Podejmowanie decyzji o korcie oczodołowo-czołowym i narkomanii (2006)

Idź do:

Abstrakcyjny

Wprowadzenie

Nasza zdolność do formułowania oczekiwań co do celowości lub wartości nadchodzących wydarzeń leży u podstaw wielu naszych emocji i zachowań. W rzeczywistości dwie szerokie funkcje są w znacznym stopniu ograniczane przez tworzenie takich oczekiwań. Z jednej strony oczekiwania kierują naszym bezpośrednim zachowaniem, pozwalając nam realizować cele i unikać potencjalnych szkód. Z drugiej strony, oczekiwania można porównać z rzeczywistymi wynikami, aby ułatwić naukę, aby przyszłe zachowania stały się bardziej adaptacyjne. Obie te funkcje wymagają, aby informacje o oczekiwanych wynikach były przechowywane w pamięci, aby można je było porównać i zintegrować z informacjami o wewnętrznym stanie i aktualnych celach. Taki proces integracyjny generuje sygnał, który będziemy określać jako oczekiwanie na wynik, termin używany przez teoretyków uczenia się do odwoływania się do wewnętrznej reprezentacji konsekwencji, które mogą wystąpić po określonym akcie [1]. Oczekuje się, że zakłócenie takiego sygnału stworzy niezliczone trudności, zarówno w zakresie podejmowania decyzji adaptacyjnych, jak i wyciągania wniosków z negatywnych konsekwencji decyzji. W tym przeglądzie najpierw opisujemy ostatnie dowody, że kora oczodołowo-czołowa (OFC) odgrywa kluczową rolę w generowaniu i wykorzystywaniu oczekiwanych wyników. Następnie omówimy ostatnie dowody na to, że błędne decyzje, które charakteryzują uzależnienie od narkotyków, częściowo odzwierciedlają zakłócenie tego sygnału w wyniku zmian wywołanych lekami w OFC i powiązanych obszarach mózgu.

Aktywność neuronalna w zachowaniu zależnym od OFC i OFC odzwierciedla kluczową rolę OFC w generowaniu oczekiwanych wyników

Zdolność do utrzymywania informacji w taki sposób, aby można ją było manipulować, zintegrować z innymi informacjami, a następnie wykorzystywać do kierowania zachowaniem, została różnie opisana jako pamięć robocza, notatnik lub pamięć reprezentacyjna i zależy ona zasadniczo od kory przedczołowej [2]. W korze przedczołowej OFC, dzięki swoim połączeniom z obszarami limbicznymi, jest wyjątkowo umiejscowiony, aby umożliwić dostęp do informacji reprezentatywnych dotyczących wyników lub konsekwencji do pamięci reprezentacyjnej (Box 1). W rzeczywistości coraz więcej badań sugeruje, że neuronalny korelator oczekiwanej wartości wyników jest obecny i być może generowany w OFC. Na przykład badania neuroobrazowania u ludzi pokazują, że przepływ krwi zmienia się w OFC podczas przewidywania oczekiwanych wyników, a także gdy wartość oczekiwanego wyniku jest modyfikowana lub nie jest dostarczana [3-6]. Aktywacja ta wydaje się odzwierciedlać wartość motywacyjną tych przedmiotów i jest obserwowana, gdy informacje te są wykorzystywane do kierowania decyzjami [7]. Wyniki te sugerują, że neurony w OFC zwiększają aktywność podczas przetwarzania takich informacji. W związku z tym aktywność neuronowa w OFC, która poprzedza przewidywane nagrody lub kary, wzrasta, zazwyczaj odzwierciedlając wartości motywacyjne tych wyników [8-11]. Na przykład, gdy małpy są prezentowane z wizualnymi wskazówkami połączonymi z różnymi preferowanymi nagrodami, neurony w OFC strzelają selektywnie w zależności od tego, czy przewidywany wynik jest preferowaną lub nie preferowaną nagrodą w tym bloku próbnym [10]. Ponadto Roesch i Olson [11] niedawno wykazali, że strzelanie do OFC śledzi kilka innych specyficznych metryk wartości wyniku. Na przykład neurony strzelają inaczej dla nagrody w zależności od jej oczekiwanej wielkości, przewidywanego czasu wymaganego do jej uzyskania oraz możliwych awersyjnych konsekwencji związanych z niewłaściwym zachowaniem [11,12].

