Nisko dopaminowe prążkowane receptory D2 związane są z przedczołowym metabolizmem u osób otyłych Tematy: Możliwe czynniki sprzyjające (2008)

UWAGI: Niniejsze badanie nad otyłością skupiło się na receptorach dopaminy (D2) i ich związku z funkcjonowaniem płata czołowego. Badania przeprowadzone przez szefa NIDA pokazują, że mózgi przełyków są podobne do mózgów narkomanów w dwóch badanych mechanizmach. Podobnie jak narkomani, otyli mają niskie receptory D2 i hipofrontalność. Niskie receptory D2 są głównym czynnikiem w odczulaniu (zdrętwiała reakcja na przyjemność) obwodu nagrody. Hipofrontalność oznacza niższy metabolizm w korze czołowej, co wiąże się ze słabą kontrolą impulsów, zwiększoną emocjonalnością i słabą oceną konsekwencji. Wydaje się, że istnieje związek między niskimi receptorami D2 a niższym funkcjonowaniem płatów czołowych. Oznacza to, że nadmierna stymulacja prowadzi do spadku receptorów D2, które wpływają na płaty czołowe.

PEŁNE BADANIE: Receptory D2 prążkowia o niskiej zawartości dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych pacjentów: możliwe czynniki przyczyniające się

Neuroimage. 2008 October 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Opublikowane online 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gen-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b i Kith Pradhanc
National Institute on Drug Abuse, Bethesda MD 20892, USA
b Narodowy Instytut ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu, Bethesda MD 20892, USA
c Wydział medyczny Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Zakład Radiologii Diagnostycznej, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Yale New Haven, CT 06520-8042, USA
* Odpowiadający autor. National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Faks: + 1 301 443 9127. Adresy e-mail: E-mail: [email chroniony] , E-mail: [email chroniony] (ND Volkow).

Abstrakcyjny

Rola dopaminy w kontroli hamowania jest dobrze znana, a jej zakłócenie może przyczyniać się do zaburzeń zachowania, takich jak brak kontroli, takich jak otyłość. Jednak mechanizm, za pomocą którego upośledzona neuroprzekaźnictwo dopaminowe zaburza kontrolę hamowania, jest słabo poznany. Wcześniej udokumentowaliśmy redukcję receptorów dopaminy D2 u osób z chorobliwą otyłością. Aby ocenić, czy redukcja receptorów dopaminowych D2 była związana z aktywnością w przedczołowych obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę hamowania, oceniliśmy związek między dostępnością receptora dopaminowego D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy w mózgu (marker funkcji mózgu) u dziesięciu pacjentów z chorobliwą otyłością (BMI> 40 kg / m2) i porównano go z 11 nieotyłymi kontrolami. PET zastosowano z [2C] raclopridem do oceny receptorów D18 iz [2F] FDG do oceny regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu. U osób otyłych dostępność receptora D2 w prążkowiu była niższa niż w grupie kontrolnej i była dodatnio skorelowana z metabolizmem w grzbietowo-bocznej części przedczołowej, środkowej części oczodołowo-czołowej, przednim zakręcie obręczy i korze czuciowej. W grupie kontrolnej korelacje z metabolizmem przedczołowym nie były istotne, ale porównania z tymi u osób otyłych nie były istotne, co nie pozwala na przypisanie skojarzeń jako wyjątkowych dla otyłości. Związek między receptorami D2 w prążkowiu a metabolizmem przedczołowym u osób otyłych sugeruje, że zmniejszenie liczby receptorów D2 w prążkowiu może przyczyniać się do przejadania się poprzez ich modulację szlaków przedczołowych w prążkowiu, które uczestniczą w hamowaniu kontroli i przypisywaniu istotności. Związek między receptorami DXNUMX prążkowia a metabolizmem w korze somatosensorycznej (regionach przetwarzających smakowitość) może leżeć u podstaw jednego z mechanizmów, poprzez które dopamina reguluje wzmacniające właściwości pożywienia.

Słowa kluczowe: kora oczodołowo-czołowa, zakręt zakrętu obręczy, grzbietowo-boczne przedczołowe, transportery dopaminy, raclopryd, PET

Wzrost otyłości i związanych z nią chorób metabolicznych obserwowany w ciągu ostatniej dekady wzbudził obawy, że jeśli nie będzie kontrolowany, może to stać się najważniejszym zagrożeniem zdrowia publicznego dla 21st century (Sturm, 2002). Chociaż wiele czynników przyczynia się do wzrostu otyłości, nie można lekceważyć wzrostu różnorodności i dostępu do smacznego jedzenia (Wardle, 2007). Ponieważ dostępność i różnorodność żywności zwiększa prawdopodobieństwo przejadania się (recenzja Wardle, 2007), łatwy dostęp do atrakcyjnej żywności wymaga częstej potrzeby powstrzymywania chęci jej jedzenia (Berthoud, 2007). Stopień, w jakim jednostki różnią się pod względem zdolności do hamowania tych reakcji i kontrolowania tego, ile jedzą, może modulować ryzyko przejadania się w naszych obecnych środowiskach bogatych w żywność (Berthoud, 2007).

Wykazaliśmy, że u zdrowych osób dostępność receptora D2 w modulowanym prążkowiu wzorcu zachowań żywieniowych (Volkow i in., 2003). Konkretnie tendencja do jedzenia w przypadku narażenia na negatywne emocje była ujemnie skorelowana z dostępnością receptora D2 (im niższy poziom receptorów D2, tym większe prawdopodobieństwo, że jednostka zjadłaby stres emocjonalny). Ponadto w innym badaniu wykazaliśmy, że chorobliwie otyli osobnicy (BMI> 40) mieli niższą niż normalnie dostępność receptora D2, a te redukcje były proporcjonalne do ich BMI (Wang i in., 2001). Odkrycia te doprowadziły nas do postulatu, że niska dostępność receptora D2 może narazić jednostkę na ryzyko przejadania się. W rzeczywistości jest to zgodne z ustaleniami wykazującymi, że blokowanie receptorów D2 (leki przeciwpsychotyczne) zwiększa przyjmowanie pokarmu i zwiększa ryzyko otyłości (Allison i in., 1999). Jednak mechanizmy, dzięki którym mała dostępność receptora D2 zwiększa ryzyko przejadania się, są słabo poznane.

