Uzależnienie: Choroba przymusu i napędowy udział kory oczodołowo-czołowej (2000)

UWAGI: To jest przegląd zaangażowania kory czołowej w uzależnienie. Ta część mózgu dotyczy kontroli wykonawczej, planowania i osiągania celów, a także kontroli impulsów.


PEŁNE STUDIUM: Uzależnienie: Choroba przymusu i napędowe zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej

Cereb. Kora (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 i Joanna S. Fowler2

+ Afiliacje autorów

1Medical i

Wydziały 2Chemistry, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 i

3 Departament Psychiatrii, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA

Abstrakcyjny

Zrozumienie zmian zachodzących w mózgu, które zachodzą w okresie przejścia od zachowań normalnych do uzależniających, ma poważne konsekwencje dla zdrowia publicznego. Tutaj postulujemy, że chociaż obwody nagrody (jądro półleżące, ciało migdałowate), które miały kluczowe znaczenie dla teorii uzależnienia od narkotyków, mogą być kluczowe dla zainicjowania samopodawania leków, to stan uzależnienia obejmuje również zakłócenie obwodów zaangażowanych w zachowania kompulsywne i popęd. Postulujemy, że przerywana aktywacja dopaminergiczna obwodów nagrody wtórna do samopodawania leku prowadzi do dysfunkcji kory oczodołowo-czołowej przez obwód prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowy. Potwierdzają to badania obrazowe pokazujące, że u osób nadużywających narkotyków badanych podczas przedłużającego się odstawienia kora oczodołowo-czołowa jest hipoaktywna proporcjonalnie do poziomów receptorów dopaminy D2 w prążkowiu. W przeciwieństwie do tego, gdy osoby nadużywające narkotyków są testowane krótko po ostatnim zażywaniu kokainy lub podczas głodu wywołanego przez leki, kora oczodołowo-czołowa jest hipermetaboliczna proporcjonalnie do intensywności głodu. Ponieważ kora oczodołowo-czołowa jest związana z prowadzeniem i kompulsywnymi powtarzającymi się zachowaniami, jej nieprawidłowa aktywacja u uzależnionego podmiotu może wyjaśnić, dlaczego kompulsywne samopodawanie leku występuje nawet z tolerancją na przyjemne działanie leku i w obecności działań niepożądanych. Model ten sugeruje, że przyjemność sama w sobie nie wystarcza do utrzymania kompulsywnego podawania leków u osobnika uzależnionego od narkotyków i że leki, które mogą zakłócać aktywację obwodu prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowego, mogą być korzystne w leczeniu uzależnienia od narkotyków.

Badania nad uzależnieniem od narkotyków koncentrowały się na mechanizmie wzmacniającym skutki nadużywania narkotyków. Badania te doprowadziły do ​​identyfikacji obwodów neuronalnych i neuroprzekaźników związanych ze wzmocnieniem leku. Szczególnie ważne dla wzmocnienia leku jest układ dopaminy (DA). Postulowano, że zdolność nadużywania leków do zwiększania DA w limbicznych obszarach mózgu (jądro półleżące, ciało migdałowate) ma kluczowe znaczenie dla ich efektów wzmacniających (Koob i Bloom, 1988; Pontieri i in., 1996). Jednak rola DA w narkomanii jest znacznie mniej jasna. Ponadto, podczas gdy wzmacniające działanie narkotyków może wyjaśniać początkowe zachowanie związane z przyjmowaniem leków, samo wzmocnienie nie jest wystarczające do wyjaśnienia kompulsywnego przyjmowania leków i utraty kontroli nad uzależnionym podmiotem. W rzeczywistości samopodawanie leków występuje nawet wtedy, gdy istnieje tolerancja na przyjemne reakcje (Fischman i wsp., 1985), a czasami nawet w obecności działań niepożądanych leków (Koob i Bloom, 1988). Postulowano, że uzależnienie od narkotyków jest wynikiem zmian w układzie DA i obwodach nagrody zaangażowanych we wzmacnianie narkotyków wtórnie do przewlekłego podawania leków (Dackis i Gold, 1985; EppingJordan i in., 1998). Jednak możliwe jest również, że obwody mózgowe inne niż te regulujące przyjemne reakcje na narkotyki są zaangażowane w uzależnienie od narkotyków.

Analizując, które obwody inne niż te zaangażowane w procesy wynagradzania są zaangażowane w uzależnienie, ważne jest uświadomienie sobie, że kluczowymi objawami uzależnienia od narkotyków u ludzi są kompulsywne przyjmowanie narkotyków i intensywne dążenie do przyjmowania leku kosztem innych zachowań (American Psychiatric Association, 1994). Dlatego postulujemy, że obwody zaangażowane w zachowania napędowe i perseweracyjne są zaangażowane w uzależnienie od narkotyków. Dokładniej postulujemy, że przerywana stymulacja DA wtórna do przewlekłego zażywania leków prowadzi do przerwania kory oczodołowo-czołowej przez obwód prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowy, który jest obwodem zaangażowanym w regulację napędu (Stuss i Benson, 1986). Dysfunkcja tego obwodu powoduje kompulsywne zachowanie uzależnionych osób i przesadną motywację do nabywania i podawania leku niezależnie od jego niekorzystnych konsekwencji. Hipotezę tę potwierdzają badania obrazowe pokazujące zakłócenie prążkowia, wzgórza i okolic oczodołowo-czołowych u osób nadużywających narkotyków (Volkow et al., 1996a). W niniejszym przeglądzie podsumowano badania koncentrujące się głównie w korze oczodołowo-czołowej oraz w badaniach nad uzależnieniem od kokainy i alkoholu. Przegląd ten zawiera również krótki opis anatomii, funkcji i patologii kory oczodołowo-czołowej, która jest istotna dla uzależnienia i proponuje nowy model uzależnienia od narkotyków, który wywołuje zarówno procesy świadome (głód, utrata kontroli, zaabsorbowanie lekami), jak i procesy nieświadome (uwarunkowane oczekiwanie, kompulsywność, impulsywność, obsesyjność), które wynikają z dysfunkcji układu striato-thalamo-orbitofrontal.

Anatomia i funkcja kory oczodołowo-czołowej istotne dla uzależnienia

Kora oczodołowo-czołowa jest obszarem neuronatomicznym związanym z obszarami mózgu, o których wiadomo, że są zaangażowane w wzmacniające działanie narkotyków. Dokładniej, jądro półleżące, które uważa się za cel dla wzmacniających efektów nadużywania narkotyków (Koob i Bloom, 1988; Pontieri i in., 1996), projektuje do kory oczodołowo-czołowej przez jądro przyśrodkowe wzgórza ( Ray i Price, 1993). Z kolei kora oczodołowo-czołowa zapewnia gęstą projekcję do jądra półleżącego (Haber i in., 1995). Kora oczodołowo-czołowa otrzymuje również bezpośrednie projekcje z komórek DA w brzusznym obszarze nakrywkowym (Oades i Halliday, 1987), które jest jądrem DA związanym z efektami wzmacniającymi leki (Koob i Bloom, 1988). Ponadto kora oczodołowo-czołowa otrzymuje również bezpośrednie i pośrednie (za pośrednictwem wzgórza) projekcje z innych regionów mózgu limbicznego, o których wiadomo, że są zaangażowane we wzmacnianie leku, takich jak ciało migdałowate, zakręt zakrętu i hipokamp (Ray i Price, 1993; Carmichael i in., 1995 ). To sprawia, że ​​kora oczodołowo-czołowa jest nie tylko bezpośrednim celem dla skutków nadużywania narkotyków, ale także regionem, który może integrować informacje z różnych obszarów limbicznych, a ze względu na wzajemne połączenia, region, który z kolei może również modulować odpowiedź tych limbicznych. obszary mózgu do podawania leków (ryc. 1).

