Rozregulowanie fronto-striatalne w narkomanii i patologicznym hazardzie: Konsekwentne niespójności? (2013)

Idź do:

Abstrakcyjny

1. Wprowadzenie

Obecne koncepcje uzależnienia od narkotyków są w dużym stopniu oparte na neurobiologicznych podstawach zmotywowanych zachowań, ze szczególnym uwzględnieniem przetwarzania apetycznego. Przedstawiono kilka teorii psychologicznych, aby scharakteryzować zmiany w przetwarzaniu apetycznym, które predysponują uzależniony stan lub opisują przejście w uzależnienie od narkotyków. Na przykład niedobór nagrody hipoteza (Blum i in., 2012; Przychodzi i Blum, 2000) sugeruje, że związana z cechą niewrażliwość na naturalnie występujące wzmocnienie predysponuje jednostkę do przyjmowania narkotyków jako środka kompensacyjnego. Zachęta zachęty or uczulenie konta (Robinson and Berridge, 1993, 2008) sugerują, że reakcja mózgu na odurzające się narkotyki nasila się w wyniku wielokrotnego ich używania, tak że poszukiwanie narkotyków zaczyna dominować nad zachowaniami ukierunkowanymi na cel nad zdrowymi, nagradzanymi zachowaniami. W ciągu ostatniej dekady badania funkcjonalnego MRI (fMRI) populacji uzależnionych stały się głównym środkiem arbitrażu między tymi kontami, ponieważ systemy nagrody mózgu można skutecznie testować za pomocą wielu popularnych sond aktywacyjnych, takich jak Knutson's Monetary Incentive Delay Task (MIDT ) (Knutson i wsp., 2001). W pewnym sensie eksperymenty te wykazują niezwykłą spójność, polegającą na tym, że niezawodnie lokalizują rozregulowanie w uzależnieniu od regionów unerwionych dopaminą w prążkowiu i sektorze przyśrodkowym kory przedczołowej (mPFC). Jednakże kierunek Efekt jest wyraźnie niespójny, z wieloma, wysokiej jakości eksperymentami wskazującymi albo hipo-aktywność lub Hyper-aktywność tych samych regionów nagrody (Hommer i in., 2011). Pierwszym celem obecnego artykułu jest rozważenie niektórych cech konstrukcyjnych tych eksperymentów, które mogą określić obserwowany kierunek działania.

Drugim celem jest rozważenie szerszej kategorii zaburzeń uzależniających, które zostaną rozpoznane w DSM5, które proponuje się szczególnie w celu włączenia patologicznego hazardu (który zostanie przemianowany na „Disordered Gambling”) jako prototypowej formy uzależnienie behawioralne. Pierwsze badania neuroobrazowe hazardu patologicznego zostały opublikowane w mid 2000s (Potenza i in., 2003a, 2003b; Reuter i in., 2005), aw ciągu ostatniego roku dziedzina ta dojrzała dzięki raportowaniu prawdopodobnie czterech najsilniejszych dotychczas badań fMRI (Balodis i in., 2012a; Miedl i in., 2012; Sescousse i in., 2010; van Holst i in., 2012b). Podobnie jak w przypadku badań nad uzależnieniem od narkotyków, te artykuły dotyczące patologicznego hazardu wyodrębniły regiony prążkowia i mPFC jako leżące u podstaw tej zakłóconej sieci, ale znowu kierunek efektów w czterech badaniach jest niespójny. Rozpatrując te odkrycia, zwrócimy uwagę na cechy patologicznego hazardu, które uważamy za cenny model eksperymentalny w dziedzinie uzależnień oraz wpływ, jaki ta choroba może zapewnić, aby rozwiązać problem rozregulowania w przetwarzaniu wzmocnień w narkomanii .

2. Psychologiczne teorie narkomanii

Obwody motywacyjne początkowo wiązały się z uzależnieniem dzięki obserwacji, że narkotyki zwiększają transmisję dopaminy w tych obwodach (Wise, 2004). Głównym celem tych teorii było przetwarzanie apetytu, które reguluje podejście behawioralne, oraz hamująca kontrola tych zachowań podejścia (Bechara, 2005; Goldstein i Volkow, 2002; Jentsch i Taylor, 1999). W tym kontekście uzależnienie może być związane albo ze wzrostem zachowania podejścia do bodźców związanych z lekiem, albo ze zmniejszeniem kontroli hamowania. Podczas gdy współczesne konceptualizacje potwierdzają oba procesy, alternatywne konta różnią się wagą, z jaką każdy z nich sobie radzi. Ponadto konta różnie podkreślają albo czynniki podatności, które charakteryzują (przedchorobowe) skłonności do uzależnienia, albo procesy przejściowe, od zwykłej konsumpcji do pełnego uzależnienia. Co krytyczne, opisane poniżej teorie przewidują różne prognozy dotyczące tego, czy uzależnione osoby wykazują zwiększoną, normalną lub zmniejszoną odpowiedź neuronalną na bodźce związane z uzależnieniem lub nie związane z narkotykami sygnały apetyczne. Takie prognozy są wysoce przydatne do testowania za pomocą fMRI.

Hipoteza niedoboru nagrody przewiduje, że podatność na uzależnienie wynika z niewrażliwego lub nieskutecznego układu dopaminergicznego (Przychodzi i Blum, 2000). W tym stanie naturalne nagrody przyniosą jedynie osłabioną odpowiedź, tak że bodziec satysfakcjonujący nie doprowadzi układu dopaminergicznego do wymaganego progu wyzwalającego mózgową kaskadę nagrody (Blum i wsp., 2012), a normalne doświadczenia nie miałyby odpowiedniego wpływu na zmotywowane zachowanie. W rezultacie, osoba poszukiwałaby silniejszych doświadczeń - w tym, ale w żaden sposób nie ograniczających się do zażywania narkotyków - do napędzania uwalniania dopaminy i aktywowania kaskady nagrody. Hipoteza niedoboru nagrody pochodzi z danych genetycznych pokazujących, że wariant w genie receptora dopaminy D2 (Taq1A DRD2) był bardziej rozpowszechniony u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu (Blum i in., 1990; Noble i in., 1991) i był związany ze stanem hipo-dopaminergicznym. Ten genotyp został następnie powiązany z innymi zaburzeniami uzależniającymi, w tym z patologicznym hazardem (Comings i in., 1996, 2001). Krytyczny stan hipo-dopaminergiczny może również wystąpić za pośrednictwem dróg środowiskowych, takich jak długotrwałe narażenie na stres (Blum i in., 2012; Madrid i in., 2001). U ludzi badania tomografii emisyjnej pozytronowej (PET) wykazały, że uwalnianie dopaminergiczne wywołane przez metylofenidat jest niższe u osób uzależnionych, w porównaniu z grupą kontrolną (Martinez i in., 2007; Volkow i in., 1997). Jednakże, chociaż wyniki te sugerują stan hipo-dopaminergiczny w uzależnionym mózgu, nie można ustalić związku przyczynowego. Stan hipo-dopaminergiczny może stanowić przed-chorobową podatność lub może być konsekwencją przewlekłego zażywania narkotyków.