Ostatnio wykazano, że u zdrowych osób kontrolnych polimorfizmy w genie receptora D2 były związane z behawioralnymi miarami kontroli hamowania (Klein i wsp., 2007). W szczególności osoby z wariantem genu, który jest związany z niższą ekspresją D2, miały mniejszą kontrolę hamowania niż osoby z wariantem genu związanym z wyższą ekspresją receptora D2, a te reakcje behawioralne były związane z różnicami w aktywacji zakrętu obręczy (CG) i grzbietowo-bocznej części przedczołowej kora (DLPFC), które są regionami mózgu zaangażowanymi w różne składniki kontroli hamowania (Dalley i in., 2004). To skłoniło nas do ponownego rozważenia możliwości, że wyższe ryzyko przejadania się u osób z niską dostępnością receptorów D2 może być również spowodowane regulacją DLPFC i środkowych obszarów przedczołowych przez DA, które, jak wykazano, uczestniczą w hamowaniu niewłaściwych tendencji reakcji behawioralnych (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein i Volkow, 2002). W związku z tym przeprowadziliśmy wtórną analizę danych od osób wcześniej rekrutowanych w ramach badań w celu oceny zmian w receptorach D2 (Wang i wsp., 2001) oraz metabolizmu glukozy w mózgu w otyłości (Wang i wsp., 2002) oraz danych z kontrole dopasowane do wieku. Nasza hipoteza robocza była taka, że ​​dostępność receptora D2 u osób otyłych byłaby związana z zaburzoną aktywnością w obszarach przedczołowych.

W tym badaniu oceniano chorobliwie otyłych osobników i nieotyłych pacjentów za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) w połączeniu z raclopoprideem [11C] w celu zmierzenia receptorów DA D2 (Volkow et al., 1993a) i [18F] FDG w celu pomiaru mózgu metabolizm glukozy (Wang i in., 1992). Postawiliśmy hipotezę, że receptory DA D2 będą związane z metabolizmem w obszarach przedczołowych (DLPFC, CG i kora oczodołowo-czołowa).

Metoda wykonania

Tematy
Z puli wybrano dziesięciu chorych z chorobliwą otyłością (5 kobiet i 5 mężczyzn, średnia wieku 35.9 ± 10 lat) o średniej masie ciała (BMI: masa w kilogramach podzielona przez kwadrat wzrostu w metrach) wynoszącej 51 ± 5 kg / m2 osób otyłych, które odpowiedziały na ogłoszenie. Do porównania wybrano 6 osób bez otyłości (6 kobiet i 33.2 mężczyzn, średnio 8 ± 25 lat) ze średnim BMI 3 ± 2 kg / m1. Uczestnicy zostali dokładnie zbadani pod kątem szczegółowej historii medycznej, badania fizykalnego i neurologicznego, EKG, rutynowych badań krwi i toksykologii moczu pod kątem leków psychotropowych, aby upewnić się, że spełniają kryteria włączenia i wykluczenia. Kryteriami włączenia były: 2) umiejętność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody; 40) BMI> 2 kg / m30 dla osób otyłych i BMI <2 kg / m3 dla osób porównawczych oraz 20) 55–1 lat. Kryteriami wykluczenia były: (2) obecna lub przebyta choroba psychiatryczna i / lub neurologiczna, (30) uraz głowy z utratą przytomności trwający dłużej niż 3 minut, (4) nadciśnienie, cukrzyca i schorzenia, które mogą zmienić funkcjonowanie mózgu, (6) stosowanie leków anorektycznych lub zabiegów chirurgicznych mających na celu zmniejszenie masy ciała w ciągu ostatnich 5 miesięcy, (4) leków na receptę w ciągu ostatnich 6 tygodni, (1) w przeszłości lub obecnie nadużywano alkoholu lub narkotyków (w tym palenie papierosów). Pacjentów poinstruowano, aby zaprzestali stosowania jakichkolwiek leków dostępnych bez recepty lub suplementów diety na tydzień przed badaniem. Przeprowadzono wstępne badania moczu, aby upewnić się, że nie stosowano narkotyków psychoaktywnych. Podpisane świadome zgody uzyskano od uczestników przed przystąpieniem do udziału, zatwierdzone przez Institutional Review Board w Brookhaven National Laboratory.Obrazowanie PET
Skany PET wykonywano za pomocą tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rozdzielczość 6 x 6 × 6.5 mm FWHM, plastry 15) z [11C] raclopride i [18F] FDG. Szczegóły dotyczące procedur pozycjonowania, cewnikowania tętniczego i żylnego, kwantyfikacji wskaźnika promieniotwórczego oraz skanów transmisji i emisji opublikowano dla [11C] raclopopride (Volkow i wsp., 1993a) oraz dla [18F] FDG (Wang i in., 1992) . W skrócie dla raclopoprideu [11C], dynamiczne skany rozpoczęto natychmiast po dożylnym wstrzyknięciu 4-10 mCi (specyficzna aktywność> 0.25 Ci / μmol w momencie wstrzyknięcia) w sumie 60 min. Dla [18F] FDG, jeden skan emisji (20 min) wykonano 35 min po iv wstrzyknięciu 4-6 mCi [18F] FDG. Skany zostały wykonane tego samego dnia; najpierw wykonano skanowanie [11C] raclopride, a następnie [18F] FDG, który wstrzyknięto 2 h po raclopopride [11C], aby umożliwić rozpad 11C (okres półtrwania 20 min). Podczas badania badanych trzymano w aparacie PET z otwartymi oczami; pokój był słabo oświetlony, a hałas utrzymany na minimalnym poziomie. Pielęgniarka pozostała z pacjentami przez całą procedurę, aby upewnić się, że pacjent nie zasnął podczas badania.