Rysunek 1.

Schemat neuroanatomiczny połączeń kory oczodołowo-czołowej, które są istotne dla wzmocnienia narkotyków i uzależnienia. VTA = brzuszna powierzchnia nakrywkowa, NA = jądro półleżące, TH = wzgórze, OFC = kora oczodołowo-czołowa.

Spośród różnych funkcji kory oczodołowo-czołowej, jej rola w zachowaniach związanych z nagrodą ma największe znaczenie przy analizie jej potencjalnego udziału w uzależnieniu od narkotyków. Po pierwsze, u zwierząt laboratoryjnych umieszczenie elektrod stymulacyjnych w korze oczodołowo-czołowej z łatwością wywołuje autostymulację (Phillips i wsp., 1979). Wydaje się, że efekty te są modulowane przez DA, ponieważ są blokowane przez podawanie antagonistów receptora DA (Phillips i wsp., 1979). Powszechnie wiadomo również, że kora oczodołowo-czołowa, oprócz przetwarzania informacji o nagradzających właściwościach bodźców (Aou i in., 1983; Tremblay i Schulz, 1999), jest również zaangażowana w modyfikowanie zachowania zwierzęcia, gdy wzmacniające ich właściwości zmiana bodźców (Thorpe i in., 1983) oraz w asocjacjach bodziec uczący - wzmocnienie (Rolls, 1996; Schoenbaum i in., 1998). Chociaż te funkcje zostały scharakteryzowane dla fizjologicznych wzmacniaczy, takich jak żywność (Aou i in., 1983), jest prawdopodobne, że pełnią one podobną rolę dla wzmacniaczy farmakologicznych.

U zwierząt laboratoryjnych uszkodzenie orbitalnej kory czołowej powoduje upośledzenie odwrócenia powiązań między bodźcem a wzmocnieniem i prowadzi do perseweracji i odporności na wygaszanie zachowań związanych z nagrodami (Butter i in., 1963; Johnson, 1971). Przypomina to, co dzieje się z narkomanami, którzy często twierdzą, że kiedy zaczną zażywać lek, nie mogą przestać, nawet jeśli lek nie jest już przyjemny.

Inną istotną funkcją dla tego przeglądu jest udział kory oczodołowo-czołowej w stanach motywacyjnych (Tucker i in., 1995). Ponieważ uważa się, że obwody prążkowato-korowe są ważne w hamowaniu wspólnych odpowiedzi w kontekstach, w których nie są odpowiednie (Marsden i Obeso, 1994), dysfunkcja obwodu prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowego wtórna do przewlekłego używania narkotyków może uczestniczyć w nieodpowiednio intensywnej motywacji do nabywania i samodzielnego podawania leku u uzależnionych osób.

Jednak bardzo niewiele badań na zwierzętach bezpośrednio badało rolę kory oczodołowo-czołowej we wzmacnianiu leku. Temat ten omówiono bardziej szczegółowo w innym miejscu (Porrino i Lyons, 2000). W tym miejscu chcemy zauważyć, że badania te wiążą korę oczodołowo-czołową z uwarunkowanymi reakcjami, które wywołują narkotyki. Na przykład szczury wystawione na działanie środowiska, w którym wcześniej otrzymywały kokainę, wykazywały aktywację kory oczodołowo-czołowej, ale nie jądra półleżącego (Brown et al., 1992). Również szczury z uszkodzeniami kory czołowej oczodołu nie wykazują preferencji miejsca uwarunkowanych kokainą (Isaac i wsp., 1989). Podobnie wykazano, że uszkodzenia jądra środkowo-grzbietowego wzgórza (w tym jądra przykomorowego) zakłócają uwarunkowane wzmocnione zachowania (Mc Alona i wsp., 1993; Young i Deutch, 1998) i osłabiają samopodawanie kokainy (Weissenborn i wsp., 1998 ). Jest to istotne, ponieważ reakcje warunkowe wywołane przez narkotyki są zaangażowane w głód wywołany u ludzi przez ekspozycję na bodźce związane z ich podawaniem (tj. Stres, pieniądze, strzykawki, ulica) (O'Brien i in., 1998). Ta reakcja głodu jest z kolei jednym z czynników przyczyniających się do nawrotu u osób uzależnionych od narkotyków (McKay, 1999).

Chcemy również zauważyć, że u myszy z nokautem transportera DA samo-podawanie kokainy powoduje aktywację kory oczodołowo-czołowej (Rocha i wsp., 1998). To ostatnie odkrycie jest szczególnie intrygujące w tym, że u tych zwierząt samodzielne podawanie leku nie było związane z aktywacją jądra półleżącego, które jest uznawane za cel dla wzmacniających efektów narkotyków. Zatem niniejsze badanie sugeruje znaczenie kory oczodołowo-czołowej w utrzymywaniu samopodawania leku w warunkach, w których jądro półleżące niekoniecznie jest aktywowane.

Chociaż nie ze względu na bodźce związane z lekami, badania obrazowe u ludzi potwierdziły również udział kory oczodołowo-czołowej we wzmocnionych zachowaniach i reakcjach warunkowych. Na przykład, aktywacja kory oczodołowo-czołowej u ludzi została zgłoszona, gdy wydajność w zadaniu poznawczym jest powiązana z nagrodą pieniężną, ale nie wtedy, gdy nie jest taka (Thut et al., 1997), a także gdy oczekuje się warunkowego bodźca (Hugdahl et al., 1995).

Patologia orbitalno-czołowa u ludzi

U ludzi patologię w korze oczodołowo-czołowej i prążkowiu odnotowano u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (Baxter i wsp., 1987; Modell i wsp., 1989; Insel, 1992), które wraz z uzależnieniem oddziałują na kompulsywną jakość zachowania. Ponadto u pacjentów z zespołem Tourette'a stwierdzono, że obsesje, kompulsje i impulsywność, z których wszystkie są zachowaniami występującymi w uzależnieniu od narkotyków, są związane ze wzrostem aktywności metabolicznej w korze oczodołowo-czołowej i prążkowiu (Braun i wsp., 1995). Również niedawny opis przypadku pacjenta z naczyniowym uszkodzeniem kory oczodołowo-czołowej opisuje zespół kompulsywnego, nielegalnego pożyczania samochodu, który prowadził do częstego uwięzienia i który badany opisał jako powodujący przyjemną ulgę (Cohen i wsp., 1999).