Kontrastujący model, zachętowość, również koncentruje się na sygnalizacji dopaminergicznej zachowania podejścia (Robinson and Berridge, 1993, 2001, 2008), ale przewiduje, że uzależniony mózg istnieje w stanie hiper-dopaminergicznym. Wiadomo, że egzogenna stymulacja układu dopaminowego powoduje wzrost aktywności dopaminergicznej, która jest odporna na przyzwyczajenie, w przeciwieństwie do reakcji na naturalne nagrody (Di Chiara, 1999). Dzięki wielokrotnemu podawaniu odpowiedź dopaminergiczna staje się uczulona (Robinson i Becker, 1986). Ponadto, powtarzające się parowanie leku (wywołanie dużej odpowiedzi dopaminergicznej) z towarzyszącymi bodźcami środowiskowymi (np. Akcesoriami do leków), prowadzi te bodźce do nabywania zwiększonego wyostrzenia i przyciągania uwagi poza naturalnie nagradzającymi bodźcami (Robinson i Berridge, 1993). W przeciwieństwie do hipotezy o niedoborach wynagrodzeń, nie ma wymogu przedchorobowej nieprawidłowości w przetwarzaniu naturalnych nagród, ponieważ uzależnienie rozwija się w wyniku egzogenicznie uwalnianego dopaminy. Modele zwierzęce zapewniły wiele wsparcia dla tego modelu (np. Di Ciano, 2008; Harmer i Phillips, 1998; Taylor i Horger, 1999); na przykład szczury, które wcześniej były narażone na kokainę, pokazały ułatwioną naukę podczas kojarzenia nowego bodźca z uwarunkowanym wzmocnieniem, które wcześniej było połączone z kokainą (Di Ciano, 2008). Jednak bezpośrednie dowody u ludzi są mniej przekonujące. Na przykład badania PET wskazują redukcja w prążkowiu receptorów dopaminy u osób uzależnionych (Martinez i in., 2004; Volkow i in., 1990), sugerując hipowrażliwy układ dopaminy. Robinson i Berridge (2008) postulują, że uczulenie może być wyrażone tylko w pewnych kontekstach psychologicznych, takich jak środowisko zwykłego zażywania narkotyków, a nie nowe środowisko, takie jak skaner mózgu, co sprawia, że ​​hipoteza jest trudna do sprawdzenia za pomocą funkcjonalnego neuroobrazowania.

Trzecia klasa modelu podkreśla niedobór odgórnej kontroli hamującej przyjmowanie leków, z przesunięciem leżącego u podstaw ogniska neuroanatomicznego od prążkowia do PFC (Bechara, 2005). Podniesienie cech impulsywności i ich neuropsychologiczny odpowiednik, słaba kontrola hamująca, mogą predysponować do początkowego eksperymentowania z lekami, jak również przejścia do nadużywania i uzależnienia (Verdejo-García i in., 2008). Podobnie sugerowano, że okres dojrzewania może stanowić krytyczny okres dojrzewania, w którym to czasie zwiększone poziomy impulsywności cechy pozostawiają osobę podatną na rozwój uzależnienia (Chambers i in., 2003). Hipoteza impulsywności nie przypisuje szczególnej wagi wzmocnieniu związanemu z narkotykami, a zatem podobne zmiany można oczekiwać w uzależnieniu w przetwarzaniu naturalnych nagród. Ponadto, podkreślając odgórną kontrolę odpowiedzi, hipoteza impulsywności może łatwo uwzględnić możliwość, że uzależnienie może być związane ze zmniejszoną wrażliwością na Awersywne konsekwencje, zamiast lub oprócz, jakiejkolwiek zmiany w przetwarzaniu apetycznym. Wykazano, że mPFC ma kluczowe znaczenie dla utrzymania skutecznego hamowania w modelach zwierzęcych, ponieważ zmiany w tym regionie powodują zwiększenie impulsywności (Gill i in., 2010). U ludzi badanie strukturalne MRI u zdrowych uczestników wykazało, że objętość mPFC u ludzi była skorelowana z miarami impulsywności (Cho i in., 2012). Model uzależnienia od zahamowania odpowiedzi i salience attribution (I-RISA) (Goldstein i Volkow, 2002; Goldstein i in., 2009) został opracowany w celu uwzględnienia zwiększonego nasilenia sygnałów związanych z narkotykami w wyniku powtarzanego spożycia narkotyków (zgodnie z modelem zachęt motywacyjnych) oraz niedoborów przedruchowych w impulsywności i kontroli odgórnej w dół, które pozostawiają osobę podatną na uzależnienie .

Trzy grupy modeli sprawiają, że prognozy różnicowe dotyczące neuronalnych podstaw uzależnienia, a konkretnie wzrostu lub spadku aktywności związanej z nagrodami w grupach uzależnionych w stosunku do kontroli. Jeśli chodzi o podkorową aktywność dopaminergiczną, hipoteza niedoboru nagrody proponuje redukcja w przetwarzaniu związanym z nagrodami, co w podobny sposób wpłynęłoby na przetwarzanie apetytu związane z narkotykami i nie związane z narkotykami. Hipotezy zachęcające i impulsywne przewidują, że podkorowa odpowiedź dopaminergiczna na bodźce związane z lekiem jest wzrosła; jednak te dwa konta różnią się przewidywaniami dotyczącymi odpowiedzi na bodźce apetyczne niezwiązane z lekiem: bodźce motywacyjne są skutecznie agnostyczne na takie bodźce, podczas gdy hipoteza impulsywności przewiduje uogólnioną nadwrażliwość podkorowej sieci nagród. Ponadto hipoteza impulsywności zawiera ważną rolę dla funkcji mPFC, która powinna być zmniejszona i związana z niedostateczną kontrolą hamującą. Hipoteza impulsywności najlepiej uwzględnia również wszelkie zmiany w odpowiedzi neuronalnej na zdarzenia awersyjne.

