Uzależnienie i poznanie (2010)

. 2010 Dec; 5 (2): 4-14.

PMCID: PMC3120118

Abstrakcyjny

Regiony mózgu i procesy neuronalne, które leżą u podstaw uzależnienia, pokrywają się szeroko z tymi, które wspierają funkcje poznawcze, w tym uczenie się, pamięć i rozumowanie. Aktywność narkotykowa w tych regionach i procesach na wczesnych etapach nadużywania sprzyja silnym nieprzystosowawczym powiązaniom między używaniem narkotyków a bodźcami środowiskowymi, które mogą leżeć u podstaw przyszłych zachcianek i zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Przy ciągłym zażywaniu narkotyków dochodzi do deficytów poznawczych, które pogarszają trudność w utrzymaniu trwałej abstynencji. Rozwijający się mózg jest szczególnie podatny na działanie narkotyków; ekspozycje prenatalne, dziecięce i młodzieżowe powodują długotrwałe zmiany w poznaniu. Pacjenci z chorobą psychiczną są narażeni na wysokie ryzyko nadużywania substancji, a niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze może być szczególnie szkodliwy w połączeniu z problemami poznawczymi związanymi z ich zaburzeniami psychicznymi.

Uzależnienie od narkotyków objawia się klinicznie jako kompulsywne poszukiwanie narkotyków, zażywanie narkotyków i pragnienia, które mogą utrzymywać się i nawracać nawet po dłuższym okresie abstynencji. Z psychologicznego i neurologicznego punktu widzenia uzależnienie jest zaburzeniem zmienionego poznania. Regiony i procesy mózgowe leżące u podstaw uzależnienia pokrywają się w dużym stopniu z tymi, które są zaangażowane w istotne funkcje poznawcze, w tym uczenie się, pamięć, uwagę, rozumowanie i kontrolę impulsów. Leki zmieniają normalną strukturę i funkcjonowanie mózgu w tych regionach, powodując zmiany poznawcze, które promują dalsze zażywanie narkotyków poprzez nieprzystosowane uczenie się i utrudniają nabywanie zachowań adaptacyjnych, które wspierają abstynencję.

W przeglądzie 2005 Steven Hyman stwierdził zwięźle obecną koncepcję neurologiczną nadużywania narkotyków: Charakteryzując uzależnienie jako chorobę „patologicznego uczenia się”, napisał: „[D] dykcja oznacza patologiczne uzurpowanie neuronalnych mechanizmów uczenia się i pamięci, które pod normalne okoliczności służą kształtowaniu zachowań przetrwania związanych z dążeniem do nagród i wskazówek, które je przewidują. ”

W tym artykule dokonano przeglądu aktualnej wiedzy na temat efektów poznawczych leków i ich neurologicznych podstaw. Efekty te mogą być szczególnie uciążliwe, gdy osoby są narażone na leki podczas rozwoju mózgu, które trwają od okresu prenatalnego do okresu dojrzewania, oraz u osób z zaburzeniami psychicznymi. Zrozumienie tych problemów pomoże klinicystom uzależniającym zidentyfikować i zareagować na zmiany poznawcze, które wpływają na reakcje pacjentów na leczenie.

PROCES WIELOKROTNY

Ostatnie recenzje charakteryzują uzależnienie jako proces dwuetapowy. W pierwszym etapie okazjonalne zażywanie narkotyków staje się coraz bardziej przewlekłe i niekontrolowane. Źródłem neurologicznym tych objawów jest indukowana przez leki deregulacja systemu nagrody mózgu (). Zwykle zwiększa się sygnalizacja dopaminy w tym systemie - w szczególności w brzusznym prążkowiu lub jądrze półleżącym (NAc) - wytwarza przyjemne uczucia, które ukierunkowują organizmy na poszukiwanie i wykonywanie podtrzymujących życie warunków i czynności, takich jak lokalizowanie środowisk wspierających, jedzenie i uprawianie seksu . Narkotyki nadaktywują ten system, powodując nagły i duży wzrost sygnalizacji dopaminy NAc, powodując intensywne odczucia, które motywują do dodatkowego przyjmowania narkotyków i promują tworzenie nieprzystosowawczych skojarzeń bodźców narkotykowych ().

Osoby w drugim etapie procesu uzależniającego prezentują dodatkowe cechy kliniczne, w tym objawy abstynencyjne podczas wczesnej abstynencji, uporczywą podatność na nawrót oraz zmiany w podejmowaniu decyzji i innych procesach poznawczych. Chociaż modyfikacja systemu nagrody dopaminergicznej pozostaje ważna na tym etapie, prawdopodobnie nie wystarcza do utrzymania tych złożonych i długotrwałych zmian. podsumuj dowody wskazujące na indukowane lekiem zmiany w sygnałach przenoszonych przez neuroprzekaźnik glutaminianowy z obszaru mózgu, który jest głównie związany z oceną - kora przedczołowa - do NAc. podkreślają zmiany w obwodach stresu mózgowego i negatywne wzmocnienie (tj. efekty, które motywują do przyjmowania narkotyków przez powodowanie dyskomfortu podczas abstynencji, takie jak początek objawów odstawienia). Zatem, podczas gdy wczesne zażywanie narkotyków sprzyja nieprzystosowawczym skojarzeniom bodźców narkotykowych, które przyczyniają się do poszukiwania i używania narkotyków, późniejsze etapy zakłócają procesy poznawcze i inne ważne dla pomyślnej abstynencji.

Pełny zakres wpływu leków na funkcje poznawcze nie jest jeszcze znany, ale badania wskazują, że osoby uzależnione mają zmiany w obszarach mózgu, w tym prążkowiu, korze przedczołowej, ciele migdałowatym i hipokampie (; ; ; ). Te same regiony leżą u podstaw pamięci deklaratywnej - wspomnień, które definiują jednostkę, bez której trudno byłoby wygenerować i utrzymać pojęcie siebie (; ; ; ). Zdolność leków do działania na substratach pamięci deklaratywnej sugeruje, że ich wpływ na poznanie jest potencjalnie niezwykle daleko idący.

EFEKTY POZNAWCZE OSTROŻNEJ ADMINISTRACJI LEKU

Lekarze często zauważają, że pacjenci poddawani leczeniu uzależnienia stają się bardzo podatni na nawrót, gdy powracają do kontekstów lub środowisk, w których rozwinęło się ich uzależnienie (; ). Badania kliniczne potwierdzają, że sygnały związane z nadużywaniem substancji wywołują reakcje fizjologiczne i apetyt na leki (). Również zwierzęta laboratoryjne rozwijają silne skojarzenia i zachowania sygnalizacyjne w obecności bodźców związanych z narkotykami. Na przykład zwierzęta, którym podano lek w jednym przedziale podwójnej klatki, będą grawitować do tego przedziału bardziej niż do alternatywnego przedziału. Zjawisko to, określane jako warunkowe preferencje miejsca, wykazano w badaniach z użyciem nikotyny, etanolu, amfetaminy, metamfetaminy, kokainy, morfiny, konopi indyjskich i kofeiny ().

Formacja stowarzyszeń bodźców narkotykowych

Wielostopniowy model uzależnienia przypisuje silną reakcję uzależnionych osób na sygnały leków w procesie uczenia się, który wpaja silne skojarzenia leków-bodźców (np. ). W tym ujęciu osoba przyjmująca lek postrzega swoje obecne otoczenie jako wysoce znaczące (istotne) i czyni wyjątkowo silne połączenia mentalne między cechami tego otoczenia a intensywną przyjemnością używania narkotyku. Następnie, kiedy ponownie spotyka te cechy, potężne stowarzyszenia odzyskują przytomność, świadomie lub podświadomie, i są doświadczane jako zachęty do poszukiwania narkotyków i przyjmowania narkotyków. Zgodnie z tym kontem, narażanie uzależnionych osób na sygnały, które kojarzą z uzależnieniem od substancji uzależniających, wraz z reakcjami fizjologicznymi i głodem narkotykowym, zmianami poziomów aktywności regionów mózgu zaangażowanych w uczenie się i pamięć (tj. Prążkowie, ciało migdałowate, kora oczodołowo-czołowa, hipokamp , wzgórze i lewa wyspa) (; ).

