Optogenetyczne rozwarstwienie przyśrodkowej kory przedczołowej (2014)

Informacje o autorze ► Uwagi na temat artykułu ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.

Przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) jest krytycznie zaangażowana w wiele funkcji poznawczych, w tym uwagę, kontrolę hamowania, tworzenie nawyków, pamięć roboczą i pamięć długotrwałą. Ponadto, dzięki gęstej wzajemnej łączności z obszarami podkorowymi (np. Wzgórzu, prążkowiu, ciałku migdałowatym i hipokampowi), uważa się, że mPFC wywiera odgórną kontrolę wykonawczą nad przetwarzaniem bodźców awersyjnych i apetycznych. Ponieważ mPFC odgrywa rolę w przetwarzaniu szerokiego zakresu bodźców poznawczych i emocjonalnych, uważa się, że funkcjonuje jako centralny węzeł w obwodach mózgu pośredniczących w objawach zaburzeń psychicznych. Nowa technologia optogenetyczna umożliwia anatomiczną i funkcjonalną sekcję obwodów mPFC z niespotykaną rozdzielczością przestrzenną i czasową. Dostarcza to ważnych nowych informacji na temat wkładu określonych subpopulacji neuronalnych i ich połączenia z funkcją mPFC w stanach zdrowia i stanach chorobowych. W tym przeglądzie przedstawiamy aktualną wiedzę uzyskaną za pomocą metod optogenetycznych dotyczących funkcji i dysfunkcji mPFC i łączymy to z wynikami tradycyjnych metod interwencji wykorzystywanych do badania obwodów mPFC w modelach zwierzęcych przetwarzania poznawczego i zaburzeń psychicznych.

Cytoarchitektura mPFC

Lokalna sieć mPFC składa się głównie z pobudzających komórek piramidalnych (80 – 90% całkowitej populacji) i hamujących interneuronów GABAergicznych (10 – 20% całkowitej populacji), z których oba można dalej podzielić na różne typy komórek w oparciu o morfologię, właściwości fizjologiczne i molekularne (Ascoli i in., 2008; DeFelipe i in., 2013). Dobrze zbadane podtypy interneuronów GABAergicznych obejmują celowanie peryomatyczne w szybko rosnące interneurony parvalbumin (PV) i interneurony celujące w dendrytyczne (SOM). Interneurony PV mają szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ wiadomo, że ich liczba jest zmniejszona u pacjentów ze schizofrenią (omówione poniżej) (Beasley i Reynolds, 1997; Lewis i in., 2005). Oba typy interneuronów wywierają silną kontrolę nad obwodami lokalnymi, ponieważ są w stanie zsynchronizować wzmagającą aktywność komórek piramidowych generujących oscylacje neuronowe (Kvitsiani i in., 2013). Wykazano, że selektywna fotostymulacja interneuronów PV i SOM eksprymujących ChR2 w mPFC myszy wywołuje wyraźne odpowiedzi obwodowe (Kvitsiani i in., 2013). Stwierdzono, że neurony parwalbumin kontrolują wydajność głównych neuronów piramidowych, ponieważ wywierają szybkie, silne i jednolite hamowanie na głównym zapłonie komórek (Kvitsiani i in., 2013; Sparta i in., 2014). Z drugiej strony neurony somatostatyny modulowały wkład, który otrzymały główne neurony piramidowe, a hamujący efekt synchronicznej fotostymulacji tych neuronów był słaby, bardziej zmienny i rozciągał się przez dłuższy czas (Kvitsiani i in., 2013). Optogenetyczne podejście potwierdziło krytyczny wkład GABAergicznego interneuronowego strzelania w oscylacje gamma i zachowania emocjonalne (Vertes, 2006; Cruikshank i in., 2012; Yizhar, 2012; Little and Carter, 2013). Neurony piramidalne w warstwie V (patrz poniżej) mPFC można scharakteryzować jako grube tuftowane, podkorowe komórki wystające i jako cienkowarstwowe, kolosalnie wystające komórki (Dembrow i Johnston, 2014). Modulacja optogenetyczna ujawniła, że ​​kolosalnie rzutujące komórki różnie unerwiają oba podtypy i wykazały, że interneurony PV preferencyjnie hamują wystające podkorowo neurony piramidowe (Lee i in., 2014). Podtypy komórek piramidowych można również rozróżnić na podstawie ekspresji receptora dopaminy D1 lub dopaminy D2 (D1-R i D2-R), których neurony D1-R odgrywają rolę w kontrolowaniu przyjmowania pokarmu przez selektywną aktywację optogenetyczną tej populacji ( Land i in., 2014).

Warstwy i łączność mPFC

Laminarna organizacja mPFC gryzonia jest nieco inna niż innych regionów korowych, które mają odrębną warstwę wejściową IV (Uylings i in., 2003). Projekcje odprowadzające ziarnistych kory do obszarów podkorowych powstają z głębokich warstw V i VI, a ziarniste połączenia korowo-korowe są tworzone głównie przez neurony w warstwach powierzchniowych II i III (Douglas i Martin, 2004). MPFC gryzoni nie ma jednak klasycznej warstwy wejściowej IV (Uylings i in., 2003). Co więcej, zarówno głębokie, jak i powierzchowne warstwy mPFC otrzymują długodystansowe sygnały wejściowe z regionów korowych i podkorowych oraz rzutują na inne (limbiczne) struktury (Sesack i in., 1989; Gabbott i in., 2005; Hoover i Vertes, 2007).

Wzór laminarny ma ważne implikacje dla przetwarzania sygnału w mPFC. Projekcje doprowadzające pochodzące z obszarów limbicznych i korowych są głównie ukierunkowane na powierzchowne warstwy I i II / III (Romanski i in., 1999). Długo ograniczenia techniczne utrudniają mapowanie połączeń funkcjonalnych, ponieważ samo nakładanie się żylności kręgosłupa i aksonów niekoniecznie wskazuje na połączenie funkcjonalne, a zapisy sparowane nie nadają się do badania połączeń dalekiego zasięgu (Petreanu i in., 2007). Co więcej, większość wejść pobudzających dalekiego zasięgu jest odcinana w ostrych plasterkach, utrudniając pomiary stymulacją elektryczną. Optogenetyczna aktywacja presynaptycznych terminali eksprymujących ChR2 wykazała, że ​​neurony piramidalne PLC warstwy II otrzymywały dane wejściowe funkcjonalne z kontralateralnego mPFC, jądra linii środkowej wzgórza (MTN), ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego (BLA) i hipokampa brzusznego (HPC; Little i Carter, 2012). Te włókna wejściowe zsynchronizowały się w różnych miejscach dendrytycznych, które często były słabo przewidywane przez samą anatomię, a połączenia wykazywały stronniczość dla populacji kolców o różnej objętości (Little i Carter, 2012). Jak sugerowano, objętość kręgosłupa koreluje z siłą pobudzającego prądu postsynaptycznego (EPSC; Humeau i in., 2005), ta precyzyjnie dopasowana anatomiczna i funkcjonalna łączność idealnie ustawia mPFC w celu integracji i przekazywania informacji z preferencyjnych źródeł aferentnych. Zarówno dmPFC, jak i vmPFC są silnie powiązane ze wzgórzem (Gabbott i in., 2005; Vertes, 2006). Połączenia korowo-wzgórzowe są niezbędne do pośredniczenia w procesach odczuwania, percepcji i świadomości (Jan, 2002; Alitto i Usrey, 2003). Oprócz wkładu wzgórzowego otrzymywanego przez neurony warstwy II (Little i Carter, 2012), neurony wzgórzowe, które synapsują na neurony warstwy mPFC I, również zidentyfikowano z optogenetyką (Cruikshank i in., 2012). Fotostymulacja projekcji wzgórzowo-korowych pochodzących z linii środkowej i paralaminarnych jąder wzgórzowych spowodowała szybkie i silne reakcje synaptyczne w późnych interneuronach warstwy I, które były silniej pobudzone niż komórki piramidalne (Cruikshank i in., 2012). Te interneurony były w stanie kierować hamowanie do przodu komórek piramidalnych warstwy II / III (Cruikshank i in., 2012). W przeciwieństwie do tego, aktywacja farmakologiczna interneuronów neokortykalnych I warstwy przy użyciu agonistów cholinergicznych nie wywoływała hamującego sprzężenia zwrotnego (Christophe i in., 2002). Ponadto odpowiedzi synaptyczne interneuronów mPFC utrzymywały się po powtarzającej się fotostymulacji projekcji wzgórzowo-korowych (Cruikshank i in., 2012). Te wyniki optogenetyczne sugerują, że neurony projekcji wzgórzowo-korowej są zdolne do napędzania transmisji w stosunkowo długich okresach czasu (minutach), wymaganych dla funkcji pamięci roboczej (omówionej poniżej).

Podregiony mPFC są również wzajemnie połączone (Heidbreder i Groenewegen, 2003). Łączność między ILC i PLC została oceniona metodami śledzenia, a ostatnio także narzędziami optogenetycznymi (Vertes, 2004; Ji i Neugebauer, 2012). Ji i Neugebauer wykazali, że fotostymulacja komórek piramidalnych ILC zmniejszyła spontaniczną i wywołaną aktywność w komórkach piramidalnych PLC, prawdopodobnie za pośrednictwem hamowania do przodu (Ji i Neugebauer, 2012). W przeciwieństwie do tego, zarówno aktywność spontaniczna, jak i wywołana w ChR2 eksprymującym głęboko-warstwowe neurony piramidowe ILC została zwiększona po aktywacji optycznej tej populacji neuronalnej, bez wpływu na zachowanie skokowe neuronów hamujących ILC (Ji i Neugebauer, 2012). Ponieważ ILC i PLC różnią się w zależności od mózgu i mają różne role w kilku procesach, w tym w nawykach, wyrażaniu warunkowego strachu i uzależniających zachowaniach (Killcross i Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever i in., 2010; Sierra-Mercado i in., 2011) mechanizm ten może pozwolić ILC na zablokowanie wyjścia PLC, jednocześnie aktywując jego podkorowe regiony docelowe.

MPFC silnie rzutuje na inne korowe i podkorowe obszary mózgu, co pozwala mu kontrolować funkcje trzewne, automatyczne, limbiczne i poznawcze (Miller i Cohen, 2001; Hoover i Vertes, 2007). Badania śledzenia wykazały przesunięcie grzbietowo-centralne wzdłuż mPFC z przeważnie czuciowo-ruchowych regionów docelowych dmPFC do docelowych regionów limbicznych vmPFC (Sesack i in., 1989; Hoover i Vertes, 2007). Glutamatergiczne projekcje mPFC na rdzeń i powłokę jądra półleżącego (NAc) zostały dobrze opisane i potwierdzone przez podejścia optogenetyczne (Britt i in., 2012; Suska i in., 2013). Co ciekawe, przez mikroiniekcję wektora AAV ChR2 zależnego od Cre w myszach Dlxi12b :: Cre, Lee i in. (2014c) dostarczył dowodów na istnienie neuronów GABAergicznych mPFC, które mają dalekosiężne projekcje dla NAc. Wskazuje to, że nie wszystkie neurony GABAergiczne znajdujące się w mPFC są lokalnymi neuronami. Ponadto glutamatergiczne projekcje PLC do BLA badano przy użyciu technologii optogenetycznej. Uważa się, że ten szlak jest ważny dla integracji wyższego przetwarzania poznawczego z wrodzonymi reakcjami emocjonalnymi (Yizhar, 2012), proces rozregulowany w zaburzeniach nastroju (omówiony bardziej szczegółowo poniżej). Little and Carter (2013) optogenetycznie ukierunkowana warstwa II PLC i zidentyfikowała dwie odrębne populacje komórek piramidalnych w tej warstwie, które albo wyświetlają się na przeciwległej mPFC, albo na BLA. Te neurony projekcji PLC były podobne pod względem anatomii i właściwości fizjologicznych, co utrudniało badanie ich funkcji obwodów. Fotostymulacja przeciwstawnych terminali presynaptycznych wyrażających mPFC lub BLA ChR2 w połączeniu z rejestracją całych komórek mPFC lub BLA z neuronami piramidowymi wykazała, że ​​BLA do neuronów PLC projektujących BLA wykazywało najsilniejsze połączenie synaptyczne. Zwiększona transmisja synaptyczna w tym szlaku wiązała się ze zwiększoną gęstością kręgosłupa, większą objętością kręgosłupa i celowaniem synaptycznym. Ponadto wejścia BLA były ukierunkowane na kolce w pobliżu somatów neuronów PLC-BLA, które były w stanie wywołać silniejsze EPSC niż projekcje skierowane na dendryt (Little i Carter, 2013). Prognozy PLC-BLA są również ukierunkowane na frakcję interneuronów GABAergicznych w BLA, co w niektórych przypadkach wywołało hamowanie wyprzedzające transmisji GABAergicznej (Hübner i in., 2014). Ta unikalna wzajemna łączność pomiędzy PLC i BLA może umożliwić wysoce wydajną komunikację dwukierunkową, która może być ważna dla odgórnej kontroli nad reagowaniem na bodźce emocjonalne.