Podczas gdy kilka z tych przewidywań jest intuicyjnie przeciwnych, należy pamiętać, że uzależnienie jest zaburzeniem dynamicznym o różnych etapach czasowych. Różne modele mogą preferencyjnie wyjaśniać wrażliwy stan i skłonność do inicjacji narkotykowej (niedobór nagrody) lub przejście do kompulsywnego przyjmowania narkotyków (zachęta motywacyjna). Gdy wystąpi uzależnienie, pojawia się kolejny cykliczny wzorzec, od uporu / upojenia, wycofania i negatywnego afektu, po zaabsorbowanie i przewidywanie (Koob i Le Moal, 1997). Etapy te prawdopodobnie różnie wpłyną na systemy motywacyjne; podczas gdy „wysoki” podczas zatrucia charakteryzuje się zwiększoną transmisją dopaminy w prążkowiu (Volkow i wsp., 1996), a wycofanie jest związane z hipoaktywnością tych samych ścieżek (Martinez i in., 2004, 2005; Volkow i in., 1997). Stąd heterogeniczność kliniczna i czas badania w stosunku do ostatniego użycia leku mogą mieć wyraźny wpływ na zadania związane z nagrodami. Niektóre najnowsze modele hybrydowe zaczęły integrować koncepcje na różnych etapach uzależnienia (Blum i in., 2012; Leyton, 2007). Hipoteza zachęt motywacyjnych uznaje, że słabości dyspozycyjne w funkcji wykonawczej mogą wyjaśniać, dlaczego tylko podzbiór osób narażonych na uzależniające narkotyki rozwija uzależnienie (Robinson i Berridge, 2008). Dwuskładnikowy model dopaminy wg Leyton (2007) sugeruje, że obwody motywacyjne są nadpobudliwe w odpowiedzi na sygnały związane z uzależnieniem, ale może to prowadzić do dewaluacji niezwiązanych z narkotykami sygnałów apetytowych w czasie, tak że neuronalne przetwarzanie naturalnych nagród może być nienaruszone w stanie przedchorobowym, ale zmniejszone w grupy uzależnione.

3. Wykorzystanie fMRI do zbadania neuronalnej podstawy uzależnienia

Sygnał zależny od poziomu tlenu we krwi (BOLD) mierzony podczas fMRI stanowi pośredni wskaźnik aktywności neuronalnej wynikającej ze zmian w mózgowym przepływie krwi, co z kolei odzwierciedla zwiększone zapotrzebowanie na energię wynikające z aktywności neuronów. Biorąc pod uwagę skupienie się na psychologicznych teoriach uzależnienia od transmisji dopaminy, ważne jest, aby rozpoznać, że sygnał fMRI jest kilka kroków usuniętych z neuronów dopaminergicznych sieci wynagrodzeń, tak że wnioski o zmianach aktywności dopaminergicznej powinny być podejmowane z najwyższą ostrożnością.

Szlaki dopaminy powstają w dopaminergicznych jądrach śródmózgowia, chociaż te jądra są trudne do wizualizacji za pomocą fMRI (Düzel i in., 2009; Limbrick-Oldfield i in., 2012), a większość badań skupia się na regionach, które otrzymują dane wejściowe z dopaminergicznego śródmózgowia: prążkowia grzbietowego i brzusznego oraz wielu sektorów kory przedczołowej. Regiony te są większe, mniej podatne na szum fizjologiczny i uważa się, że sygnał BOLD najlepiej koreluje z lokalnymi potencjałami pola, które odzwierciedlają wejścia dendrytyczne do regionu i aktywność lokalnych interneuronów (Logothetis, 2003). Podczas gdy zmiany w funkcjonalnej aktywności tego „obwodu nagrody” zostały zinterpretowane jako modulacja podstawowych dopaminergicznych wejść, region taki jak prążkowie odbiera wiele danych wejściowych i zawiera wiele neuromodulatorów oprócz dopaminy. Interpretując wyniki fMRI w kategoriach hipo- lub hiperaktywności, należy również mieć świadomość, że fMRI nie jest w stanie odróżnić pobudzającej i hamującej aktywności nerwowej, a zatem region może być „nadaktywny” w wyniku wzrostu netto inhibitora czynność.

Na szczęście nie interpretujemy wyników fMRI w izolacji. Przełomowe multimodalne badanie obrazowania skorelowało pomiary PET z uwalnianiem dopaminy z nagrodzonym zadaniem w odniesieniu do reakcji fMRI związanych z wydarzeniem podczas oczekiwania na nagrodę u tych samych uczestników (Schott i wsp., 2008). Uwalnianie dopaminy w prążkowiu brzusznym przewidywało wielkość zmian sygnału BOLD zarówno w dopaminergicznym śródmózgowiu, jak i w prążkowiu brzusznym. Dane translacyjne ze zwierząt doświadczalnych również pomagają uzasadnić interpretacje wyników obrazowania; na przykład, podświetlając podziały funkcjonalne w prążkowiu i PFC, które są na granicy rozdzielczości przestrzennej fMRI. Ta praca kojarzy prążkowie grzbietowe przede wszystkim z nabyciem stowarzyszeń odpowiedzi-nagrody (Balleine and O'Doherty, 2010; Zobacz też O'Doherty i wsp., 2004) i tworzenie nawyku (Haber i Knutson, 2010; Yin and Knowlton, 2006) podczas gdy prążkowia brzuszne są związane z przewidywaniem i przewidywaniem związanym z nagrodą oraz energią reakcji (Balleine i O'Doherty, 2010; O'Doherty i in., 2004; Roesch i in., 2009). Podobne dysocjacje mogą występować w PFC, przy czym środkowy obszar oczodołowo-czołowy i część dziobowa przedniego zakrętu wiąŜą się z reprezentacjami wartości bodźca, kontrastując z grzbietowymi związkami przedniego zakrętu trzymającego wartość-wartość (Rushworth i in., 2011).