Analiza obrazu i danych
Regiony zainteresowania (ROI) w obrazach raclopopride [11C] otrzymano dla prążkowia (ogoniastego i skorupy) i móżdżku. ROI początkowo wybrano na podstawie uśrednionego skanu (aktywność od 10 – 60 min dla [11C] raclopopride), a następnie rzutowano na dynamiczne skany, jak opisano wcześniej (Volkow i in., 1993a). Krzywe aktywności czasowej dla [11C] raclopride w prążkowiu i móżdżku oraz krzywe aktywności czasu dla niezmienionego znacznika w osoczu zastosowano do obliczenia objętości dystrybucji (DV) przy użyciu techniki analizy graficznej dla systemu odwracalnego (Wykresy Logana) (Logan i in. ., 1990). Parametr Bmax / Kd, otrzymany jako stosunek DV w prążkowiu do móżdżku (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, zastosowano jako parametr modelowy dostępności receptora DA D2. Ten parametr jest niewrażliwy na zmiany w mózgowym przepływie krwi (Logan i in., 1994).

Aby ocenić korelacje między dostępnością receptora D2 a metabolizmem glukozy w mózgu, obliczyliśmy korelacje za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego (SPM) (Friston i wsp., 1995). Wyniki SPM zostały następnie potwierdzone z niezależnie wylosowanymi obszarami zainteresowania (ROI); to znaczy regiony uzyskane przy użyciu szablonu, który nie był kierowany przez współrzędne uzyskane z SPM. W przypadku analiz SPM obrazy miar metabolicznych znormalizowano przestrzennie przy użyciu szablonu dostarczonego w pakiecie SPM 99, a następnie wygładzono 16 mm izotropowym jądrem Gaussa. Istotność korelacji ustalono na P<0.005 (nieskorygowane, 100 wokseli), a mapy statystyczne nałożono na obraz strukturalny MRI. Do analizy ROI wyodrębniliśmy regiony przy użyciu szablonu, który wcześniej opublikowaliśmy (Wang i wsp., 1992). Z tego szablonu wybraliśmy ROI dla przyśrodkowej i bocznej kory oczodołowo-czołowej (OFC), przedniego zakrętu obręczy (CG) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC), dla których założyliśmy „a priori” związek z receptorami DA D2, ROI dla jądra ogoniastego i skorupie, które były obszarami zainteresowania, zmierzono receptory D2 w prążkowiu, a obszary zainteresowania w korze ciemieniowej (kora czuciowo-somatyczna i zakręt kątowy), skroniowym (górny i dolny zakręt skroniowy i hipokamp) oraz w korze potylicznej, wzgórzu i móżdżku Przeprowadzono analizę korelacji neutralnych ROI.Pearson product moment między dostępnością receptora D2 w prążkowiu a regionalnymi miarami metabolicznymi. Poziom istotności dla korelacji między receptorami D2 a metabolizmem regionalnym z obszaru ROI ustalono na P<0.01, a wartości P<0.05 podano jako trendy. Różnice w korelacjach między grupami zbadano za pomocą ogólnego testu koincydencji dla regresji, a istotność ustalono na p<0.05.

Efekt

Miary dostępności receptora D2 w prążkowiu (Bmax/Kd) były znacząco niższe u osób otyłych niż u nieotyłych osób kontrolnych (2.72±0.5 w porównaniu z 3.14±0.40, test t Studenta=2.2, P<0.05). Analiza SPM przeprowadzona na otyłych osobnikach w celu oceny korelacji między dostępnością receptora D2 a regionalnym metabolizmem glukozy w mózgu wykazała, że ​​była ona istotna w 4 skupieniach, które były wyśrodkowane w (1) lewym i prawym przedczole (BA 9), CG (BA 32) i lewa boczna kora oczodołowo-czołowa (BA 45):(2) lewa i prawa część przedczołowa (BA 10); (3) brzuszny zakręt obręczy (BA 25) i przyśrodkowa kora oczodołowo-czołowa (BA 11); oraz (4) prawa kora somatosensoryczna (BA 1, 2 i 3) (ryc. 1, tab. 1). 1 Mapy mózgu uzyskane za pomocą SPM pokazujące obszary, w których korelacje między dostępnością receptora D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy w mózgu były istotne. Istotność odpowiada P<0.005, nieskorygowane, rozmiar klastra >100 wokseli.

Tabela 1
Regiony mózgu, w których SPM ujawniły istotne (P<0.005) korelacje między dostępnością receptora D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy Niezależna analiza korelacji między dostępnością receptora DA D2 w prążkowiu a pomiarami metabolicznymi uzyskanymi przy użyciu ROI potwierdziła wyniki SPM. Analiza ta wykazała, że ​​korelacje były istotne w lewej i prawej DLPFC (odpowiadające BA 9 i 10), przedniej CG (odpowiadające BA 32 i 25) oraz przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej (przyśrodkowej BA 11). Potwierdzono również istotną korelację z prawą korą somatosensoryczną (pocentralną korą ciemieniową) (tab. 2, ryc. 2). Tabela 2 Współczynniki korelacji (wartości r) i poziomy istotności (wartości P) dla korelacji między pomiarami prążkowia DA dostępność receptora (Bmax/Kd) i regionalny metabolizm mózgu u osób otyłych i osób z grupy kontrolnej Ryc. 2 Nachylenie regresji między dostępnością receptora DA D2 (Bmax/Kd) a regionalnym metabolizmem glukozy (μmol/2 g/min) w obszarach przedczołowych iw korze somatosensorycznej. Wartości tych korelacji przedstawiono w Tabeli 100. Ponadto analiza z zastosowaniem ROI wykazała również istotne korelacje z lewą korą czuciowo-somatyczną oraz trend w prawym zakręcie kątowym i prawym jądrze ogoniastym (Tabela 2, ryc. 2). Korelacje z pozostałymi obszarami korowymi (kora potyliczna, skroniowa i boczna oczodołowo-czołowa), podkorową (wzgórze, prążkowie) i móżdżkiem nie były istotne. Natomiast w grupie kontrolnej analiza ROI wykazała, że ​​jedyna istotna korelacja między dostępnością receptora D2 a metabolizmem znajdował się w lewym zakręcie postcentralnym. Zaobserwowano trend korelacji w prawej bocznej korze oczodołowo-czołowej iw prawym zakręcie kątowym.