Te wstępne badania demonstrują unikalne możliwości optogenetyki do badania obwodów mPFC na poziomie pojedynczych komórek, połączenia wewnątrz mPFC oraz projekcji dalekiego zasięgu i odprowadzenia. Fotostymulacja w preparatach ostrego wycinka jest bardzo istotną metodą anatomicznego rozcięcia połączeń funkcjonalnych i pomiaru właściwości synaptycznych między różnymi populacjami neuronów. Aby jednak ustalić, czy określone połączenie jest przyczynowo zaangażowane w określony proces poznawczy, in vivo wymagana jest modulacja aktywności neuronowej. W następnych sekcjach omówimy odkrycia pochodzące z interwencji optogenetycznych u swobodnie poruszających się zwierząt.

Wydajność pamięci roboczej, czujność i kontrola czasowa

Pamięć robocza jest złożonym procesem mózgu, który odnosi się do tymczasowego przechowywania informacji (skala czasu od sekund do minut) niezbędnej do funkcjonowania poznawczego (Baddeley, 1992). MPFC jest zaangażowany w ten proces, ponieważ stwierdzono, że odwracalna farmakologiczna inaktywacja PLC zaburza wydajność pamięci roboczej (Gilmartin i Helmstetter, 2010). Funkcję pamięci roboczej można ocenić za pomocą śladowego zadania warunkowania strachu, w którym po bodźcu warunkowym następuje awersyjny bodziec bezwarunkowy po upływie kilku sekund. Wiadomo, że neurony przedczołowe wykazują uporczywe strzelanie podczas opóźnienia (Gilmartin i McEchron, 2005), sugerując rolę mPFC w utrzymaniu reprezentacji warunkowego bodźca podczas opóźnienia. Jednakże dowody przyczynowe na konieczność mostkowania aktywności neuronalnej mPFC opóźnienia dopiero niedawno zostały dostarczone przy użyciu interwencji optogenetycznej. Gilmartin i in. (2013) wyrażał ArchT w neuronach PLC (stosując nieselektywny promotor CAG), aby umożliwić hamowanie specyficznie podczas fazy opóźnienia śladowego zadania warunkującego strach. Rzeczywiście, fotoinhibicja podczas opóźnienia utrudniała uczenie się związku między bodźcem warunkowym i bezwarunkowym, potwierdzając, że wybijanie neuronów PLC jest wymagane dla wydajności pamięci roboczej podczas warunkowania śladowego strachu. Innym zadaniem do mierzenia wydajności pamięci roboczej jest zadanie opóźnionego przełączania operanta, w którym zwierzęta naprzemiennie naciskają dźwignię z ustalonym z góry opóźnieniem w celu uzyskania nagrody (Dunnett i in., 1999). Ekscytotoksyczne uszkodzenia i farmakologiczna inaktywacja mPFC szczególnie upośledzały akwizycję i ekspresję opóźnionego zadania naprzemiennego z dużymi opóźnieniami, co wskazuje, że aktywność mPFC jest kluczowa, gdy zapotrzebowanie na pamięć roboczą jest wysokie (Rossi i in., 2012). Uszkodzenia brzusznego prążkowia lub hipokampa grzbietowego, obszary, które są silnie związane z mPFC, nie prowadziły do ​​zmniejszenia opóźnionej wydajności zmian. Co ważne, aktywowana przez ChR2 aktywacja interneuronów PV w PLC selektywnie podczas opóźnienia również znacząco pogorszyła wydajność w tym zadaniu (Rossi i in., 2012). Łącznie badania te wykazują, że aktywność PLC jest niezbędna dla wydajności pamięci operacyjnej i wykazuje, że fotoaktywacja interneuronów PV może naśladować skutki przewlekłej zmiany i inaktywacji farmakologicznej w sposób precyzyjny przestrzennie i czasowo.

Funkcja pamięci roboczej mPFC jest modulowana przez kilka układów monoamin, w tym układ noradrenaliny i dopaminy (DA) (Rossetti i Carboni, 2005; Robbins i Roberts, 2007). Podczas przestrzennej pamięci roboczej, pozakomórkowe poziomy noradrenaliny zwiększają mPFC i farmakologiczną stymulację adrenoreceptorów alfa-2A w PLC zwiększoną wydajność pamięci roboczej (Rossetti i Carboni, 2005; Ramos i in., 2006). Za pomocą optogenetyki stwierdzono, że fotoaktywacja ekspresji noradrenergicznych ChR2 z miejsca występowania wywołała trwałą strzelaninę, komórkową korelację pamięci roboczej w neuronach piramidalnych PLC i ACC, w której pośredniczy aktywacja presynaptycznych receptorów adrenoreceptorów alpha1 i postsynaptycznych alfa2 (Zhang i in., 2013). Noradrenalina korowa jest nie tylko związana z funkcjonowaniem pamięci operacyjnej, ale uważa się, że bardziej koreluje ze stanami uwagi, czuwania i pobudzenia (Berridge, 2008). Carter i in. (2010) zastosował interwencję optogenetyczną, aby precyzyjnie wywołać transmisję noradrenaliny i zbadać jej wpływ na czujność u myszy. Oświetlenie neuronów noradrenergicznych locus coeruleus, w których zachodzi ekspresja NpHR, zmniejszyło stan czuwania w okresie aktywności zwierzęcia i spowodowało spadek zewnątrzkomórkowych poziomów noradrenaliny w mPFC. Zgodnie z tym toniczna i fazowa fotostymulacja neuronów locus coeruleus z ekspresją ChR2 powodowała natychmiastowe przejścia ze snu do czuwania. Co ciekawe, aktywacja toniczna zwiększyła ogólną aktywność lokomotoryczną, podczas gdy aktywacja fazowa miała odwrotny skutek. Ponadto utrzymująca się fotoaktywacja neuronów miejsca sinawego o wysokiej częstotliwości (> 5 Hz) wywołała stan zatrzymania zachowania. Carter i in. (2010) pokazują, że ten ostatni efekt może być indukowany przez wyczerpanie zapasów noradrenaliny mPFC, ponieważ przedłużona fotostymulacja zmniejszała pozakomórkowe poziomy noradrenaliny w mPFC, a zatrzymania behawioralne były osłabiane przez inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny. To eleganckie badanie pokazuje, że uwalnianie noradrenaliny przedczołowej jest precyzyjnie dostrojone, aby wpływać na czuwanie, a nawet subtelne różnice mają znaczący wpływ na przejścia i pobudzenie od snu do czuwania.

Uważa się, że pamięć robocza reprezentuje pamięć dwóch bodźców zmysłowych, które są oddzielone opóźnieniem. Uważa się, że śledzenie czasu lub pamięć określonego przedziału czasowego w skali czasu sekund obejmuje wewnętrzny układ zegarowy, w którym również zaangażowany jest obwód mPFC (Kim i in., 2013). W szczególności, transmisja DA w mPFC jest zaangażowana w czas określonego przedziału przy użyciu zadania ustalonego przedziału czasowego (Drew i in., 2003). W niedawnym badaniu wykazano, że transmisja D1-R w mPFC odgrywa kluczową rolę w czasowej kontroli ruchu w kierunku celu (nagrody) w określonym przedziale czasu (Narayanan i in., 2012). Blokada farmakologiczna D1-R, ale nie D2-R w ILC i PLC osłabiła kontrolę czasową nad odpowiedzią w ustalonym zadaniu czasowym. Na poparcie specyficznej roli D1-Rs, zależne od NpHR hamowanie optyczne neuronów eksprymujących mPFC D1-R upośledzało działanie czasowe ustalonego przedziału czasowego (Narayanan i in., 2012). Uderzająco, stymulowana przez ChR2 stymulacja neuronów D1-R podczas ostatniego 10 s interwału 20-s zwiększona odpowiedź tylko w 20 s. Na podstawie tych dowodów autorzy twierdzą, że system mPFC D1 reguluje czasową kontrolę zachowania ukierunkowanego na cel, a nie kodowanie upływu czasu.

Pomimo znacznych postępów w ostatnich latach, wiele pozostaje do nauczenia się na temat neurobiologicznego substratu pamięci roboczej i powiązanych funkcji, porównując interwencje optogenetyczne mPFC w różnych zadaniach w obrębie tego samego zwierzęcia. Ma to znaczenie na przykład dla oceny podobieństw i różnic w mechanizmach obwodów mPFC, które regulują interwał czasowy i wydajność pamięci roboczej. Drobno dostrojone wystrzelenie neuronów mPFC D1 pośredniczy w precyzyjnej kontroli czasowej nad odpowiedzią ukierunkowaną na cel, ale czy (długotrwała) aktywność tej populacji neuronów jest również wymagana dla optymalnej wydajności pamięci roboczej pozostaje do zbadania (Narayanan i in., 2012; Gilmartin i in., 2013). Co więcej, chociaż tradycyjne metody manipulacji wskazują, że układ cholinergiczny mPFC odgrywa kluczową rolę w pamięci roboczej (Chudasama i in., 2004), w ramach mPFC, ten system neuroprzekaźników nie został jeszcze bezpośrednio ukierunkowany na technologię optogenetyczną.

Uczenie się, pamięć i wymieranie

Uważa się, że mPFC wywiera kontrolę poznawczą na uwarunkowane reagowanie na bodźce awersyjne i nagradzające poprzez integrację informacji o doświadczonych kontekstach i zdarzeniach (Euston i in., 2012). Paradygmat warunkowania strachu jest powszechnie stosowanym modelem zwierzęcym do badania funkcji uczenia się i pamięci, a także wymierania nabytych wspomnień strachu (LeDoux, 2000; Milad i dziwactwo, 2012; Maren i in., 2013). Określone role dla podobszarów mPFC zostały ustalone w wyrażaniu warunkowanej pamięci strachu, przy czym regiony grzbietowe pośredniczą w kodowaniu i ekspresji pamięci strachu i regionów brzusznych przyczyniając się do konsolidacji i ekspresji pamięci wymierania (Peters i in., 2009; Courtin i in., 2013). Te wyniki są poparte zmianami, inaktywacjami farmakologicznymi i in vivo nagrania spike (Morgan i LeDoux, 1995; Milad i dziwactwo, 2002; Courtin i in., 2013). Jednak badania nad wkładem czasowym poszczególnych elementów obwodów mPFC rozpoczęto dopiero niedawno. Używając optogenetyki, Courtin i in. (2014) ustalili, że fazowe hamowanie interneuronów PV dmPFC leży u podstaw ekspresji strachu, ocenianej przez zamrożenie zachowania w paradygmacie warunkowania strachu. Najpierw wykazali, że aktywność określonej subpopulacji interneuronów GABAergicznych jest hamowana podczas prezentacji warunkowego bodźca związanego z szokiem stóp. Następnie ta subpopulacja została zidentyfikowana jako interneurony PV, od modulacji optycznej neuronów fotowoltaicznych za pomocą ChR2 i ArchT, odpowiednio, osłabionej lub wywołanej ekspresji warunkowego strachu. Co ciekawe, optyczne hamowanie tych neuronów wywołało również zamrożenie zachowania przed warunkowaniem strachu i przywrócenie ekspresji strachu po treningu wygaszania (Courtin i in., 2014). Odkryli, że reakcja strachu kontrolowana przez neuron fotowoltaiczny była mediowana przez zresetowanie oscylacji fazy theta w mPFC i odhamowanie komórek piramidalnych rzutujących na BLA, co dodatkowo wspiera rolę projekcji mPFC-BLA w kontroli emocjonalnej. To badanie zidentyfikowało także drugą populację hamujących interneuronów, które wykazywały zwiększoną aktywność podczas stanów strachu. Autorzy spekulują, że ta subpopulacja może hamować interneurony PV i otrzymuje dane wejściowe z regionów mózgu (np. Hipokampa, BLA), które napędzają ekspresję strachu (Courtin i in., 2014), ciekawa hipoteza, którą należy się zająć w przyszłych badaniach. Wygaśnięcie warunkowanego strachu jest związane ze zmniejszeniem pobudzenia synaptycznej pobudzającej skuteczności mPFC do komórek piramidalnych BLA, ale nie wpłynęło na produkcję interneuronów GABAergicznych BLA i komórek interkalowanych, jak wykazano przy użyciu optogenetyki (Cho i in., 2013). W rezultacie równowaga wzbudzenia / zahamowania (E / I) w tym szlaku prawdopodobnie uległa zmianie, sprzyjając hamowaniu i skutkując tłumieniem odpowiedzi warunkowanego strachu (Cho i in., 2013). Te badania optogenetyczne potwierdzają rolę dmPFC w kierowaniu reakcjami strachu i udoskonalają czasowy udział subpopulacji interneuronów GABAergicznych w tym zachowaniu. Ciekawe badanie Lee i in. (2014c) wykazało, że fotoaktywacja dalekosiężnych projekcji GABAergicznych mPFC na NAc wywołała unikanie miejsca w czasie rzeczywistym, sugerując, że ta nowa ścieżka może również regulować reagowanie na bodźce awersyjne.