Ostre skutki amfetaminy, nikotyny i kokainy pasują wprost do tego scenariusza. Wykazano, że każdy z tych leków ostro poprawia uczenie się i / lub uwagę (; ; ). Na przykład idea, że ​​palenie jest wzmacniaczem poznawczym, jest dobrze akceptowana przez naukowców i ogół społeczeństwa. Liczne badania potwierdziły, że procesy poznawcze zwierząt laboratoryjnych ulegają poprawie natychmiast po podaniu nikotyny (). Podobne wyniki we wczesnych badaniach z udziałem palaczy ludzi nie były rozstrzygające, ponieważ uczestnicy badania byli palaczami, którzy otrzymali nikotynę po okresie abstynencji. Obserwowane ulepszenia mogły odzwierciedlać odwrócenie efektów wycofania, a nie poprawę w stosunku do ich normalnych mocy poznawczych. Późniejszy przegląd literatury sugeruje jednak, że ostra nikotyna zwiększa czas reakcji i uwagę u osób wcześniej nieleczonych nikotyną (). Kokaina wywołała podobne efekty w badaniu na szczurach, które były leczone lekiem, a następnie poddane działaniu bodźca sensorycznego; zwierzęta wykazywały zwiększoną aktywację nerwową, gdy później ponownie wystawiono je na działanie bodźca ().

Chociaż wszystkie narkotyki sprzyjają uczeniu się silnych związków stymulujących narkotyki i poszukiwania leków wywołanych przez cue, niektóre wydają się mieć mieszany wpływ na inne rodzaje uczenia się i poznawania. Na przykład, badanie kliniczne ostrego wpływu morfiny i oksykodonu wykazało, że leki te mają zmienny wpływ na funkcje poznawcze: obie poprawiły nieco prozę u mężczyzn, ale morfina nieznacznie osłabiła wydajność obu płci w teście pamięci roboczej, w której poproszono o powtórzenie zestawu cyfr w odwrotnej kolejności (). W innym badaniu myszy otrzymywały morfinę lub sól fizjologiczną i szkolono je, aby uciekały, gdy światło sygnalizowało zbliżający się szok stopy; chociaż myszy leczone morfiną uzyskały wyższą ocenę częstości i szybkości, z jaką unikały wstrząsów, naukowcy przypisywali to raczej zwiększonej aktywności ruchowej niż wzmocnionej nauce (). W przeciwieństwie do wpływu opioidów na funkcje poznawcze, alkohol jest wyraźny, choć dwukierunkowy: wysokie dawki zakłócają procesy poznawcze (), podczas gdy niskie dawki mogą poprawić naukę (; ).

Trwałość związków bodźców narkotykowych

Ostatnie badania miały na celu wyjaśnienie uderzająco długotrwałej zdolności nieprzystosowawczych skojarzeń bodźców narkotykowych do wpływania na zachowanie i wywoływania nawrotów. Badania wykazały, że wiele nadużywanych substancji może przekształcić szlaki komunikacyjne między neuronami (plastyczność synaptyczna), co może przyczynić się zarówno do powstawania, jak i utrzymywania się nieprzystosowawczych skojarzeń bodźców narkotykowych.

Kokaina i nikotyna mogą bezpośrednio wywoływać jedną formę plastyczności synaptycznej, wzmocnienie połączeń nerwowych w procesie znanym jako długotrwałe wzmocnienie (LTP; patrz Nauka w umyśle i mózg na stronie 8 i Tabela 1) (; ). Amfetamina może poprawić LTP (). Marihuana aktywuje układ endokannabinoidowy, powodując zahamowanie w niektórych przypadkach i ułatwienie u innych zarówno LTP, jak i długotrwałej depresji (LTD), innej formy plastyczności synaptycznej, w której połączenia między neuronami stają się mniej wrażliwe (; ; ). Etanol konsekwentnie zakłóca LTP, zwiększając LTD (). Morfina hamuje LTP neuronów, które wykazują hamującą kontrolę aktywności nerwowej poprzez neuroprzekaźnik kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) (). Hamowanie aktywności GABA może prowadzić do ogólnego wzrostu aktywności neuronalnej w całym mózgu, co może prowadzić do powstania silniejszych powiązań, niż normalnie występowałoby, w tym do nieprzystosowawczych skojarzeń lek-kontekst.

TABELA 1  

Wpływ leków na plastyczność synaptyczną

Wzmocnienie dowodów na to, że leki wspierają długotrwałe skojarzenia bodźców narkotykowych poprzez wpływ na plastyczność synaptyczną, badania wykazały, że te same białka, które uczestniczą w sekwencyjnych reakcjach biochemicznych (kaskady sygnalizacji komórkowej), które kontrolują plastyczność synaptyczną (patrz Rysunek 1) wchodzić w grę w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków. Na przykład, w jednym eksperymencie, naukowcy wykazali, że kiedy szczury trafiły do ​​obszaru klatki, w którym zostali przeszkoleni, aby połączyć się z kokainą, poziomy białek związanych z uczeniem się - kinaza białkowa regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK), element odpowiedzi cyklicznego AMP wiązanie (CREB), Elk-1 i Fos - zwiększone w ich NAc (). Ponadto, gdy szczury traktowano związkiem, który tłumi ERK, przestały preferować ten obszar klatki nad tym, w którym otrzymywały sól fizjologiczną i wykazywały spadek u trzech uczestników biochemicznych w LTP (CREB, Elk-1 i Fos) w NAc.

RYSUNEK 1  

Kaskada sygnalizacji komórkowej w uczeniu się i zapamiętywaniu

POZOSTAŁE WADY W PRZEWLEKŁYM NADUŻYCIU LEKU

Osoby nadużywające narkotyków, które przechodzą do drugiego etapu uzależnienia, podlegają wycofaniu, gdy rozpoczynają abstynencję. Wiele leków wywołuje objawy odstawienia związane z poznaniem, które mogą utrudniać abstynencję. Obejmują one:

Nikotyna stanowi znany przykład zmian poznawczych w odstawieniu. Zarówno w przypadku przewlekłych palaczy, jak i zwierzęcych modeli uzależnienia od nikotyny, zaprzestanie podawania nikotyny wiąże się z deficytami pamięci roboczej, uwagi, uczenia się asocjacyjnego oraz seryjnego dodawania i odejmowania (; ; ; ; ; ; ; ). Ponadto wykazano, że nasilenie spadków sprawności poznawczej w okresach abstynencji od palenia przewiduje nawrót choroby (; ). Chociaż deficyty te zwykle znikają z czasem, dawka nikotyny szybko je złagodzi () - sytuacja, która może przyczynić się do pewnych nawrotów. Tak więc przewlekłe nadużywanie substancji może prowadzić do deficytów poznawczych, które są szczególnie wyraźne podczas wczesnych okresów abstynencji.

Podczas gdy deficyty poznawcze związane z odstawieniem leków są często tymczasowe, długotrwałe stosowanie może również prowadzić do trwałego pogorszenia funkcji poznawczych. Charakter deficytów zależy od konkretnego leku, środowiska i struktury genetycznej użytkownika (patrz Geny, leki i poznanie na stronie 11). Ogólnie jednak upośledzają zdolność uczenia się nowych wzorców myślenia i zachowania, które sprzyjają skutecznej reakcji na leczenie i powrót do zdrowia.

Na przykład długoterminowi użytkownicy konopi mają zaburzenia w uczeniu się, zapamiętywaniu i odzyskiwaniu dyktowanych słów, a zarówno użytkownicy długoterminowi, jak i krótkoterminowi wykazują deficyty w szacowaniu czasu (), choć nie wiadomo, jak długo utrzymują się te deficyty. Jako kolejny przykład, chroniczni użytkownicy amfetaminy i heroiny wykazują braki w zakresie umiejętności poznawczych, w tym płynności werbalnej, rozpoznawania wzorców, planowania i zdolności przenoszenia uwagi z jednego układu odniesienia na inny (). Deficyty decyzyjne przypominały te obserwowane u osób z uszkodzeniem - kory przedczołowej, co sugeruje, że oba leki zmieniają funkcję w tym obszarze mózgu ().

Kilka ostatnich badań sugeruje, że niektóre straty poznawcze wywołane przez metamfetaminę można częściowo odzyskać z przedłużoną abstynencją (; ). Oceniając, kiedy abstynencja trwa krócej niż 6, przewlekłe osoby nadużywające metamfetaminy uzyskały niższe wyniki niż nienaświetlone kontrole na testach funkcji motorycznych, pamięci na słowa mówione i inne zadania neuropsychologiczne. Deficyty były związane z porównawczym niedoborem transporterów dopaminy (białek, które regulują dopaminę) i zmniejszoną aktywnością komórkową (metabolizm) we wzgórzu i NAc. Po powtórnym przetestowaniu 12 w miesiącach abstynencji 17, funkcja motoryczna osób nadużywających narkotyków i pamięć werbalna wzrosły do ​​poziomów zbliżonych do tych z grupy kontrolnej, a przyrosty korelowały z powrotem do normalnego poziomu transportera w prążkowiu i poziomów metabolicznych w wzgórze; jednak pozostały inne deficyty neuropsychologiczne, wraz z obniżonym metabolizmem w NAc.