Interesujące dla tego przeglądu są również doniesienia implikujące wzgórze z zachowaniami kompulsywnymi. Godne uwagi są kliniczne studia przypadków opisujące kompulsywną autostymulację u pacjentów z elektrodami stymulującymi wszczepionymi do wzgórza (Schmidt i in., 1981; Portenoy i in., 1986). Kompulsywna autostymulacja u tych pacjentów została opisana jako przypominająca kompulsywne samopodawanie leku obserwowane u osób uzależnionych.

Badania obrazowe u osób nadużywających substancji

W większości badań obrazowych związanych z uzależnieniem zastosowano pozytronową tomografię emisyjną (PET) w połączeniu z 2deoksy-2- [18F] fluoro-d-glukozą, analogiem glukozy, do pomiaru regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu. Ponieważ metabolizm glukozy w mózgu służy jako wskaźnik funkcji mózgu, strategia ta umożliwia mapowanie regionów mózgu, które zmieniają się w zależności od podawania leku lub odstawienia leku, i umożliwia identyfikację wszelkich zależności między zmianami w funkcjonowaniu mózgu regionalnego a objawami u osób nadużywających narkotyków . Jednakże zbadano także różne cele molekularne zaangażowane w neurotransmisję DA i inne neuroprzekaźniki, takie jak receptory, transportery i enzymy. Stosunkowo niska dawka promieniowania z emiterów pozytonów pozwoliła na pomiar więcej niż jednego celu molekularnego u danego osobnika.

Badania obrazowe w uzależnieniu od kokainy

Aktywność kory oczodołowo-czołowej podczas detoksykacji

Badania oceniające zmiany w różnym czasie po detoksykacji przeprowadzono u osób nadużywających kokainy i osób uzależnionych od alkoholu. W przypadku osób nadużywających kokainy badania te wykazały, że podczas wczesnego odstawienia (w ciągu 1 tygodnia ostatniego zażywania kokainy) metabolizm w korze oczodołowo-czołowej i prążkowiu był znacznie wyższy niż w grupie kontrolnej (Volkow i wsp., 1991). Metabolizm w korze oczodołowo-czołowej był istotnie skorelowany z intensywnością głodu; im wyższy metabolizm, tym intensywniejsze pragnienie.

W przeciwieństwie do tego, osoby nadużywające kokainy badane podczas długotrwałego odstawienia wykazywały znaczne zmniejszenie w kilku obszarach czołowych, w tym w korze oczodołowo-czołowej i przednim zakręcie obręczy, w porównaniu z kontrolami bez nadużywania (Volkow et al., 1992). Obniżki te utrzymywały się nawet po ponownym przetestowaniu 3 – 4 miesięcy po początkowym okresie detoksykacji.

Dopamina i aktywność kory oczodołowo-czołowej

Aby sprawdzić, czy zakłócenia w aktywności kory oczodołowo-czołowej i zakrętu przedniej obręczy u detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy były spowodowane zmianami w aktywności mózgu DA, zbadaliśmy związek między zmianami w receptorach DA D2 a zmianami w metabolizmie regionalnym. W porównaniu z grupą kontrolną osoby nadużywające kokainy (w ciągu 1 miesiąca ostatniego zażywania kokainy) wykazywały znacząco niższy poziom receptora DA D2 w prążkowiu i te redukcje utrzymywały się 3 – 4 miesiące po detoksykacji. Zmniejszenie poziomów receptora D2 w prążkowiu było związane ze zmniejszeniem metabolizmu w korze oczodołowo-czołowej i przednim zakręcie obręczy (Volkow et al., 1993a). Pacjenci z najniższymi poziomami receptorów D2 wykazywali najniższe wartości metaboliczne w tych obszarach mózgu (Fig. 2).

Rysunek 2.

Zależność między regionalnym metabolizmem glukozy w mózgu w zakręcie obręczy (r = 0.64, df 24, P <0.0005) a korą oczodołowo-czołową (r = 0.71, df 24, P <0.0001) a dostępnością receptora dopaminowego D2 (wskaźnik proporcji) w prążkowiu w detoksykacji osoby nadużywające kokainy.

Związek metabolizmu w korze oczodołowo-czołowej i zakręcie obręczy z prążkowia receptorami DA D2 zinterpretowano jako odzwierciedlający pośrednią regulację DA tych regionów poprzez projekcje prążkowato-wzgórzowo-korowe (Nauta, 1979; Heimer i in., 1985; Haber, 1986) lub korową regulację prążkowia receptorów DA D2 przez szlaki korowo-prążkowia (Le Moal i Simon, 1991). Pierwszy przypadek oznaczałby pierwotny defekt w szlakach DA, podczas gdy ten drugi oznaczałby pierwotny defekt w korze oczodołowo-czołowej i zakręcie obręczy u osób nadużywających kokainy.

Ponieważ zmniejszenie metabolizmu w korze oczodołowo-czołowej i zakręcie obręczy u osób nadużywających kokainy było skorelowane z poziomami receptora D2, interesujące było oszacowanie, czy zwiększenie aktywności synaptycznej DA może odwrócić te zmiany metaboliczne. W tym celu przeprowadzono badanie oceniające wpływ zwiększenia DA (osiągany przez podawanie psychostymulującego metylofenidatu) na regionalny metabolizm glukozy w mózgu u detoksykowanych osób nadużywających kokainy. Metylofenidat (MP) zwiększył metabolizm w przednim zakręcie obręczy, prawym wzgórzu i móżdżku. Ponadto u osób nadużywających kokainy, u których MP wywołało znaczny poziom głodu (ale nie u tych, u których nie wystąpił) MP zwiększył metabolizm w prawej korze oczodołowo-czołowej i prawym prążkowiu (ryc. 3).

Rysunek 3.

Regionalne obrazy metaboliczne mózgu osoby nadużywającej kokainy, u której metylofenidat wywoływał intensywne pragnienie, a którego nie. Zwróć uwagę na aktywację prawej kory oczodołowo-czołowej (R OFC) i prawej skorupy (R PUT) u pacjenta zgłaszającego intensywne pragnienie.

Wzrost aktywności metabolicznej zakrętu zakrętu obręczy po podaniu MP sugeruje, że jego hipometabolizm u osób nadużywających kokainy odzwierciedla częściowo zmniejszoną aktywację DA. Natomiast MP zwiększył metabolizm tylko w korze oczodołowo-czołowej u tych osób, u których zwiększył głód. Sugerowałoby to, że hipometaboliczna aktywność kory oczodołowo-czołowej u detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy prawdopodobnie obejmuje przerwanie innych neuroprzekaźników oprócz DA (tj. Glutaminianu, serotoniny, GABA). Sugerowałoby to również, że chociaż wzmocnienie DA może być konieczne, samo w sobie nie wystarcza do aktywacji kory oczodołowo-czołowej.