Zachowanie zwykłe

Zwyczaje definiuje się jako wzorce zachowań, które są niewrażliwe na zmiany wartości wyniku. Zwyczajowe zachowanie jest regulowane w różny sposób przez podobszary mPFC; podczas gdy PLC promuje elastyczność, aktywacja ILC hamuje elastyczność i promuje sztywność behawioralną (Killcross i Coutureau, 2003). Wcześniejsze badania wykazały, że uszkodzenie i farmakologiczna inaktywacja ILC powodują zmianę odpowiedzi z stałej na elastyczną (Coutureau i Killcross, 2003). Kontrola czasowa neuronów ILC na nawykowe zachowanie została potwierdzona i udoskonalona przez powtarzalną modulację optogenetyczną. Krótka fotoinhibicja komórek piramidowych ILC zablokowała tworzenie i ekspresję nawykowego zachowania, ale późniejsza reakcja behawioralna zależała od czasu zahamowania (Smith i in., 2012; Smith and Graybiel, 2013). W tych badaniach zwyczajowe zachowanie było oceniane przez trenujące szczury w celu uzyskania nagrody w zadaniu labiryntu T-labiryntu. Po przetrenowaniu szczury stały się niewrażliwe na dewaluację nagrody. Zwierzęta kontynuowały zachowanie ukierunkowane na cel, gdy komórki piramidalne ILC zostały wyciszone optogenetycznie podczas tworzenia nawyku, ale po pełnym wyrażeniu nawyku, fotoinhibicja wywołała nowy nawykowy wzór. Ponadto, gdy powtórzenie fotoinhibicji nastąpiło podczas wykonywania nowego nawyku, zwierzęta ponownie wyraziły pierwotny nawyk (Smith i in., 2012). Ta natychmiastowa zmiana między nawykowymi zachowaniami pokazuje, że nawet półautomatyczne zachowania są pod kontrolą korową podczas ich wykonywania. Obszar docelowy ILC, który pośredniczy w zmianie nawyków, nie został jeszcze zidentyfikowany, ale projekcje do grzbietowo-bocznego prążkowia są szczególnie interesujące, ponieważ podobny wzorzec aktywności skokowej zaobserwowano w obu regionach po ustaleniu nawyku (Smith i Graybiel, 2013). Na podstawie tych dowodów autorzy zasugerowali, że rozwój nawykowych czynności zależy od równowagi aktywności prążkowia sensomotorycznego i wrażliwej na wartość aktywności ILC. Co ciekawe, tylko powierzchowne warstwy ILC naśladowały aktywność skokową w prążkowiu grzbietowo-bocznym (Smith i Graybiel, 2013), podkreślając potrzebę zastosowania manipulacji optogenetycznych specyficznych dla warstwy i szlaku, aby bardziej szczegółowo zbadać obwody nawyków.

Depresja

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych zaburzeń psychicznych, które, jak się szacuje, wpływają na 5% populacji globalnej i dlatego są uważane za główną przyczynę niepełnosprawności na całym świecie (Światowa Organizacja Zdrowia, 2012). Kryteria rozpoznania dużych zaburzeń depresyjnych obejmują obniżony nastrój i anhedonię (zmniejszona zdolność do odczuwania przyjemności), które utrzymują się w czasie i wpływają na każde codzienne życie (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne, 2013). Ponadto diagnoza MDD obejmuje efekty somatyczne, takie jak zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu (utrata lub przyrost masy ciała), sen (bezsenność lub nadmierna senność), a także poziom aktywności psychomotorycznej (pobudzenie lub opóźnienie). Spadek poznawczy charakteryzujący się upośledzeniem pamięci roboczej i podejmowaniem decyzji, utratą koncentracji i uprzedzeniami do uwagi jest również uważany za kluczowy czynnik utrwalania stanu depresyjnego (Murrough i in., 2011). Wieloaspektowe wyrażenia fenotypowe towarzyszące depresji przypisuje się procesom dysfunkcyjnym w wielu obszarach mózgu i obwodach, w tym ośrodkom nagrody, afektywnej i kontroli mózgu.

Jako, że mPFC jest uważany za koncentrator obwodów, który promuje funkcje poznawcze wyższego rzędu i zapewnia odgórną kontrolę nad automatycznymi procesami związanymi z układem limbicznym (Clark i in., 2009; Murrough i in., 2011; Treadway i Zald, 2011) sugeruje się, że ma krytyczną rolę w deficytach afektywnych i poznawczych związanych z depresją. U ludzi stany depresyjne są związane z zaburzoną aktywnością czołową (hiperaktywnością lub hipoaktywacją) i morfologią, które, jak się uważa, przyczyniają się do deficytów pamięci roboczej, nieprzystosowalnej regulacji emocji (anhedonia, negatywny afekt), uprzedzeń uwagi i zaburzonego podejmowania decyzji ( Southwick i in., 2005; Fales i in., 2008; Beevers i in., 2010; Disner i in., 2011). Ekspozycja na stres, ściśle związana z początkiem i rozwojem stanu depresyjnego, jest uważana za szkodliwą dla funkcjonowania mPFC. Właściwa wydajność mPFC jest niezbędna do modulowania indukowanych stresem adaptacji behawioralnych i do wywierania kontroli nad regionami podkorowymi aktywowanymi stresem (Amat i in., 2005; Czéh i in., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira i in., 2009; Treadway i in., 2013). W ostatnich latach zestaw narzędzi klinicznych do leczenia depresji został rozszerzony o głęboką stymulację mózgu (DBS) PFC. Te ostatnie badania wykazały, że przewlekła stymulacja subgenualnej kory zakrętu obręczy (Cg25), ludzkiego odpowiednika gryzoni vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang i in., 2014), odwraca deficyty czynnościowe wywołane depresją i łagodzi objawy u pacjentów z depresją oporną na leczenie (Mayberg i in., 2005). Późniejsze badania odwrotnej translacji potwierdziły udział mPFC w odpowiedziach podobnych do antydepresyjnych, ponieważ wysokiej częstotliwości stymulacja elektryczna szczurzego PLC złagodziła behawioralną rozpacz wzorowaną na teście wymuszonego pływania (FST; Hamani i in., 2010), która koreluje z motywacyjną, aktywną adaptacją do trudnych środowisk. Podobnie, po przewlekłym nieprzewidywalnym łagodnym stresie, przewlekłe vmPFC DBS zmniejszyło anhedonię związaną z depresją, co oceniono na podstawie testu preferencji sacharozy u szczurów i zwolniono z unikania społecznego u myszy podatnych na stres przewlekłej porażki społecznej (Hamani i in., 2012; Veerakumar i in., 2014). Podsumowując, przez lata zarówno badania kliniczne, jak i przedkliniczne sugerowały, że mPFC jest kluczowym mediatorem objawów depresyjnych (Koenigs i Grafman, 2009), który wywołał poszukiwanie związku przyczynowego i wyjaśnienie dokładnego udziału subregionów mPFC i ich odrębnych projekcji aferentnych i eferentnych w rozwoju zaburzenia i odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

Pierwsze eksperymenty optogenetyczne, które bezpośrednio oceniały rolę aktywności mPFC w zachowaniu przypominającym depresję, potwierdziły, że aktywacja neuronów vmPFC odwraca symptomy depresyjne w populacji myszy wrażliwych na depresję (Covington i in., 2010; Postać Figure1) .1). W tym badaniu autorzy użyli paradygmatu przewlekłej porażki społecznej, modelu depresji o wysokiej wiarygodności, predyktywności i konstruktywności (Nestler i Hyman, 2010) odróżnić myszy od ich odporności / podatności na stres społeczny. Fotostymulację vmPFC uzyskano za pomocą wektora wirusowego wirusa opryszczki zwykłej (HSV) kodującego ChR2 napędzanego przez promotor IE4 / 5, który kierował ChR2 do neuronów mPFC w sposób nieselektywny (Covington i in., 2010). Konkretnie, ILC i PLC myszy podatnych na stres były stymulowane wzorem podobnym do parametrów DBS, które wcześniej łagodziły objawy depresyjne, naśladując wypalanie korowe (Hamani i in., 2010). Fotostymulacja w pełni przywróciła wyniki interakcji społecznych i zmniejszyła anhedonię, co wyrażono jako preferencję do picia roztworu sacharozy nad wodą, bez zmiany poziomu lęku lub wydajności pamięci społecznej (Covington i in., 2010). Zwłaszcza tradycyjne manipulacje mPFC doprowadziły do ​​sprzecznych obserwacji. Na przykład ogólne zmiany mPFC doprowadziły do ​​ekspresji zachowania depresyjnego, w tym wyuczonej bezradności (Klein i in., 2010), podczas gdy przejściowa inaktywacja farmakologiczna ILC spowodowała odpowiedź przeciwdepresyjną, ocenioną przez FST (Slattery i in., 2011). Te przeciwne ustalenia mogą wynikać z różnej rozdzielczości czasowej metodologii i / lub różnych badanych regionów (pod), np. Całej mPFC (Klein i in., 2010) vs. vmPFC (Covington i in., 2010) lub ILC (Slattery i in., 2011). Jako aktywacja optogenetyczna vmPFC przez Covington i in. (2010) nie był specyficzny dla konkretnego podtypu neuronów, kierunek efektu netto stymulacji na poziomie obwodu pozostaje nierozwiązany. Dane te mogą odzwierciedlać zmienność zaangażowania mPFC obserwowaną w badaniach na ludziach, które wspierają zmniejszoną lub zwiększoną aktywność różnych obszarów czołowych w ekspresji stanu depresyjnego.

  

Rysunek 1

Optogenetyczne dowody na udział mPFC w zachowaniach depresyjnych i niepokoju. Żółta błysk: fotoinhibicja; niebieski błysk: fotoaktywacja; ↑ = działanie pro-depresyjne / anksjogenne; ↓ = działanie przeciwdepresyjne / przeciwlękowe. ¹Covington ...

W kolejnym badaniu Kumar i in. (2013) zastosował fotostymulację specyficzną dla komórek V warstwy piramidowej, aby zbadać udział tego podregionu mPFC w symptomatologii depresyjnej. W tym celu wykorzystano myszy Thy1 :: Chr2 eksprymujące ChR2 w komórkach piramidalnych wystających do struktur limbicznych, w tym brzuszny obszar nakrywkowy (VTA), BLA i NAc. Ostra stymulacja PLC u zwierząt nieleczonych indukowała silną odpowiedź podobną do działania przeciwdepresyjnego, co wyrażało się w zmniejszonej bezruchu w FST. W związku z tym, u zwierząt poddanych modelowi przewlekłej porażki społecznej, przewlekła stymulacja optyczna komórek piramidalnych PLC wywołała długotrwały efekt anksjolityczny w teście podwyższonego plus labiryntu (EPM), klasycznym teście oceny lęku. Oprócz efektów behawioralnych stymulacji PLC, autorzy zgłosili zsynchronizowaną aktywność oscylacyjną na docelowych strukturach limbicznych PLC (VTA, BLA i NAc), dostarczając dowodów na dalsze skutki modulacji komórek piramidowych PLC w regionach podkorowych odpowiedzialnych za przetwarzanie afektywne i związane z nagrodami . Co ważne, podobne zmiany w aktywności neuronów w tym obwodzie obserwowano u pacjentów z depresją (Sheline i in., 2010) i może leżeć u podstaw działania antydepresyjnego DBS mPFC u ludzi (Mayberg i in., 2005). Co ciekawe, w przeciwieństwie do aktywacji vmPFC, stymulacja komórek piramidowych PLC nie odwróciła dobrze scharakteryzowanego fenotypu unikania społecznego wywołanego porażką (Kumar i in., 2013). Te rozbieżności można przypisać różnym parametrom stymulacji częstotliwości lub celom różnych typów komórek i warstw mPFC. Co ważne, ponieważ włókno światłowodowe w tych eksperymentach było ukierunkowane na ChR2 + somata w mPFC, dokładne prognozy, które wywierały działanie podobne do przeciwdepresyjnych, muszą zostać określone przez ukierunkowanie specyficzne dla projekcji.