W innym badaniu osoby nadużywające 3,4-metylenodioksy-metamfetaminy (MDMA, ecstasy) nadal uzyskiwały stosunkowo słabe wyniki w testach natychmiastowego i opóźnionego przywoływania mówionych słów, nawet po latach abstynencji 2.5 (). W badaniu osób nadużywających wielu narkotyków, które stwierdziły, że pierwszeństwo mają kokaina lub heroina, deficyty w funkcji wykonawczej - zdefiniowane jako zmiany płynności, pamięć robocza, rozumowanie, zahamowanie reakcji, elastyczność poznawcza i podejmowanie decyzji - pozostały po 5 miesiącach abstynencja ().

Ważnym pytaniem jest, czy korzyści poznawcze nikotyny utrzymują się, ponieważ palenie zmienia się ze sporadycznych na przewlekłe. W niektórych badaniach na zwierzętach przewlekłe podawanie nikotyny poprawiało zdolności poznawcze, takie jak uwaga, ale inne badania wykazały, że początkowa poprawa ustępowała wraz z przewlekłym leczeniem (). Co więcej, kilka ostatnich badań wykazało, że palenie tytoniu i przeszłość związana z paleniem są związane ze spadkiem funkcji poznawczych. Na przykład w jednym badaniu z mężczyznami i kobietami w średnim wieku szybkość poznawcza palaczy spadła prawie dwukrotnie w porównaniu z osobami niepalącymi w ciągu 5 lat; ponadto spadki elastyczności poznawczej palaczy i globalnego poznania wystąpiły w czasach 2.4 i 1.7 razy w stosunku do liczby osób niepalących (). Wyniki ostatnich zaprzestań palenia w tych obszarach były podobne do wyników dla palaczy, a byli palacze wykonywali na poziomie pośrednim między palaczami a niepalącymi.

Podobnie, w innym badaniu, wydajność palaczy pogarszała się bardziej niż 10 lat niż niepalący na testach pamięci werbalnej i szybkości wyszukiwania wizualnego; Szybkość wyszukiwania wzrokowego byłych palaczy spowolniła także bardziej niż osoby niepalące (). Chociaż niektóre wczesne badania sugerowały, że palenie może opóźniać spadek funkcji poznawczych związanych z chorobą Alzheimera (), badania kontynuacyjne nie potwierdziły tego, a inne skorelowały ilość i czas palenia z wyższym ryzykiem choroby Alzheimera ().

Badania laboratoryjne wykazały związane z nikotyną zmiany w funkcjonowaniu neuronów, które mogą leżeć u podstaw spadku poznawczego, który utrzymuje się nawet po długotrwałej abstynencji. Na przykład podawanie nikotyny samicom szczurów wiązało się ze zmniejszeniem cząsteczek adhezji komórkowej, zmniejszeniem produkcji nowych neuronów i wzrostem śmierci komórek w hipokampie (). Takie zmiany mogą prowadzić do długotrwałych zmian poznawczych, które przyczyniają się do złego podejmowania decyzji i uzależnienia.

LEKI NADUŻYCIA I ROZWÓJ MÓZGU

Ludzki mózg nadal rozwija i konsoliduje ważne szlaki nerwowe od okresu prenatalnego do okresu dojrzewania. W ciągu tych lat mózg jest wysoce plastyczny, a zmiany plastyczności nerwów wywołane lekami mogą odwrócić normalny przebieg dojrzewania mózgu.

Ekspozycje prenatalne

Konsekwencje prenatalnej ekspozycji na alkohol są dobrze znane: zaburzenia widma alkoholu u płodu są główną przyczyną upośledzenia umysłowego w Stanach Zjednoczonych (). Ponadto ekspozycja na alkohol płodowy zwiększa podatność na późniejsze problemy z nadużywaniem substancji ().

Narażenie prenatalne na wiele innych leków ma znaczący szkodliwy wpływ na funkcje poznawcze i zachowania, które nie mogą osiągnąć poziomu upośledzenia umysłowego. W jednym z badań osoby w wieku 5, których matki używały alkoholu, kokainy i / lub opiatów podczas ciąży, znalazły się poniżej nienaświetlonych kontroli umiejętności językowych, kontroli impulsów i uwagi wzrokowej. Nie było znaczących różnic między dwiema grupami dzieci w zakresie inteligencji, sprawności wzrokowej / manualnej lub ciągłej uwagi; jednak obie grupy znalazły się poniżej środków normatywnych dotyczących tych środków (). W innym badaniu udokumentowano deficyty pamięci u dzieci w wieku 10, które były narażone prenatalnie na alkohol lub marihuanę ().

Badania kliniczne i laboratoryjne sugerują, że prenatalna ekspozycja na metamfetaminę ma zarówno deficyty poznawcze, jak i zmienioną strukturę mózgu. Na przykład jedno badanie skorelowało krótszy okres uwagi i pamięć opóźnioną ze zmniejszoną objętością w putamen (-18 procent), globus pallidus (−27 do −30 procent), a hipokamp (−19 do −20 procent) wśród dzieci 15 w wieku 3 do lat 16, którzy byli narażeni na prenatalnie na stymulant, w porównaniu z grupą kontrolną (). Dzieci narażone na narkotyki wykazywały również gorszą długoterminową pamięć przestrzenną i integrację wzrokową / motoryczną. W innym badaniu udokumentowano zmiany strukturalne w korze czołowej i ciemieniowej dzieci w wieku 3 i 4, które były narażone prenatalnie na metamfetaminę (). W badaniach laboratoryjnych szczury, które były leczone metamfetaminą w czasie ciąży, urodziły szczenięta, które, gdy osiągnęły wiek dorosły, powoli uczyły się relacji przestrzennych i wykazywały zaburzenia pamięci przestrzennej (; ).

Skutki prenatalnej ekspozycji na tytoń są szczególnie niepokojące, ponieważ wiele matek oczekujących palenia pali - według jednego szacunku, ponad 10 w Stanach Zjednoczonych (). W macicy ekspozycja na produkty uboczne tytoniu została powiązana z deficytami poznawczymi u zwierząt laboratoryjnych i młodzieży (). Niektóre badania sugerują, że taka ekspozycja może obniżyć ogólną inteligencję; na przykład jeden znalazł lukę punktu 12 w pełnej skali IQ między narażonymi i nienaświetlonymi nastolatkami z klasy średniej (np. ). W innym badaniu prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) było ponad trzy razy większe dla nastolatków, których matki paliły w czasie ciąży w porównaniu z dziećmi matek niepalących ().

Deficyty poznawcze po prenatalnej ekspozycji na palenie mogą odzwierciedlać strukturalne zmiany w mózgu. W jednym z badań nastolatkowie palący w okresie przedurodzeniowym mieli większe deficyty pamięci wzrokowo-przestrzennej w połączeniu ze zmianami funkcji parahipokampa i hipokampa w porównaniu z młodocianymi palaczami nie narażonymi na poród (). Obrazowanie mózgu nastolatków palących i niepalących, którzy byli narażeni na palenie w okresie ciąży, ujawniło zmniejszoną grubość kory mózgowej () i zmiany strukturalne w istocie białej korowej (). Ponadto, u szczurów, prenatalna ekspozycja na nikotynę zmniejszała aktywność neuronalną związaną z pamięcią w hipokampie i powodowała deficyty w aktywnym uczeniu się unikania, przy czym szczury płci męskiej i żeńskiej eksponowane w okresie prenatalnym wykazywały znacznie mniej poprawnych odpowiedzi niż młode osoby dorosłe (). Deficyty te utrzymywały się do późnej dorosłości wśród samców szczurów, ale nie do samic.

Wśród niekorzystnych konsekwencji ekspozycji na leki prenatalne jest podwyższone ryzyko stania się sprawcą narkotyków w późniejszym życiu (). Jest to niepokojące, ponieważ może prowadzić do spirali w dół, która przejawia się przez pokolenia i niszczy struktury rodzinne. Wiele czynników może przyczynić się do zwiększonego ryzyka przyszłego nadużywania substancji, w tym skutków prenatalnej ekspozycji na leki na funkcje poznawcze. Jak już wspomniano, ryzyko rozwoju ADHD znacznie wzrasta u nastolatków, których matki paliły w czasie ciąży (). ADHD często współistnieje z nadużywaniem substancji (; ), sugerując związek między takimi zmianami w poznaniu a przyszłym nadużywaniem narkotyków. Konieczne są dalsze prace, aby zrozumieć mechanizmy, które leżą u podstaw zwiększonego ryzyka nadużywania narkotyków związanego z narażeniem prenatalnym.