Ponieważ kora oczodołowo-czołowa jest związana z percepcją istotności bodźców wzmacniających, zróżnicowana aktywacja kory oczodołowo-czołowej u osób, które zgłosiły intensywne pragnienie, może odzwierciedlać jej udział w funkcji postrzeganych efektów wzmacniających MP. Jednakże, ponieważ aktywacja kory oczodołowo-czołowej była również powiązana z oczekiwaniem na bodziec (Hugdahl i in., 1995), jego aktywacja u osobników, u których głód wywołany MP mógł odzwierciedlać oczekiwanie u tych osób otrzymania kolejnej dawki MP. Co więcej, aktywacja obwodu, który sygnalizuje oczekiwaną nagrodę, może być świadomie postrzegana jako pragnienie. To, że korelacja z głodem była również obserwowana w prążkowiu, najprawdopodobniej odzwierciedla jego połączenia neuroanatomiczne z korą oczodołowo-czołową poprzez obwód prążkowato-wzgórzowo-brzuszny (Johnson i in., 1968).

Aktywacja kory oczodołowo-czołowej przez MP, lek farmakologicznie podobny do kokainy (Volkow i in., 1995), może być jednym z mechanizmów, dzięki którym kokaina wywołuje głód i późniejsze kompulsywne podawanie leku u uzależnionego pacjenta.

Orbitofrontal Cortex i Cocaine Craving

Nadpobudliwość kory oczodołowo-czołowej wydaje się być związana z samo-zgłaszaniem głodu kokainowego. Zostało to odnotowane, jak opisano w poprzednich sekcjach, u osób nadużywających kokainy testowanych wkrótce po ostatnim zażywaniu kokainy i gdy podawanie MP spowodowało wzrost intensywności głodu.

Aktywację kory oczodołowo-czołowej wykazano również w badaniach, które miały na celu ocenę obszarów mózgu, które uaktywniły się podczas ekspozycji na bodźce zaprojektowane w celu wywołania głodu kokainowego. W jednym badaniu głód kokainy wywołał wywiad na temat kokainy (przygotowanie kokainy do samodzielnego podawania). Regionalny metabolizm glukozy w mózgu podczas wywiadu na temat kokainy porównywano z tym podczas neutralnego wywiadu tematycznego (genogram rodzinny). Wywiad na temat kokainy istotnie zwiększył metabolizm w korze oczodołowo-czołowej i lewej korze wyspowej w porównaniu z wywiadem z neutralnym tematem (Wang i in., 1999). W badaniu, w którym wykorzystano kasetę wideo ze scenami kokainowymi zaprojektowanymi w celu wywołania głodu alkoholowego, odnotowano również zwiększony metabolizm kory oczodołowo-czołowej oprócz aktywacji w ciele migdałowatym, korze przedczołowej i móżdżku (Grant i in., 1996).

Jednak badanie, w którym mierzono zmiany w mózgowym przepływie krwi (CBF) w odpowiedzi na taśmę wideo z kokainą, informowało o aktywacji zakrętu obręczy i ciała migdałowatego, ale nie o korze oczodołowo-czołowej podczas głodu (Childress i wsp., 1999). Przyczyna tego niepowodzenia w wykrywaniu aktywacji kory oczodołowo-czołowej jest niejasna.

Stymulacja dopaminy, pragnienie wzgórza i kokainy

Zmiany stężenia DA w ludzkim mózgu można badać za pomocą PET przy użyciu raclopoprideu [11C], liganda, którego wiązanie z receptorem DA D2 jest wrażliwe na konkurencję z endogennym DA (Ross i Jackson, 1989; Seeman i in., 1989; Dewey et al., 1992). Odbywa się to poprzez pomiar zmian w wiązaniu raclopoprideu [11C] wywołanego interwencjami farmakologicznymi (tj. MP, amfetamina, kokaina). Ponieważ wiązanie [11C] racloprideu jest wysoce powtarzalne (Nordstrom i in., 1992; Volkow i wsp., 1993b), te redukcje odzwierciedlają głównie zmiany w synaptycznym DA w odpowiedzi na lek. Należy zauważyć, że w przypadku MP, który zwiększa DA przez blokowanie transportera DA (Ferris i in., 1972), zmiany DA są funkcją nie tylko poziomów blokady transportera, ale także ilości DA, która jest uwalniana . Jeśli podobne poziomy blokady transportera DA są indukowane w dwóch grupach osobników, to różnice w wiązaniu raclopoprideu [11C] są głównie spowodowane różnicami w uwalnianiu DA. Stosując tę ​​strategię wykazano, że wraz ze starzeniem się następuje zmniejszenie uwalniania DA prążkowia u zdrowych ludzi (Volkow et al., 1994).

Porównanie odpowiedzi na MP pomiędzy osobami nadużywającymi kokainy a grupą kontrolną ujawniło, że indukowane MP obniżenie wiązania [11C] racloprideu w prążkowiu u osób nadużywających kokainy było mniejsze niż połowa obserwowanej w grupie kontrolnej (Volkow i in., 1997a). Przeciwnie, u osób nadużywających kokainy, ale nie w grupie kontrolnej, MP znacząco zmniejszyło wiązanie raclopoprideu [11C] we wzgórzu (ryc. 4a). Indukowane MP obniżenie wiązania [11C] racloprideu we wzgórzu, ale nie w prążkowiu, były związane z indukowanymi przez MP wzrostami samoopisowych pragnień (Ryc. 4b). Było to intrygujące, ponieważ unerwienie DA wzgórza jest głównie ograniczone do jąder śródokręgowych i przykomorowych, które są odpowiednio jądrami przekaźnikowymi kory oczodołowo-czołowej i zakrętu zakrętu (Groenewegen, 1988), a ponieważ istnieje znaczne wiązanie kokainy i MP we wzgórzu (Wang i in., 1993; Madras i Kaufman, 1994). Intrygujące było również to, że normalne kontrole nie wykazywały odpowiedzi we wzgórzu, co, jeśli w ogóle, wskazywałoby na nienormalnie ulepszoną ścieżkę DA wzgórza u uzależnionych osób. Można więc spekulować, że u uzależnionego podmiotu nieprawidłowa aktywacja szlaku wzgórzowego DA (przypuszczalnie jądro przyśrodkowe) może być jednym z mechanizmów umożliwiających aktywację kory oczodołowo-czołowej.

Rysunek 4.

(A) Wpływ metylofenidatu (MP) na wiązanie [11C] raclopridu we wzgórzu (Bmax / Kd) u osób kontrolnych i osób nadużywających kokainę. (B) Związek między wywołanymi przez MP zmianami Bmax / Kd we wzgórzu i wywołanymi przez MP zmianami w samoocenach głodu kokainowego u osób nadużywających kokainy (r = 61, df, 19, P <0.005).

Podsumowanie badań obrazowych nadużywających kokainy

Badania obrazowe dostarczyły dowodów na nieprawidłowości w prążkowiu, wzgórzu i korze oczodołowo-czołowej osób nadużywających kokainy. W prążkowiu osoby nadużywające kokainy wykazują zarówno spadek poziomów receptorów DA D2, jak i tępe uwalnianie DA. We wzgórzu osoby nadużywające kokainy wykazują zwiększoną reakcję szlaku wzgórzowego DA. W korze oczodołowo-czołowej osoby nadużywające kokainy wykazują nadpobudliwość wkrótce po ostatnim użyciu kokainy, a także podczas eksperymentalnie wywołanego głodu narkotykowego i hipoaktywności podczas odstawienia, co jest związane z redukcją prążkowia receptorów DA D2. Spekulujemy, że redukcja prążkowia w uwalnianiu DA i receptorów DA D2 powoduje zmniejszenie aktywacji obwodów nagrody, co prowadzi do hipoaktywności zakrętu zakrętu obręczy i może przyczyniać się do kory oczodołowo-czołowej.