Warden i in. zbadali rolę efektorów mPFC w zachowaniu depresyjnym, ze szczególnym uwzględnieniem rzutów na grzbietowe jądro grzbietu (DRN) i boczne habenula (LHb; Warden i in., 2012), regiony silnie związane z MDD (Sartorius i in., 2010; Willner i in., 2013; Albert i in., 2014; Mahar i in., 2014). Projekcja mPFC-DRN jest szczególnie interesująca, ponieważ efektowi przeciwdepresyjnemu vmPFC DBS u szczurów towarzyszą zmiany strukturalne i funkcjonalne neuronów DRN serotoninergicznych (Veerakumar i in., 2014) i jest całkowicie zniesiony po wyczerpaniu serotoninergicznym w DRN (Hamani i in., 2012). U zwierząt naiwnych optogenetyczna aktywacja projekcji pobudzającej mPFC-DRN poprzez naświetlanie terminali mPFC w DRN promowała aktywację behawioralną w FST (Warden i in., 2012). Natomiast fotoaktywacja terminali mPFC w LHb indukowała nieruchomość w FST, podczas gdy iluminacja ciał piramidalnych komórek vmPFC była bezskuteczna. Niedawno zbadano wkład szlaku vmPFC-DRN w stan depresyjny, stosując paradygmat chronicznej porażki społecznej (Challis i in., 2014). U zwierząt nieleczonych powtórzona aktywacja vmPFC-DRN za pośrednictwem ChR2 zwiększyła unikanie celu społecznego, wskazując na fenotyp przypominający depresję. Zgodnie z tym, fotoinhibicja Arch-mediowana tego samego szlaku uniemożliwiła rozwój wycofania społecznego u zwierząt poddanych klęsce społecznej (Challis i in., 2014). Autorzy przedstawiają dowody na to, że neurony vmPFC atakują głównie neurony GABAergiczne w DRN, które prawdopodobnie hamują neurony serotonergiczne, tłumacząc obserwowane przez nie efekty prozepresyjne. Jednak ich dane są niezgodne z działaniami antydepresyjnymi, proaktywnymi, które stwierdzono w FST po stymulacji szlaku vmPFC-DRN (Warden i in., 2012). Sugeruje to, że szlak mPFC-DRN może być w różny sposób zaangażowany w regulowanie interakcji społecznych i rozpaczy behawioralnej, a dwie konstrukcje behawioralne, które oceniają te testy. Alternatywnie, kontrastowe obserwacje można wyjaśnić różnicującym skutkiem ostrego (Warden i in., 2012) vs. powtórzona fotoaktywacja po porażce szlaku vmPFC-DRN (Challis i in., 2014) na ekspresję zachowania przypominającego depresję. Niemniej jednak te eksperymenty pokazują wkład mPFC w zdolność adaptacyjną pod wpływem fizycznym (reaktywność proaktywna vs. bierna) lub emocjonalnie (podejmowanie decyzji afektywnych) trudnych warunków, które są poważnie zaburzone w depresji (Gotlib i in., 2008; Derntl i in., 2011; Volman i in., 2011; Cruwys i in., 2014). Vialou i in. (2014) wykazało, że projekcje PLC-NAc i PLC-BLA są w różny sposób zaangażowane w podatność na depresję i zachowania związane z lękiem. Naukowcy odkryli, że przewlekła porażka społeczna reguluje stres ΔFosB w PLC, co wiązało się ze zwiększoną ekspresją receptora cholecystokininy B (CCKB) i indukcją fenotypu podatnego na depresję u zwierząt narażonych na podprogowy stres porażki (Vialou et al. , 2014). Na poparcie tego, miejscowe zastosowanie agonisty CCK (CCK-8) w PLC promowało podatny fenotyp i stymulowana przez ChR2 optyczna stymulacja terminali glutaminergicznych PLC w NAc zapobiegała deficytom społecznym indukowanym przez CCK-8 (Vialou et al. , 2014). Infuzja CCK-8 w PLC również wywołała efekt anksjogenny w EPM i efekt ten został odwrócony przez fotostymulację PLC-BLA, ale nie przez szlak PLC-NAc. Podsumowując, dane te podkreślają znaczenie selektywnego manipulowania określonymi projekcjami mPFC w celu określenia ich roli w odgórnej kontroli struktur podkorowych w zachowaniu depresyjnym i (mal) adaptacyjnej odpowiedzi na stresory (Lobo i in., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav i Botvinick, 2013).

Oprócz modulacji projekcji odprowadzających, do interwencji z projekcjami doprowadzającymi DA mPFC wykorzystano również optogenetykę (Chaudhury i in., 2013; Friedman i in., 2014; Gunaydin i in., 2014). Aby selektywnie manipulować projekcją VTA-mPFC DA, Chaudhury i in. (2013) wstrzyknięto wstrzykiwany wirus wścieklizny rzekomej, kodujący Cre w wektorze ChR2 lub NpHR zależnym od mPFC i Cre w VTA. Fotoinhibicja szlaku VTA-mPFC zmniejszyła interakcje społeczne u myszy, które przeszły podprogową porażkę społeczną (Chaudhury i in., 2013). Co ciekawe, odkryli również, że szybkość wypalania neuronów VTA DA, które rzutują na mPFC, była znacznie zmniejszona u podatnych myszy, które otrzymały stres społeczny. Łącznie oznacza to, że uwalnianie DA w mPFC może zapobiegać rozwojowi fenotypu podatnego na depresję. Aktywacja szlaku VTA-mPFC za pośrednictwem Channelrhodopsin-2 nie wpłynęła na rozwój podatnego fenotypu po subprogowej porażce społecznej (Chaudhury i in., 2013). Jednak wielokrotna stymulacja neuronów VTA-mPFC eksprymujących ChR2 odwróciła unikanie społeczne u populacji podatnej na depresję po przewlekłej porażce społecznej (Friedman i in., 2014). Przeciwne efekty zaobserwowano w stymulowanej przez ChR2 stymulacji szlaku VTA-mPFC DA u naiwnych myszy, które nie wykazały żadnych zmian w interakcji społecznej, ale zamiast tego wykazały wzrost zachowania lękowego i uwarunkowanej niechęci do miejsca (Gunaydin i in., 2014). Razem badania te pokazują, że kierunek efektów behawioralnych zależy od stanu behawioralnego zwierzęcia. U zwierząt podatnych na depresję zmiany aktywności projekcyjnych doprowadzających DA mPFC są wystarczające, aby zwiększyć podatność na rozwój obniżonego fenotypu lub odwrócić zachowanie podobne do depresji.

Optogenetyczna kontrola mPFC i połączonych regionów mózgu znacznie poszerzyła naszą wiedzę na temat neurobiologicznych podstaw depresji (Lammel i in., 2014). W szczególności poczyniono ważne kroki w rozróżnianiu wkładu określonych projekcji efektorowych mPFC w określone behawioralne składniki symptomatologii depresyjnej, takie jak zachowania społeczne, lękowe i związane z nagrodami. Co ciekawe, badania te ujawniły również mechanizmy odporności, w tym ścieżki anatomiczne (projekcja VTA-mPFC DA) i molekularne (CCK), które mogą okazać się przydatne w walce z tym wyniszczającym zaburzeniem. W przyszłości profilowanie zmian ekspresji genów i białek w mPFC po stymulacji optogenetycznej może zapewnić wgląd w mechanizmy molekularne leżące u podstaw podatności i odporności na zachowania depresyjne i może otworzyć nowe możliwości interwencji medycznej (Lobo i in., 2012).

Pomimo tych postępów, które były możliwe dzięki narzędziom optogenetycznym, nie omówiono jeszcze kilku istotnych klinicznie kwestii. Ponieważ depresja charakteryzuje się indywidualną ekspresją fenotypową, z wszechstronną symptomatologią, ocena pojedynczego konstruktu zachowania depresyjnego i lęku przy użyciu stosunkowo uproszczonych testów behawioralnych (FST, EPM, preferencji sacharozy) może ograniczać wartość translacyjną tych wyników (Belzung et glin., 2014), argumentując za opracowaniem i wykorzystaniem modeli o zwiększonej ważności do badania stanu depresji. Co ważne, manipulacje korowe, które wpływają na interakcje społeczne u zwierząt, niekoniecznie odzwierciedlają fenotyp depresyjny, ale mogą wskazywać na mechanizmy wspierające ogólnie zachowania społeczne. Jako takie, zidentyfikowane obwody mPFC mogą również odgrywać rolę w innych stanach psychiatrycznych charakteryzujących się upośledzeniami społecznymi, np. Zaburzeniami ze spektrum autyzmu, zaburzeniami lękowymi i schizofrenią (patrz poniżej; 2012; Allsop i in., 2014). Ponadto, w zależności od odczytu behawioralnego (np. Towarzyskości lub anhedonii), interwencja optogenetyczna może mieć zróżnicowany wpływ (Albert, 2014), dalsze komplikowanie interpretacji roli określonych elementów obwodów w złożonym stanie behawioralnym. Wreszcie, zaburzenie obwodów pośredniczących w obniżeniu funkcji poznawczych spowodowanych depresją, które jest krytycznym czynnikiem podatności na wytrwałość zaburzenia, pozostaje niezbadanym obszarem dotyczącym manipulacji optogenetycznych, ale jest obiecujące dla wyjaśnienia nowych celów, które mogą być użyte do leczenia tego powszechnego zaburzenia psychicznego.

Schizofrenia

Schizofrenia charakteryzuje się wysoce niejednorodnymi objawami poznawczymi (pamięć robocza, uwaga), objawami pozytywnymi (urojenia, halucynacje) i negatywnymi (afekt płaski, anhedonia), a także zdezorganizowaną mową i nieprawidłowymi zachowaniami motorycznymi (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne, 2013). Obecna farmakoterapia dotyczy tylko niewielkiej części objawów, przy czym większość terapii ogranicza kontrolę nad deficytami związanymi z psychozą i nie jest w stanie zająć się podstawową przyczyną niepełnosprawności, tj. Spadkiem funkcji poznawczych (Ross i in., 2006; Cho i Sohal, 2014). Ponieważ patogeneza schizofrenii pozostaje niejasna i prawdopodobnie wiąże się ze złożonym układem nerwowym, optogenetyczne rozwarstwienie podstawowych substratów nerwowych i neuroadaptacje będą miały zasadnicze znaczenie dla zrozumienia tego ciężkiego i obecnie nieuleczalnego zaburzenia psychicznego (Peled, 2011; Cho i Sohal, 2014).

Wiele deficytów poznawczych towarzyszących schizofrenii, takich jak upośledzona pamięć operacyjna i epizodyczna oraz upośledzona kontrola afektywna i ocena nagrody, wywodzi się z rozregulowanej funkcji PFC, co skutkuje zmienioną łącznością z obszarami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, prążkowie i hipokamp ( Ross i in., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten i in., 2012). Istnieje kilka teorii dotyczących zmian mPFC, które powodują objawy schizofrenii, w tym zmienioną modulację dopaminergiczną, zmianę równowagi E / I i nieprawidłową aktywność oscylacyjną w zakresie częstotliwości gamma (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Podejścia optogenetyczne zaczęły odnosić się do zalet tych teorii, zapewniając przyczynowy wgląd w mechanizmy leżące u podstaw heterogenicznych objawów schizofrenii, w szczególności dysfunkcji poznawczych i nieprawidłowego przetwarzania informacji związanych z tym zaburzeniem (Wang i Carlén, 2012; Touriño i in., 2013).

Przypuszcza się, że podwójna rola dopaminy przyczynia się do rozwoju schizofrenii. W szczególności uważa się, że zwiększona transmisja DA w układzie mezolimbicznym i równoległa hipoaktywność DA w mPFC stanowią ekspresję objawów schizofrenicznych (Brisch i in., 2014; Cho i Sohal, 2014). Dodatkowo, niezrównoważona aktywacja korowych D1-R i D2-R, które mają przeciwny wpływ na pobudliwość neuronów (Beaulieu i Gainetdinov, 2011), jest uważany za kluczowy dla upośledzenia przetwarzania informacji i manifestacji zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów w schizofrenii (Seamans i Yang, 2004; Durstewitz i Seamans, 2008; Brisch i in., 2014). Zaangażowanie D2-Rs potwierdza fakt, że wszystkie leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu objawów pozytywnych schizofrenii blokują funkcję D2-R (Cho i Sohal, 2014). Ponadto, przedczołowe D2-R odgrywają kluczową rolę w procesach poznawczych, które są zaburzone w schizofrenii, w tym pamięć roboczą i bramkowanie sensomotoryczne, jak określono w przypadku zmutowanych myszy i interwencji farmakologicznych (Ralph i in., 1999; Seamans i Yang, 2004; Durstewitz i Seamans, 2008). Optogenetyczna modulacja neuronów eksprymujących D2-R w mPFC dostarczyła nowych informacji na temat funkcjonalności D2-R i ich potencjalnego wkładu w objawy schizofrenii. Wlew dożylny mPFC wektora ChR2 zależnego od Cre w myszach D2-R :: Cre umożliwił silną ekspresję ChR2 w subpopulacji komórek piramidalnych warstwy V wystających na wzgórze (Gee i in., 2012). Rejestracje ostrego wycinka wykazały, że w punkcie wyjściowym chinpirol agonista D2-R miał minimalny wpływ na aktualne wstrzyknięcia w neuronach D2-R, jednakże znaczna depolaryzacja wystąpiła, gdy stosowanie chinpirolu było ściśle poprzedzone optogenetyczną aktywacją kontralateralnego D2-R- wyrażanie neuronów projekcji mPFC, generowanie fluktuacji napięcia i wybijanie przez setki milisekund (Gee i in., 2012). Biorąc pod uwagę specyficzność ekspresji D2-R w neuronach projekcyjnych warstwy V korowo-wzgórzowej, po depolaryzacja za pośrednictwem D2-R może zwiększyć wydajność do struktur podkorowych. W warunkach patologicznych, takich jak nadreprezentacja D2-R obserwowana w schizofrenii (Seeman i Kapur, 2000) to przedłużone wzmocnienie sygnału może zwiększyć poziom szumów w mPFC, zakłócając przekazywanie informacji do obszarów podkorowych i potencjalnie zwiększając podatność na psychozę. Ponieważ uważa się, że poziom hałasu wewnątrz mPFC jest zwiększony u pacjentów ze schizofrenią (omówionych poniżej), zmniejszenie depolaryzacji zależnej od D2-R może być podstawą neurofizjologiczną dla korzystnego działania leków przeciwpsychotycznych na objawy schizofrenii. Dalsze badania z wykorzystaniem in vivo modele będą musiały zweryfikować, czy indukowana przez D2-R depolaryzacja jest zaangażowana w zaburzenia funkcji poznawczych obserwowane w schizofrenii.