4. Neuronowe przetwarzanie nagrody w narkomanii

Hommer i in. (2011) dostarczenie autorytatywnego i wnikliwego przeglądu danych neuroobrazowania, które dotyczą hipotez o niedoborach wynagrodzeń i impulsywności, opublikowanych do 2010. Ich wniosek jest taki, że chociaż dowody PET na zmniejszoną dostępność dopaminy D2 i tępe indukowane przez stymulanty uwalnianie dopaminy w uzależnieniu od narkotyków silnie faworyzują hipotezę o niedoborze nagrody (Fehr i in., 2008; Martinez i in., 2004; Volkow i in., 1997, 2001; Volkow i in., 2007), większa liczba literatury fMRI dotyczącej przetwarzania nagród obejmuje raporty dotyczące wzrostu i spadku przetwarzania nagrody w zaburzeniach związanych z używaniem substancji w mniej więcej równej mierze. Ostatnie prace kontynuowały ten wzór niespójności. Wspólne dla wielu dziedzin badań nad fMRI, szereg różnych zadań jest wykorzystywanych do badania neuronalnych podstaw uzależnienia. Jednak nie może to być jedyne wyjaśnienie zaobserwowanych różnic, ponieważ zaobserwowano hipo-reaktywność i hiper-reaktywność w rzekomo podobnych zadaniach. Rozważmy dwa ostatnie badania z zadaniem monetarnego opóźnienia motywacyjnego (MIDT), prostego i znormalizowanego zadania opracowanego w celu zbadania procesów związanych z nagrodami w prążkowiu brzusznym, ze szczególnym uwzględnieniem przewidywania nagrody. Badanie nastolatków palących znalazło niższy brzuszna odpowiedź prążkowia w oczekiwaniu na nagrodę w porównaniu z osobami niepalącymi, a ujemny korelacja z częstością palenia, zgodnie z hipotezą o niedoborze nagrody (Peters i in., 2011). Podczas przetwarzania wyników nie znaleziono różnic grupowych. Jednak w pierwszym badaniu dotyczącym stosowania MIDT w uzależnieniu od kokainy, Jia i in. (2011) zauważony wzmocnione obustronna reaktywność brzuszna i grzbietowo-prążkowia zarówno na oczekiwanie nagrody, jak i na wynik nagrody, a ta hiperreaktywność przewidywała gorsze wyniki leczenia (zgłaszana przez siebie abstynencja, toksykologia moczu) podczas dwumiesięcznej obserwacji. Nawet w badaniach dotyczących osób zażywających narkotyki z tą samą preferowaną substancją, kierunek działania wydaje się całkowicie odwracać w różnych badaniach; na przykład w uzależnieniu od alkoholu (Beck i in., 2009; Bjork i in., 2008; Wrase i in., 2007) lub użytkowników marihuany (Nestor i in., 2010; van Hell i in., 2010) (widzieć Hommer i in., 2011 pełne opisy tych badań).

Niektóre niespójności w tej dziedzinie są prawdopodobnie spowodowane czynnikami klinicznymi lub demograficznymi, które działają jako moderatorzy, takimi jak różnice między klasami leków (np. Stymulanty a opiaty) (McNamara i in., 2010), płeć (Potenza i wsp., 2012), lub status poszukiwania leczenia (Stippekohl i in., 2012). Kryteria włączenia są oczywiście ważne; na przykład grupa docelowa w Peters i wsp. (2011) badaniem objęto młodzież, która zgłosiła palenie co najmniej jednego papierosa w ciągu ostatnich 30 dni Jia i in. (2011) w tym osoby zażywające kokainę ubiegające się o leczenie uzależnienia W związku z tym podobieństwa w projektowaniu zadań należy porównać z dużymi różnicami na etapie i dotkliwości uzależnienia. Nawet w badaniach użytkowników preferujących ten sam lek mogą wystąpić dramatyczne różnice w kryteriach włączenia. Na przykład w badaniach nad uzależnieniem od alkoholu Beck i in. (2009) i Wrase i in. (2007) wykluczono uczestników z historią nielegalnego zażywania narkotyków Bjork i in. (2008) włączono nielegalnych użytkowników narkotyków. Długość abstynencji jest podobnie zmienna i wiadomo, że ma wpływ na odpowiedzi neuronalne na sygnały związane z narkotykami (David i in., 2007; Fryer i in., 2012).

Kilka zmiennych w projekcie zadania fMRI może również wpływać na kierunek efektów. Biorąc pod uwagę czasowe właściwości sygnału BOLD, struktura badania może mieć nawet większe znaczenie niż heterogeniczność kliniczna i była preferowana jako jedno z głównych wyjaśnień niespójnych wyników przeglądanych przez Hommer i in. (2011). Nawet w pozornie znormalizowanym zadaniu, takim jak MIDT, można być zaskoczonym liczbą subtelnych wariantów, które istnieją (patrz Ryc.1). Niektóre raporty maksymalizują siłę w apetycznym kontraście, porównując jedynie nagradzane sygnały z nie nagrodzonymi sygnałami (Peters i in., 2011), podczas gdy inne obejmują warunek straty (Balodis i in., 2012a; Beck i in., 2009; Bjork i in., 2011; Jia i in., 2011; Nestor i in., 2010; Wrase i in., 2007). Badania na zdrowych ochotnikach jasno określiły wrażliwość odpowiedzi prążkowia na te czynniki kontekstowe (Bunzeck i in., 2010; Hardin i in., 2009; Nieuwenhuis i in., 2005): na przykład wynik „zero-win” jest przetwarzany inaczej w zadaniach, w których straty mogą zostać poniesione. Wybór stanu wyjściowego będzie kluczowym czynnikiem decydującym o tym, czy różnice grupowe odzwierciedlają widoczne wzrosty lub spadki aktywności. Patrząc na dotychczasową literaturę MIDT, wykorzystywana linia bazowa jest często neutralną wskazówką lub wynikiem (Bjork i in., 2008; Jia i in., 2011; Peters i in., 2011; Wrase i in., 2007), ale niektóre badania przyjmują alternatywne linie bazowe, takie jak interwał między próbami (Nestor i in., 2010).

 

Ryc.1

Różnice strukturalne między dwoma typowymi zadaniami wykorzystywanymi do badania apetycznego przetwarzania w uzależnieniu. a) Zadanie zgadywania zaadaptowane z Yacubian et al. (2006) i używane przez van Holsta i in. (2012) w badaniu patologicznych hazardzistów. Przy każdej próbie ...