Badania obrazowe w alkoholizmie

Aktywność kory oczodołowo-czołowej podczas detoksykacji

Przeprowadzono wiele badań w celu oceny zmian metabolicznych u alkoholików podczas detoksykacji. Większość badań konsekwentnie wykazała zmniejszenie metabolizmu czołowego, w tym przedniego zakrętu obręczy i kory oczodołowo-czołowej, u alkoholików. Chociaż badania wykazały znaczną poprawę podstawowych pomiarów metabolizmu z detoksykacją alkoholową, w porównaniu z grupą kontrolną alkoholicy nadal mieli znacznie niższy metabolizm w korze oczodołowo-czołowej i przednim zakręcie obręczy (Volkow i wsp., 1997b). Podobnie badania przeprowadzone za pomocą tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu wykazały istotne zmniejszenie CBF w korze oczodołowo-czołowej u alkoholików podczas detoksykacji (Catafau et al., 1999). Fakt, że zmiany w korze oczodołowo-czołowej występowały 2–3 miesiące po detoksykacji (Volkow i wsp., 1997b) wskazuje, że nie są one funkcją odstawienia alkoholu, ale reprezentują zmiany trwające dłużej. Ponadto fakt, że u szczurów powtarzające się zatrucie alkoholem prowadzi do zwyrodnienia neuronalnego w korze czołowej oczodołu (Corso i in., 1998), wskazuje na możliwość, że utrzymujący się hipometabolizm w korze oczodołowo-czołowej u alkoholików może odzwierciedlać neurotoksyczne działanie alkoholu.

Dopamina i aktywność kory oczodołowo-czołowej

Zakłócenie striato-thalamo-orbitofrontal zaproponowano również, aby uczestniczyć w pragnieniu i utracie kontroli nad alkoholizmem (Modell i in., 1990). Podczas gdy badania PET udokumentowały znaczące zmniejszenie receptorów DA D2 u alkoholików w porównaniu z grupą kontrolną (Volkow i wsp., 1996b), nie przeprowadzono badań w celu określenia, czy istnieje związek między spadkami receptorów D2 a zmianami aktywności metabolicznej w korze oczodołowo-czołowej u osób z alkoholem.

Chociaż DA ma znaczenie we wzmacnianiu działania alkoholu (El-Ghundi i in., 1998), jego wpływ na inne neuroprzekaźniki (opiaty, NMDA, serotonina, GABA) ma również wpływ na jego działanie wzmacniające i uzależniające (Lewis, 1996 ).

GABA i aktywność kory oczodołowo-czołowej

Wpływ alkoholu na neurotransmisję GABA jest szczególnie interesujący, ponieważ w dawkach nadużywanych przez ludzi alkohol ułatwia neurotransmisję GABA. Postawiono także hipotezę, że uzależnienie od alkoholu jest wynikiem obniżonej funkcji mózgu GABA (Coffman i Petty, 1985). Nie jest jednak jasne, w jaki sposób zmiany w funkcjonowaniu mózgu GABA mogą przyczynić się do zachowań uzależniających u osób uzależnionych od alkoholu. PET wykorzystano do badania układu GABA w mózgu poprzez pomiar regionalnych zmian metabolicznych mózgu wywołanych ostrym wyzwaniem za pomocą leku benzodiazepinowego - ponieważ benzodiazepiny, takie jak alkohol, ułatwiają także neurotransmisję GABA w mózgu (Hunt, 1983) - i przez bezpośredni pomiar stężenie receptorów benzodiazepinowych w ludzkim mózgu.

Regionalną odpowiedź metaboliczną mózgu na lorazepam u niedawno odtruwanych pacjentów alkoholowych porównywano z tą u zdrowych osób kontrolnych. Lorazepan zmniejsza metabolizm glukozy w całym mózgu w takim samym stopniu u osób zdrowych i alkoholików (Volkow i in., 1993c). Jednak osoby z alkoholem wykazywały znacznie mniejszą odpowiedź niż kontrole we wzgórzu, prążkowiu i korze oczodołowo-czołowej. Wyniki te zostały zinterpretowane jako odzwierciedlające zmniejszoną wrażliwość na hamującą neurotransmisję w obwodzie prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowym u alkoholików podczas wczesnej detoksykacji (2-4 tygodnie po ostatnim spożyciu alkoholu). Kolejne badanie oceniało stopień, w jakim te stępione odpowiedzi normalizowały się z przedłużającą się detoksykacją. Badanie to wykazało, że nawet po długotrwałej detoksykacji (8 – 10 po tygodniach detoksykacji) alkoholicy mieli tępe reakcje w korze oczodołowo-czołowej w porównaniu z grupą kontrolną (Volkow i in., 1997b). Sugeruje to, że hiporeaktywność kory oczodołowo-czołowej nie jest jedynie funkcją odstawienia alkoholu, ale może odzwierciedlać regionalnie specyficzny spadek wrażliwości na hamującą neurotransmisję u alkoholików.

Kolejnych dowodów na udział GABA w długotrwałych zmianach czynnościowych w korze oczodołowo-czołowej alkoholików dostarcza również badanie, w którym mierzono poziomy receptorów benzodiazepinowych w mózgach nadużywających alkoholu po detoksykacji (> 3 miesiące detoksykacji) przy użyciu [123I] Iomazenilu. Badanie to wykazało, że detoksykowani alkoholicy mieli znaczące obniżenie poziomu receptorów benzodiazepinowych w korze oczodołowo-czołowej w porównaniu z grupą kontrolną (Lingford-Hughes et al., 1998). Zmniejszenie poziomu receptorów benzodiazepinowych w korze oczodołowo-czołowej może wyjaśniać osłabienie regionalnych odpowiedzi metabolicznych mózgu na podanie lorazepamu w tym obszarze mózgu u osób alkoholicznych. Można postulować, że konsekwencją zmniejszonej wrażliwości na neurotransmisję GABA może być wada zdolności sygnałów hamujących do przerywania aktywacji kory oczodołowo-czołowej u tych osób.

Serotonina i aktywność kory oczodołowo-czołowej

Kora oczodołowo-czołowa otrzymuje istotne unerwienie serotoninergiczne (Dringenberg i Vanderwolf, 1997), a zatem nieprawidłowości serotoninowe mogą również przyczyniać się do nieprawidłowej funkcji tego regionu mózgu. Dowody na to, że tak może być, dostarczyło badanie, które mierzyło zmiany w regionalnym metabolizmie mózgu w odpowiedzi na m-chlorofenylopiperazynę (mCPP), mieszany lek agonisty / antagonisty serotoniny, u alkoholików i osób kontrolnych. Badanie to wykazało, że aktywacja indukowana przez mCPP we wzgórzu, korze oczodołowo-czołowej, ogoniastym i środkowym zakręcie czołowym była znacznie osłabiona u alkoholików w porównaniu z grupą kontrolną (Hommer i in., 1997). Zostało to zinterpretowane jako odzwierciedlenie hiporeaktywnego obwodu striato-thalamo-orbitofrontal u alkoholików. Nieprawidłowa odpowiedź na mCPP sugeruje udział układu serotoninowego w nieprawidłowościach obserwowanych w tym obwodzie u pacjentów alkoholików. Na poparcie tego jest badanie wykazujące zmniejszenie transporterów serotoniny, które służą jako markery terminali serotoninowych, w śródmózgowiu pacjentów alkoholików (Heinz i in., 1998). Pod tym względem warto również zauważyć, że leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny okazały się skuteczne w zmniejszaniu spożycia alkoholu u osób uzależnionych od alkoholu (Balldin i in., 1994).