Teoria równowagi E / I stanowi, że podwyższenie stosunku korowego E / I, w którym pośredniczy albo nadpobudliwość komórek piramidalnych albo hipoaktywność hamujących interneuronów, leży u podstaw behawioralnych i poznawczych objawów schizofrenii, w tym dysfunkcji społecznej (Lisman, 2012; Wang i Carlén, 2012). Skutki sieciowe i behawioralne zmienionej równowagi E / I w mPFC zostały rozwiązane przy użyciu stabilnej funkcji krokowej opsyny (SSFO), mutanta ChR2 o znacznie obniżonym czasie dezaktywacji (~ 30 min) (Yizhar i in., 2011b; Yizhar, 2012) po wzbudzeniu pojedynczym impulsem niebieskiego światła, zmniejszając w ten sposób próg zadziałania potencjału czynnościowego w neuronach wyrażających SSFO. Krótka fotoaktywacja neuronów piramidalnych mPFC wyrażających SSFO zwiększyła równowagę E / I, zaburzyła przetwarzanie informacji na poziomie komórkowym i zwiększyła rytmiczną aktywność wysokiej częstotliwości, przypominając kliniczne wskazania schizofrenii (Yizhar i in., 2011b) (patrz sekcja poniżej). Na poziomie behawioralnym te manipulacje były wystarczające do całkowitego zniesienia interakcji społecznej i odwracalnego upośledzenia nabywania pamięci o warunkowym strachu. Zwiększona równowaga E / I w pierwotnej korze wzrokowej nie zmieniała zachowań społecznych, co odnosi się do specyficzności mPFC w pośredniczeniu w tych deficytach behawioralnych. Co ciekawe, depolaryzacja mPFC GABAergicznych neuronów PV eksprymujących SSFO nie wpłynęła na interakcje społeczne i warunkowy strach (Yizhar i in., 2011b), pomimo faktu, że silnie zmniejszyło to aktywność skokową i synaptyczną. Jednakże deficyty społeczne obserwowane po fotoaktywacji komórek piramidalnych eksprymujących SSFO zostały częściowo uratowane przez koaktywację neuronów PV eksprymujących ChR2 (Yizhar i in., 2011b). Jak omówiono wcześniej, hamowanie neuronów PV mPFC może spowodować poważne deficyty pamięci roboczej (Rossi i in., 2012), podkreślając dodatkowo znaczenie właściwie zbalansowanego korowego pobudzenia. W szczególności uważa się, że podwyższona równowaga E / I w mPFC przyczynia się do zaburzeń społecznych związanych z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (Yizhar i in., 2011b), stąd te odkrycia mogą wskazywać na mechanizm patofizjologiczny, który pośredniczy w ogólnych zaburzeniach zachowań społecznych. Chociaż wykorzystanie SSFO pomaga wyjaśnić konsekwencje zaburzonej równowagi mPFC E / I na poziomie komórkowym i interakcji społecznych, zmieniona równowaga E / I w schizofrenii i autyzmie jest prawdopodobnie wynikiem nieprawidłowego mechanizmu neurorozwojowego. Stąd u pacjentów równowaga E / I jest podwyższona przez okres, który znacznie wykracza poza czas dezaktywacji obecnie dostępnych SSFO. Stosunkowo „ostre” skutki zmiany równowagi E / I u zwierząt normalnie rozwojowych należy zatem interpretować ostrożnie. Mając to na uwadze, manipulacje optogenetyczne z wykorzystaniem SSFO po raz pierwszy wykazały silne zróżnicowane skutki zmiany równowagi mPFC E / I na aktywność sieciową i zachowanie. Ponadto SSFO można wykorzystać do oceny, czy równowaga E / I jest zaburzona w innych chorobach psychicznych, w tym autyzmie, depresji i uzależnieniach, potencjalnie jednocząc etiologię tych zaburzeń (Tye i Deisseroth, 2012).

Trzecią drogą, która ma na celu wyjaśnienie deficytów poznawczych pacjentów ze schizofrenią, są rytmy gamma, oscylacje neuronowe 30 – 80 Hz, które odgrywają kluczową rolę w synchronizowaniu aktywności neuronalnej w obrębie i między obszarami, o których wiadomo, że jest wymagana dla pamięci roboczej, percepcji i uwagi (Lewis i in., 2005; Wang i Carlén, 2012) i jest prawdopodobnie ważny dla wielu innych funkcji mózgu. U pacjentów ze schizofrenią stale obserwowano nieprawidłowe oscylacje gamma, które korelują ze zmianami pamięci roboczej i kontroli poznawczej (Uhlhaas i in., 2008; Uhlhaas and Singer, 2010). Gdy funkcja neuronu fotowoltaicznego jest osłabiona, suboptymalny napęd hamujący prowadzi do desynchronizacji, przyczyniając się do zmienionego rytmu gamma i prawdopodobnie do zaburzeń pamięci roboczej związanych ze schizofrenią (Lewis i in., 2005). Zgodnie z tym pojęciem, miejscowa synteza GABA i wychwyt zwrotny są konsekwentnie zmniejszone w PFC pacjentów ze schizofrenią i ta zmiana jest specyficznie mediowana przez neurony PV, co sugeruje nieprawidłową funkcjonalność tej szczególnej populacji interneuronów (Lewis i in., 2005). Podobnie odnotowano zmniejszoną immunoreaktywność PV w PFC pacjentów ze schizofrenią (Beasley i Reynolds, 1997). Optogenetyczne badania potwierdziły kluczowe znaczenie korowych interneuronów PV w napędzaniu oscylacji gamma (Cardin i in., 2009; Sohal i in., 2009). Sohal i in. (2009) wykazało, że fotostymulacja komórek piramidalnych PFC wyrażających ChR2 wywołała oscylacje gamma in vivojednakże jednoczesne hamowanie interneuronów PV + za pośrednictwem NpHR specyficznie tłumiło moc gamma, sugerując, że stymulacja komórek piramidalnych aktywowała kolejne neurony PV. Co ważne, podczas poddawania neuronów piramidowych wejściu częstotliwości gamma, transmisja sygnału mikroukładu została poprawiona przez zmniejszenie szumu obwodu i wzmocnienie sygnałów obwodu, w tym sygnałów do lokalnych interneuronów (Sohal i in., 2009). Parwalbuminowa interneuronowa zależna od gamma neuronalna synchronizacja zależy od aktywacji receptora NMDA, ponieważ ukierunkowana delecja receptora NMDA w neuronach PV osłabiała optogenetyczną indukcję oscylacji gamma i powodowała selektywny spadek poznawczy, przypominający deficyty schizofreniczne (Carlén i in., 2012). Łącznie selektywna optogenetyczna modulacja aktywności interneuronów PV potwierdziła, że ​​ten podtyp neuronów napędza oscylacje gamma, które sekwencyjnie promują szybkie i ukierunkowane przetwarzanie informacji; „wyostrzenie” odpowiedzi korowej na sygnały sensoryczne (Wang i Carlén, 2012). Uważa się, że zmiany synchronizacji oscylacji leżą u podstaw innych stanów psychiatrycznych, w tym choroby afektywnej dwubiegunowej i autyzmu, a także padaczki (Uhlhaas i Singer, 2006; Sheline i in., 2010). Dlatego wysiłki zmierzające do dalszego wyjaśnienia adaptacji obwodów i molekuł, które przyczyniają się do nieprawidłowego generowania oscylacji neuronalnych, mają ogromne znaczenie.

Podsumowując, pierwsze manipulacje optogenetyczne obwodów mPFC przynajmniej częściowo potwierdziły istniejące teorie mające na celu wyjaśnienie mechanizmów neuropatologicznych leżących u podstaw schizofrenii. Zwiększona pobudliwość, potencjalnie w wyniku nadekspresji D2-R, skutkująca niezsynchronizowaną transmisją neuronów i upośledzonym przetwarzaniem informacji korowej, przyczynia się do objawów związanych z tym zaburzeniem. Biorąc pod uwagę wieloaspektowy i złożony charakter schizofrenii, prawdopodobnie niemożliwe będzie naśladowanie pełnego spektrum fenotypowego w modelu zwierzęcym. Chociaż manipulacje optogenetyczne w mózgu gryzoni są nieocenione dla zapewnienia nowych kierunków w tej dziedzinie badań, translacyjna wartość obserwowanych mechanizmów pozostaje wyzwaniem, którym należy się zająć w przyszłości.

Nałóg

Osoby uzależnione wykazują repertuar behawioralny ograniczony do powtarzających się cykli poszukiwania narkotyków, konsumpcji i powrotu do zdrowia po zażywaniu narkotyków, pomimo często poważnych negatywnych konsekwencji (Hyman, 2005). Uzależnienie od narkotyków jest punktem końcowym serii przejść od początkowego, hedonicznego zażywania narkotyków do zwykłego i ostatecznie kompulsywnego zażywania narkotyków, co zbiega się z długotrwałymi adaptacjami w obwodach nerwowych (Robinson i Berridge, 1993; Kalivas i Volkow, 2005). Wysoki odsetek nawrotów jest poważnym problemem w leczeniu uzależnienia, ponieważ osoby uzależnione pozostają bardzo podatne na nawroty nawet po długich okresach abstynencji (miesiące do lat) (Kalivas i O'Brien, 2008). Uważa się, że ta uporczywa podatność jest utrzymywana przez silne i trwałe skojarzone wspomnienia skutków działania leków i sygnałów środowiskowych (Hyman i in., 2006). Obwody mózgowe wspierające uzależnienie są złożone, ale liczne dowody wskazują, że mPFC odgrywa istotną rolę w rozwoju i utrzymywaniu się uzależniających zachowań (Kalivas, 2009). Dokładniej, mPFC odgrywa rolę w przypisywaniu istotności bodźcom nagradzającym, kompulsywnemu zażywaniu narkotyków, wyrażaniu wspomnień związanych z narkotykami i nawrotom w poszukiwaniu narkotyków (Van den Oever i in., 2010; Hogarth i in., 2013; Peters i in., 2013). Optogenetyczne podejście potwierdziło ważną funkcję mPFC w zwierzęcych modelach zachowań uzależniających i dostarczyło interesujących nowych informacji na temat czasowego udziału subregionów mPFC i prognoz dla NAc w kompulsywnym przyjmowaniu narkotyków i zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków.

Dowody z badań neuroobrazowych sugerują, że niedoczynność mPFC przyczynia się do utraty kontroli nad ograniczeniem spożycia u ludzi uzależnionych (Goldstein i Volkow, 2011). Hipoteza ta została ostatnio zaadresowana przy użyciu optogenetyki u szczurów, które kontynuowały samodzielne podawanie kokainy pomimo parowania nagrody kokainowej z dostarczeniem szkodliwego bodźca (wstrząs stopy). Chen i in. (2013) wykazało, że długotrwałe samopodawanie kokainy zmniejszało pobudliwość neuronów PLC, z najbardziej silnym działaniem u szczurów odpornych na awersję. Przywrócenie funkcji piramidowej PLC przez stymulację optogenetyczną złagodziło spożycie kokainy u szczurów odpornych na awersję (ryc. (Figure2A) .2A). W przeciwieństwie do tego, gdy neurony PLC były optogenetycznie wyciszone, nieodporne szczury zaangażowane w samo-podawanie kokainy w połączeniu z szokiem stóp. Badanie to wskazuje, że gdy parowanie kokainą jest powiązane z niekorzystnymi konsekwencjami, hipoaktywność komórek piramidalnych PLC przyczynia się do utraty kontroli hamowania nad kompulsywnym przyjmowaniem kokainy.