Dyskusja

Tutaj pokazujemy, że u osób chorobliwie otyłych dostępność receptora DA D2 była związana z aktywnością metaboliczną w regionach przedczołowych (DLPFC, środkowa kora oczodołowo-czołowa i przednia CG). Wszystkie te regiony biorą udział w regulacji spożycia żywności i hiperfagii osób otyłych (Tataranni i in., 1999, Tataranni i DelParigi, 2003). Wykazujemy również istotną korelację z metabolizmem w korze somatosensorycznej (kory postcentralnej), która była istotna zarówno u otyłych, jak i nieotyłych osób kontrolnych (tylko regiony lewe). Podczas gdy mieliśmy hipotezę korelacji z obszarami przedczołowymi, skojarzenie z korą somatosensoryczną było nieoczekiwane.

Związek między receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym

Istotny związek między dostępnością receptorów D2 a metabolizmem w regionach przedczołowych jest zgodny z naszymi wcześniejszymi odkryciami u osób uzależnionych od narkotyków (kokaina, metamfetamina i alkohol), u których wykazaliśmy, że redukcja receptorów D2 była związana ze zmniejszeniem metabolizmu w obszarach kory przedczołowej ( Volkow i in., 1993b; Volkow i in., 2001; Volkow i in., 2007). Podobnie u osób z wysokim ryzykiem rodzinnym alkoholizmu udokumentowaliśmy związek między dostępnością receptora D2 a metabolizmem przedczołowym (Volkow i in., 2006). Zarówno otyłość, jak i uzależnienie łączy niemożność powstrzymania zachowania pomimo świadomości jego negatywnych skutków. Ponieważ regiony przedczołowe są zaangażowane w różne komponenty kontroli hamowania (Dalley i in., 2004), postulujemy, że niska dostępność receptora D2 w prążkowiu osób otyłych (Wang i in., 2001) oraz w modelach otyłości gryzoni (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) może przyczyniać się do otyłości częściowo poprzez modulację DA regionów przedczołowych, które uczestniczą w kontroli hamowania.

Odkrycia sugerują również, że regulację dopaminergiczną regionów przedczołowych w odniesieniu do ryzyka otyłości można rozważać za pomocą receptorów D2. Jest to zgodne z badaniami genetycznymi, które konkretnie sugerują gen receptora D2 (polimorfizm TAQ-IA), jako ten, który bierze udział w podatności na otyłość (Fang i in., 2005; Pohjalainen i in., 1998; Bowirrat i Oscar- Berman, 2005). Ponadto stwierdzono, że polimorfizm TAQ-IA, który wydaje się skutkować niższymi poziomami receptora D2 w mózgu (prążkowiu) (Ritchie i Noble, 2003; Pohjalainen i in., 1998; Jonsson i in., 1999), jest powiązany z zmniejszona zdolność do hamowania zachowań, które powodują negatywne konsekwencje i z upośledzoną aktywacją regionów przedczołowych (Klein i in., 2007). Podobnie badania przedkliniczne wykazały, że zwierzęta z niskimi poziomami receptora D2 są bardziej impulsywne niż ich młode z wysokimi poziomami receptora D2 (Dalley et al., 2007). Zatem wyniki naszego badania dostarczają dalszych dowodów, że związek receptorów D2 z kontrolą hamującą i impulsywnością jest częściowo zależny od ich modulacji regionów przedczołowych. Pod tym względem warto zauważyć, że badania morfologiczne mózgu wykazały zmniejszoną objętość istoty szarej w korze przedczołowej u osób otyłych w porównaniu z osobami szczupłymi (Pannacciulli i in., 2006).

Związek między receptorami D2 i DLPFC jest szczególnie interesujący, ponieważ region ten był ostatnio zaangażowany w endogenne hamowanie zamierzonego działania (Brass i Haggard, 2007). Dowody na to, że aktywność neuronalna poprzedza świadomą świadomość intencji jednostki o 200-500 ms (Libet i in., 1983), doprowadziły niektórych do zakwestionowania pojęcia „wolnej woli” stojącej za celowymi działaniami i do zaproponowania, że ​​kontrola odzwierciedla zdolność do hamuj działania, których nie chcemy. W istocie zasugerowano, że to prawo weta lub „wolna wola” może być sposobem, w jaki korzystamy z „wolnej woli” (Mirabella, 2007). W przypadku otyłości można by postulować, że ekspozycja na pokarm lub bodźce uwarunkowane jedzeniem będzie skutkować wolicjonalną aktywacją systemów neuronowych zaangażowanych w pozyskiwanie i spożywanie pożywienia oraz że kontrola odzwierciedla zdolność do hamowania tych zamierzonych działań, aby chcieć jeść jedzenie. Można sobie wyobrazić, jak niewłaściwa funkcja DLPFC, która umożliwia zahamowanie działań powodujących negatywne skutki, takich jak jedzenie, gdy nie jesteśmy głodni, ponieważ nie chcemy przybierać na wadze, może skutkować przejadaniem się. Wyniki obrazowania wykazujące większy spadek aktywacji DLPFC po posiłku u osób otyłych niż u osób szczupłych potwierdzają tę hipotezę (Le i in., 2006).