W próbnej strukturze zadania istnieje bardziej subtelny problem, aby rozdzielić różne fazy psychologiczne w ramach próby. W typowym zadaniu apetycznym mogą wystąpić cztery etapy (patrz Ryc.1): prezentacja motywacyjnej wskazówki, która tworzy pozytywne, neutralne lub negatywne oczekiwanie na tę próbę, behawioralna reakcja uczestnika na tę wskazówkę, etap antycypacyjny (opóźnienie lub bardziej interesujący obrót kołem), a na koniec dostarczenie wyniku. Bez odpowiedniego czasowego rozdzielenia tych faz („jitter”) istnieją różnice między grupami wykryte w efekcie może to być spowodowane nieprawidłowościami krwawiącymi z wcześniejszych faz, biorąc pod uwagę powolny przebieg sygnału BOLD. Tak więc zmiany w obradach lub podejmowaniu ryzyka w fazie odpowiedzi lub zmiany w przetwarzaniu antycypacyjnym mogą wprowadzić w błąd efekty. Jak powszechnie wiadomo z prac na zwierzętach doświadczalnych, sygnalizacja dopaminergiczna prawdopodobnie przesunie się w trakcie zadania apetycznego od samej nagrody (tj. Fazy wyniku) do bodźców, które przewidują te nagrody (tj. Fazy wskazań lub przewidywania). W obfitości wariantów wykorzystywanych w badaniach nad uzależnieniami ogólny czas trwania zadania można znacznie skrócić, usuwając te niespokojne interwały i przedstawiając co najmniej kilka etapów w krótkich odstępach czasu (Beck i in., 2009; Jia i in., 2011; Nestor i in., 2010; Wrase i in., 2007). I odwrotnie, inne eksperymenty wprowadziły specjalnie roztrzaskane okna, aby wyizolować, na przykład, czynności przygotowawcze motoryczne (znane z rekrutacji regionów prążkowia) z przewidywania nagrody (Balodis i in., 2012a; Bjork i in., 2011; Peters i in., 2011), lub nagradzać oczekiwanie na wynik nagrody. Niemniej jednak, nawet biorąc pod uwagę tę krytyczną kwestię, w badaniach, które doprowadziły do ​​nieprzewidzianych oczekiwań i rezultatów, wciąż widzimy zmienność, czy występują różnice grupowe w oczekiwaniu (Beck i in., 2009; Peters i in., 2011; Wrase i in., 2007) lub w wyniku nagrody (Balodis i in., 2012a; Jia i in., 2011).

Inny punkt metodologiczny dotyczy natury samej nagrody. Większość badań nad przetwarzaniem nagród w narkomanii wykorzystywała wzmocnienie pieniężne (w tym wszystkie badania z MIDT). Chociaż powody stosowania wzmocnienia monetarnego w psychologii eksperymentalnej są oczywiste (np. Wyraźne efekty motywacyjne oraz zdolność do modelowania zysków i strat w tej samej domenie), pieniądze są złożonym wzmocnieniem. Po pierwsze, jego wartość jest poznawana, choć na wczesnym etapie życia, tak że w dorosłości mózg może traktować pieniądze na równi z nagrodami podstawowymi. Jego subiektywna wartość różni się między jednostkami jako funkcja bogactwa (efekt Bernoulliego; patrz Tobler i in., 2007 dla instancji neuronalnej tego zjawiska) i wywodzi się z jego zdolności do wymiany na inne dobra wartości (tj. jest zamienne). Stwarza to specyficzny problem w badaniach nad uzależnieniem, ponieważ pieniądze uzyskane w warunkach eksperymentalnych można następnie wymienić na narkotyki, umieszczając je na nieco dwuznacznym poziomie zachęty. Nie jest jasne, czy powinna być traktowana jako wskazówka związana z uzależnieniem, czy naturalna nagroda.

Biorąc pod uwagę te trudności związane ze stosowaniem wzmocnienia monetarnego w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków, jednym z użytecznych rozwiązań pozwalających uzyskać efekt dźwigni między konkurującymi hipotezami psychologicznymi jest zastosowanie niefinansowych (i nie związanych z lekami) sygnałów apetycznych, takich jak erotyka lub przyjemne smaki. Badania te wygenerowały bardziej jednolity wzór hipo-reaktywności w regionach związanych z nagrodami (Asensio i in., 2010; Garavan i in., 2000; Wexler i in., 2001). Na przykład, używając obrazów erotycznych z International Affective Picture Series w stosunkowo dużej grupie osób uzależnionych od kokainy, Asensio i in. (2010) znaleźli podobną sieć rekrutowaną przez apetyczne sygnały w dwóch grupach, ale zmniejszoną aktywację w grzbietowym i brzusznym prążkowiu i grzbietowo-przyśrodkowym PFC w grupie kokainy. Badania te potwierdzają hipotezę o niedoborach wynagrodzeń, ale mogą być również uwzględnione w wariantach zachęty motywacyjnej (np. Leyton, 2007), które pozwalają uwrażliwić sygnały związane z lekiem na osłabienie reakcji na naturalne wzmocnienia.