Box 1. Anatomia obwodu oczodołowo-czołowego u szczurów i naczelnych

Rose and Woolsey [53] zaproponował, że kora przedczołowa może być zdefiniowana raczej przez projekcje wzgórza śródocznego (MD) niż przez „analogię stratiograficzną” [54]. Ta definicja stanowi podstawę do zdefiniowania homologów przedczołowych między gatunkami. Jednak to funkcjonalne i anatomiczne podobieństwa naprawdę definiują obszary homologiczne (rysunek I tego pola).

U szczura MD można podzielić na trzy segmenty [55,56]. Rzuty z środkowego i środkowego segmentu MD definiują obszar, który obejmuje obszary orbitalne oraz brzuszne i grzbietowe korowe części agranularne [55-58]. Te regiony MD u szczura otrzymują bezpośrednie aferentne z ciała migdałowatego, przyśrodkowego płata skroniowego, bladego brzusznego i brzusznego obszaru nakrywkowego i otrzymują wkład węchowy z kory gruszkowatej [55,56,59]. Ten wzorzec łączności jest podobny do tego z położonego przyśrodkowo, magnokomórkowego podziału MD naczelnych, który definiuje orbitalny podział przedczołowy u naczelnych [60-62]. Tak więc, określony obszar w obszarze oczodołowym kory przedczołowej szczura prawdopodobnie otrzyma sygnał ze wzgórza, który jest bardzo podobny do tego, który dociera do orbitalnej kory przedczołowej naczelnych. Opierając się, po części, na tym schemacie wprowadzania, pola projekcyjne środkowej i środkowej MD w orbitalnych i agranularnych obszarach wyspowych kory przedczołowej szczura zostały zaproponowane jako homologiczne do obszaru oczodołowego naczelnego [55,57,63-65]. Obszary te u gryzoni obejmują grzbietową i brzuszną agranularną korę wyspową oraz boczne i boczno-boczne obszary oczodołu. Ta koncepcja szczęki oczodołowo-czołowej szczura (OFC) nie obejmuje przyśrodkowej lub brzuszno-przyśrodkowej kory oczodołowej, która leży wzdłuż środkowej ściany półkuli. Ten region ma wzorce łączności z MD i innymi obszarami, które są bardziej podobne do innych regionów ściany przyśrodkowej.

Inne ważne powiązania podkreślają podobieństwo między OFC szczura a prymasem OFC. Być może najbardziej godne uwagi są wzajemne połączenia z zespołem podstawno-bocznym ciała migdałowatego (ABL), regionu uważanego za zaangażowany w afektywne lub motywacyjne aspekty uczenia się [66-74]. W naczelnych te połączenia zostały wywołane w celu wyjaśnienia specyficznych podobieństw w nieprawidłowościach behawioralnych wynikających z uszkodzenia OFC lub ABL [14,17,75-77]. Wzajemne połączenia między podstawno-bocznym ciałem migdałowatym a obszarami wewnątrz szczura OFC, szczególnie agranularna kora wyspowa [58,78-80], sugerują, że interakcje między tymi strukturami mogą być podobnie ważne dla regulacji funkcji behawioralnych u szczurów. Ponadto, zarówno u szczurów, jak i naczelnych, OFC zapewnia silną projekcję eferentną do jądra półleżącego, pokrywając się z unerwieniem ze struktur limbicznych, takich jak ABL i podrzędna [81-84]. Specyficzne obwody łączące OFC, struktury limbiczne i jądro półleżące przedstawiają uderzające równoległości między gatunkami, co sugeruje możliwe podobieństwa w interakcjach funkcjonalnych między tymi głównymi składnikami przodomózgowia [81,84,85].

