osobny regresor w celu wyjaśnienia zmiany sygnału BOLD podczas wyniku. Obrazy z pojedynczym kontrastem (dla osobnika, stanu leczenia i sesji) dla kontrastów liniowych odzwierciedlających zmiany BOLD wywołane wynikiem prostym (jeden na regresorze zdarzeń) i korelacja tej zmiany z wartością RPE (jeden na regresorze RPE) weszły do ​​oddzielnych ANOVA z powtarzanymi pomiarami z czynniki „osobnik” (poziomy 8) i „leki” (poziomy 3; WYŁ., LD, DA) w celu wykonania wokselowego porównania lokalnej zmiany sygnału BOLD. Rozważaliśmy próg statystyczny w wysokościp<0.05 (po fałszywej korekcji wskaźnika wykrywalności) jako istotne ().

Ponadto zbadaliśmy potencjalne znaczenie behawioralne efektów obserwowanych w wyżej wspomnianych analizach. W szczególności chcieliśmy sprawdzić, czy przypuszczalne efekty DA korelują ze zwiększonym zachowaniem podejmowania ryzyka poza magnesem w zadaniu podejmowania ryzyka przez analogiczny balon. W tym celu wprowadziliśmy indywidualny wynik w zadaniu podejmowania ryzyka poza magnesem (średnie skorygowane pompy) jako współzmienną aktywacji w obu ANOVA (jedna zmienna na analizę, interakcja z czynnikiem „lek”).

WYNIKI

Wyniki motoryczne i zachowanie

Zgodnie z oczekiwaniami, wyniki motoryczne ujednoliconej skali oceny PD poprawiły się zarówno dla LD (19.6 ± 7.9), jak i DA (21.5 ± 9.2) w porównaniu z OFF (27.5 ± 9.9) (w parze t-testy: DA vs. POZA p<0.01; LD vs. POZA p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Leki nie wpływały na miary czujności w zadaniu fMRI. Czasy odpowiedzi (średnia ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) i pominięcia odpowiedzi (średnia ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) nie różniły się między warunkami (czasy odpowiedzi: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; pominięcia odpowiedzi: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Leki również nie miały istotnego wpływu na ocenę ryzyka w zadaniu F analogowego ryzyka balonowego (2, 21) = 0.2, p= 0.98; średnie średnie dostosowane pompy ± SD: WYŁ. 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Aktywacja wywołana sprzężeniem zwrotnym

Prezentacja wyników per se wywołało zmiany w sygnale BOLD w kilku sieciach. Wzrosty obserwowano w dwustronnej sieci wzrokowo-ruchowej (kora wzrokowa: x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; móżdżek: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; skorupa: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; obszar obręczy silnika: szczyty: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; brzuszna kora przedczołowa: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Zmniejszenia stwierdzono w przedniej części obręczy w dolnej części modzelowatej (x= 0,y= 39, z= 0 mm) i przyśrodkowa kora przedczołowa (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Patrząc na działanie leku, znaczący wpływ na zmianę sygnału BOLD wywołaną sprzężeniem zwrotnym stwierdzono tylko w lewej bocznej korze oczodołowo-czołowej (OFC) (Tabela 1). T-testy wykazały, że średni sygnał BOLD po wynikach był wyższy w stanie DA niż w stanie LD lub OFF (Tabela 1). W analizie kowariancji warunek DA znacznie wzmocnił dodatnią korelację między średnią liczbą skorygowanych pomp a wyraźnymi zmianami sygnału BOLD wywołanymi wynikami w lewym bocznym OFC (Tabela 1).

Tabela 1 

Wpływ pramipeksolu (DA) na aktywację indukowaną sprzężeniem zwrotnym

Przetwarzanie nagrody

Stwierdzono silną pozytywną korelację z wartościami RPE dla poszczególnych prób w obszarach głównych obszarów docelowych mezolimbicznego układu dopaminergicznego (Rysunek 2a ib; Tabela 2). W prążkowiu brzusznym oba leki dopaminergiczne (LD / DA) w równym stopniu zmniejszyły miejscowe przetwarzanie nagród w porównaniu z OFF (Rysunek 3a ib; Tabela 2). Jednak w OFC tylko DA znacznie zmniejszyły lokalne przetwarzanie nagród (Rysunek 3c id; Tabela 2). Analiza kowariancji z wynikami podejmowania ryzyka offline wykazała, że ​​warunek DA istotnie wzmocnił ujemną korelację między średnią liczbą skorygowanych pomp a lokalnym przetwarzaniem nagrody w lewym bocznym OFC (Tabela 2).