Ekspozycja młodzieży

Okres dojrzewania jest okresem wysokiego ryzyka nadużywania substancji. Większość uzależnionych palaczy tworzyła nawyk w okresie dojrzewania (). Palenie przez młodzież silnie wpływa na funkcje poznawcze. Młodzież paląca uzyskała gorsze wyniki niż osoby niepalące dopasowane do wieku w testach pamięci operacyjnej, rozumienia werbalnego, arytmetyki ustnej i pamięci słuchowej (; ). Deficyty te ustąpiły po zaprzestaniu palenia z wyjątkiem pamięci roboczej i wyników arytmetycznych, które pozostały na stosunkowo niskim poziomie. U szczurów ekspozycja na nikotynę w okresie dojrzewania była związana z deficytem uwagi wzrokowo-przestrzennej, zwiększoną impulsywnością i zwiększoną wrażliwością przyśrodkowych końcówek dopaminy przedczołowej w wieku dorosłym (). Ponadto dorastające szczury leczone nikotyną miały długotrwałe zmiany w czułości kaskady sygnalizacji komórki cyklazy adenylowej (patrz Rysunek 1), drugi szlak komunikacyjny zaangażowany w wiele procesów, w tym uczenie się i pamięć (). Wyniki te dobrze pasują do badań wykazujących, że początkowo nikotyna może wzmocnić niektóre procesy poznawcze, ale przy ciągłym stosowaniu może wystąpić adaptacja, prowadząca do rozproszenia tych efektów, a nawet deficytów (do przeglądu, patrz ).

Palenie przez młodzież może pośrednio sprzyjać spadkowi funkcji poznawczych, poprzez promowanie innych zaburzeń. Na przykład, używanie papierosów u nastolatków wiąże się z późniejszymi epizodami depresji (), choroba, która z kolei jest związana z negatywnym wpływem na funkcje poznawcze (). Badania laboratoryjne rzuciły światło na tę zależność: dorosłe szczury, które były narażone na nikotynę w okresie dojrzewania okazały się mniej wrażliwe niż kontrole na bodźce nagradzające / apetyczne i bardziej wrażliwe na stres i bodźce lękowe ().

Narażenie młodzieży na inne substancje uzależniające, takie jak alkohol, konopie indyjskie i MDMA, również powoduje trwałe zaburzenia funkcji poznawczych (; ; ; ). Odkrycia te wskazują, że dorastający mózg, który wciąż się rozwija, jest podatny na obrażenia wynikające z używania i nadużywania narkotyków, a taka zniewaga może prowadzić do długotrwałych zmian w afekcie i poznaniu.

NARKOTYKI NADUŻYCIA I CHOROBY PSYCHICZNEJ

Deficyty poznawcze związane z lekami mogą być szczególnie szkodliwe dla dobrego samopoczucia osób, których zdolność poznawcza jest już zagrożona przez zaburzenie psychiczne. Co więcej, osoby, które cierpią na zaburzenia psychiczne, nadużywają narkotyków częściej niż ogół populacji. Nadużywanie substancji jest prawie dwukrotnie częstsze wśród osób dorosłych z poważnymi zaburzeniami psychicznymi lub dużymi epizodami depresyjnymi, jak wśród osób z dopasowaną wiekiem grupą kontrolną (, str. 85) i szacuje się, że ponad połowa osób z zaburzeniami narkotykowymi w Stanach Zjednoczonych (z wyłączeniem alkoholu) ma również zaburzenia psychiczne (). W badaniu 1986 wskaźnik palenia w przybliżeniu odpowiadał procentowi 30 w kontrolach populacyjnych, procentowi 47 u pacjentów z zaburzeniami lękowymi lub dużymi zaburzeniami depresyjnymi, procentowi 78 u pacjentów z manią i procentowi 88 u pacjentów ze schizofrenią ().

Przypadek palenia i schizofrenii stanowi jeden z przykładów zaburzeń psychicznych, w których występują deficyty poznawcze w połączeniu z nadużywaniem leku, który powoduje spadek funkcji poznawczych. Podobnie jak w przypadku wielu chorób współistniejących, skuteczne leczenie prawdopodobnie będzie wymagało rozwikłania przyczyn, dla których te dwa warunki tak często współwystępują:

  • Niektóre dowody sugerują, że pacjenci ze schizofrenią palą się, aby leczyć się samodzielnie. Na przykład palenie odwraca deficyty pacjentów schizofrenicznych w zdolności mózgu do adaptacji odpowiedzi na bodźce (bramkowanie sensoryczne), co może zmniejszyć zdolność do filtrowania informacji i może wyjaśniać niektóre zaburzenia poznawcze obserwowane w zaburzeniach psychicznych. Naukowcy zidentyfikowali tę cechę schizofrenii jako wariant genu podjednostki nikotynowego receptora acetylocholinergicznego α7 (). Zgodne z tym punktem widzenia jest spostrzeżenie, że pacjenci palą mniej, gdy podaje się klozapinę przeciwpsychotyczną, która niezależnie łagodzi ten deficyt, niż gdy podano haloperidol, który nie ().
  • Zaproponowano również, aby pacjenci ze schizofrenią palili w celu złagodzenia działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych (). Obserwacją, która popiera ten pomysł, jest to, że pacjenci ze schizofrenią palą więcej po otrzymaniu haloperidolu przeciwpsychotycznego niż w przypadku braku leku ().
  • Innym sugerowanym wyjaśnieniem związku między paleniem a schizofrenią jest to, że samo palenie może przyspieszyć schizofrenię u osób predysponowanych do rozwoju choroby. Wśród schizofreników palacze mają wcześniejszy początek choroby, częściej wymagają hospitalizacji i otrzymują wyższe dawki leków przeciwpsychotycznych (; ; ).

Innym zaburzeniem poznawczym, które jest silnie związane z paleniem, jest ADHD. Co ciekawe, objawy poznawcze związane z ADHD są podobne do tych obserwowanych podczas odstawienia nikotyny i oba zostały przypisane zmianom w układzie acetylocholinergicznym (; ). Wysoka częstość palenia wśród osób z ADHD (; ) może być próbą samoleczenia, ponieważ ostre stosowanie nikotyny może odwrócić niektóre deficyty uwagi ADHD (). Pragnienie uniknięcia wycofania może być szczególnie silną motywacją do dalszego palenia w tej populacji, ponieważ osoby z ADHD cierpią na cięższe objawy abstynencyjne niż dopasowane do wieku kontrole bez zaburzeń (), a wzrost objawów ADHD po zaprzestaniu palenia wiąże się z większym ryzykiem nawrotu (). Jak jednak wspomniano powyżej, ciągłe palenie samo w sobie może prowadzić do pogorszenia funkcji poznawczych (; ), a zatem może nasilać objawy związane z ADHD.

Wraz z nikotyną ADHD wiąże się również z nadużywaniem środków pobudzających, takich jak amfetamina i kokaina, oraz z lekami psychoaktywnymi, takimi jak konopie indyjskie (; ; ). Takie nadużycia mogą również oznaczać próby samoleczenia, ponieważ używki są stosowane w leczeniu objawów ADHD (; ) takie jak deficyty uwagi i pamięci roboczej (). Niektóre zaburzenia ADHD mogą odzwierciedlać zmniejszenie funkcji dopaminergicznych (), które mogą być częściowo zrekompensowane przez narkotyki ().

IMPLIKACJE KLINICZNE

Przegląd literatury podkreśla znaczenie rozważania przeszłych i obecnych funkcji poznawczych podczas leczenia pacjentów w celu uzależnienia, ponieważ związane z lekiem zmiany funkcji poznawczych mogą wpływać na pacjentów w kierunku reakcji i działań, które przyczyniają się do cyklu uzależnienia. Klinicyści stoją przed wyzwaniem, jakim jest pomoc pacjentom w opanowaniu strategii adaptacyjnych w celu przezwyciężenia silnych skojarzeń, które przyczyniają się do nawrotu, gdy pacjenci powracają do środowisk związanych z ich wcześniejszym używaniem. Ponadto deficyty poznawcze mogą utrudniać pacjentom korzystanie z poradnictwa i może być konieczne więcej sesji i / lub przypomnień, aby wspomóc tych pacjentów w włączaniu strategii podtrzymujących abstynencję do codziennych czynności.