Rysunek I

Anatomiczne związki OFC (niebieski) u szczurów i małp. W oparciu o ich wzór połączenia ze wzgórzem śródoczowym (MD, zielony), ciałem migdałowatym (pomarańczowym) i prążkowiem (różowym), orbitalne i agranularne obszary wyspowe w korze przedczołowej szczura są homologiczne do naczelnych OFC. W obu gatunkach OFC otrzymuje mocny wkład z kory czuciowej i informacji asocjacyjnej z ciała migdałowatego i wysyła sygnały wyjściowe do układu ruchowego przez prążkowie. Każde pole przedstawia reprezentacyjną sekcję koronową. Dodatkowe skróty: AId, dorsal agranular insula; AIv, brzuszna agranularna wyspa; c, centralny; CD, ogoniaste; LO, orbital boczny; m, medial; NAc, jądro półleżące; rABL, podstawno-boczne ciało migdałkowe rostalne; VO, orbital brzuszny, w tym obwodowe i brzuszno-przyśrodkowe regiony oczodołu; VP, brzuszna bladość.

Taka aktywność wyprzedzająca wydaje się być wspólną cechą aktywności wypalania w OFC w wielu zadaniach, w których zdarzenia występują w kolejności, a więc przewidywalnej, kolejności (Box 2). Co ważne jednak, te selektywne odpowiedzi można zaobserwować przy braku jakichkolwiek sygnałów sygnalizacyjnych i są one nabywane, gdy zwierzęta uczą się, że poszczególne sygnały przewidują określony wynik. Innymi słowy, ta selektywna aktywność reprezentuje oczekiwanie zwierzęcia, w oparciu o doświadczenie, o prawdopodobne wyniki. Te funkcje są zilustrowane w Rysunek 1, który pokazuje odpowiedź populacji neuronów OFC zarejestrowanych u szczurów, gdy uczą się i odwracają nowe problemy z dyskryminacją zapachu [8,9,13]. W tym prostym zadaniu szczur musi się nauczyć, że jeden zapach dobrze przewiduje nagrodę w pobliskim płynie, podczas gdy inny zapach przewiduje karę. Na początku uczenia się neurony w OFC reagują na jeden, ale nie na inny wynik. Jednocześnie neurony również zaczynają reagować w oczekiwaniu na ich preferowany wynik. Podczas szeregu badań 15 – 20% neuronów OFC opracował taką aktywność w tym zadaniu, odpalając w oczekiwaniu na prezentację sacharozy lub chininy [8,9,13]. Aktywność w tej populacji neuronowej odzwierciedla wartość oczekiwanych wyników, utrzymywanych w tym, co zdefiniowaliśmy tutaj jako pamięć reprezentacyjną.

Box 2. Aktywność orbitalno-czołowa zapewnia ciągły sygnał wartości zbliżających się zdarzeń

Kora oczodołowo-czołowa (OFC) jest dobrze przygotowana do wykorzystania informacji asocjacyjnych do przewidywania, a następnie sygnalizowania wartości przyszłych zdarzeń. Chociaż główny tekst tego przeglądu skupia się na aktywności podczas okresów opóźnienia przed nagrodami w celu wyizolowania tego sygnału, logicznym rozszerzeniem tego argumentu jest to, że aktywność w OFC koduje ten sygnał podczas wykonywania zadania. W związku z tym OFC zapewnia bieżący komentarz na temat względnej wartości obecnego stanu i możliwych rozważanych kierunków działań.

Ta rola jest widoczna w aktywności strzelania neuronów OFC podczas próbkowania sygnałów, które przewidują nagrodę lub karę [86-88]. Na przykład u szczurów wyszkolonych do wykonywania zadania dyskryminacji ośmiu zapachów, w którym cztery zapachy były związane z nagrodą, a cztery zapachy były związane z brakiem nagrody, neurony OFC były silniej zależne od asocjacyjnego znaczenia sygnałów zapachowych niż przez rzeczywiste tożsamości zapachowe [87]. Rzeczywiście, jeśli tożsamość zapachu jest nieistotna, neurony OFC zignorują tę cechę sensoryczną cue. Zostało to wykazane przez Ramusa i Eichenbauma [89], który wyszkolił szczury na ośmiokanałowym ciągłym opóźnionym zadaniu bez dopasowania do próbki, w którym odpowiednią konstrukcją związaną z nagrodą nie jest tożsamość zapachu, lecz raczej „dopasowanie” lub „niedopasowanie” porównania między wskazówką obecny i poprzedni proces. Odkryli, że 64% reagujących neuronów rozróżnia to porównanie bez dopasowania, podczas gdy tylko 16% wybucha selektywnie do jednego z zapachów.