Rysunek 2 

Przetwarzanie nagrody bez leków (WYŁ.). (a) Przykład związku między średnią odpowiedzią BOLD podczas wyniku a wartościami błędu prognozy nagrody (RPE) w prążkowiu brzusznym jednego pacjenta. (b) Analiza grupowa: silna korelacja dodatnia ...
Rysunek 3 

Wpływ leków dopaminergicznych na przetwarzanie nagród. (a) Oszacowania kontrastu i 90% przedział ufności regresji z wartościami prognostycznymi nagrody za próbę (RPE) w brzusznym prążkowiu (x= -9,y= 21, z= −6 mm). WYŁ., Bez dopaminergiki ...
Tabela 2 

Wpływ leków dopaminergicznych na przetwarzanie nagród

Biorąc oba ustalenia OFC razem - zwiększoną średnią odpowiedź po sprzężeniu zwrotnym i zniesioną korelację z wartościami RPE - można stwierdzić, że wielkość związanego z DA wzrostu aktywacji OFC zależała od wartości RPE. W próbach z ujemnymi wartościami RPE DA mogą mieć zwiększoną aktywację OFC w większym stopniu niż w próbach z dodatnimi wartościami RPE. Aby potwierdzić to pojęcie, dalej badaliśmy reakcje wywołane średnimi wynikami w odniesieniu do wartości RPE w kategoryczny sposób. Ponieważ jednak współrzędne największej różnicy w obu porównaniach nie pokrywały się całkowicie (aktywacja indukowana wynikiem: z= −18; przetwarzanie nagrody: z= −3), wyodrębniliśmy średnie wartości ze sfery 10mm, wyśrodkowane między dwoma maksimami (x= -24, y= 42, z= −10). W odniesieniu do OFF, DA szczególnie zwiększał aktywację orbity przedniego w badaniach z ujemnymi wartościami RPE (Rysunek 4).

Rysunek 4 

Średnia zmiana sygnału BOLD w lewej bocznej korze oczodołowo-czołowej (kula 10mm wyśrodkowana na x= -24,y= 42, z= −10) w odniesieniu do wartości predykcji nagrody bez leków (OFF) i po pramipeksolu (DA). W odniesieniu do OFF, w szczególności DA ...

DYSKUSJA

Głównym odkryciem naszego badania jest to, że toniczna stymulacja dopaminergiczna DA u pacjentów z PD specyficznie zmniejszyła przetwarzanie nagród w bocznym OFC przez względnie zwiększoną aktywność podczas ujemnych błędów prognozowania nagrody. Według naszej wiedzy jest to pierwszy dowód empiryczny, że DA mogą zmniejszyć negatywne wzmocnienie uczenia się opartego na sprzężeniu zwrotnym, zapobiegając fazowemu spadkowi aktywności synaptycznej, który występuje przy ujemnych błędach przewidywania nagrody. Krytycznie, to odkrycie było specyficzne dla leku, ponieważ nie zaobserwowano go po podaniu LD - co zamiast tego uważa się, że wzmacnia pulsacyjną stymulację receptorów dopaminergicznych. Pojęcie to jest zgodne ze szczególnie zwiększonym ryzykiem rozwoju PG u pacjentów z PD leczonych DA (; ; ).