  

Rysunek 2

Optogenetyczne dowody na udział mPFC w zachowaniach uzależniających. Żółta błysk: fotoinhibicja; niebieski błysk: fotoaktywacja. ↑ = zwiększone przyjmowanie / szukanie narkotyków; ↓ = zmniejszenie przyjmowania / poszukiwania narkotyków. Wskazują manipulacje optogenetyczne ...

Interwencje farmakologiczne w modelach zwierzęcych warunkowego poszukiwania leków wskazują, że dmPFC i vmPFC różnie przyczyniają się do wyrażania tego specyficznego zachowania (Peters i in., 2009; Van den Oever i in., 2010). Podczas gdy uważa się, że aktywność dmPFC napędza poszukiwania leków, vmPFC albo promuje, albo hamuje, odpowiedzi na poszukiwania leków w zależności od rodzaju leku, który był poprzednio podawany, i wdrożenia sesji wymierania przed lekami szukającymi lekut (McLaughlin i See, 2003; Peters i in., 2008; Rogers i in., 2008; Koya i in., 2009; Willcocks i McNally, 2013; Lubbers i in., 2014). W rzeczywistości kilka linii dowodów sugeruje, że ILC pośredniczy w konsolidacji i ekspresji pamięci wymierania (Peters i in., 2008; LaLumiere i in., 2010) i jako takie, zahamowanie tego regionu po uczeniu się o wygaszeniu wywołuje ekspresję pierwotnej odpowiedzi na poszukiwania kokainy. Optogenetyczna manipulacja vmPFC rozszerzyła te odkrycia, pokazując, że komórki piramidy vmPFC rzeczywiście przyczyniają się do ekspresji i wyginięcia warunkowego poszukiwania kokainy, ale w sposób zależny od czasu (Van den Oever i in., 2013; Postać Figure2B) .2B). Aktywacja komórek piramidy vmPFC za pośrednictwem Channelrhodopsin-2 ułatwiła wygaśnięcie pamięci preferencji miejsca (CPP) uwarunkowanej kokainą tylko wtedy, gdy zastosowano fotostymulację 3 tydzień po, ale nie dzień 1 po kondycjonowaniu. Zgodnie z tą obserwacją zahamowanie tych neuronów za pośrednictwem NpHR blokowało ekstynkcję pamięci CPP 3 tygodnie po kondycjonowaniu. Zaskakująco, fotoinhibicja selektywnie osłabiała ekspresję jednodniowej pamięci kokainy 1. Optogenetyczne manipulowanie komórkami piramidowymi wskazywało na czasową reorganizację obwodów, która kontroluje ekspresję wspomnień związanych z kokainą oraz zróżnicowaną rolę vmPFC w regulacji warunkowego poszukiwania kokainy w czasie.

Badania optogenetyczne potwierdziły, że aktywność PLC jest wymagana do przywrócenia poszukiwania kokainy u zgaszonych zwierząt. Podobnie jak w przypadku inaktywacji farmakologicznej, fotoinhibicja neuronów PLC (z zastosowaniem nieselektywnego promotora) zmniejszyła pobudzone kokainą przywrócenie poszukiwania kokainy (Stefanik i in., 2013). Ponadto ta sama grupa wykazała, że ​​szlak BLA-PLC jest krytycznie zaangażowany w przywrócenie poszukiwania kokainy poprzez optyczne hamowanie presynaptycznych terminali BLA w PLC (Stefanik i Kalivas, 2013). Optogenetyczne hamowanie neuronów piramidowych dmPFC osłabiało także wywołane stresem przywrócenie smacznego pożywienia u szczurów (Calu i in., 2013), sugerując, że różne modalności aktywują obwody dmPFC, aby wywołać przywrócenie poszukiwania nagrody. Ponadto pokazuje to, że aktywność PLC napędza przywracanie kokainy i naturalnego poszukiwania nagrody, podczas gdy zwiększona aktywność tych samych neuronów tłumi kompulsywne zażywanie kokainy (Chen i in., 2013). Przeciwna funkcja PLC może zależeć od obecności lub nieobecności kokainy w testach operacyjnych. Potwierdza to obserwacja, że ​​fotoinhibicja komórek piramidowych PLC zwiększyła samopodawanie kokainy i osłabiła przywrócenie poszukiwania kokainy u szczurów, które były poddawane harmonogramowi przyjmowania kokainy o wysokiej częstotliwości (Martín-García i in., 2014). Interneurony GABAergiczne nie zostały jeszcze zmanipulowane w modelach uzależnień, ale ostatnio zbadano rolę interneuronów PV w naturalnej nagrodzie (sacharozie). Aktywacja interneuronów PLC PV za pośrednictwem Channelrhodopsin-2 nie wpływała na zdobycie nagrody za samo-podawanie sacharozy, ale przyspieszyła wygaszanie poszukiwania nagrody poprzez hamowanie aktywności sieci PL (Sparta i in., 2014). To, czy aktywność PV PLC wpływa również na wygaszanie poszukiwania leków, pozostaje tematem przyszłych badań.

Poprzez integrację danych wejściowych ze źródeł takich jak BLA, VTA i HPC i przenoszenie wyjścia pobudzającego do NAc, uważa się, że mPFC wywiera kontrolę nad obwodami silnika, regulując reakcję na leki i bodźce związane z lekiem (Kalivas i in., 2005). Regiony grzbietowe mPFC wystają głównie do grzbietowo-bocznego prążkowia i rdzenia NAc, podczas gdy obszary brzuszne są głównie skierowane na grzbietowo-przyśrodkową prążkowię i powłokę NAc (Voorn i in., 2004). Peksperymenty związane z rozłączeniem w ramach harmakologii rzeczywiście pociągnęły za sobą rdzeń dmPFC-NAc i szlak powłoki vmPFC-NAc w poszukiwaniu kokainy i heroiny wywołanych przez leki i sygnały (McFarland i in., 2003; LaLumiere i Kalivas, 2008; Peters i in., 2008; Bossert i in., 2012), ale przy tej metodzie nie można wykluczyć wpływu na ścieżki pośrednie. Fotoinhibitowanie presynaptycznych terminali PLC w rdzeniu NAc osłabiało pobudzone kokainą przywrócenie poszukiwania kokainy (Stefanik i in., 2013), potwierdzając, że monosynaptyczna projekcja glutaminergiczna z PLC do rdzenia NAc ma krytyczną rolę w tej reakcji behawioralnej. Optogenetyczne dowody na zaangażowanie szlaku powłoki mPFC-NAc zapewniono przez modulację optyczną terminali ILC w wycinkach mózgu NAc uzyskanych od zwierząt, które były eksponowane na kokainę (Suska i in., 2013). Ujawniło to, że presynaptyczny wkład terminali mPFC w powłokę NAc został wzmocniony po abstynencji krótkoterminowej (dzień 1) i długoterminowej (dni 45) od warunkowej i warunkowej ekspozycji na kokainę, ale dopiero po ekspozycji warunkowej to wzmocnienie znacznie wzrosło z biegiem czasu. Wzmocnienie presynaptyczne spowodowane było raczej wzrostem prawdopodobieństwa uwalniania glutaminianu niż zwiększeniem wielkości kwantowej uwalniania glutaminianu lub liczbą miejsc aktywnego uwalniania (Suska i in., 2013). Co ciekawe, ekspozycja na kokainę nie wpłynęła na transmisję presynaptyczną w projekcji powłoki BLA-NAc (Suska i in., 2013), sugerując, że dane wejściowe z mPFC są preferowane w stosunku do danych wejściowych BLA po podaniu kokainy. W eleganckim badaniu Ma et al. (2014) wykazano, że samokontrola kokainy indukowała ciche synapsy w szlaku mPFC-NAc. Co ciekawe, ciche synapsy w szlaku powłoki ILC-NAc dojrzewały przez rekrutację pozbawionego GluA2 AMPA-R (obserwowanego w dniu 45 abstynencji), podczas gdy ciche synapsy w szlaku rdzenia PLC-NAc rekrutowały AMPA-R zawierające GluA2. Receptory kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowego pozbawione podjednostki GluA2 są przepuszczalne dla wapnia, mają większą przewodność kanałową, wykazują szybszą kinetykę dezaktywacji kanału i tym samym przyczyniają się do szybkiej sygnalizacji synaptycznej, homeostatycznego skalowania synaptycznego i wyspecjalizowanych postaci plastyczność krótko- i długoterminowa (dla doskonałego przeglądu patrz Isaac i in., 2007). Optogenetycznie wywołana długotrwała depresja (1 Hz dla 10 min) ponownie wprowadziła cichą synapsę w obu szlakach, ale to albo wzmocniło (powłoka ILC-NAc) albo zmniejszyło (rdzeń PLC-NAc), a następnie poszukiwało kokainy (Ma i in., 2014), dalsze wspieranie różnicowych ról dmPFC i vmPFC w tym zachowaniu.

Główna populacja komórek w NAc składa się z GABAergicznych średnich kolczastych neuronów (MSN), które można podzielić na populację eksprymującą D1-R i D2-R, łącznie obejmującą ~ 90-95% wszystkich neuronów NAc (Lobo i in., 2006). Selektywna ekspresja ChR2 w każdej populacji MSN NAc wykazała, że ​​aktywacja neuronów D1-R wzmacniała uczenie się z nagrody kokainy w paradygmacie CPP, podczas gdy aktywacja neuronów D2-R miała odwrotny efekt (Lobo i in., 2010). Fotostymulacja terminali mPFC w rdzeniu NAc specyficznie indukowała ekspresję ΔFosB w neuronach D1-R, podczas gdy w powłoce NAc ekspresję ΔFosB indukowano zarówno w podtypach D1-R, jak i D2-R (Lobo i in., 2013). Sugeruje to, że rozkład terminali mPFC na neurony NAc różni się dla powłoki i rdzenia (Lobo i in., 2013). Będzie to jednak wymagało sprawdzenia przez zapisy całokomórkowe. Funkcjonalne znaczenie projekcji MSP mPFC na NAc D1-R wykazali Pascoli i in. (2012) który wykazał, że fotostymulacja niskiej częstotliwości (1 Hz) szlaku powłoki ILC-NAc odwróciła nie warunkowe indukowane kokainą wzmocnienie synaptyczne w neuronach D1-R i uczulenie narządu ruchu. Niedawno ta sama grupa zastosowała optogenetykę do ujawnienia obecności AMPA-R pozbawionej GluA2 w projekcji 1 D1-R MSN ILC-NAc po miesiącu samodzielnego podawania kokainy (Pascoli i in., 2014). Fotostymulacja tego szlaku przy 13 Hz, ale nie 1 Hz, odwróciła adaptacje synaptyczne po samopodawaniu kokainy i zniosła poszukiwania kokainy wywołane przez sygnał. Autorzy spekulowali, że do tego efektu potrzebna była stymulacja 13-Hz, ponieważ wywołuje ona długotrwałą depresję za pośrednictwem mGluR, skuteczny mechanizm usuwania synaptycznych GluA2 pozbawionych AMPA-R (Lüscher i Huber, 2010). Jednak odkrycie to przeczy obserwacjom Ma i in. (2014); (omówione powyżej). Różnice w specyficzności obwodu (optogenetyczna modulacja projekcji na neurony D1-R) vs. prognozy dla wszystkich neuronów MSN z powłoką NAc) oraz w schemacie samo-podawania kokainy mogą wyjaśniać przeciwne efekty obserwowane w tych badaniach.

Szlak mPFC-NAc, oprócz bycia zaangażowanym w nawrót do poszukiwania leków, jest zaangażowany w kompulsywne oporne na alkohol spożywanie alkoholu. Fotoinhibicja projekcji rdzenia dmPFC-NAc zmniejszyła spożycie alkoholu w połączeniu z awersyjnymi bodźcami o różnych modalnościach sensorycznych i różnych metodach przyjmowania (Seif i in., 2013). Fotoinhibicja nie miała wpływu na spożycie alkoholu, gdy nie było sparowane z niekorzystną konsekwencją, sugerując, że ta droga dominuje w organizowaniu opornych na kompulsje, kompulsywnych aspektów alkoholizmu, w których spożyciu często towarzyszy konflikt lub wyzwanie (Tiffany i Conklin, 2000). Wyniki te są jednak sprzeczne z odkryciem, że fotoinhibicja PLC zwiększa pobór kokainy oporny na awersję (Chen i in., 2013), sugerując, że PLC może regulować w różny sposób kompulsywne spożywanie alkoholu i kokainy.