5. Patologiczny hazard

Od momentu włączenia do DSM-III w 1980, patologiczny hazard został zgrupowany w zaburzeniach kontroli impulsów, obok kleptomanii, piromanii i trichotillomanii. Propozycja DSM5, aby przeklasyfikować go w kategorii uzależnień (Holden, 2010; Petry, 2010) został zainspirowany przez kilka linii badawczych, w tym empiryczne dowody na wspólną podatność na uzależnienia (np. Lind i in., 2012; Lobo i Kennedy, 2009; Slutske i in., 2000) i istotne podobieństwa w neuronowym podłożu ujawnionym głównie przez fMRI (Leeman i Potenza, 2012; Potenza, 2008). Oprócz tego, że jest „nosicielem flagi” dla behawioralny Uzależnienia, uważamy, że patologiczny hazard stanowi również ważny model dla pola uzależnień w szerszym zakresie, z co najmniej dwóch powodów. Pierwszy powód dotyczy nierozwiązywalnego problemu „kurczaka i jajka” w badaniach nad uzależnieniami (patrz Ersche i in., 2010; Verdejo-García i in., 2008). Przewlekłe spożywanie większości narkotyków wiąże się z poważnymi zmianami strukturalnymi w mózgu, tak że neuronowe sygnatury przedchorobowej podatności nie mogą być oddzielone od zmian, które miały miejsce w wyniku używania narkotyków. Taka jawna neurotoksyczność nie powinna występować w patologicznym hazardzie, aw rzeczywistości dwa ostatnie badania z wykorzystaniem morfometrii opartej na wokselu nie były w stanie wykryć istotnych zmian w objętości szarości lub istoty białej u patologów hazardzistówJoutsa i in., 2011; van Holst i in., 2012a), w przeciwieństwie do dramatycznych i powszechnych redukcji istoty szarej w dopasowanej grupie z uzależnieniem od alkoholu (Chanraud i in., 2007; van Holst i in., 2012a). Kolejną komplikacją wynikającą z tego samego efektu jest to, że grupowe porównania aktywności funkcjonalnej ze zdrowymi kontrolami mogą być mylone przez strukturalne różnice objętości, gdzie takie efekty występują w uzależnieniach od narkotyków. Wprawdzie w patologicznych hazardzistach regularny cykl wygrywania i przegrywania może wywołać bardziej subtelny neuro-adaptive zmiany, które mogą nie być łatwo wykrywalne za pomocą protokołów obrazowania strukturalnego. Niemniej jednak fenotypowe podobieństwa między patologicznymi hazardzistami i grupami uzależnionymi od narkotyków, takimi jak impulsywność cech i neuropsychologiczne sondy podejmowania ryzykownych decyzji, mogą być bardziej zgodne z mechanizmami podatności na uszkodzenia niż neurotoksyczne następstwa przewlekłego zażywania narkotyków.

Drugi rodzaj wglądu, jaki można uzyskać z badań nad patologicznym hazardem, dotyczy tego, że natura wzmocnienia w badaniach neuroobrazowania. Doświadczenie wygranych finansowych i zachowań instrumentalnych w celu uzyskania tych wyników są cechami określającymi hazard i kluczowe etapy warunkowania w rozwoju patologicznego hazardu (Błaszczyński i Nower, 2002). Tak więc, w badaniach osób z patologicznym hazardem, nadużywany „towar” jest teraz zgodny z eksperymentalną podatnością na wzmocnienie pieniężne w zadaniach opartych na nagrodzie. Niestety, rosnąca literatura, która wykorzystywała zadania monetarne u patologicznych hazardzistów, cierpi z powodu tej samej heterogeniczności, którą opisaliśmy powyżej w uzależnieniu od narkotyków. Przełomowe wczesne badanie z Reuter i in. (2005) użył zadania zgadywania karty z dwoma wyborami, aby porównać reakcję mózgu na wygrane w porównaniu ze stratami u patologicznych graczy. Zmiana sygnału w brzusznym prążkowiu i brzusznej przyśrodkowej PFC (vmPFC) była zmniejszona u patologów hazardzistów i korelowała negatywnie z ciężkością hazardu. Jednak w tym badaniu nie zastosowano warunku neutralnego wyniku i tylko modelowano aktywność związaną z wynikami w każdym badaniu. Zastosowanym punktem wyjściowym były wyniki strat, stąd wszelkie różnice grupowe mogą być spowodowane albo zmianami w przetwarzaniu strat lub zysków. Nieco podobny wzorzec odnotowano w PFC Ventrolater w celu uzyskania informacji zwrotnych na temat zadania odwracalnego uczenia się u patologicznych hazardzistów (de Ruiter i in., 2009).

W nowszych badaniach, które rozdzielają dynamikę czasową w ramach próby, pojawia się bardziej skomplikowany wzór. Van Holst i in. (2012b) użył gry z wyborem probabilistycznym, która zmieniała zarówno wielkość, jak i prawdopodobieństwo potencjalnej nagrody w próbach, oraz modelowała odpowiedzi mózgu w fazie przewidywania (patrz Ryc.1). Patologiczni hazardziści wykazali większą reakcję na kontrast wielkości (wygraj 5 euro w porównaniu do wygranej 1 euro) w prążkowiu grzbietowym, w porównaniu z kontrolami, a prążkowate grzbietowe i OFC również śledziły zależną od zysku wartość oczekiwaną w większym stopniu u patologicznych hazardzistów. Jednak w współczesnym dokumencie Balodis i in. (2012a) donosi o zmniejszeniu obwodów czołowo-prążkowatych przy użyciu MIDT u patologicznych hazardzistów. Ich zadanie umożliwiło czasowe oddzielenie przewidywania i wyniku, a podczas oczekiwania gracze wykazywali zmniejszoną aktywność w prążkowiu brzusznym i vmPFC we wszystkich warunkach oczekiwania (zyski i straty). Po uzyskaniu korzyści finansowych patologiczni hazardziści wykazywali także zmniejszoną aktywność vmPFC.

Rozbieżności między tymi dwoma wynikami są początkowo zaskakujące, ale istnieją pewne istotne różnice projektowe między eksperymentami, które mogą dostarczyć wskazówek o szerszym znaczeniu dla pola uzależnień. Po pierwsze, podczas gdy oba zadania wykorzystywały wzmocnienie pieniężne, dokładna forma prezentacji była bardzo różna (Leyton i Vezina, 2012): Van Holst i in. (2012b) używał realistycznych kart do gry i obrazów rzeczywistych pieniędzy Ryc.1), natomiast Balodis i in. (2012a) nie obejmował realistycznego scenariusza hazardu i określał kwotę do wygrania lub utraty w prostym formacie tekstowym. Patologiczny hazardzista może odczuwać pierwsze zadanie jako sugestię prawdziwej gry, podczas gdy drugie zadanie może nie być ściśle związane z uzależniającym zachowaniem pomimo dostępności wzmocnienia pieniężnego. Leyton i Vezina (2012) sugerują, że procesy zachęt motywacyjnych mogą być specyficzne tylko dla wąskiego zestawu bodźców, które są ściśle związane z uzależnieniem. Istnieją również dalsze różnice między tymi dwoma zadaniami oprócz wskazówek, w tym czasy prób i analizy. Van Holst i in. (2012b) użył kontrastu dużego oczekiwania na nagrodę z niewielkim oczekiwaniem na nagrodę Balodis i in. (2012a) użył kategorycznego kontrastu z neutralnym okresem przewidywania jako linii bazowej. Wyraźne różnice grupowe w przetwarzaniu zmian wielkości podczas przewidywania różnią się od różnic grupowych w przetwarzaniu przewidywania satysfakcji w porównaniu z wynikiem neutralnym.