Chociaż selektywne strzelanie zostało zinterpretowane jako kodowanie asocjacyjne, sugerujemy, że ta aktywność neuronowa faktycznie reprezentuje bieżącą ocenę potencjalnych wyników przez zwierzę. Zatem selektywne odpalanie tych neuronów nie odzwierciedla po prostu faktu, że konkretna wskazówka została niezawodnie powiązana z konkretnym wynikiem w przeszłości, ale zamiast tego odzwierciedla ocenę zwierzęcia, biorąc pod uwagę obecne okoliczności, które, działając na podstawie tej asocjacyjnej informacji, będą prowadzić do tego wyniku w przyszłości. Ten osąd jest przedstawiany jako wartość tego konkretnego wyniku w stosunku do wewnętrznych celów lub pragnień, a te oczekiwania są stale aktualizowane. Tak więc odpalenie w OFC odzwierciedla w istocie oczekiwaną wartość kolejnego stanu, który zostanie wygenerowany przy konkretnej odpowiedzi, czy ten stan jest podstawowym wzmocnieniem, czy po prostu krokiem w kierunku tego ostatecznego celu. Zgodnie z tą propozycją, przegląd literatury pokazuje, że kodowanie w OFC niezawodnie rozróżnia wiele zdarzeń, nawet tych usuniętych z rzeczywistej dostawy nagrody, jeśli dostarczają one informacji o prawdopodobieństwie przyszłej nagrody (rysunek I tego pola). Na przykład podczas treningu dyskryminacji zapachów neurony OFC wystrzeliwują w oczekiwaniu na szturchnięcie nosem, które poprzedza pobieranie próbek zapachu. Odpowiedź tych neuronów różni się w zależności od tego, czy sekwencja ostatnich prób [87,90] lub miejsce [91] przewiduje wysokie prawdopodobieństwo nagrody.

Rysunek I

Aktywność neuronowa w OFC w oczekiwaniu na wydarzenia próbne. Neurony w szczurzym OFC były rejestrowane podczas wykonywania zadania 8-zapachowej dyskryminacji zapachowej Go-NoGo. Pokazano aktywność w czterech różnych neuronach oczodołowo-czołowych zsynchronizowanych z czterema różnymi zdarzeniami zadania (ogłoszenie). Aktywność jest wyświetlana w formacie rastrowym u góry i jako histogram czasu zdarzenia w dolnej części każdego panelu; etykiety na każdej figurze wskazują zdarzenie synchronizujące i wszelkie zdarzenia, które miały miejsce przed lub po wystąpieniu światła (LT-ON), nieprzyjemnym zapachu (OD-POK), początku zapachu (OD-ON), pocieraniu wody (WAT-POK) lub dostarczaniu wody (WAT-DEL). Liczby wskazują liczbę prób (n) i liczba kolców na sekundę. Cztery neurony, z których każdy wystrzelił w związku z innym zdarzeniem, oraz wystrzelenie w każdym neuronie wzrosły w oczekiwaniu na to zdarzenie. Dostosowane za zgodą [87].

 

Rysunek 1

Sygnalizacja oczekiwanych wyników w korze oczodołowo-czołowej. Czarne słupki pokazują odpowiedź w próbach obejmujących preferowany wynik neuronów w fazie po kryterium. Białe słupki pokazują reakcję na wynik niepreferowany. Aktywność jest zsynchronizowana ...

Po nauczeniu się, neurony te są aktywowane przez sygnały, które przewidują ich preferowane wyniki, sygnalizując tym samym oczekiwany rezultat, zanim jeszcze zostanie uzyskana odpowiedź. Jest to widoczne w odpowiedzi populacji przedstawionej w Rysunek 1, który wykazuje wyższą aktywność po nauce, w odpowiedzi na wskazówkę zapachową, która przewiduje preferowany wynik populacji neuronów. Sygnały te pozwoliłyby zwierzęciu wykorzystać oczekiwania dotyczące prawdopodobnych wyników, aby kierować reakcjami na sygnały i ułatwić uczenie się, gdy pogwałcone zostaną oczekiwania.