Podsumowanie badań obrazowych u alkoholików

Badania obrazowe dostarczyły dowodów na nieprawidłowości w prążkowiu, wzgórzu i korze oczodołowo-czołowej u alkoholików. W prążkowiu, wzgórzu i kory oczodołowo-czołowej alkoholicy mają tępą regionalną odpowiedź metaboliczną mózgu na stymulację GABAergiczną lub serotoninergiczną sugerującą hiporeaktywność w tym obwodzie. Ponadto detoksyfikowani alkoholicy wykazywali również zmniejszenie metabolizmu, przepływu i receptorów benzodiazepinowych w korze oczodołowo-czołowej. Nieprawidłowości te prawdopodobnie odzwierciedlają częściowo zmiany aktywności GABAergicznej i serotoninergicznej.

Uzależnienie od narkotyków jako choroba zachowania napędowego i kompulsywnego

Tutaj postulujemy, że powtarzająca się ekspozycja na narkotyki zakłóca funkcjonowanie układu striato-thalamo-orbitofrontal. W wyniku tej dysfunkcji uwarunkowana reakcja pojawia się, gdy uzależniony podmiot jest narażony na bodźce związane z lekiem i / lub narkotykami, które aktywują ten obwód i skutkują intensywnym dążeniem do uzyskania leku (świadomie postrzeganego jako pragnienie) i kompulsywnego samoposiadania podawanie leku (świadomie postrzegane jako utrata kontroli). Ten model uzależnienia postuluje, że indukowane przez narkotyki postrzeganie przyjemności jest szczególnie ważne dla początkowego etapu samopodawania leku, ale że przy przewlekłej przyjemności podawania per se nie może stanowić kompulsywnego przyjmowania leku. Przeciwnie, dysfunkcja obwodu prążkowiowo-oczodołowo-czołowego, o której wiadomo, że jest związana z zachowaniami perseweracyjnymi, tłumaczy kompulsywne przyjmowanie. Postulujemy, że potrzebna jest przyjemna reakcja, aby utworzyć uwarunkowane skojarzenie, aby lek wywołał aktywację kory oczodołowo-czołowej w następnej ekspozycji. Po aktywacji kora oczodołowo-czołowa spowoduje świadomie postrzegane jako intensywne pragnienie lub dążenie do zażywania leku, nawet jeśli podmiot może mieć sprzeczne sygnały poznawcze, nakazujące mu, aby tego nie robił. Po przyjęciu leku aktywacja DA, która następuje podczas intoksykacji, utrzymuje aktywację obwodu prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowego, co ustanawia wzorzec aktywacji, który prowadzi do wytrwałości zachowania (podawania leku) i który jest świadomie postrzegany jako utrata kontroli.

Analogia, która może być przydatna do wyjaśnienia dysocjacji przyjemności od przyjmowania leku u uzależnionego podmiotu, może być taka, która występuje podczas długotrwałego pozbawienia żywności, gdy osobnik będzie jadł jakiekolwiek jedzenie niezależnie od jego smaku, nawet gdy jest odpychający. W tych okolicznościach pragnienie jedzenia nie jest napędzane przyjemnością jedzenia, ale intensywnym pędem z głodu. Wydaje się zatem, że podczas uzależnienia przewlekłe podawanie leków doprowadziło do zmian w mózgu, które są postrzegane jako stan pilny, nie różniący się od obserwowanego w stanach poważnego niedostatku żywności lub wody. Jednak różni się od stanu pilności fizjologicznej, dla którego wykonanie zachowania spowoduje nasycenie i zakończenie zachowania, w przypadku uzależnionego podmiotu zakłócenie kory oczodołowo-czołowej w połączeniu ze wzrostem DA wywołanym przez podawanie lek ustanawia wzór kompulsywnego przyjmowania leku, który nie jest kończony przez sytość i / lub współzawodniczące bodźce.

Podczas odstawienia i bez stymulacji lekiem obwód prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-oczodołowy staje się niedoczynny, co powoduje zmniejszenie zachowań motywowanych celami. Wzorzec zaburzeń aktywności w tym obwodzie, hipoaktywny, gdy nie ma bodźców związanych z lekiem i / lub lekiem i nadpobudliwości podczas zatrucia, jest podobny do zaburzeń obserwowanych w przypadku padaczki, która charakteryzuje się wzrostem aktywności nieprawidłowych ognisk podczas okres napadowy i zmniejszona aktywność podczas stanu międzynapadowego (Saha i in., 1994). Długotrwałe nieprawidłowości w korze oczodołowo-czołowej mogą prowadzić do przewidywania, że ​​reaktywacja kompulsywnego przyjmowania leków może wystąpić nawet po długotrwałych okresach abstynencji narkotykowej w wyniku aktywacji obwodów nagrody (jądro półleżące, ciało migdałowate) poprzez ekspozycję na lek lub na bodźce uwarunkowane lekiem. W rzeczywistości badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały przywrócenie kompulsywnego przyjmowania leków po przedłużającym się odstawieniu leku po ponownym podaniu leku (Ahmed i Koob, 1998).

Interesującym pytaniem wynikającym z tego modelu jest stopień, w jakim nieprawidłowości w korze oczodołowo-czołowej są specyficzne dla zakłóceń związanych z przyjmowaniem leków lub czy powodują inne zachowania kompulsywne. Chociaż nie ma zbyt wielu danych na temat występowania innych zachowań kompulsywnych u osób uzależnionych, istnieją dowody z badań, które wskazują, że osoby nadużywające substancji mają wyższe wyniki w skalach osobowości kompulsywnej niż osoby nadużywające narkotyków (Yeager i in., 1992). Ponadto badania wykazały, że w patologicznym hazardu, który jest innym zaburzeniem kompulsywnego zachowania, istnieje związek z wysokim nadużywaniem alkoholu i / lub narkotyków (Ramirez i in., 1983).