Związek między dostępnością receptora D2 a środkową korą oczodołowo-czołową (OFC) i przednią CG jest zgodny z ich zaangażowaniem w regulację apetytu (Pliquett i in., 2006). Można zaproponować kilka sposobów, dzięki którym zakłócona aktywacja dopaminergiczna OFC i CG może zwiększać ryzyko przejadania się.

Medialna OFC jest zaangażowana w przypisywanie istotności, w tym wartość żywności (Rolls i McCabe, 2007; Grabenhorst i in., 2007; Tremblay i Schultz, 1999), a zatem jego aktywacja wtórna do indukowanej przez pokarm stymulacji DA może skutkować intensywną motywacją spożywać żywność z jednoczesną niezdolnością do jej zahamowania. Co więcej, ponieważ zakłócenie aktywności OFC powoduje upośledzenie odwrócenia wyuczonych skojarzeń, gdy wzmacniacz jest zdewaluowany (Gallagher i in., 1999), może to prowadzić do dalszego jedzenia, gdy wartość żywności jest dewaluowana przez sytość i może wyjaśnić dlaczego uszkodzenie OFC jest związane z kompulsywnymi zachowaniami, w tym przejadaniem się (Butter i in., 1963, Johnson, 1971). OFC uczestniczy również w uczeniu się powiązań i uwarunkowań wzmacniania bodźców (Schoenbaum i in., 1998, Hugdahl i in., 1995) i dlatego może uczestniczyć w wywoływanym warunkowo karmieniu (Weingarten, 1983). Jest to istotne, ponieważ indukowane przez żywność uwarunkowane reakcje prawdopodobnie przyczyniają się do przejadania się niezależnie od sygnałów głodu (Ogden i Wardle, 1990).

Grzbietowa CG (BA 32) bierze udział w hamowaniu kontroli w sytuacjach, które wymagają monitorowania aktywności, a zatem jego zakłócona aktywność wraz z aktywnością DLPFC, z którą oddziałuje (Gehring i Knight 2000), prawdopodobnie jeszcze bardziej pogorszy zdolność osoby otyłej zahamować tendencję do przejadania się. Brzuszna CG (BA 25) bierze udział w pośredniczeniu w emocjonalnych reakcjach na istotne bodźce (nagradzanie, jak również awersję) (Elliott i in., 2000), a badania obrazowe wykazały, że BA 25 jest aktywowany przez nagrody naturalne i lekowe (Breiter et al., 1997, Francis i in., 1999; Berns i in., 2001). Tak więc negatywny związek między receptorami D2 a tendencją do jedzenia w przypadku narażenia na negatywne emocje, które wcześniej opisywaliśmy w zdrowych grupach kontrolnych (Volkow i in., 2003), może być mediowany modulacją BA 25.

Związek między aktywnością metaboliczną w obszarach przedczołowych a receptorami D2 może odzwierciedlać projekcje do kory przedczołowej z prążkowia brzusznego i grzbietowego (Ray i Price, 1993), które są regionami zaangażowanymi we wzmacnianie i motywacyjne działanie żywności (Koob i Bloom, 1988) i / lub z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) i istoty czarnej (SN), które są głównymi projekcjami DA do prążkowia (Oades i Halliday, 1987). Jednakże kora przedczołowa wysyła również projekcje do prążkowia, więc asocjacja może odzwierciedlać przedczołową regulację aktywności prążkowia DA (Murase i wsp., 1993).

W kontrolach nieotyłych korelacje między receptorem D2 a metabolizmem przedczołowym nie były znaczące. We wcześniejszych odkryciach wykazaliśmy istotną korelację między receptorem D2 a metabolizmem przedczołowym u uzależnionych osób o niskiej dostępności receptora D2, ale nie w grupie kontrolnej (Volkow i wsp., 2007)Jednak porównanie korelacji między otyłymi i kontrolnymi grupami nie było znaczące, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby związek między receptorami D2 a metabolizmem przedczołowym był unikalny dla otyłości (lub uzależnienia, jak w Volkow i wsp., 2007). Bardziej prawdopodobne jest, że większe korelacje obserwowane u osób otyłych odzwierciedlają większy zakres pomiarów prążkowia receptora D2 u otyłych (zakres Bmax / Kd 2.1 – 3.7) niż u osób kontrolnych (zakres Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Przy interpretacji tych wyników ważne jest również, aby wziąć pod uwagę, że raclopopride [11C] jest wskaźnikiem radiologicznym, którego wiązanie z receptorami D2 jest wrażliwe na endogenną DA (Volkow i wsp., 1994), a zatem zmniejszenie dostępności receptora D2 u osób otyłych może odzwierciedlać niski poziom poziomy receptorów lub wzrost uwalniania DA. Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych otyłości udokumentowały zmniejszenie stężenia receptorów D2 (Thanos i wsp., 2008), co sugeruje, że zmniejszenie u osób otyłych odzwierciedla spadek poziomów receptora D2.