Badania nad zmianami w poznaniu, które towarzyszą uzależnieniu i neuronalnym substratom uczenia się i uzależnienia, wciąż są w powijakach, ale mają potencjał do zmiany poglądów na temat uzależnienia. Na przykład niedawne odkrycie, które wywołało emocje w dziedzinie uzależnień, polega na tym, że palacze, którzy doznali uszkodzenia wyspy często tracili chęć do palenia (). Autorzy tego odkrycia zaproponowali, że wyspa jest zaangażowana w świadome pragnienie palenia i że terapie, które modulują funkcję insula, mogą ułatwiać zaprzestanie palenia. Może być również tak, że uszkodzenie wyspy będzie miało podobny wpływ na chęć stosowania innych środków odurzających (przegląd patrz ).

Lepsze zrozumienie tego, jak zmieniają się procesy poznawcze substancji nadużywających, jest konieczne, aby opracować nowe środki terapeutyczne do leczenia uzależnienia i złagodzić deficyty poznawcze. Jest to jednak złożony problem, ponieważ różne narkotyki wydają się zmieniać różne procesy poznawcze i szlaki sygnalizacji komórkowej. Nawet wśród użytkowników tego samego leku, wpływy poznawcze będą się różnić w zależności od zmian czynników środowiskowych i genetyki. Zrozumienie wpływu tła genetycznego danej osoby na manifestację symptomów jest krytycznym obszarem dla przyszłych badań, obiecując informowanie bardziej skutecznych metod leczenia, które można dostosować do genotypu danej osoby. Wreszcie, zrozumienie, w jaki sposób prenatalna ekspozycja na narkotyki zmienia rozwój neuronowy, powinna być priorytetem, ponieważ narażenie prenatalne zwiększa podatność nowego pokolenia na uzależnienia i inne problemy.

UCZENIE SIĘ W UMYSŁU I MÓZGU

Umysł uczy się: przechwytuje i przechowuje informacje i wrażenia oraz odkrywa relacje między nimi. Aby umysł mógł się uczyć, wydarzenia muszą wystąpić w mózgu. Jednym z najbardziej przekonujących dowodów na ten pomysł jest wiele przypadków osób, które doznały drastycznego zmniejszenia swojej zdolności uczenia się po poniesieniu obrażeń mózgu. Najbardziej znanym, być może, jest Henry Molaison, który po chirurgicznym usunięciu rozległej tkanki mózgowej w wieku 27 w celu kontrolowania padaczki całkowicie utracił długoterminową pamięć deklaratywną () aby przez pozostałe 55 lat swojego życia nie mógł przywołać niczego, co mu się przytrafiło więcej niż kilka minut wcześniej.

Badania neuronauki skorelowały uczenie się z opracowaniem sieci neuronowych w mózgu. Wiele eksperymentów wykazało, że w miarę uczenia się wybrane neurony zwiększają swój poziom aktywności i tworzą nowe połączenia lub wzmacniają ustanowione połączenia z sieciami innych neuronów. Ponadto techniki eksperymentalne, które zapobiegają aktywności neuronalnej i sieci, hamują proces uczenia się.

Badania neurologiczne na zwierzętach wyjaśniają, w jaki sposób mózg konstruuje i utrzymuje sieci neuronowe, które wspierają uczenie się. Jeden zidentyfikowany proces, długoterminowe wzmocnienie (LTP), ma cechy równoległe do kluczowych aspektów uczenia się.

  • Gdy nauczymy się kojarzyć dwa pomysły lub doznania, wystąpienie jednego może wywołać pamięć o drugim. Podobnie, w LTP, neuron, który otrzymuje silną lub wysokiej częstotliwości stymulację z innego neuronu, reaguje stając się bardziej wrażliwym na przyszłą stymulację z tego samego źródła;
  • Nowo wyuczony materiał wchodzi do naszej pamięci krótkotrwałej i może później zostać ustanowiony w naszej pamięci długoterminowej. Podobnie LTP ma wczesną fazę, w której krótkoterminowe procesy fizjologiczne wspierają wspomniany powyżej wzrost wrażliwości neuronów i późną fazę obejmującą bardziej długotrwałe procesy fizjologiczne;
  • Badania na zwierzętach wykazały, że niektóre z tych samych sekwencji zmian biochemicznych (kaskady sygnalizacji komórkowej) występują w LTP i uczeniu się. Na przykład naukowcy wykazali, że hamowanie wytwarzania enzymu (kinazy białkowej A) w hipokampie myszy zapobiegało LTP i hamowało zdolność zwierząt do zachowania wcześniej zdobytych informacji o labiryncie ().

Chociaż LTP nie był obserwowany w każdym regionie mózgu, wykazano go w jądrze półleżącym, korze przedczołowej, hipokampie i ciele migdałowatym - we wszystkich regionach zaangażowanych zarówno w uzależnienie, jak i uczenie się (; ; ; ).

GENY, NARKOTYKI I POZNANIE

Genetyczny skład jednostki może wpływać na stopień, w jakim narkotyk zmienia jego procesy poznawcze. Na przykład, poznawcza odpowiedź jednostki na ostrą amfetaminę zależy częściowo od tego, która z alternatywnych form katechol-O-metylotransferaza (COMT) gen, który odziedziczył.

Ten gen koduje białko, które metabolizuje dopaminę i noradrenalinę, między innymi cząsteczkami. Osoba dziedziczy dwie kopie genu, po jednym z każdego rodzica, a każda kopia ma trójkę DNA waliny lub metioniny w kodonie 158: zatem osoba może mieć dwie waliny (Val / Val), dwie metioniny (Met / Met ) lub para mieszana (Val / Met lub Met / Val) kodonów w tej lokalizacji. Podawanie ostrej amfetaminy osobom z parami Val / Val poprawiło ich skuteczność w zadaniu sortowania kart Wisconsin (test elastyczności poznawczej, który aktywuje grzbietowo-boczną korę przedczołową) i zwiększyło skuteczność ich funkcji przedczołowej korowej, mierzonej zwiększoną regionalną krwią mózgową przepływ w dolnym płacie czołowym (). Jednak ostra amfetamina nie dawała tych korzyści osobom z parami Val / Met lub Met / Met. Co ciekawe, parowanie Val / Val wiąże się również ze zwiększoną impulsywnością, cechą związaną z uzależnieniem ().

Ponadto palacze z parami Val / Val byli bardziej wrażliwi na destrukcyjny wpływ odstawienia nikotyny na pamięć roboczą i wykazywali większą odpowiedź poznawczą na tytoń (). Wyniki te są ważne nie tylko dlatego, że wykazują związek między skutkami nadużywania leków na funkcje poznawcze i behawioralne związane z uzależnieniem, ale również dlatego, że dostarczają przykładów, jak genotyp przyczynia się do uzależniającego fenotypu.

PODZIĘKOWANIA

Autor pragnie podziękować dr Sheree Logue i członkom Gould Laboratory za krytyczną lekturę wcześniejszej wersji tego przeglądu, a także za potwierdzenie wsparcia udzielonego przez National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, National Institute on Drug Abuse i National Cancer Institute (AA015515, DA017949, DA024787 i P50 CA143187) dla niektórych badań poddanych przeglądowi.