Zaangażowanie szlaku mPFC-NAc w zdobywanie nagrody i samodzielnego podawania leków zbadano również za pomocą metod optogenetycznych. Stuber i in. (2011) stwierdzili, że aktywacja optyczna projekcji powłoki mPFC-NAc (20 Hz) nie wspierała nabywania zachowań autostymulacji operanta (aktywne odpowiedzi wyzwalały impulsy światła dostarczane do presynaptycznych terminali mPFC w NAc), pomimo faktu, że aktywacja optyczna projekcja mPFC wywołała EPSC w NAc. Kolejne badanie wykazało, że zwierzęta uzyskują optyczną autostymulację szlaku powłoki mPFC-NAc, gdy częstotliwość stymulacji wzrasta do 30 Hz (Britt i in., 2012). Stąd projekcja glutaminergiczna z mPFC do NAc może wywoływać jedynie wybijanie MSN i wzmacniać zachowanie z silną aktywacją mPFC lub gdy poziomy DA w NAc są podwyższone równolegle. Dokładne miejsce stymulacji w mPFC może mieć kluczowe znaczenie dla osiągnięcia tego efektu, biorąc pod uwagę, że uważa się, że ILC ma silniejszą projekcję dla powłoki NAc niż PLC (Voorn i in., 2004). Tak jak w wyżej wspomnianych badaniach ekspresja ChR2 nie była specjalnie ukierunkowana na PLC lub ILC, pozostaje ustalić, czy istnieje różnica w sile obu ścieżek, aby wywołać gwałtowne uderzenie w powłokę MSN powłoki NAc i wzmocnić zachowanie poszukujące nagrody.

Zgodnie z tradycyjnymi technikami interwencyjnymi, manipulacje optogenetyczne obwodów mPFC w modelach uzależnienia od gryzoni potwierdziły krytyczne zaangażowanie tego regionu w regulowanie zachowań związanych z zażywaniem narkotyków i poszukiwaniem leków oraz dalsze wspieranie segregacji funkcjonalnej wzdłuż osi grzbietowo-brzusznej mPFC. Ponadto modulacja specyficzna dla ścieżki dostarczyła nowych informacji na temat roli prognoz BLA-PLC i mPFC-NAc. W szczególności stymulacja optyczna terminali aksonalnych PLC i ILC w preparatach ostrego wycinka mózgu rdzenia i powłoki NAc wykazała indukowane kokainą specyficzne dla szlaku neuroadaptacje, które można odwrócić przy użyciu określonych częstotliwości fotoaktywacji (Pascoli i in., 2012, 2014; Ma i in., 2014). Może to stwarzać możliwości odwrócenia neuroadaptacji wywołanych przez DBS u uzależnionych. Jednakże, ponieważ stymulacja elektryczna wpływa na aktywność neuronalną w sposób nieselektywny, skuteczność translacji do DBS pozostaje nierozwiązana i wymaga dalszych badań.