Nasza obserwacja jest zgodna z aktualnymi modelami teoretycznymi i danymi empirycznymi dotyczącymi uczenia wzmacniającego zależnego od dopaminy (, ; ). Niespecjalni pacjenci z PD wykazywali zaburzenia uczenia się w oparciu o informacje zwrotne w różnych zadaniach; ; ). Chociaż niektóre ustalenia wskazują, że pacjenci nieleczeni mogą być szczególnie upośledzeni w uczeniu się na podstawie pozytywnych informacji zwrotnych (; ), empiryczne dowody na szkodliwy wpływ dopaminoterapii zastępczej w uczeniu się negatywnego sprzężenia zwrotnego wydają się bardziej spójne (; ). Zgodnie z modelem obliczeniowym zaproponowanym przez Franka i współpracowników, fazowe wybuchy dopaminy po niespodziewanych nagrodach wywierają pozytywny efekt wzmacniający poprzez stymulację receptorów D1 (). I odwrotnie, nieoczekiwane kary lub wstrzymane nagrody prowadzą do wzmocnienia ujemnego przez przejściowe zmniejszenie sygnalizacji D2. Utrzymująca się toniczna stymulacja receptorów dopaminowych - podobnie jak w przypadku leków DA - może zatem wzmocnić działanie za pośrednictwem D1 (np. Wzmocnienie dodatnie). Z drugiej strony może zapobiegać przerwom w sygnalizacji D2, a tym samym wpływać na uczenie się negatywnego sprzężenia zwrotnego. Nasze wyniki wskazują na większy efekt tego ostatniego, co można dobrze wyjaśnić selektywnością pramipeksolu D2 / D3 (). W rzeczywistości indukowana przez aktywację aktywacja w OFC była wyższa w przypadku DA, a efekt wzmocnienia wydawał się większy w przypadku nieoczekiwanych strat niż w przypadku nieoczekiwanych zysków, zmniejszając w ten sposób korelację z wartościami RPE. Jednak fakt, że nasz paradygmat różni się od tego zastosowanego w badaniach Franka i współpracowników, stanowi ważne zastrzeżenie (, ). Co więcej, alternatywną teoretyczną kwestią jest to, że stymulacja toniczna presynaptycznych autoreceptorów może zmniejszyć korelację z wartościami RPE poprzez tłumienie wyzwalania neuronów dopaminergicznych śródmózgowia.

Nasze wyniki wskazują na względne zachowanie przetwarzania nagrody u nieleczonych pacjentów z PD, podczas gdy zarówno LD, jak i DA zmniejszyły przetwarzanie nagrody w brzusznym prążkowiu i OFC. Potwierdza to pogląd, że w przypadku dopaminoterapii zastępczej przywrócenie poziomów dopaminy w części ruchowej prążkowia (skorupa grzbietowa) może również wiązać się ze szkodliwym przedawkowaniem bardziej poznawczych (jądro grzbietowo-przyśrodkowe) i kończyn limbicznych (brzuszne prążkowie, jądro półleżące) (; ; ).

Czy aktywność neuronalna zanim wynik wpłynie na neuronowe przetwarzanie wartości RPE w różnych stanach leczenia? U młodych zdrowych osób rzeczywiście można oczekiwać związku brzusznej aktywności prążkowia podczas oczekiwania i wartości przewidywania nagrody. Należy jednak zauważyć, że efekt ten jest znacznie bardziej subtelny niż związek z RPE (). We wstępnej analizie naszych danych nie mogliśmy znaleźć takiego związku w żadnym z warunków farmakologicznych (OFF, LD, DA). W rzeczywistości nie można zakładać, że związek ten zostanie utrzymany w PD. Ostatnie badanie neuroobrazowania u pacjentów z PD po odstawieniu leku, osób w podeszłym wieku i młodych zdrowych kontroli wykazało, że chociaż przetwarzanie RPE wydaje się względnie zachowane, u pacjentów z PD i osób w podeszłym wieku kontrole wykazują wyraźnie pogorszony sygnał prognozy nagrody (). Biorąc pod uwagę subtelny charakter tego związku u młodych uczestników, względną utratę tego związku u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z PD oraz brak takiego związku w naszym badaniu, zakładamy, że domniemany wpływ może mieć jedynie znikomą wielkość.

Badanie to może również mieć ważne implikacje dla patologicznych hazardzistów bez PD. stwierdzono, że różnica w brzusznej aktywacji prążkowia po dodatnim vsnegatywne opinie finansowe zostały zmniejszone u patologicznych graczy w stosunku do zdrowych kontroli. Jak zauważyli autorzy, należy wyjaśnić, na ile to odkrycie wynika z stępionej odpowiedzi na zyski lub ze zwiększonej odpowiedzi na straty. Nasze ustalenia nasuwają pytanie, czy PG może być związane z upośledzoną zdolnością OFC do kierowania zachowaniem w obliczu negatywnych konsekwencji.