LITERATURA

  • Abel T, i in. Genetyczna demonstracja roli PKA w późnej fazie LTP iw pamięci długoterminowej opartej na hipokampie. Komórka. 1997; 88 (5): 615 – 626. [PubMed]
  • Abel T, Lattal KM. Molekularne mechanizmy pozyskiwania, konsolidacji i odzyskiwania pamięci. Aktualna opinia w neurobiologii. 2001; 11 (2): 180 – 187. [PubMed]
  • Abrous DN, et al. Samodzielne podawanie nikotyny upośledza plastyczność hipokampa. Journal of Neuroscience. 2002; 22 (9): 3656 – 3662. [PubMed]
  • Acuff-Smith KD, et al. Specyficzne dla stadium skutki prenatalnej ekspozycji na d-metamfetaminę na rozwój behawioralny i rozwój oczu u szczurów. Neurotoksykologia i teratologia. 1996; 18 (2): 199 – 215. [PubMed]
  • Aguilar MA, Miñarro J, Simón VM. Zależny od dawki wpływ morfiny na unikanie akwizycji i wydajność u samców myszy. Neurobiologia uczenia się i pamięci. 1998; 69 (2): 92 – 105. [PubMed]
  • Argilli E, et al. Mechanizm i przebieg czasowy indukowanego kokainą długotrwałego wzmocnienia w brzusznym obszarze nakrywkowym. Journal of Neuroscience. 2008; 28 (37): 9092 – 9100. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Uwarunkowana preferencja miejsca: Co to dodaje do naszego przedklinicznego rozumienia nagrody za leki? Psychopharmacology (Berl) 2000; 153 (1): 31 – 43. [PubMed]
  • Beane M, Marrocco RT. Pośrednictwo noradrenaliny i acetylocholiny w składnikach uwagi refleksyjnej: implikacje dla zaburzeń deficytu uwagi. Postęp w neurobiologii. 2004; 74 (3): 167 – 181. [PubMed]
  • Bell SL i in. Palenie po pozbawieniu nikotyny poprawia zdolności poznawcze i zmniejsza głód tytoniowy u osób uzależnionych od narkotyków. Badania nikotyny i tytoniu. 1999; 1 (1): 45–52. [PubMed]
  • Biederman J, et al. Rodzinne analizy ryzyka nadpobudliwości psychoruchowej i zaburzeń związanych z używaniem substancji. American Journal of Psychiatry. 2008; 165 (1): 107 – 115. [PubMed]
  • Blake J, Smith A. Skutki deprywacji palenia i palenia na pętli artykulacyjnej pamięci roboczej. Psychofarmakologia ludzka: kliniczna i eksperymentalna. 1997; 12: 259 – 264.
  • Boettiger CA, et al. Natychmiastowa skłonność do nagrody u ludzi: sieci czołowo-ciemieniowe i rola genotypu katecholowego O-metylotransferazy 158 (Val / Val). Journal of Neuroscience. 2007; 27 (52): 14383 – 14391. [PubMed]
  • Brown SA, i in. Funkcjonowanie neurokognitywne młodzieży: skutki przedłużającego się spożywania alkoholu. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 2000; 24 (2): 164 – 171. [PubMed]
  • Cahill L, McGaugh JL. Mechanizmy pobudzenia emocjonalnego i trwała pamięć deklaratywna. Trendy w neurobiologii. 1998; 21 (7): 294 – 299. [PubMed]
  • Carlson G, Wang Y, Alger BE. Endokannabinoidy ułatwiają indukcję LTP w hipokampie. Natura Neuroscience. 2002; 5 (8): 723 – 724. [PubMed]
  • Centra kontroli i zapobiegania chorobom. Zaburzenia spektrum alkoholu płodowego (FASD) pobrane listopad 6, 2009 z www.cdc.gov/ncbddd/fas/fasask.htm.
  • Chang L, et al. Mniejsze objętości podkorowe i deficyty poznawcze u dzieci z prenatalną ekspozycją na metamfetaminę. Badania psychiatryczne: Neuroobrazowanie. 2004; 132 (2): 95 – 106. [PubMed]
  • Choi WS, et al. Palenie papierosów przewiduje rozwój objawów depresyjnych wśród młodzieży amerykańskiej. Annals of Behavioral Medicine. 1997; 19 (1): 42 – 50. [PubMed]
  • Cloak CC, et al. Niższa dyfuzja w istocie białej u dzieci z prenatalną ekspozycją na metamfetaminę. Neurologia. 2009; 72 (24): 2068 – 2075. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Conners CK, et al. Nikotyna i uwaga w zaburzeniach nadpobudliwości psychoruchowej dorosłych (ADHD) Biuletyn psychofarmakologiczny. 1996; 32 (1): 67 – 73. [PubMed]
  • Counotte DS, et al. Długotrwałe deficyty poznawcze wynikające z narażenia młodzieży na nikotynę u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2009; 34 (2): 299 – 306. [PubMed]
  • Dalley JW, i in. Poznawcze następstwa dożylnego samodzielnego podawania amfetaminy u szczurów: dowód selektywnego wpływu na wydajność uwagi. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30 (3): 525 – 537. [PubMed]
  • Davis JA, et al. Odstawienie od chronicznego podawania nikotyny osłabia kontekstowe warunkowanie strachowe u myszy C57BL / 6. Journal of Neuroscience. 2005; 25 (38): 8708 – 8713. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Del ON i in. Samo-podawanie kokainy poprawia wydajność w bardzo wymagającym zadaniu labiryntu wodnego. Psychopharmacology (Berl) 2007; 195 (1): 19 – 25. [PubMed]
  • Delanoy RL, Tucci DL, Gold PE. Wpływ amfetaminy na długotrwałe wzmocnienie w komórkach ziarnistych zębiny. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1983; 18 (1): 137 – 139. [PubMed]
  • Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Kokaina preferencyjnie poprawia przetwarzanie sensoryczne w górnych warstwach pierwotnej kory czuciowej. Neuroscience. 2007; 146 (2): 841 – 851. [PubMed]
  • Dopheide JA, Pliszka SR. Zaburzenie nadpobudliwości psychoruchowej: aktualizacja. Farmakoterapia. 2009; 29 (6): 656 – 679. [PubMed]
  • Dwyer JB, Broide RS, Leslie FM. Rozwój nikotyny i mózgu. Badania wad wrodzonych Część C: Dzisiaj embrion: recenzje. 2008; 84 (1): 30 – 44. [PubMed]
  • Eichenbaum H. System korowo-hipokampowy dla pamięci deklaratywnej. Nature Reviews Neuroscience. 2000; 1 (1): 41 – 50. [PubMed]
  • Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Potencjalne skutki zaburzeń uwagi / nadpobudliwości, zaburzeń zachowania i seksu na używanie i nadużywanie substancji młodzieżowych. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 2007; 64 (10): 1145 – 1152. [PubMed]
  • MW Feltensteina, patrz RE. Neurochirurgia uzależnienia: przegląd. British Journal of Pharmacology. 2008; 154 (2): 261 – 274. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Fergusson DM, Woodward LJ, Horwood LJ. Palenie matek podczas ciąży i dostosowanie psychiatryczne w późnym okresie dojrzewania. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 1998; 55 (8): 721 – 727. [PubMed]
  • Franklin TR, et al. Aktywacja limbiczna do palenia papierosów niezależnie od odstawienia nikotyny: badanie perfuzyjne fMRI. Neuropsychofarmakologia. 2007; 32 (11): 2301 – 2309. [PubMed]
  • Smażone PA, Watkinson B, Gray R. Różnicujący wpływ na funkcjonowanie poznawcze u dzieci w wieku 13-do 16, narażonych prenatalnie na papierosy i marihuanę. Neurotoksykologia i teratologia. 2003; 25 (4): 427 – 436. [PubMed]
  • Smażone PA, Watkinson B, Gray R. Neurokognitywne konsekwencje palenia papierosów u młodych dorosłych - porównanie z działaniem przed lekiem. Neurotoksykologia i teratologia. 2006; 28 (4): 517 – 525. [PubMed]
  • Friswell J, et al. Ostre działanie opioidów na funkcje pamięci u zdrowych mężczyzn i kobiet. Psychopharmacology (Berl) 2008; 198 (2): 243 – 250. [PubMed]
  • Galéra C, et al. Objawy nadpobudliwości i nieuwagi w dzieciństwie i zażywaniu substancji w okresie dojrzewania: młodzieżowa kohorta GAZEL. Uzależnienie od narkotyków i alkoholu. 2008; 94 (1 – 3): 30 – 37. [PubMed]
  • Goff DC, Henderson DC, Amico E. Palenie papierosów w schizofrenii: związek z psychopatologią i działaniami niepożądanymi leków. American Journal of Psychiatry. 1992; 149 (9): 1189 – 1194. [PubMed]
  • Goldstein RZ, et al. Neurochirurgia zaburzyła wgląd w narkomanię. Trendy w naukach kognitywnych. 2009; 13 (9): 372 – 380. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gulick D, Gould TJ. Ostry etanol ma dwufazowy wpływ na pamięć krótko- i długookresową zarówno w warunkowym warunkowaniu strachu na pierwszym planie, jak i na tle u myszy C57BL / 6. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 2007; 31 (9): 1528 – 1537. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Hamilton BE i in. Roczne podsumowanie ważnych statystyk: 2005. Pediatria. 2007; 119 (2): 345 – 360. [PubMed]