Pogląd, że OFC prowadzi zachowania poprzez sygnalizowanie oczekiwanych rezultatów, jest spójny ze skutkami szkód OFC dla zachowania. Efekty te są zwykle widoczne, gdy odpowiednia odpowiedź nie może zostać wybrana za pomocą prostych skojarzeń, ale zamiast tego wymaga, aby oczekiwania dotyczące rezultatów były zintegrowane w czasie lub porównane z alternatywnymi odpowiedziami. Na przykład ludzie z uszkodzeniami OFC nie są w stanie odpowiednio kierować zachowaniem w oparciu o konsekwencje swoich działań w zadaniu hazardowym Iowa [14]. W tym zadaniu przedmioty muszą wybierać spośród talii kart z różnymi nagrodami i karami reprezentowanymi na kartach. Aby dokonać korzystnych wyborów, uczestnicy muszą być w stanie zintegrować wartość tych różnych nagród i kar z upływem czasu. Osoby z obrażeniami OFC początkowo wybierają talie, które dają wyższe nagrody, co oznacza, że ​​mogą używać prostych skojarzeń do bezpośredniego zachowania zgodnie z wielkością nagrody; jednak nie modyfikują swoich odpowiedzi, by od czasu do czasu odzwierciedlać duże kary na tych pokładach. Integracja informacji o sporadycznych, probabilistycznych karach byłaby ułatwiona dzięki zdolności do utrzymywania informacji o wartości oczekiwanego wyniku w pamięci reprezentacyjnej po dokonaniu wyboru, tak aby można było rozpoznać naruszenia tego oczekiwania (sporadyczne kary). Deficyt ten jest analogiczny do deficytu odwrócenia wykazanego u szczurów, małp i ludzi po uszkodzeniu OFC [15-21].

Ta zdolność do przechowywania informacji o oczekiwanych wynikach w pamięci reprezentacyjnej była również badana w niedawnym badaniu, w którym badani dokonywali wyborów między dwoma bodźcami, które przewidywały karę lub nagrodę przy różnych poziomach prawdopodobieństwa [22]. W jednej części tego badania uczestnicy otrzymali informację zwrotną o wartości wyniku, którego nie wybrali. Osoby normalne były w stanie wykorzystać te informacje, aby modulować swoje emocje na temat swojego wyboru i nauczyć się dokonywać lepszych wyborów w przyszłych próbach. Na przykład mała nagroda sprawiła, że ​​byli szczęśliwsi, gdy wiedzieli, że uniknęli dużej kary. Osoby z uszkodzeniami OFC wykazywały normalne reakcje emocjonalne na nagrody i kary, które wybrały; jednak informacje zwrotne na temat niewybranego wyniku nie miały wpływu ani na ich emocje, ani na późniejsze wyniki. Oznacza to, że byli szczęśliwi, gdy otrzymali nagrodę, ale nie byli szczęśliwsi, gdyby zostali poinformowani, że uniknęli także dużej kary. To upośledzenie jest zgodne z rolą OFC w utrzymywaniu informacji asocjacyjnych w pamięci reprezentacyjnej w celu porównania różnych oczekiwanych wyników. Bez tego sygnału jednostki nie mogą porównywać względnej wartości wybranych i niewybranych wyników, a tym samym nie wykorzystują tych informacji porównawczych do modulowania reakcji emocjonalnych i ułatwiania uczenia się.