Jak przedstawiono we wstępie, istnieją dwa główne powody, aby porównać nasze ustalenia z wynikami dotyczącymi uzależnienia od narkotyków. Po pierwsze, obecne kryteria diagnostyczne PG i uzależnienia od narkotyków pokrywają się (). Po drugie, kilka ostatnich badań obrazowania funkcjonalnego na temat uzależnienia od substancji podkreśliło kluczową rolę mezolimbicznych szlaków dopaminergicznych (; ; ). U uzależnionego wartość przypisywana określonym zdarzeniom lub wskazówkom wydaje się być zmieniona (; ; ). Istnieją istotne dowody na to, że OFC pośredniczy w subiektywnym przypisywaniu wartości i jest integralną częścią adaptacyjnego podejmowania decyzji (; ;; ; ). Rzeczywiście, ostatnie badanie aktywacyjne wśród osób używających kokainy potwierdziło udział bocznego OFC w niewłaściwym przypisywaniu wartości zwrotnych (). Osoby kontrolne ceniły wysokie wygrane więcej niż niskie zwycięstwa, podczas gdy ponad połowa osób uzależnionych od kokainy wyceniała wszystkie wygrane jednakowo. To odkrycie było istotnie skorelowane z wysokimi, niemodulowanymi aktywacjami do pieniędzy w bocznym OFC. Nasze wyniki sugerują, że DA u pacjentów z PD przesuwają boczną OFC w kierunku wysokich, niemodulowanych aktywacji po otrzymaniu informacji zwrotnej - odkrycie, które uderzająco przypomina te dokonane u uzależnionych od kokainy.

Chociaż wpływ DA na boczną funkcję OFC był związany ze względnymi zmianami w podejmowaniu ryzyka w zadaniu offline, podawanie pramipeksolu nie miało mierzalnego bezpośredniego wpływu na zachowanie, powtarzając wcześniejsze ustalenia u młodych zdrowych ochotników (). Innymi słowy, neuronalne efekty DA mogą nie być wystarczająco silne, aby faktycznie zmienić zachowanie u każdej osoby. Ale co się stanie, jeśli ten wyzwalacz farmakologiczny wejdzie w interakcję z indywidualną wrażliwością? Zmniejszona dostępność prążkowatych receptorów D2 jest cechą powiązaną z uzależnieniem od narkotyków (). Co ciekawe, niedawno odkryliśmy, że zmniejszona dostępność prążkowatych receptorów D2 odróżnia również pacjentów z PD z PG od pacjentów z PD bez PG (). Można spekulować, że u osób o zmniejszonej gęstości receptora D2 interferencja DA z uczeniem się negatywnego sprzężenia zwrotnego za pośrednictwem D2 może zostać wzmocniona. Nie można jednak wykluczyć, że indywidualna podatność na rozwój uzależnień behawioralnych wynika również z mechanizmów neurobehawioralnych niezwiązanych z dopaminą mezolimbiczną. W przypadku braku zewnętrznego zadania (tj. Swobodnie wahającej się aktywności mózgu), pacjenci z PD, u których wystąpiły ciężkie objawy PG w czasie badania, wykazywali zwiększoną perfuzję mózgu w dopaminergicznych strukturach mezolimbicznych, ale także w wysepce, hipokampie i ciele migdałowatym (). Potrzebne są dalsze badania w tym obszarze, aby odróżnić cechy, które przewidują podatność na nietypowe wzorce neurobehawioralne, które mogą ewoluować, gdy PG skonsoliduje się jako zachowanie.

Podsumowując, zapewniamy pewne dowody, że stymulacja toniczna czołowych receptorów dopaminy może upośledzać fizjologiczne (szczególnie ujemne) przypisywanie wartości wzmocnienia przez zapobieganie spadkom korowej aktywności synaptycznej, która występuje przy ujemnym sprzężeniu zwrotnym. Nasze ustalenia rodzą pytanie, czy PG może częściowo wynikać z osłabionej zdolności OFC do kierowania zachowaniem w obliczu negatywnych konsekwencji.