  • Hernández LL, Valentine JD, Powell DA. Wzmocnienie etanolowe warunkowania pawłowskiego. Neurobiologia behawioralna. 1986; 100 (4): 494 – 503. [PubMed]
  • Hughes JR, et al. Częstość palenia wśród pacjentów ambulatoryjnych psychiatrycznych. American Journal of Psychiatry. 1986; 143 (8): 993 – 997. [PubMed]
  • Hughes JR, Keenan RM, Yellin A. Wpływ wycofania tytoniu na ciągłą uwagę. Wciągające zachowania. 1989; 14 (5): 577 – 580. [PubMed]
  • Hyman SE. Uzależnienie: choroba uczenia się i pamięci. American Journal of Psychiatry. 2005; 162 (8): 1414 – 1422. [PubMed]
  • Iñiguez SD i in. Ekspozycja na nikotynę w okresie dojrzewania wywołuje stan podobny do depresji w wieku dorosłym. Neuropsychofarmakologia. 2009; 34 (6): 1609 – 1624. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Jacobsen LK, et al. Wpływ palenia tytoniu i abstynencji od palenia na funkcje poznawcze u młodych palaczy tytoniu. Psychiatria biologiczna. 2005; 57 (1): 56 – 66. [PubMed]
  • Jacobsen LK, et al. Deficyty pamięci wzrokowo-przestrzennej pojawiające się podczas odstawienia nikotyny u młodzieży z prenatalną ekspozycją na aktywne palenie przez matkę. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31 (7): 1550 – 1561. [PubMed]
  • Jacobsen LK, et al. Ekspozycja prenatalna i młodzieżowa na dym tytoniowy moduluje rozwój mikrostruktury istoty białej. Journal of Neuroscience. 2007; 27 (49): 13491 – 13498. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Plastyczność synaptyczna i uzależnienie od narkotyków. Aktualna opinia w farmakologii. 2005; 5 (1): 20 – 25. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. American Journal of Psychiatry. 2005; 162 (8): 1403 – 1413. [PubMed]
  • Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody nerwowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004; 44 (1): 161 – 179. [PubMed]
  • Kelley BJ, et al. Upośledzenie funkcji poznawczych w ostrym odstawieniu kokainy. Neurologia poznawcza i behawioralna. 2005; 18 (2): 108 – 112. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kelly C, McCreadie RG. Nawyki palenia, aktualne objawy i cechy przedchorobowe pacjentów ze schizofrenią w Nithsdale, Szkocja. American Journal of Psychiatry. 1999; 156 (11): 1751 – 1757. [PubMed]
  • Kenney JW, Gould TJ. Modulacja uczenia się zależnego od hipokampa i plastyczności synaptycznej przez nikotynę. Neurobiologia molekularna. 2008; 38 (1): 101 – 121. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Khuder SA, Dayal HH, Mutgi AB. Wiek w momencie rozpoczęcia palenia i jego wpływ na zaprzestanie palenia. Wciągające zachowania. 1999; 24 (5): 673 – 677. [PubMed]
  • Kollins SH. ADHD, zaburzenia używania substancji i leczenie psychostymulantami: aktualna literatura i wytyczne dotyczące leczenia. Journal of Attention Disorders. 2008; 12 (2): 115 – 125. [PubMed]
  • Kombian SB, Malenka RC. Jednoczesne LTP nie-NMDA i LTD odpowiedzi za pośrednictwem receptora NMDA w jądrze półleżącym. Natura. 1994; 368 (6468): 242 – 246. [PubMed]
  • Lambert NM, Hartsough CS. Prospektywne badanie palenia tytoniu i uzależnienia od substancji wśród próbek uczestników ADHD i nie-ADHD. Journal of Learning Disabilities. 1998; 31 (6): 533 – 544. [PubMed]
  • Le Moal M, Koob GF. Uzależnienie od narkotyków: drogi do choroby i patofizjologiczne perspektywy. Neuropsychofarmakologia europejska. 2007; 17 (6 – 7): 377 – 393. [PubMed]
  • Leonard S, et al. Palenie i choroby psychiczne. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2001; 70 (4): 561 – 570. [PubMed]
  • Loughead J, et al. Wpływ prowokacji abstynencyjnej na funkcje mózgu i funkcje poznawcze u palaczy różni się genotypem COMT. Molecular Psychiatry. 2009; 14 (8): 820 – 826. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Lyvers M, Yakimoff M. Neuropsychologiczne korelaty uzależnienia od opioidów i odstawienia. Wciągające zachowania. 2003; 28 (3): 605 – 611. [PubMed]
  • Maren S. Synaptyczne mechanizmy pamięci asocjacyjnej w ciele migdałowatym. Neuron. 2005; 47 (6): 783 – 786. [PubMed]
  • Mattay VS. Dekstroamfetamina wzmacnia sygnały fizjologiczne „specyficzne dla sieci neuronowej”: badanie rCBF z tomografią pozytronową. Journal of Neuroscience. 1996; 16 (15): 4816 – 4822. [PubMed]
  • Mattay VS, et al. Genotyp O-metylotransferazy O-metylotransferazy katecholowej i indywidualna zmienność odpowiedzi mózgu na amfetaminę. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 158; 2003 (100): 10 – 6186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • McEvoy JP, et al. Haloperidol zwiększa palenie u pacjentów ze schizofrenią. Psychopharmacology (Berl) 1995; 119 (1): 124 – 126. [PubMed]
  • McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Palenie tytoniu i odpowiedź terapeutyczna na klozapinę u pacjentów ze schizofrenią. Psychiatria biologiczna. 1999; 46: 125 – 129. [PubMed]
  • Mendrek A i in. Pamięć robocza u palaczy papierosów: porównanie z osobami niepalącymi i skutkami abstynencji. Wciągające zachowania. 2006; 31 (5): 833 – 844. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Miller C, Marshall JF. Podłoża molekularne do pobierania i ponownego scalania pamięci kontekstowej związanej z kokainą. Neuron. 2005; 47 (6): 873 – 884. [PubMed]
  • Molina BS, Pelham WE., Jr Predyktory wieku dziecięcego stosowania substancji młodzieżowych w podłużnym badaniu dzieci z ADHD. Journal of Abnormal Psychology. 2003; 112 (3): 497 – 507. [PubMed]
  • Moriyama Y i in. Historia rodzinna alkoholizmu i regeneracji poznawczej w podostrym odstawieniu. Psychiatria i neuronauka kliniczna. 2006; 60 (1): 85 – 89. [PubMed]
  • Naqvi NH, et al. Uszkodzenie wyspy zakłóca uzależnienie od palenia papierosów. Nauka. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Nooyens AC, van Gelder BM, Verschuren WM. Palenie tytoniu i spadek funkcji poznawczych wśród mężczyzn i kobiet w średnim wieku: badanie kohortowe Doetinchem. American Journal of Public Health. 2008; 98 (12): 2244 – 2250. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Nugent FS, Kauer JA. LTP synaps GABAergicznych w brzusznym obszarze nakrywkowym i poza nim. Journal of Physiology Online. 2008; 586 (6): 1487 – 1493. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ornstein TJ, et al. Profile zaburzeń poznawczych u przewlekłych osób nadużywających amfetaminy i heroiny. Neuropsychofarmakologia. 2000; 23 (2): 113 – 126. [PubMed]
  • O'Shea M, McGregor IS, Mallet PE. Powtarzająca się ekspozycja na kannabinoidy w wieku okołoporodowym, młodzieńczym lub wczesnym dorosłym powoduje podobne długotrwałe deficyty w rozpoznawaniu obiektów i zmniejszeniu interakcji społecznych u szczurów. Journal of Psychopharmacology. 2006; 20 (5): 611 – 621. [PubMed]
  • Otani S, et al. Dopaminergiczna modulacja długoterminowej plastyczności synaptycznej w neuronach przedczołowych szczura. Kora mózgowa. 2003; 13 (11): 1251 – 1256. [PubMed]
  • Patterson F, et al. Deficyty pamięci roboczej przewidują krótkotrwałe wznowienie palenia po krótkiej abstynencji. Uzależnienie od narkotyków i alkoholu. 2010; 106 (1): 61 – 64. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pauly JR, Slotkin TA. Palenie tytoniu przez matki, wymiana nikotyny i rozwój neurobehawioralny. Acta Paediatrica. 2008; 97 (10): 1331 – 1337. [PubMed]