Ponadto różnice grupowe opisane przez van Holst i in. (2012b) i Balodis i in. (2012a) badania dotyczą różnych sektorów prążkowia. Ulepszony grzbietowy aktywność prążkowia w van Holst study (2012b) może być interpretowany jako dowód, że hazardziści są skłonni tworzyć skojarzenia akcja-wynik podczas hazardu, podczas gdy hipo-responsywność w brzuszny prążkowie w Balodis i in .'s (2012a) badanie może wskazywać na nieelastyczność aktualizacji wartości nagrody (do dyskusji patrz Balodis i in., 2012b; van Holst i in., 2012c). Dlatego też rola oddzielnych podziałów prążkowia może być krytyczna w interpretacji tych wyników.

Inne badania neuroobrazowe sugerują, że różnice między grupami patologów i kontrolerów mogą zależeć od konkretnych warunków zadania. Badanie fMRI dotyczące blackjacka wykazało wzmożoną aktywność zakrętu czołowego dolnego i wzgórza u hazardzistów problemowych tylko podczas prób o wysokim ryzyku; nie zaobserwowano różnic grupowych podczas badań niskiego ryzyka (Miedl i in., 2010). Wyniki te zostały potwierdzone przez EEG, gdzie hazardziści problemowi wykazywali dodatnią amplitudę w korze czołowej w nagradzanych próbach wysokiego ryzyka, podczas gdy nie zaobserwowano różnic grupowych w próbach niskiego ryzyka (Hewig i in., 2010; Oberg i in., 2011). Wyniki te są zgodne z sugestią użytkownika Leyton i Vezina (2012), że procesy zachęty dla graczy mogą stać się bardzo specyficzne dla wąskiego zestawu możliwości wysokiego ryzyka.

Konkretne znaczenie wzmocnienia monetarnego dla hazardu patologicznego pozwala również na bezpośrednie porównanie „uzależniającej” nagrody z nagrodami naturalnymi, takimi jak pokarm lub bodźce seksualne. Stworzyło to uzasadnienie trzeciego ostatniego eksperymentu dotyczącego patologicznego hazardu, porównującego neuronalną reakcję na nagrody finansowe i erotyczne nagrody wizualne, wykorzystując zadanie opóźnienia motywacyjnego (Sescousse i in., 2010). Podczas oczekiwania patologiczni hazardziści pokazali zredukowany odpowiedź nerwowa w prążkowiu brzusznym w celu uzyskania nagród erotycznych w porównaniu z grupą kontrolną, zgodnie z opisanym powyżej badaniem uzależnienia od kokainy (Asensio i in., 2010). Podczas oczekiwania nie było różnicy w odpowiedzi na nagrody finansowe. Jednak w fazie końcowej odpowiedź neuronalna na wyniki finansowe była wzrosła w patologicznych hazardzistach w porównaniu do kontroli w korze oczodołowo-czołowej. Ten wzorzec wyników nie jest dobrze dostosowany do żadnej z hipotez przedstawionych powyżej, jeśli zostanie podjęta samodzielnie. Dane te opierają się raczej na modelu dwuprocesowym, w którym hiperreaktywność na uzależniające nagrody prowadzi do osłabienia reakcji na nagrody naturalne (Leyton, 2007) lub gdy początkowy niedobór nagrody jest uzupełniany przez proces zachęt motywacyjnych do wskazówek związanych z uzależnieniem (Blum i wsp., 2012). Należy zauważyć, że każdy z tych mechanizmów zakłada proces uwrażliwienia motywacyjnego, kierowany wyłącznie zachowaniem, bez egzogennego dopaminy. Logicznym następnym krokiem do oddzielenia tych możliwości byłoby zidentyfikowanie grupy wysokiego ryzyka dla patologicznego hazardu, takiej jak krewni pierwszego stopnia, aby w pełni odizolować markery podatności.

Ostatnie ostatnie badanie patologicznych hazardzistów przyjęło podejście obliczeniowe, aby rozważyć neuronowe reprezentacje nagrody w funkcji zmian opóźnienia nagrody (dyskontowanie czasowe) i niepewność nagrody (dyskontowanie prawdopodobieństwa) (Miedl i in., 2012). Podstawowe zjawiska behawioralne są dobrze ugruntowane: w problemach związanych z hazardem i uzależnieniem od narkotyków zwiększa się dyskontowanie opóźnionych nagród (tj. Preferencja do natychmiastowej nagrody) i zmniejszone dyskontowanie niepewnych nagród (tj. Mniejsza awersja do ryzyka) (Madden i in., 2009). Miedl i wsp. (2012) eksperyment miareczkował wartość subiektywną zarówno dla wyborów opóźnionych, jak i probabilistycznych dla każdej osoby, a następnie wartości te były niezawodnie skorelowane z aktywnością mózgu w prążkowiu brzusznym. Patologiczni hazardziści wykazywali większą reprezentację wartości w prążkowiu brzusznym w zadaniu dyskontowania czasowego, ale zmniejszali reprezentacje wartości podczas zadania dyskontowania prawdopodobieństwa, w porównaniu z kontrolami. Wyniki te implikują zniekształcenie funkcji wartości związanych z nagrodami w czasie i niepewnością u hazardzistów problemowych, a te zadania oparte na wyborze zbiegają się w tej samej patofizjologii rdzenia, co ujawniły zadania motywacyjne w powyższej pracy.