Istnieje jednak kilka ograniczeń naszego badania, które mogą podważyć nasz wniosek. Po pierwsze, biorąc pod uwagę, że wyniki naszego badania stanowią ogólny mechanizm farmakologiczny, może nie być jedynym wyzwalaczem PG u wrażliwych pacjentów z PD. Po drugie, za pomocą fMRI zmierzyliśmy zmianę natlenienia krwi. Chociaż może to służyć jako wskaźnik aktywności synaptycznej, niniejsze badanie nie bada bezpośrednio przednich receptorów dopaminowych (np. Poprzez zastosowanie radioligandów ukierunkowanych na receptory dopaminowe) i dlatego nie możemy wyciągnąć żadnych konkretnych wniosków na temat zaangażowanych neuroprzekaźników. Po trzecie, zbadaliśmy przetwarzanie informacji zwrotnych niezależne od wydajności. Mimo że byliśmy w stanie pośrednio powiązać wyniki z wynikami podejmowania ryzyka offline, nie zgromadziliśmy żadnych bezpośrednich dowodów na znaczenie behawioralne indukowanej DA DA bocznej dysfunkcji. Dalszymi ograniczeniami są stosunkowo niewielka liczebność próby i ryzyko powiązań cyklicznych z potencjalnie niezależnymi miarami (). Przyszłe badania mogą być w stanie bezpośrednio wyjaśnić rolę czołowej transmisji dopaminergicznej w uczeniu się negatywnego sprzężenia zwrotnego i ocenić interakcje farmakologiczne z DA lub specyficzne deficyty u patologicznych graczy.

Podziękowanie

Dziękujemy pracownikom działu obrazowania medycznego (zwłaszcza Adrianowi Crawleyowi) i ośrodkowi zaburzeń ruchowych (zwłaszcza Rosalind Chuang, MD i Thomasowi Steevesowi, MD) z Western Hospital w Toronto za pomoc w przeprowadzeniu badania. Prace te zostały częściowo wsparte grantem z Kanadyjskiego Instytutu Badań Zdrowia (MOP-64423 dla APS) i Fundacji Safra. APS jest wspierany przez nagrodę kanadyjskiego Instytutu Badań Zdrowia New Investigator Research Award.

Przypisy

 

UJAWNIENIE:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

 