  • Penfield W, Milner B. Deficyt pamięci spowodowany obustronnymi zmianami w strefie hipokampa. Archiwa neurologii i psychiatrii AMA. 1958; 79 (5): 475 – 497. [PubMed]
  • Piper BJ, Meyer JS. Niedobór pamięci i zmniejszony niepokój u młodych dorosłych szczurów, którym podawano powtarzające się przerywane leczenie MDMA w okresie okołoporodowym. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2004; 79 (4): 723 – 731. [PubMed]
  • Pomerleau CS, et al. Wzorce palenia i abstynencji u palaczy bez ADHD, ADHD u dzieci i objawów ADHD u dorosłych. Wciągające zachowania. 2003; 28 (6): 1149 – 1157. [PubMed]
  • Pope HG, Jr, Gruber AJ, Yurgelun-Todd D. Resztkowe neuropsychologiczne efekty konopi. Aktualne raporty psychiatryczne. 2001; 3 (6): 507 – 512. [PubMed]
  • Pulsifer MB, et al. Prenatalna ekspozycja na lek: wpływ na funkcjonowanie poznawcze w wieku 5. Pediatria kliniczna. 2008; 47 (1): 58 – 65. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Raybuck JD, Gould TJ. Deficyty wywołane odstawieniem nikotyny w śladowym warunkowaniu strachowym u myszy C57BL / 6 - rola nikotynowych receptorów acetylocholiny zawierających podjednostkę beta2 o wysokim powinowactwie. European Journal of Neuroscience. 2009; 29 (2): 377 – 387. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Regier DA, et al. Współwystępowanie zaburzeń psychicznych z nadużywaniem alkoholu i innych narkotyków. Wyniki badania Epidemiologic Catchment Area (ECA). JAMA. 1990; 264 (19): 2511 – 2518. [PubMed]
  • Richards M, et al. Palenie papierosów i spadek funkcji poznawczych w wieku średnim: Dowody z prospektywnego badania kohortowego. American Journal of Public Health. 2003; 93 (6): 994 – 998. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Richardson GA i in. Prenatalna ekspozycja na alkohol i marihuanę: wpływ na wyniki neuropsychologiczne w latach 10. Neurotoksykologia i teratologia. 2002; 24 (3): 309 – 320. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Psychologia i neurobiologia uzależnienia: widok motywacyjno-uwrażliwiający. Uzależnienie. 2000; 95 (Suppl 2): S91 – 117. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Niedostrzegalne deficyty w podejmowaniu decyzji dotyczących przewlekłych osób nadużywających amfetaminy, osób nadużywających opiatów, pacjentów z ogniskowym uszkodzeniem kory przedczołowej i normalnych ochotników zubożonych w tryptofan: dowód na mechanizmy monoaminergiczne. Neuropsychofarmakologia. 1999; 20 (4): 322 – 339. [PubMed]
  • Rukstalis M i in. Zwiększenie objawów nadpobudliwych impulsywnie przewiduje nawrót wśród palaczy w nikotynowej terapii zastępczej. Journal of Substance Abuse Treatment. 2005; 28 (4): 297 – 304. [PubMed]
  • Ryback RS. Kontinuum i specyfika wpływu alkoholu na pamięć. Recenzja. Kwartalny dziennik badań nad alkoholem. 1971; 32 (4): 995 – 1016. [PubMed]
  • Zobacz RE. Neuronowe substraty skojarzeń wskazujących na kokainę, które wywołują nawrót. European Journal of Pharmacology. 2005; 526 (1 – 3): 140 – 146. [PubMed]
  • Semenova S, Stolerman IP, Markou A. Przewlekłe podawanie nikotyny poprawia uwagę, podczas gdy odstawienie nikotyny wywołuje deficyty wydajności w zadaniu seryjnego czasu reakcji 5 u szczurów. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2007; 87 (3): 360 – 368. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Setlow B. Jądro półleżące i uczące się i zapamiętujące. Journal of Neuroscience Research. 1997; 49 (5): 515 – 521. [PubMed]
  • Slamberová R, et al. Nauka w zadaniu nawigacyjnym Miejsce, a nie zadanie Nowe nauczanie, jest zmieniona przez prenatalną ekspozycję na metamfetaminę. Badania rozwojowe mózgu. 2005; 157: 217 – 219. [PubMed]
  • Slotkin TA, et al. Podawanie nikotyny przez młodzież zmienia odpowiedź na nikotynę podawaną w późniejszym okresie dorosłości: sygnalizacja komórek cyklazy adenylowej w regionach mózgu podczas podawania i wycofywania nikotyny oraz trwałe efekty. Brain Research Bulletin. 2008; 76 (5): 522 – 530. [PubMed]
  • Solowij N, et al. Funkcjonowanie poznawcze długotrwałych ciężkich użytkowników konopi indyjskich poszukujących leczenia. JAMA. 2002; 287 (9): 1123 – 1131. [PubMed]
  • Stiglick A, Kalant H. Zaburzenia uczenia się w labiryncie ramienia promieniowego po długotrwałym leczeniu konopi u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 1982; 77 (2): 117 – 123. [PubMed]
  • Administracja ds. Nadużywania Substancji i Zdrowia Psychicznego (SAMHSA) Pub DHHS. Nie. SMA 07-4343. Rockville, MD: SAMHSA; 2007. Wyniki krajowego badania 2006 dotyczącego używania narkotyków i zdrowia: wyniki krajowe. Dostępne o: www.oas.samhsa.gov/NSDUH/2k6NSDUH/2k6results.cfm#8.1.3.
  • Sullivan JM. Komórkowe i molekularne mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń uczenia się i pamięci wytwarzanych przez kannabinoidy. Uczenie się i pamięć. 2000; 7 (3): 132–139. [PubMed]
  • Łabędź GE, Lessov-Schlaggar CN. Wpływ dymu tytoniowego i nikotyny na funkcje poznawcze i mózg. Przegląd neuropsychologii. 2007; 17 (3): 259 – 273. [PubMed]
  • Tang YL, et al. Współwystępujące diagnozy psychiatryczne i ich związek z psychozą indukowaną kokainą u osób uzależnionych od kokainy. American Journal on Addictions. 2007; 16 (5): 343 – 351. [PubMed]
  • Thomas AJ, O'Brien JT. Depresja i funkcje poznawcze u osób starszych. Aktualna opinia w psychiatrii. 2008; 21 (1): 8 – 13. [PubMed]
  • Thomasius R i in. Dostępność transportera nastroju, poznania i serotoniny u obecnych i byłych użytkowników ecstasy (MDMA): perspektywa podłużna. Journal of Psychopharmacology. 2006; 20 (2): 211 – 225. [PubMed]
  • Toro R i in. Prenatalna ekspozycja na palenie papierosów przez matkę i dorastającą korę mózgową. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33 (5): 1019 – 1027. [PubMed]
  • Vaglenova J, et al. Długotrwałe teratogenne działanie nikotyny na funkcje poznawcze: specyfika płci i rola funkcji receptora AMPA. Neurobiologia uczenia się i pamięci. 2008; 90 (3): 527 – 536. [PubMed]
  • van Duijn CM, Hofman A. Związek między przyjmowaniem nikotyny a chorobą Alzheimera. BMJ. 1991; 302 (6791): 1491 – 1494. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Verdejo-García A, Pérez-García M. Profil deficytów wykonawczych u użytkowników polisubstancji kokainy i heroiny: Wspólne i zróżnicowane skutki dla poszczególnych komponentów wykonawczych. Psychopharmacology (Berl) 2007; 190 (4): 517 – 530. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Utrata transporterów dopaminy u osób nadużywających metamfetaminy powraca po przedłużającej się abstynencji. Journal of Neuroscience. 2001; 21 (23): 9414 – 9418. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (24): 6583 – 6588. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Ocena szlaku nagrody dopaminy w ADHD: implikacje kliniczne. JAMA. 2009; 302 (10): 1084 – 1091. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, et al. Częściowe odzyskanie metabolizmu mózgu u osób nadużywających metamfetaminy po przedłużającej się abstynencji. American Journal of Psychiatry. 2004; 161 (2): 242 – 248. [PubMed]
  • Yates WR, et al. Wpływ ekspozycji na alkohol u płodu na objawy nikotyny, alkoholu i uzależnienia od narkotyków u dorosłych. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 1998; 22 (4): 914 – 920. [PubMed]
  • Yin HH, et al. Etanol odwraca kierunek długoterminowej plastyczności synaptycznej w prążkowiu grzbietowo-przyśrodkowym. European Journal of Neuroscience. 2007; 25 (11): 3226 – 3232. [PubMed]
  • Ziedonis DM i in. Uzależnienie od nikotyny i schizofrenia. Psychiatria szpitalna i społeczna. 1994; 45 (3): 204–206. [PubMed]