Mariana R. Matos jest finansowana przez EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker są częściowo finansowane z grantu przyznanego konsorcjum NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga jest częściowo finansowany z funduszu sprawdzającego koncepcję NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever jest finansowany z grantu ZonMw VENI (916.12.034) i grantu Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Czasowo precyzyjna kontrola sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Nature 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Rozświetl swoje życie: optogenetyka dla depresji? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Układy kory przedczołowej serotoniny w fenotypach lęku i depresji: kluczowa rola ekspresji receptora 5-HT1A przed i po synaptyce. Z przodu. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Sprzężenie zwrotne korowo-wzgórzowe i przetwarzanie sensoryczne Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetyczne spojrzenie na związek między zachowaniami związanymi z lękiem a deficytami społecznymi. Z przodu. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Przyśrodkowa kora przedczołowa określa, w jaki sposób regulacja stresora wpływa na zachowanie i jądro grzbietowe. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne (2013). Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Drogi sygnalizujące stres, które upośledzają strukturę i funkcję kory przedczołowej. Nat. Ks. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulacja myśli: elastyczność i podatność w synapsach przedczołowej sieci korowej. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​i in. . (2008). Terminologia Petilla: nazewnictwo cech interneuronów GABAergicznych kory mózgowej. Nat. Ks. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Pamięć robocza. Science 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Neurony immunoreaktywne wobec parwalbumin są zmniejszone w korze przedczołowej schizofreników. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fizjologia, sygnalizacja i farmakologia receptorów dopaminy. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Objawy depresji i poznawcza kontrola sygnałów emocji: funkcjonalne badanie rezonansu magnetycznego. Neuroscience 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetyka do badania obwodów zachowań typu strachu i depresji: krytyczna analiza. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Noradrenergiczna modulacja pobudzenia. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Rola rzutów z brzusznej środkowej kory przedczołowej na skorupę jądra półleżącego w wywołanym kontekstem przywróceniu poszukiwania heroiny. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Milisekundowa skala czasu, genetycznie ukierunkowana optyczna kontrola aktywności neuronowej. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Rola dopaminy w schizofrenii z perspektywy neurobiologicznej i ewolucyjnej: staroświecka, ale wciąż modna. Z przodu. Psychiatria 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptyczny i behawioralny profil wielu wejść glutaminergicznych do jądra półleżącego. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetyczne hamowanie grzbietowej przyśrodkowej kory przedczołowej osłabia wywołane stresem przywrócenie smacznego pożywienia u samic szczurów. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Prowadzenie szybko rosnących komórek indukuje rytm gamma i kontroluje reakcje sensoryczne. Nature 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Kluczowa rola receptorów NMDA w interneuronach parwalbumin dla indukcji i zachowania rytmu gamma. Mol. Psychiatria 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Podniecenie tuningowe dzięki optogenetycznej modulacji neuronów locus coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetyczna inaktywacja modyfikuje zachowanie małpiego widzenia. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetyczna modulacja zstępujących preortokortycznych danych wejściowych do grzbietowej gwałtowności dwukierunkowo zniekształca wybory społeczne po klęsce społecznej. Z przodu. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Kora przedczołowa brzuszno-przyśrodkowa reguluje zachowania podobne do depresyjne, a u szczurów szybki ruch gałek ocznych. Neuropharmacology 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, i in. . (2013). Szybka regulacja zachowań związanych z depresją poprzez kontrolę neuronów dopaminowych śródmózgowia. Nature 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Ratowanie indukowanej kokainą hipoaktywności kory przedczołowej zapobiega kompulsywnemu poszukiwaniu kokainy. Nature 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptyczne kodowanie wygaszania strachu w obwodach mPFC-ciała migdałowatego. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetyczne podejścia do badania szlaków nerwowych związanych ze schizofrenią i zaburzeniami pokrewnymi. Szum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Dwa typy receptorów nikotynowych pośredniczą w pobudzeniu warstwy korowej I neuronów wewnętrznych. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinergiczna modulacja uwagi wzrokowej i pamięci roboczej: dysocjujące efekty zmian podstawnych przodomózgowia 192-IgG-saporin i wlewy przedczołowe skopolaminy. Uczyć się. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Mechanizmy neurokognitywne w depresji: implikacje dla leczenia. Annu. Ks. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Obwody neuronalne przyśrodkowej kory przedczołowej w zachowaniu strachu. Neuroscience 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Przedwczesne paralbuminę interneurony kształtują aktywność neuronalną, aby napędzać ekspresję strachu. Nature 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Dezaktywacja kory przedczołowej infralimbic przywraca reakcję ukierunkowaną na cel u przetrenowanych szczurów. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Działanie przeciwdepresyjne stymulacji optogenetycznej przyśrodkowej kory przedczołowej. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Wzmocniona kontrola obwodów 1 w korze przedczołowej. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresja a tożsamość społeczna: przegląd integracyjny. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub przed drukiem]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Nowe technologie do badania roli zespołów neuronalnych w narkomanii i strachu. Nat. Ks. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., i in. . (2007). Przewlekły stres społeczny hamuje proliferację komórek w korze przedczołowej przyśrodkowej dorosłych: asymetria półkulowa i odwrócenie w wyniku leczenia fluoksetyną. Neuropsychofarmakologia 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Nowe spojrzenie na klasyfikację i nazewnictwo korowych interneuronów GABAergicznych. Nat. Ks. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Kontrolowanie mózgu światłem. Sci. Rano. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Neuromodulacja specyficzna dla danego obwodu w korze przedczołowej. Z przodu. Obwody neuronowe 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Neuronowe korelaty podejścia społecznego i wycofania u pacjentów z dużą depresją. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Przewlekły stres powoduje reorganizację frontostriatalną i wpływa na podejmowanie decyzji. Science 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Optogenetyczny zestaw narzędzi przeznaczony dla naczelnych. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Mechanizmy neuronalne poznawczego modelu depresji. Nat. Ks. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Obwody neuronalne kory nowej. Annu. Ks. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Wpływ antagonistów dopaminy na czas dwóch interwałów. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Przyśrodkowe zmiany przedczołowe i neostriatalne zakłócają działanie u operanta opóźnionego naprzemiennego zadania u szczurów. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Dwustanowa teoria funkcji dopaminy w korze przedczołowej, mająca znaczenie dla genotypów katechol-o-metylotransferazy i schizofrenii. Biol. Psychiatria 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Rola przyśrodkowej kory przedczołowej w pamięci i podejmowaniu decyzji. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Zmienione przetwarzanie zakłóceń emocjonalnych w obwodach mózgowych afektywnych i poznawczo-kontrolnych w dużej depresji. Biol. Psychiatria 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Zwiększenie mechanizmów depresji w neuronach dopaminowych śródmózgowia osiąga odporność homeostatyczną. Science 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Kora przedczołowa u szczura: projekcje do podkorowych ośrodków autonomicznych, motorycznych i limbicznych. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Aktywność synaptyczna ujawnia modulację receptora dopaminy D2 specyficznej klasy neuronów piramidowych warstwy V w korze przedczołowej. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetycznie indukowane zmiany sieci behawioralnej i funkcjonalnej u naczelnych. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Ślad i kontekstowe warunkowanie strachowe wymagają aktywności neuronalnej i zależnej od receptora NMDA transmisji w przyśrodkowej korze przedczołowej. Uczyć się. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Pojedyncze neurony w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura wykazują toniczne i fazowe kodowanie podczas śladowego warunkowania strachowego. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Aktywność przedczołowa łączy w pamięci nienakładające się zdarzenia. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunkcja kory przedczołowej w uzależnieniu: wyniki neuroobrazowania i implikacje kliniczne. Nat. Ks. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). Reaktywność osi HPA: mechanizm leżący u podstaw powiązań między 5-HTTLPR, stresem i depresją. Biol. Psychiatria 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Strategie celowania i odczytu dla szybkiej optycznej kontroli nerwowej in vitro i in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Anatomiczne związki kory przedczołowej ze strukturami limbicznymi i zwojami podstawnymi. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., i in. . (2014). Naturalna dynamika projekcji neuronalnej leżąca u podstaw zachowań społecznych. Cell 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Wpływ różnych parametrów stymulacji na odpowiedź antydepresyjną podobną do głębokiej stymulacji mózgu kory przyśrodkowej u szczurów. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., i in. . (2010b). Działanie przeciwdepresyjne podobnej stymulacji mózgu przyśrodkowej kory przedczołowej u szczurów. Biol. Psychiatria 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Głęboka stymulacja mózgu odwraca zachowanie anhedoniczne w przewlekłym modelu depresji: rola serotoniny i neurotroficznego czynnika pochodzącego z mózgu. Biol. Psychiatria 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., i in. . (2011). Optyczny tłumik nerwowy o wysokiej czułości na światło: opracowanie i zastosowanie do optogenetycznej kontroli kory naczelnych innych niż człowiek. Z przodu. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Optyczna kontrola dynamiki neuronalnej w nieludzkim mózgu naczelnych w milisekundach. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• MC słuchu, Zink AN, Wickman K. (2012). Adaptacje wywołane kokainą w metabolotropowych sygnałach hamujących w układzie mezokortykolimbicznym. Ks. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Przyśrodkowa kora przedczołowa u szczura: dowody na rozróżnienie grzbietowo-brzuszne w oparciu o cechy funkcjonalne i anatomiczne. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mechanizmy uczenia się asocjacyjnego stanowiące podstawę przejścia z rekreacyjnego używania narkotyków na uzależnienie. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomiczna analiza aferentnych projekcji do przyśrodkowej kory przedczołowej u szczura. Strukturę mózgu. Funkt. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Rozbiór ex vivo optogenetycznie aktywowanych mPFC i wejść hipokampa do neuronów w podstawno-bocznej części ciała migdałowatego: implikacje dla strachu i pamięci emocjonalnej. Z przodu. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., i in. . (2005). Heterogeniczność kręgosłupa dendrytycznego determinuje specyficzną dla aferentności plastyczność Hebbow w ciele migdałowatym. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Uzależnienie: choroba uczenia się i pamięci. Rano. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuralne mechanizmy uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanej z nagrodami. Annu. Ks. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Rola podjednostki GluR2 w funkcji receptora AMPA i plastyczności synaptycznej. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadic ruchy oczu wywołane przez optogenetyczną aktywację naczelnych V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulacja przyśrodkowej aktywności kory przedczołowej z wykorzystaniem zapisów in vivo i optogenetyki. Mol. Mózg 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Neurofizyka świadomości. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Hipoteza homeostazy glutaminianowej. Nat. Ks. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności. Neuropsychofarmakologia 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Rano. J. Psychiatry 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Niewykonalna motywacja w uzależnieniu: patologia w transmisji glutaminianu przedczołowo-półleżącego. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordynacja działań i nawyków w przyśrodkowej korze przedczołowej szczurów. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neuronowe korelaty interwałów czasowych w korze przedczołowej gryzoni. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Uszkodzenie przyśrodkowej kory przedczołowej i jądra podwzgórza selektywnie wpływa na zachowanie podobne do depresji u szczurów. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Funkcjonalna neuroanatomia depresji: wyraźna rola brzuszno-przyśrodkowej i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Rola brzusznej środkowej kory przedczołowej w inkubacji głodu kokainowego. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., i in. . (2013). Korowa kontrola sieci afektywnych. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Wyraźne behawioralne i sieciowe korelacje dwóch typów interneuronów w korze przedczołowej. Nature 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Uwalnianie glutaminianu w jądrze półleżącym jest niezbędne do poszukiwania heroiny. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Kora infralimbiczna reguluje utrwalanie wymierania po samodzielnym podaniu kokainy. Uczyć się. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Postęp w zrozumieniu zaburzeń nastroju: optogenetyczny rozbiór obwodów nerwowych. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM i in. . (2014). Medialne przedczołowe neurony dopaminowe D1 kontrolują przyjmowanie pokarmu. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Obwody emocji w mózgu. Annu. Ks. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Neurony piramidowe w korze przedczołowej otrzymują specyficzne dla podtypu formy wzbudzenia i hamowania. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADD: nowe narzędzia do odkrywania i rozwoju leków. Lek Discov. Dzisiaj 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Klasa neuronów GABAergicznych w korze przedczołowej wysyła projekcje dalekiego zasięgu do jądra półleżącego i wywołuje ostre unikanie. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Neurony hamujące korę i schizofrenia. Nat. Ks. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Wzbudzenie, zahamowanie, lokalne oscylacje lub pętle na dużą skalę: co powoduje objawy schizofrenii? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mały JP, Carter AG (2012). Subkomórkowa łączność synaptyczna neuronów piramidalnych warstwy 2 w przyśrodkowej korze przedczołowej. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mały JP, Carter AG (2013). Mechanizmy synaptyczne leżące u podstaw silnej wzajemnej łączności między przyśrodkową korą przedczołową a jądrem podstawy ciała bocznego. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetyczna stymulacja engramu hipokampa aktywuje pamięć o strachu. Nature 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D. i in. . (2010). Specyficzna dla komórek utrata sygnalizacji BDNF naśladuje optogenetyczną kontrolę nagrody kokainowej. Science 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). Profilowanie macierzy FACS podtypów neuronów w projekcjach prążkowia u młodych i dorosłych mózgów myszy. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potencjalna użyteczność optogenetyki w badaniu depresji. Biol. Psychiatria 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA i in. . (2013). Indukcja ΔFosB w podtypach kolczastego neuronu prążkowia w odpowiedzi na przewlekłe bodźce farmakologiczne, emocjonalne i optogenetyczne. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Przedczołowy typ kwasu gamma-aminomasłowego, insercja receptora, kontroluje nawroty wywołane cue do poszukiwania nikotyny. Biol. Psychiatria 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nowe spojrzenie na terapeutyczny potencjał kanałów Girk. Trendy Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Grupa 1 zależna od mGluR synaptyczna długotrwała depresja: mechanizmy i implikacje dla obwodów i chorób. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., i in. . (2014). Dwukierunkowa modulacja inkubacji głodu kokainowego poprzez cichą przebudowę kory przedczołowej opartą na synapsie na projekcje półleżące. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Neurogeneza stresu, serotoniny i hipokampa w związku z depresją i działaniem przeciwdepresyjnym. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Mózg kontekstowy: implikacje warunkowania strachu, wymarcia i psychopatologii. Nat. Ks. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Częstość samokontroli kokainy wpływa na poszukiwanie leku u szczura: dowody optogenetyczne na rolę kory prelimbicznej. Neuropsychofarmakologia 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Zasady stosowania narzędzi optogenetycznych pochodzących z bezpośredniej analizy porównawczej opsyn drobnoustrojowych. Nat. Metody 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., i in. . (2005). Głęboka stymulacja mózgu dla depresji opornej na leczenie. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Przedczołowe uwalnianie glutaminianu do rdzenia jądra półleżącego pośredniczy w wywołanym kokainą przywróceniu zachowania poszukiwania leku. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Patrz RE (2003). Selektywna inaktywacja grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej i podstawy boczno-bocznej ciała migdałowatego osłabia warunkowe przywrócenie wygasłych zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Od map do mechanizmów poprzez neuroobrazowanie schizofrenii. Nature 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neurony w pamięci sygnałów przyśrodkowej kory przedczołowej z powodu wygaszania strachu. Nature 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Wymieranie strachu jako model neurologii translacyjnej: dziesięć lat postępu. Annu. Rev. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Integracyjna teoria funkcji kory przedczołowej. Annu. Ks. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Różnicowy udział grzbietowej i brzusznej przyśrodkowej kory przedczołowej w pozyskiwaniu i wygaszaniu warunkowanego strachu u szczurów. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Dysfunkcja poznawcza w depresji: neurochirurystyka i nowe strategie terapeutyczne. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Przedczołowa sygnalizacja dopaminy D1 jest wymagana do kontroli czasowej. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Modele zwierzęce zaburzeń neuropsychiatrycznych. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastujące formy wywoływanych kokainą składników kontroli plastyczności nawrotu. Nature 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Odwrócenie wywoływanego przez kokainę wzmocnienia synaptycznego resetuje wywołane lekami zachowanie adaptacyjne. Nature 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Optogenetyczna kontrola neuronów w schizofrenii. Med. Hipotezy 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Obwody wygaszania z powodu strachu i uzależnienia nakładają się w korze przedczołowej. Uczyć się. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic kora przedczołowa jest odpowiedzialna za hamowanie poszukiwania kokainy u wygasłych szczurów. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Ukierunkowanie na wspomnienia kokainy i heroiny: rozbieżne role w brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej. Trendy Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Mapowanie obwodów wspomaganych kanałowo-2 dla projekcji połączeń granicznych dalekiego zasięgu. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Dopamina D2, ale nie D3 lub D4, podtyp receptora ma zasadnicze znaczenie dla zakłócenia hamowania prepulse wytwarzanego przez amfetaminę u myszy. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Stymulacja receptorów adrenergicznych Alpha2A poprawia przedczołową korową regulację zachowania poprzez hamowanie sygnalizacji cAMP u starzejących się zwierząt. Uczyć się. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Różnicowa regulacja funkcji czołowo-wykonawczej przez monoaminy i acetylocholinę. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiająca. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Patrz RE (2008). Układ nerwowy będący podstawą przywrócenia zachowania poszukującego heroiny w zwierzęcym modelu nawrotu. Neuroscience 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Podwójne strumienie aferentnych słuchu celują w wiele domen w korze przedczołowej naczelnych. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologia schizofrenii. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Podwyższenie noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej szczura w przestrzennej pamięci roboczej. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Mechanizmy korowe przedczołowe leżące u podstaw opóźnionej zmiany u myszy. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remisja dużej depresji w głębokiej stymulacji mózgu bocznego habenula u pacjenta opornego na leczenie. Biol. Psychiatry 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Główne cechy i mechanizmy modulacji dopaminy w korze przedczołowej. Wałówka. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofrenia: więcej dopaminy, więcej receptorów D2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Aktywacja korowa hiperpolaryzacji aktywnej hiperpolaryzacji półleżącej pośredniczy w przyjmowaniu alkoholu odpornego na awersję. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Organizacja topograficzna eferentnych projekcji przyśrodkowej kory przedczołowej u szczura: wstępne badanie traktu z leucoaglutyniną Phaseolus vulgaris. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Rezonansowy funkcjonalny MRI w depresji demaskuje zwiększoną łączność między sieciami poprzez węzeł grzbietowy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Zmotywowane działanie: nowe światło na układy przedczołowo-neuromodulacyjne. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Dysocjujące role kory prelimbicznej i infralimbicznej, hipokampa brzusznego i ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego w ekspresji i wygaszaniu warunkowanego strachu. Neuropsychofarmakologia 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Przejściowa inaktywacja kory infralimbicznej wywołuje u szczurów działanie podobne do działania przeciwdepresyjnego. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Podwójny widok operatora na nawykowe zachowanie odzwierciedlające dynamikę korową i prążkowia. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Odwracalna kontrola online nawykowego zachowania poprzez zaburzenia optogenetyczne przyśrodkowej kory przedczołowej. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Wgląd w oscylacje korowe wynikające z badań optogenetycznych. Biol. Psychiatria 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Neurony parwalbumin i rytmy gamma zwiększają wydajność obwodów korowych. Nature 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psychobiologia depresji i odporności na stres: implikacje dla profilaktyki i leczenia. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktywacja interneuronów przedczołowych korowych parvalbumin ułatwia wygaszanie zachowań szukających nagrody. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Budowa wszczepialnych włókien optycznych do długotrwałej manipulacji optogenicznej w obwodach nerwowych. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetyczne wycięcie podstawno-bocznych projekcji ciała migdałowatego podczas przywracania wywołanego przez cue poszukiwania kokainy. Z przodu. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetyczne hamowanie poszukiwania kokainy u szczurów. Nałogowiec. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Obwody świetlne odpowiednie dla zaburzeń psychicznych z optogenetyką. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Narzędzia chemogenetyczne do badania funkcji mózgu. Annu. Ks. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. i in. . (2011). Transmisja pobudzająca z ciała migdałowatego do jądra półleżącego ułatwia poszukiwanie nagrody. Nature 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektywne presynaptyczne wzmocnienie kory przedczołowej na ścieżkę jądra półleżącego przez kokainę. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Model przetwarzania poznawczego głodu alkoholu i kompulsywnego używania alkoholu. Uzależnienie 95 (Suppl. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetyka w chorobach psychicznych. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Postrzegany stres przewiduje zmianę przetwarzania nagród i sprzężeń zwrotnych w przyśrodkowej korze przedczołowej. Z przodu. Szum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Ponowne rozważenie anhedonii w depresji: lekcje z neurobiologii translacyjnej. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetyczne badanie obwodów nerwowych leżących u podłoża choroby mózgu w modelach zwierzęcych. Nat. Ks. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmakologia i farmakologia behawioralna mezokortykalnego układu dopaminowego. Wałówka. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Synchronizacja neuronów w zaburzeniach mózgu: znaczenie dla dysfunkcji poznawczych i patofizjologii. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Nieprawidłowe oscylacje nerwowe i synchronizacja w schizofrenii. Nat. Ks. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Rola oscylacji i synchronizacji w sieciach korowych i ich domniemane znaczenie dla patofizjologii schizofrenii. Schizophr. Byk. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Czy szczury mają kory przedczołowej? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Komórki piramidalne brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej mają czasową dynamiczną rolę w przywoływaniu i wygaszaniu pamięci związanej z kokainą. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Mechanizmy plastyczności kory przedczołowej w poszukiwaniu leków i nawrotach. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Działanie przeciwdepresyjne korowej głębokiej stymulacji mózgu zbiega się z pro neuroplastycznymi adaptacjami układów serotoninowych. Biol. Psychiatria 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Różnicowe projekcje kory infralimbicznej i prelimbicznej u szczura. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Interakcje między przyśrodkową korą przedczołową, hipokampem i wzgórzem linii środkowej w przetwarzaniu emocjonalnym i poznawczym u szczura. Neuroscience 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Obwód kory przedczołowej dla zachowań związanych z depresją i lękiem, w których pośredniczy cholecystokinina: rola ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Hamowanie przedniej kory przedczołowej zaburza kontrolę nad emocjonalnymi działaniami społecznymi. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Nakręcenie wiru na grzbietowo-brzuszny podział prążkowia. Trendy Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetyczna dysekcja światła korowego przetwarzającego informacje na temat schizofrenii. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Projekcja neuronalna kory przedczołowej-pnia mózgu, która kontroluje reakcję na wyzwanie behawioralne. Nature 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Rola przyśrodkowej kory przedczołowej w wygaszaniu i przywracaniu poszukiwania alkoholu u szczurów. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Neurobiologia depresji i działanie przeciwdepresyjne. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Światowa Organizacja Zdrowia (2012). Arkusz informacji o depresji nr 290. Dostępne online pod adresem: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Dostęp do sierpnia 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetyczne spojrzenie na funkcję zachowania społecznego. Biol. Psychiatria 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetyka w układach neuronowych. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ i in. . (2011b). Wzbudzenie kory / równowaga hamowania w przetwarzaniu informacji i dysfunkcji społecznej. Nature 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefryna powoduje trwałą aktywność w korze przedczołowej poprzez synergistyczne receptory adrenergiczne alpha1 i alpha2. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Optogenetyczne badanie obwodów nerwowych: technologia sondowania struktur mózgu ssaków. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]