Referencje

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiczne dowody na hedoniczną allostazę związaną z eskalacją używania kokainy. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne. Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych. Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne; Waszyngton, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statystyki dotyczące skoków neuronów dopaminowych w śródmózgowiu u przytomnych naczelnych. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcjonalne obrazowanie odpowiedzi neuronowych na oczekiwanie i doświadczenie zysków i strat pieniężnych Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, i wsp. Nieprawidłowości funkcjonalne leżące u podstaw patologicznego hazardu w chorobie Parkinsona. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Chłodzi R. Dopaminergiczna modulacja funkcji poznawczych - implikacje dla leczenia L-DOPA w chorobie Parkinsona. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Reversal learning w chorobie Parkinsona zależy od statusu leczenia i wartościowości wyników leczenia. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Wzmocniona lub upośledzona funkcja poznawcza w chorobie Parkinsona jako funkcja leków dopaminergicznych i wymagań zadań. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136-1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologiczny hazard związany z terapią agonistami dopaminy w chorobie Parkinsona. Neurologia. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Różnicowe wzorce odpowiedzi w prążkowiu i korze oczodołowo-czołowej na nagrodę finansową u ludzi: parametryczne badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Trzymaj konie: impulsywność, głęboka stymulacja mózgu i leki na parkinsonizm. Nauka. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Marchewką lub kijem: nauka ze wzmocnieniem poznawczym w parkinsonizmie. Nauka. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Charakterystyka hemodynamiki wywołanej za pomocą fMRI. Neuroobraz. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Leczenie zaburzeń kontroli impulsów w chorobie Parkinsona. Curr Treat Options Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Głód kokainy wywołany wskazówkami: swoistość neuroanatomiczna dla użytkowników narkotyków i bodźców narkotykowych. Jestem J Psychiatry. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Thresholding of statystyczne maps in funkcjonalnego neuroobrazowania przy użyciu współczynnika fałszywego wykrywania. Neuroobraz. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, i wsp. Subiektywna wrażliwość na gradienty pieniężne wiąże się z aktywacją frontolimbiczną w celu nagradzania osób nadużywających kokainy. Uzależnienie od narkotyków, alkoholu. 2007; 87: 233–240. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Wywołane kokainą tłumienie spożycia sacharyny: model wywołanej lekami dewaluacji naturalnych korzyści. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Wpływ niskich do umiarkowanych ostrych dawek pramipeksolu na impulsywność i funkcje poznawcze u zdrowych ochotników. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Wpływ oczekiwania nagrody na aktywność neuronalną związaną z zachowaniem w prążkowiu naczelnych. J Neurophysiol, 1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D.Rozdzielenie oczekiwania nagrody i wyniku z fMRI związanym z wydarzeniem. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI wizualizacja aktywności mózgu podczas zadania opóźnienia zachęty pieniężnej. Neuroobraz. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Analiza cykliczna w neuronauce systemowej: niebezpieczeństwa podwójnego zanurzenia. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, i wsp. Ocena behawioralnej miary podejmowania ryzyka: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modele różnic czasowych i uczenie się związane z nagrodami w ludzkim mózgu. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Przejrzeć. Neurobiologia patologicznego hazardu i uzależnienia od narkotyków: przegląd i nowe odkrycia. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2008; 363: 3181–3189. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L.Funkcje kliniczne związane z zaburzeniami kontroli impulsów w chorobie Parkinsona. Neurologia. 2006; 67: 1258-1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, i wsp. Badanie kliniczno-kontrolne dotyczące palenia papierosów, alkoholu i kawy przed chorobą Parkinsona. Neuroepidemiologia. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiczny hazard jest powiązany ze zmniejszoną aktywacją mezolimbicznego systemu nagrody. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Starzenie się i wczesne stadium choroby Parkinsona wpływają na dające się oddzielić mechanizmy neuronalne przetwarzania nagrody mezolimbicznej. Mózg. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Formalne z dopaminą i nagrodą. Neuron. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologiczne zachowania związane z hazardem: pojawienie się wtórne w leczeniu choroby Parkinsona środkami dopaminergicznymi. Zmniejsz niepokój. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Siła terapeutyczna Seeman P. przeciw chorobie Parkinsona koreluje z ich powinowactwem do receptorów dopaminy D2 (wysoki). Synapsa. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Wkład korowo-prążkowany w uczenie się oparte na sprzężeniu zwrotnym: zbieżne dane z neuroobrazowania i neuropsychologii. Mózg. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, i wsp. Zwiększone uwalnianie dopaminy w prążkowiu brzusznym u pacjentów z chorobą Parkinsona z patologicznym hazardem: badanie PET [11C] raclopridu. Mózg. 2009; 132: 1376–1385. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Uczenie się ze wzmocnieniem: wprowadzenie. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Probabilistyczne uczenie się i odwracanie deficytów u pacjentów z chorobą Parkinsona lub zmianami w płacie czołowym lub skroniowym: możliwe działania niepożądane leków dopaminergicznych. Neuropsychologia. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Nowości poszukiwanie i unikanie szkód w chorobie Parkinsona: skutki asymetrycznego niedoboru dopaminy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 972–975. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Względna preferencja nagrody w korze oczodołowo-czołowej naczelnych. Natura. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Określanie neuronowych substratów uczenia się ukierunkowanego na cel w ludzkim mózgu. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Uzależniony mózg ludzki w świetle badań obrazowych: obwody mózgowe i strategie leczenia. Neuropharmacology.2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Obrazowanie roli dopaminy w nadużywaniu narkotyków i uzależnieniu. Neuropharmacology. 2009; 56 (supl 1): 3–8. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R i wsp. Zmniejszona reakcja dopaminergiczna prążkowia u osób uzależnionych od kokainy po detoksykacji. Natura. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, i wsp. Potencjalne występowanie patologicznego uzależnienia od hazardu i leków w chorobie Parkinsona. Neurologia. 2006; 66: 1750-1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Odpowiedzi dopaminy są zgodne z podstawowymi założeniami teorii formalnego uczenia się. Natura. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, i in. dla grupy analitycznej DOMINION. Terapia domapinergiczna i zaburzenia kontroli impulsów w chorobie Parkinsona: najlepsze wyniki w przekrojowym badaniu pacjentów powyżej 3,000. 12th Międzynarodowy Kongres Chorób Parkinsona i Zaburzeń Ruchu; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Charakterystyka ponownego testu Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Dissociable systems for gain- and loss-related przewidywania wartości oraz błędy przewidywania w ludzkim mózgu. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]