Ten model uzależnienia ma implikacje terapeutyczne, ponieważ sugerowałby, że leki, które mogłyby albo obniżyć próg jego aktywacji, albo zwiększyć próg jego zahamowania, mogą być terapeutycznie korzystne. W tym względzie interesujące jest, że wykazano, że lek przeciwdrgawkowy gamma-winyl GABA (GVG), który zmniejsza pobudliwość neuronów poprzez zwiększenie stężenia GABA w mózgu, skutecznie blokuje samodzielne podawanie leku i preferuje preferowany lek niezależnie od badanego leku nadużywającego. (Dewey i in., 1998, 1999). Chociaż postuluje się, że zdolność GVG do blokowania indukowanego lekiem wzrostu DA w jądrze półleżącym jest odpowiedzialna za jego skuteczność w hamowaniu warunkowej preferencji miejsca i samopodawania, tutaj postulujemy, że w grę może wchodzić również zdolność GVG do zmniejszania pobudliwości neuronalnej poprzez interferencję z aktywacją obwodu prążkowato-wzgórzowo-oczodołowego. Ponadto, ponieważ obwód prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-oczodołowy jest regulowany przez wiele neuroprzekaźników (Modell i wsp., 1990), leki niedopaminergiczne, które modulują ten szlak, mogą być również korzystne w leczeniu uzależnienia od narkotyków. W tym względzie warto zauważyć, że leki, które zwiększają stężenie serotoniny w mózgu, zmniejszają samopodawanie kokainy (Glowa i in., 1997), podczas gdy procedury, które zmniejszają serotoninę, zwiększają punkty krytyczne przy podawaniu kokainy (Loh i Roberts, 1990), odkrycie, które zinterpretowano jako wpływ serotoniny na skłonność do samodzielnego podawania leku.

Chociaż badania obrazowe wydają się wskazywać na obwód striato-thaloamoorbitofrontal w narkomanii, inne regiony mózgu, takie jak przedni zakręt obręczy, przyśrodkowe struktury skroniowe (ciało migdałowate i hipokamp) i kora wyspowa, również wydają się być zaangażowane. Podczas badań obrazowych zidentyfikowano kory oczodołowo-czołowej w uzależnieniu, potrzebne są dalsze badania, aby zidentyfikować obszary w korze oczodołowo-czołowej i wzgórzu, które są w to zaangażowane.

Uwagi

Badania te były częściowo wspierane przez Departament Energii USA (Biuro Badań Zdrowia i Środowiska) w ramach kontraktu DE-ACO2-98CH10886, Institute of Drug Abuse w ramach Grant no. DA 06891 i Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism under Grant no. AA 09481.

Adresuj korespondencję do Nory D. Volkow, MD, Wydziału Medycznego, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. E-mail: [email chroniony]

Referencje

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leków: zmiana wartości hedonicznej. Science 282: 298 – 300.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

2. ↵

American Psychiatric Association (1994) Podręcznik diagnostyczny i statystyczny dotyczący zaburzeń psychicznych. Waszyngton: Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Wpływ katecholamin na zależną od nagrody aktywność neuronalną w korze oczodołowo-czołowej małpy. Brain Res 267: 165 – 170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Sześciomiesięczne otwarte badanie z zimelidyną u pacjentów uzależnionych od alkoholu: skrócenie dni spożycia alkoholu. Narkotyki uzależnione od alkoholu 35: 245 – 248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Miejscowe tempo przemiany glukozy w mózgu w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym: porównanie z częstością w depresji jednobiegunowej i normalnej kontroli. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) The Functional neuroanatomy of Tourette's syndrome: an FDG – PET study. II: Związki między regionalnym metabolizmem mózgowym a powiązanymi z nim behawioralnymi i poznawczymi cechami choroby. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Dowody na warunkową aktywację neuronów po ekspozycji na środowisko sparowane kokainą: rola struktur limbicznych przodomózgowia. Neuroscience 12: 4112 – 4121.

Abstrakcyjny

8. ↵

Masło CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Kondycjonowanie i wygaszanie żywności nagradzało odpowiedź po selektywnych ablacjach kory czołowej u małp rezus. Exp Neurol 7: 65 – 67.

9. Carmichael ST, Price JL (1995) Limbiczne połączenia orbitalnej i przyśrodkowej kory przedczołowej u makaków. Comp Neurol 363: 615 – 641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionalne zmiany przepływu krwi mózgowej u przewlekłych pacjentów alkoholowych wywołane przez wyzwanie naltreksonem podczas detoksykacji . J Nucl Med 40: 19 – 24.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Aktywacja limbiczna podczas głodu kokainowego wywołanego wskazówkami. Am J Psychiat 156: 11–18.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Poziomy GABA w osoczu u przewlekłych alkoholików. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Człowiek, który pożyczył samochody. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Zwyrodnienie neuronalne mózgu wywołane epizodycznym zatruciem alkoholowym u szczurów: działanie nimodypiny, 6,7-dinitro-chinoksaliny-2,3-dione i MK-801. Alkohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Nowe koncepcje w uzależnieniu od kokainy: hipoteza o zmniejszeniu dopaminy. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergiczne hamowanie endogennego uwalniania dopaminy mierzone in vivo z 11C- raclopridde i pozytronowa tomografia emisyjna. J Neurosci 12: 3773 – 3780.

Abstrakcyjny

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Nowatorska strategia leczenia uzależnienia od kokainy. Synapse 30: 119 – 129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Strategia farmakologiczna leczenia uzależnienia od nikotyny. Synapse 31: 76 – 86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Aktywacja kory nerwowej: modulacja wieloma drogami działającymi na centralne układy cholinergiczne i serotoninergiczne. Exp Brain Res 116: 160 – 174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Zakłócenie ekspresji genów receptora dopaminy D1 osłabia zachowania związane z poszukiwaniem alkoholu. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatyczne zmniejszenie funkcji nagrody mózgu podczas odstawiania nikotyny. Nature 393: 76 – 79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Porównanie możliwości izomerów amfetaminy, deoksyperadrolu i metylofenidatu w hamowaniu wychwytu katecholamin w skrawkach kory mózgowej szczura, preparatach synaptosomalnych kory mózgowej szczura, podwzgórzu i prążkowiu oraz w nerwach adrenergicznych aorty królika. J Pharmacol 14: 47 – 59.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Ostry rozwój tolerancji na sercowo-naczyniowe i subiektywne skutki kokainy. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermina / fenfluramina zmniejsza samopodawanie kokainy u małp rezus. NeuroReport 8: 1347 – 51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue kokainy. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organizacja aferentnych połączeń międzyokręgowego jądra wzgórza u szczura, związanych z topografią przedsionkowo-przedsionkową. Neuroscience 24: 379 – 431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Anatomiczny związek kory przedczołowej z układem striatopallidalnym, wzgórzem i ciałem migdałowatym: dowody na równoległą organizację. Prog Brain Res 85: 95 – 116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neuroprzekaźniki w zwojach podstawnych naczelnych człowieka i nieludzkich naczelnych. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Orbitalny i przyśrodkowy obwód przedczołowy przez zwoje podstawne naczelnych. J Neurosci 15: 4851 – 4867.