Korelacja między D2R a korą somatosensoryczną

Nie postawiliśmy „a priori” hipotezy o związku między receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej. W porównaniu z regionami czołowymi lub skroniowymi niewiele wiadomo na temat wpływu DA na korę ciemieniową. W ludzkim mózgu stężenie receptorów D2 i mRNA D2 w korze ciemieniowej, chociaż znacznie niższe niż w regionach podkorowych, jest równoważne z obserwowanym w korze czołowej (Suhara i in., 1999; Mukherjee i in., 2002; Hurd i in., 2001). Chociaż istnieje ograniczona literatura na temat roli kory somatosensorycznej w przyjmowaniu pokarmu i otyłości. Badania obrazowe wykazały aktywację kory somatosensorycznej u osób o normalnej masie ciała z ekspozycją na wizualne obrazy niskokalorycznej żywności (Killgore i wsp., 2003) oraz z uczuciem sytości (Tataranni i wsp., 1999), a my wykazaliśmy wyższy niż normalny wyjściowy metabolizm w korze somatosensorycznej u osób otyłych (Wang et al., 2002). Również niedawne badanie wykazało, że u osób otyłych z niedoborem leptyny podawanie leptyny normalizowało ich masę ciała i zmniejszało aktywację mózgu w korze ciemieniowej podczas oglądania bodźców związanych z jedzeniem (Baicy et al., 2007). Funkcjonalne połączenie między prążkowiem a korą somatosensoryczną zostało niedawno potwierdzone dla ludzkiego mózgu w badaniu metaanalizowym 126 badań obrazowania funkcjonalnego, które udokumentowano koaktywację kory somatosensorycznej z korą prążkowia grzbietowego (Postuma i Dagher, 2006 ). Jednak na podstawie korelacji w naszym badaniu nie możemy określić kierunku związku; więc nie możemy określić, czy powiązanie z receptorami D2 odzwierciedla modulację kory somatosensorycznej przez DA i / lub wpływ kory somatosensorycznej na dostępność receptora D2 w prążkowiu. Rzeczywiście istnieje wiele dowodów, że kora somatosensoryczna wpływa na aktywność DA w mózgu, w tym na uwalnianie DA w prążkowiu (Huttunen i wsp., 2003; Rossini i wsp., 1995; Chen i wsp., 2007). Istnieją również dowody na to, że DA moduluje korę somatosensoryczną w ludzkim mózgu (Kuo i in., 2007). Ponieważ stymulacja DA sygnalizuje nasilenie i ułatwia warunkowanie (Zink i in., 2003, Kelley, 2004), modulacja odpowiedzi kory somatosensorycznej na pokarm prawdopodobnie będzie odgrywać rolę w tworzeniu warunkowego związku między pożywieniem a środowiskiem związanym z pożywieniem. wskazówki i we wzmocnionej wartości pokarmowej, która występuje przy otyłości (Epstein i in., 2007).

Ograniczenia studiów

Ograniczeniem dla tego badania jest to, że nie uzyskaliśmy pomiarów neuropsychologicznych, a zatem nie możemy ocenić, czy aktywność w regionach przedczołowych jest związana z behawioralnymi miarami kontroli poznawczej u tych otyłych osób. Chociaż badania neuropsychologiczne nad otyłością są ograniczone, a wyniki są zakłócane przez medyczne powikłania otyłości (tj. Cukrzycę i nadciśnienie), istnieją dowody, że u osób otyłych kontrola hamowania może być zakłócona. W szczególności, w porównaniu z osobami o normalnej wadze, osoby otyłe dokonują mniej korzystnych wyborów, co jest odkryciem zgodnym z upośledzoną kontrolą hamującą i z dysfunkcją przedczołową (Pignatti i in., 2006). Ponadto wskaźniki zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), który wiąże się z zaburzeniami impulsywności, są podwyższone u osób otyłych (Altfas, 2002). Podobnie impulsywność powiązano z wysokim BMI w niektórych populacjach (Fassino i in., 2003), a w zdrowych kontrolach BMI było również związane z wydajnością w zadaniach funkcji wykonawczej, które pośredniczą w impulsywności (Gunstad i in., 2007).

Również w tym artykule skupiamy się na roli kory przedczołowej w kontroli i impulsywności hamowania, zdajemy sobie sprawę, że kora przedczołowa jest zaangażowana w szeroki zakres operacji poznawczych, z których wiele nie jest zaburzonych u osób otyłych (Kuo i in., 2006, Wolf i in., 2007). Możliwe, że funkcje kory przedczołowej, które przyczyniają się do otyłości, są wrażliwe na modulację DA poprzez prążkowate ścieżki przedczołowe (Robbins, 2007; Zgaljardic i in., 2006).

Ani rozregulowanie czynności przedczołowej, ani upośledzenie funkcji wykonawczych nie jest specyficzne dla otyłości. Rzeczywiście, nieprawidłowości w metabolizmie przedczołowym i upośledzenie funkcji wykonawczych zostały udokumentowane w szerokim zakresie zaburzeń, w tym w zaburzeniach dopaminergicznych, takich jak narkomania, schizofrenia, choroba Parkinsona i ADHD (Volkow i wsp., 1993b; Gur i wsp., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic i in., 2006).

Innym ograniczeniem było to, że ograniczona rozdzielczość przestrzenna metody raclopopride PET [11C] nie pozwoliła nam zmierzyć dostępności receptora D2 w małych obszarach mózgu, które są ważne w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z żywnością, takich jak podwzgórze.

Wreszcie korelacje nie sugerują związków przyczynowych, a dalsze badania są wymagane do oceny konsekwencji zaburzonej aktywności mózgu DA w funkcji przedczołowej u osób otyłych.

Podsumowanie

Badanie to wykazuje znaczące powiązanie u otyłych pacjentów pomiędzy receptorami D2 w prążkowiu a aktywnością w DLPF, środkowym OFC i CG (regiony mózgu zaangażowane w kontrolę hamowania, przypisywanie istotności i reaktywność emocjonalną i ich zakłócenie może prowadzić do zachowań impulsywnych i kompulsywnych), które sugeruje, że może to być jeden z mechanizmów, dzięki którym niskie receptory D2 w otyłości mogą przyczyniać się do przejadania się i otyłości. Ponadto dokumentujemy również istotny związek między receptorami D2 a metabolizmem w korze somatosensorycznej, który może modulować wzmacniające właściwości żywności (Epstein i in., 2007) i który zasługuje na dalsze badania.

Podziękowanie
Dziękujemy Davidowi Schlyerowi, Davidowi Alexoffowi, Paulowi Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog i Lindzie Thomas za ich wkład. Badania te były wspierane przez Intramural Research Program Program (NIAAA) NIH i DOE (DE-AC01-76CH00016).