6. Wniosek

Na podstawie złożonego obrazu, który został opisany powyżej, ważne jest rozpoznanie silnej lokalizacji różnic grupowych w uzależnieniu od obwodów związanych z nagrodami, obejmujących przede wszystkim prążkowie brzuszne i przyśrodkowe PFC. Jest to niekonsekwentny kierunek efektów w tym obwodzie, który tworzy temat do dyskusji, przedstawiając, jak to robi główną przeszkodę w wykorzystywaniu danych fMRI do rozstrzygania między psychologicznymi teoriami uzależnienia. Jednym z poglądów może być to, że dostępne dane wyraźnie podkreślają osłabienie w tym systemie, a dokładny kierunek może być stosunkowo nieistotny. Jednak z naszych badań wynika, że ​​stosunkowo subtelne decyzje metodologiczne na poziomie projektu zadania, struktury próbnej i analizy mogą mieć krytyczny wpływ na obserwowane różnice grupowe. Chociaż zasady te są dobrze znane w podręcznikach obrazowania, zachęcamy naukowców do uświadomienia sobie idei, że takie decyzje mogą prowadzić do różnic grupowych w całkowicie przeciwnych kierunkach i do rozważenia tych wpływów metodologicznych, zanim poprą poparcie dla leżącej u ich podstaw teorii. W tym względzie ważne może być kilka czynników: 1) uwzględnienie pozytywnych, negatywnych i neutralnych wyników w tym samym zadaniu lub porównanie tylko warunków pozytywnych i neutralnych. Wiadomo, że neutralne sygnały lub wyniki (które stanowią najbardziej standardowy warunek wyjściowy) są przetwarzane inaczej w tych dwóch kontekstach (np. Nieuwenhuis i in., 2005); 2) czas próbny w odniesieniu do czasowej segregacji wyboru / odpowiedzi, przewidywania i przetwarzania związanego z wynikami. Chociaż kuszące jest ustalenie priorytetów krótszych długości zadań, a wczesne prace w tym obszarze często zapadały się w niektórych fazach, prawdopodobnie ostatecznie utrudni to spójność; i 3) charakter apetycznych wskazówek; a nawet w zadaniach wykorzystujących ten sam pozorny typ cue (np. wyniki monetarne), może istnieć znaczący wpływ reprezentacji graficznej, taki jak obrazy monet w porównaniu z tekstowym zwrotem wyników pieniężnych (patrz Ryc.1), co może być wystarczające do sterowania przetwarzaniem uzależnień.

Biorąc pod uwagę te problemy projektowe, bieżące badania neuroobrazowania funkcjonalnego w zakresie uzależnienia od narkotyków skorzystałyby z szerszego zakresu projektów badawczych. Aby najlepiej odróżnić dominujące modele psychologiczne, trzy rodzaje wzorów są szczególnie silne. Jest wysoce prawdopodobne, że sygnały związane z narkotykami są przetwarzane inaczej niż w innych uzależnionych od uzależnienia wskazówkach apetycznych u osób uzależnionych, chociaż bardzo niewiele badań bezpośrednio porównywało te klasy cue w tym samym projekcie (patrz Sescousse i in., 2010 za wyjątek). Biorąc pod uwagę złożoność korzystania z pieniędzy jako zamiennego wzmocnienia w uzależnieniu od narkotyków, owocnym podejściem jest zmierzenie reakcji neuronalnych na nagrody podstawowe, takie jak erotyka lub przyjemne smaki (Asensio i in., 2010; Garavan i in., 2000; Horder i in., 2010). Po drugie, trudno jest wyodrębnić dominujące teorie psychologiczne w badaniach nad grupami uzależnionymi od narkotyków, gdzie czynniki przedchorobowej podatności (takie jak nadwrażliwość nagrody) mogły już zostać zmienione przez procesy przejściowe w uzależnienie, w tym zmiany neurotoksyczne i neuroadaptacyjne wywołane przez przewlekłe używanie narkotyków. Badania w grupach wysokiego ryzyka ze względu na historię rodziny, genotyp lub dyspozycje osobowości, takie jak impulsywność cechy, są wymagane do wyizolowania markerów podatności per se, a badania nad hazardem patologicznym mogą być również przydatne w tym zakresie. Po trzecie, z historycznym naciskiem na koncentrację dopaminy na systemie apetycznym, znacznie mniej prac neuroobrazowych miało na celu kwantyfikację awersyjnego przetwarzania w uzależnieniu. Niemniej jednak szereg badań psychofizjologicznych opisało osłabioną reakcję na niechciane sygnały w uzależnieniach, w tym deficyty warunkujące strach Pawłowa (Brunborg i in., 2010; McGlinchey-Berroth i in., 1995, 2002), a negatywność związana z błędami (Franken i in., 2007). Podczas gdy wstępne prace fMRI potwierdziły osłabienie aktywności związanej z utratą w prążkowiu, przednim zakręcie obręczy i wyspie w narkomanii (de Ruiter i in., 2012; Forman i in., 2004; Kaufman i in., 2003) badania te jeszcze nie biorą pod uwagę takich zagadnień, jak rodzaj wzmacniacza i etap przetwarzania (np. przewidywanie w stosunku do wyniku), które zostały poruszone w znacznie liczniejszych badaniach przetwarzania apetycznego.

Na koniec chcielibyśmy podkreślić spostrzeżenia oferowane przez badania osób z patologicznym hazardem w ramach uzależnień. Badania patologicznych hazardzistów mogą ujawnić neuronalne podłoże uzależnienia w chorobie, która nie jest zakłócona przez wyraźne skutki neurotoksyczne, które wynikają z nadużywania substancji; rzeczywiście ostatnie eksperymenty VBM na patologicznych hazardzistach nie wykryły żadnych istotnych różnic strukturalnych (Joutsa i in., 2011; van Holst i in., 2012a). Ponadto zwróciliśmy uwagę na niektóre zawiłości związane z wykorzystaniem pieniędzy jako wzmocnienia w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków; mianowicie, że jest to złożony wyuczony wzmacniacz, który można wymienić (przynajmniej w zasadzie) na narkotyki. Biorąc pod uwagę praktyczną użyteczność wykorzystywania wzmocnienia monetarnego w zadaniach neuroobrazowania, patologiczny hazard stanowi stan, w którym istnieje bezpośrednia zbieżność wzmocnienia zadania i uzależniającego wskazania: dla patologicznych pieniędzy hazardzistów is wskazówka związana z uzależnieniem. Literatura dotycząca fMRI na temat patologicznego hazardu dojrzewała w ciągu ostatnich dwóch lat i choć przyszłe prace prawdopodobnie rozwiną ważne kliniczne predyktory, takie jak długość abstynencji i status poszukiwania leczenia, które jak dotąd nie były brane pod uwagę, poczyniono już znaczne postępy . Co ważne, abstynencja nie jest wymagana do badania patologicznego hazardu, z powodu braku efektów zatrucia. Dlatego może to pozwolić badaczom na zbadanie wszystkich etapów cyklu uzależnień. Ponieważ w nadchodzącym DSM5 hazard patologiczny zostaje ponownie sklasyfikowany z uzależnieniami od substancji, przewidujemy dalsze zbieżności od patologicznego hazardu do uzależnienia od narkotyków i odwrotnie.

Przypisy

Referencje