Abstrakcyjny

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Zwoje podstawy. W: Układ nerwowy szczura (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Zredukowane transportery serotoniny centralnej w alkoholizmie. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Wpływ m-chlorofenylopiperazyny na regionalne wykorzystanie glukozy w mózgu: pozytronowe tomograficzne porównanie osób alkoholowych i kontrolnych . J Neurosci 17: 2796 – 2806.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mechanizmy mózgowe w warunkowaniu klasycznym u ludzi: badanie przepływu krwi PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Hunt WA (1983) Wpływ etanolu na transmisję GABAergiczną. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insel TR (1992) W kierunku neuroanatomii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Zmiany kory przedczołowej różnie zakłócają wzmocnione kokainą warunkowane preferencje miejsca, ale nie warunkują niechęci smakowej. Behav Neurosci 103: 345 – 355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projekcje z określonych behawioralnie sektorów kory przedczołowej do jąder podstawy, przegrody i międzymózgowia małpy. J Exp Neurol 21: 20 – 34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Rzuty topograficzne w gałce bladej i istocie czarnej wybiórczo umieszczonych zmian chorobowych w przedkomórkowym jądrze ogoniastym i skorupie małpy. Exp Neurol 33: 584 – 596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Science 242: 715 – 723.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mesocorticolimbic sieć dopaminergiczna: uwagi funkcjonalne i regulacyjne. Physiol Rev 71: 155 – 234.

BEZPŁATNY pełny tekst

41. ↵

Lewis MJ (1996) Wzmocnienie alkoholu i leki neuropharmakologiczne. Alkohol alkoholowy Suppl 1: 17 – 25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Obniżone poziomy GABA receptora benzodiazepiny w alkoholu zależność przy braku atrofii istoty szarej. Br J Psychiat 173: 116 – 122.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Punkty przerwania w progresywnym schemacie proporcji wzmocnione dożylnym wzrostem kokainy po wyczerpaniu serotoniny przodomózgowia. Psychofarmakologia (Berlin) 101: 262 – 266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokaina gromadzi się w bogatych w dopaminę regionach mózgu naczelnych po podaniu dożylnym: porównanie z dystrybucją mazindolu. Synapse 18: 261 – 275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994). Funkcje zwojów podstawnych i paradoks chirurgii stereotaktycznej w chorobie Parkinsona. Brain 117: 877–897.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Wpływ przyśrodkowych grzbietowych wzgórz i brzusznych zmian palidalnych na nabycie warunkowej preferencji miejsca: dalsze dowody na udział brzusznego układu striatopalidowego w procesach związanych z nagrodami. Neuroscience 52: 605 – 620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Badania czynników związanych z nawrotem do używania alkoholu, narkotyków i nikotyny: krytyczny przegląd metodologii i ustaleń. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Zaburzenia neurofizjologiczne w zwojach podstawy mózgu / obwodach limbicznych prążkowia i wzgórzowo-korowych jako patogenetyczny mechanizm zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Zwoje podstawne / limbiczne prążkowate i wzgórzowo-korowe zaangażowanie w głód i utratę kontroli nad alkoholizmem. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.

50. Nauta WJH (1971) Problem płata czołowego: reinterpretacja. J Psychiat Res 8: 167 – 189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Analiza Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET wiązania centralnego [11C] racloprydu u zdrowych młodych dorosłych i pacjentów ze schizofrenią, niezawodność i wpływ na wiek. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.

CrossRef Web of Science

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental system (A10): neurobiologia. 1. Anatomia i łączność. Brain Res 434: 117 – 65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Czynniki warunkujące nadużywanie narkotyków: czy mogą wyjaśnić kompulsję? Psychopharmacology 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Wpływ nikotyny na jądro półleżące i podobieństwo do leków uzależniających. Nature 382: 255 – 257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Kora oczodołowa i przyśrodkowa kory przedczołowej oraz nadużywanie psychostymulantów: badania na modelach zwierzęcych. Cereb Cortex 10: 326 – 333.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsywna stymulacja wzgórza - przypadek korelacji metabolicznych, elektrofizjologicznych i behawioralnych. Pain 27: 277 – 290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Wzorce nadużywania substancji w patologicznych hazardzistach poddawanych leczeniu. Addict Behav 8: 425 – 428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Price JL (1993) Organizacja rzutów od jądra przyśrodkowego wzgórza do orbitalnej i przyśrodkowej kory przedczołowej u makaków. Comp Neurol 337: 1 – 31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Samopodawanie kokainy u myszy z nokautem dopaminetransportera. Nature Neurosci 1: 132 – 137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Kora oczodołowo-czołowa. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Właściwości kinetyczne akumulacji raclopoprideu 3H u myszy in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmaceutyki do obrazowania mózgu. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Zachowanie podobne do uzależnienia z ciągłą autostymulacją systemu mediothalamicznego. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Kora oczodołowo-czołowa i podstawno-boczne ciało migdałowate kodują oczekiwane wyniki podczas uczenia się. Nature Neurosci 1: 155 – 159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogenna dopamina obniża gęstość receptora dopaminy D2 mierzoną za pomocą raclopoprideu 3H: implikacje dla pozytronowej tomografii emisyjnej ludzkiego mózgu. Synapse 3: 96 – 97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Płat czołowy. Nowy Jork: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Kora oczodołowo-czołowa: aktywność neuronalna u zachowującej się małpy. Exp Brain Res 49: 93 – 115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktywacja ludzkiego mózgu poprzez nagrodę pieniężną. NeuroReport 8: 1225 – 1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Względna preferencja nagrody w korze oczodołowo-czołowej naczelnych. Nature 398: 704 – 708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Samoregulacja społeczna i emocjonalna. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Zmiany w metabolizmie glukozy w mózgu w uzależnieniu od kokainy i odstawieniu. Am J Psychiat 148: 621 – 626.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Długoterminowe zmiany metaboliczne mózgu czołowego u osób nadużywających kokainy. Synapse 11: 184 – 190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse 14: 169 – 177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Powtarzalność powtarzanych pomiarów wiązania raclopridu 11C w ludzkim mózgu . J Nucl Med 34: 609 – 613.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Zmniejszona odpowiedź mózgowa na hamującą neurotransmisję u alkoholików. Am J Psychiat 150: 417 – 422.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Obrazowanie endogennej konkurencji dopaminy z [11C] raclopopride w ludzkim mózgu. Synapse 16: 255 – 262.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Czy metylofenidat jest kokainą? Badania nad ich farmakokinetyką i dystrybucją w mózgu człowieka. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Uzależnienie od kokainy: hipoteza wynikająca z badań obrazowych PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Spadek receptorów dopaminy, ale nie w transporterach dopaminy u alkoholików. Alkohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób zależnych od kokainy. Nature 386: 830 – 833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Ogółem JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionalna odpowiedź metaboliczna mózgu na lorazepam u alkoholików podczas wczesnej i późnej detoksykacji alkoholu. Alkohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Porównanie dwóch radioligandów PET do obrazowania skrajnych receptorów dopaminy w ludzkim mózgu. Synapse 15: 246 – 249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołana przez przywołanie poprzednich doświadczeń lekowych. Life Sci 64: 775 – 784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Ekscytotoksyczne uszkodzenia jądra wzgórzu przyśrodkowego zmniejszają dożylne samopodawanie kokainy. Psychofarmakologia (Berlin) 140: 225 – 232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Porównanie milionów profili osobowości osób przewlekle przebywających w domach i ogólnej populacji pacjentów ambulatoryjnych. Psychol Rep 71: 71 – 79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Wpływ uszkodzeń jądra wzgórza przykomorowego na indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną i uczulenie. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.

CrossRefMedlineWeb of Science