Referencje

1. Allison DB, Mentore JL i in. Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwpsychotycznymi: kompleksowa synteza badań. Jestem. J. Psychiatria. 1999;156:1686-1696. [PubMed]
2. Altfas J. Rozpowszechnienie zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi wśród osób dorosłych w leczeniu otyłości. Psychiatria BMC. 2002;2:9. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED i in. Zastąpienie leptyny zmienia reakcję mózgu na sygnały pokarmowe u osób dorosłych z genetycznie niedoborem leptyny proc. Natl. Acad. nauka USA A. 2007;104:18276–18279. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Przewidywalność moduluje reakcję ludzkiego mózgu na nagrodę. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interakcje między mózgiem „poznawczym” i „metabolicznym” w kontroli przyjmowania pokarmu. Fizjol. Zachowanie 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Związek między neurotransmisją dopaminergiczną, alkoholizmem i zespołem niedoboru nagrody. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatra. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. Robić albo nie robić: neuronowa sygnatura samokontroli. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL i in. Ostre skutki kokainy na aktywność i emocje ludzkiego mózgu. Neuron. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Masło CM, Mishkin M. Kondycjonowanie i wygaszanie reakcji nagradzanej pokarmem po selektywnej ablacji kory czołowej u małp rezus. Do potęgi. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J i in. Hamowanie stymulowanego uwalniania dopaminy i odpowiedzi hemodynamicznej w mózgu poprzez elektryczną stymulację przedniej łapy szczura. Neuronauka. Łotysz. 2007 [Epub przed drukiem]
11. Dalley JW, kardynał RN i in. Przedczołowe funkcje wykonawcze i poznawcze u gryzoni: podłoża nerwowe i neurochemiczne. Neuronauka. biobehaw. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD i in. Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Nauka. 2007;315:1267–1270. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektywna uwaga na bodźce emocjonalne w werbalnym zadaniu go / no-go: badanie fMRI. Raport neurologiczny. 2000;11:1739-1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Wzmocnienie żywności, genotyp receptora dopaminy D2 i spożycie energii u ludzi otyłych i nieotyłych. Zachowanie Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN i in. Dotknięta analiza członka rodowodu dotycząca powiązania między polimorfizmem TaqI genu receptora dopaminy D2 a otyłością i nadciśnieniem. Int. J. Cardiola. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P i in. Nastrój, postawy żywieniowe i złość u otyłych kobiet z zaburzeniem objadania się i bez niego. J. Psychosom. Rez. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET i in. Reprezentacja przyjemnego dotyku w mózgu i jego związek z obszarami smaku i węchu. Raport neurologiczny. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP i in. Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym: ogólne podejście liniowe. Szum. Mapa mózgu. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW i in. J. Neurosci. 1999;19:6610-6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Rycerz RT. Interakcje przedczołowo-zakrętowe w monitorowaniu czynności. Natura Neuroscience. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: dowody neuroobrazowania na zaangażowanie kory czołowej. Jestem. J. Psychiatria. 2002;159:1642-1652. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET i in. Jak poznanie moduluje reakcje afektywne na smak i smak: odgórne wpływy na korę oczodołowo-czołową i pregenualną zakrętu obręczy. Cereb. Kora. 2007 grudnia 1; [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
23. Gunstad J, Paul RH i in. Podwyższony wskaźnik masy ciała jest związany z dysfunkcją wykonawczą u zdrowych osób dorosłych. komp. Psychiatria. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Zmniejszona objętość istoty szarej grzbietowej i oczodołowej przedczołowej w schizofrenii. Łuk. Gen. Psychiatria. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J i in. Zmniejszone prążkowiowe receptory dopaminy D2 u otyłych szczurów Zucker: zmiany podczas starzenia. Mózg. Rez. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K i in. Transporter dopaminy i gęstość wiązania receptora D2 u myszy podatnych lub opornych na przewlekłą otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową. Zachowanie Mózg Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A i in. Mechanizmy mózgowe w warunkowaniu klasycznym człowieka: badanie przepływu krwi PET. NeuroReport. 1995;6:1723-1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M. i in. Ekspresja mRNA receptora dopaminy D1 i D2 w całych półkulach ludzkiego mózgu. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S i in. Wpływ ostrej blokady dopaminergicznej D2 na somatosensoryczne reakcje korowe u zdrowych ludzi: dowody z wywołanych pól magnetycznych. Raport neurologiczny. 2003;14:1609-1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Projekcje topograficzne w gałce bladej i istocie czarnej selektywnie rozmieszczonych zmian w jądrze ogoniastym przedspoidłowym i skorupie u małpy. Do potęgi. Neurologia. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM i in. Polimorfizmy w genie receptora dopaminy D2 i ich związki z gęstością prążkowia receptora dopaminy zdrowych ochotników. Mol. Psychiatria. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody neuronowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD i in. Aktywacja korowa i limbiczna podczas oglądania żywności wysokokalorycznej i niskokalorycznej. Neuroobraz. 2003;19:1381-1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J i in. Genetycznie uwarunkowane różnice w uczeniu się na błędach. Nauka. 2007;318:1642-1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Funkcje poznawcze u osób starszych z prawidłową masą ciała, nadwagą i otyłością: analiza zaawansowanego treningu poznawczego dla kohorty niezależnych i żywotnych osób starszych. J. Am. Geriatr. soc. 2006;54:97–103. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W i in. Zwiększenie plastyczności mózgu indukowanej ogniskowo przez dopaminę. Cereb. Kora. 2007 [Epub przed drukiem]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Mniejsza aktywacja lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej w odpowiedzi na posiłek: cecha otyłości. Jestem. J. Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Podręcznik fizjologii . W: Plum F, Mountcastle VB, wyd. Jestem. Fizjol. soc. Waszyngton, DC: 1987. s. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA i in. Czas świadomego zamiaru działania w stosunku do początku aktywności mózgowej (gotowość-potencjał). Nieświadoma inicjacja dobrowolnego aktu. Mózg. 1983;106:623-642. [PubMed]
41. Logan J, Wołkow ND i in. Wpływ przepływu krwi na wiązanie rakloprydu [11C] w mózgu: symulacje modelowe i analiza kinetyczna danych PET. J. Cereb. Metabolizm przepływu krwi. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS i in. Graficzna analiza odwracalnego wiązania z pomiarów aktywności w czasie. J. Cereb. Metabolizm przepływu krwi. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Zasady neurologii behawioralnej. Davisa; Filadelfia: 1985.
44. Mirabella G. Endogenne hamowanie i neuronalne podstawy „wolnej woli” J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT i in. Obrazowanie mózgu 18F-fallyprydu u zdrowych ochotników: analiza krwi, dystrybucja, badania testowe i wstępna ocena wrażliwości na efekty starzenia na receptory dopaminy D-2/D-3. Synapsa. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. ​​Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Kora przedczołowa reguluje wyzwalanie impulsowe i uwalnianie przekaźnika w mezolimbicznych neuronach dopaminowych szczura badanych in vivo. Neuronauka. Łotysz. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Układ nakrywki brzusznej (A10): neurobiologia 1 Anatomia i łączność. Mózg Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Powściągliwość poznawcza i wrażliwość na sygnały głodu i sytości. Fizjol. Zachowanie 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K i in. Nieprawidłowości mózgu w otyłości u ludzi: badanie morfometryczne oparte na wokselach. Neuroobraz. 2006;31:1419-1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Podejmowanie decyzji w otyłości: badanie z wykorzystaniem zadania hazardowego. Jeść. Zaburzenia wagi. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Wpływ insuliny na ośrodkowy układ nerwowy — skupienie się na regulacji apetytu. Horm. Metab. Rez. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO i in. Allel A1 ludzkiego genu receptora dopaminy D2 przewiduje niską dostępność receptora D2 u zdrowych ochotników. Mol. Psychiatria. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Funkcjonalna łączność zwojów podstawy mózgu oparta na metaanalizie 126 publikacji dotyczących pozytronowej tomografii emisyjnej i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Cereb. Kora. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. Organizacja projekcji z jądra przyśrodkowego wzgórza do oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej u makaków. Komp. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Związek siedmiu polimorfizmów genu receptora dopaminy D2 z cechami wiązania receptora mózgowego. Neurochem. Rez. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Przesuwanie i zatrzymywanie: substraty czołowo-prążkowiowe, modulacja neurochemiczna i implikacje kliniczne. Filoz. Trans. R. Soc. Londyn. B. Biol. nauka 2007;362:917–932. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Ulepszone afektywne reprezentacje mózgu czekolady u łaknących vs. nie łaknących. Eur. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA i in. Somatosensoryczne potencjały wywołane nerwu pośrodkowego. Wywołane apomorfiną przejściowe wzmocnienie elementów czołowych w chorobie Parkinsona i parkinsonizmie. elektroencefalograf. Clin. neurofizjol. 1995;96:236-247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA i in. Kora oczodołowo-czołowa i podstawno-boczne ciało migdałowate kodują oczekiwane wyniki podczas uczenia się. Nat. Neuronauka. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Wpływ otyłości, palenia i picia na problemy medyczne i koszty. Zdrowie Aff. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y i in. Int. J. Neuropsychofarmakol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funkcjonalne neuroobrazowanie: nowa generacja badań ludzkiego mózgu w badaniach nad otyłością. Oby. Obj. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF i in. Neuroanatomiczne korelaty głodu i nasycenia u ludzi za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. proc. Natl. Acad. nauka US A. 1999;96:4569-4574. [darmowy artykuł PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M. i in. Ograniczenie pokarmu znacznie zwiększa receptor dopaminy D2 (D2R) w szczurzym modelu otyłości, co oceniono za pomocą autoradiografii obrazowania muPET in vivo ([11C] raklopryd) i in vitro ([3H] spiperon). Synapsa. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Względna preferencja nagrody w korze oczodołowo-czołowej naczelnych. Natura. 1999;398:704-708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ i in. Głębokie spadki uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksykowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołu. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ i in. Wysokie poziomy receptorów dopaminy D2 u zdrowych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatria. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ i in. Dopamina w mózgu jest związana z zachowaniami żywieniowymi u ludzi. Int. J. Jedz. nieporządek. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Jestem. J. Psychiatria. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ i in. Obrazowanie współzawodnictwa endogennej dopaminy z rakloprydem [11C] w ludzkim mózgu. Synapsa. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS i in. Powtarzalność powtarzanych pomiarów wiązania rakloprydu 11C w ludzkim mózgu. J. Nucl. Med. 1993a;34:609-613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993b;14:169-177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND i in. Zwiększona aktywność spoczynkowa kory somatosensorycznej jamy ustnej u osób otyłych. Raport neurologiczny. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND i in. Dowody patologii dopaminy w mózgu w otyłości. Lancet. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND i in. Funkcjonalne znaczenie powiększenia komór i atrofii korowej u osób zdrowych i alkoholików oceniane za pomocą PET, MRI i testów neuropsychologicznych. Radiologia. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Zachowania żywieniowe i otyłość. Recenzje otyłości. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relacja otyłości do funkcji poznawczych: znaczenie otyłości centralnej i synergiczny wpływ współistniejącego nadciśnienia tętniczego. Badanie serca Framingham. bież. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Uwarunkowane sygnały wywołują karmienie u nasyconych szczurów: rola uczenia się w inicjacji posiłku. Nauka. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Badanie dysfunkcji wykonawczych związanych z obwodami czołowymi w chorobie Parkinsona. J. Clin. Do potęgi. neuropsychol. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Cynk CF, Pagnoni G i in. Ludzka reakcja prążkowia na najistotniejsze nienagradzające bodźce. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________