Chociaż przykłady te ujawniają, bardziej bezpośrednie wykazanie kluczowej roli OFC w generowaniu oczekiwań dotyczących wyników w celu kierowania podejmowaniem decyzji wynika z zadań dewaluacji wzmacniaczy. Zadania te oceniają kontrolę zachowania poprzez wewnętrzną reprezentację wartości oczekiwanego wyniku. Na przykład w Pavlovskiej wersji tej procedury (Rysunek 2), szczury są najpierw szkolone, aby kojarzyć lekki sygnał z jedzeniem. Po ustaleniu odpowiedzi warunkowej na światło, wartość żywności jest zmniejszana przez powiązanie jej z chorobą. Następnie, w teście sondy, lekka sygnalizacja jest ponownie prezentowana w nie nagrodzonej sesji wygaszania. Zwierzęta, które otrzymały pary chorób żywności, mniej reagują na lekkie sygnały niż nieocenione kontrole. Co ważne, ten spadek odpowiedzi jest widoczny od początku sesji i nakłada się na normalne spadki odpowiedzi wynikające z uczenia się wygaszania podczas sesji. Ten początkowy spadek odpowiedzi musi odzwierciedlać wykorzystanie wewnętrznej reprezentacji bieżącej wartości żywności w połączeniu z oryginalnym skojarzeniem lekka żywność. W związku z tym zadania dewaluacji wzmocnień stanowią bezpośrednią miarę zdolności do manipulowania i wykorzystywania oczekiwanych wyników do kierowania zachowaniem.

 

Rysunek 2

Wpływ uszkodzeń neurotoksycznych kory oczodołowo-czołowej (OFC) na wyniki w zadaniu dewaluacji wzmacniającej. (A) Szczury kontrolne i szczury z obustronnymi uszkodzeniami neurotoksycznymi OFC przeszkolono, aby powiązać bodziec warunkowy (CS, światło) z ...

Szczury z uszkodzeniami OFC nie wykazują żadnego wpływu dewaluacji na warunkowe odpowiedzi w tym paradygmacie, pomimo normalnego warunkowania i dewaluacji wyniku [23]. Innymi słowy, nadal reagują na sygnał świetlny i próbują zdobyć jedzenie, nawet jeśli nie będą go spożywać, jeśli zostanie przedstawione (Rysunek 2). Co ważne, uszkodzone szczury OFC wykazują normalną zdolność do gaszenia swoich odpowiedzi w trakcie sesji testowej, wykazując, że ich deficyt nie odzwierciedla ogólnej niezdolności do hamowania uwarunkowanych odpowiedzi [24]. OFC odgrywa raczej szczególną rolę w kontrolowaniu warunkowych odpowiedzi zgodnie z wewnętrznymi reprezentacjami nowej wartości oczekiwanego wyniku. W związku z tym uszkodzenia OFC wykonane po zakończeniu uczenia się nadal wpływają na zachowanie w tym zadaniu [25]. Podobne wyniki odnotowano u małp przeszkolonych do wykonywania instrumentalnej wersji tego zadania [19].

Szczury z uszkodzeniami OFC wykazują również zmiany neurofizjologiczne w regionach położonych poniżej, co jest zgodne z utratą oczekiwanych wyników. W jednym badaniu [26], odnotowano reakcje z pojedynczych jednostek w bazolateralnym ciele migdałowatym, obszarze, który otrzymuje projekcje od OFC, u szczurów uczących się i odwracających nowe rozróżnienia zapachowe w zadaniu opisanym wcześniej. W tych warunkach uszkodzenia OFC zakłóciły oczekiwane wypalenie, zwykle obserwowane w podstawno-bocznym ciele migdałowatym. Ponadto, bez wejścia OFC, neurony ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego stawały się bardziej selektywne, szczególnie po odwróceniu skojarzeń wyników. Wolniejsze asocjacyjne kodowanie w podstawno-bocznym ciele migdałowatym w wyniku zmian OFC, szczególnie podczas odwracania, jest zgodne z ideą, że oczekiwane wyniki ułatwiają naukę w innych strukturach, zwłaszcza gdy pogwałcone są oczekiwania w odwracaniu. W związku z tym OFC wydaje się generować i reprezentować oczekiwania dotyczące wyników, które mają kluczowe znaczenie nie tylko dla kierowania zachowaniem zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi przyszłości, ale także dla umiejętności uczenia się na podstawie naruszeń tych oczekiwań. Bez tego sygnału zwierzęta angażują się w zachowania nieprzystosowawcze, kierowane przez poprzedzające sygnały i nawyki reakcji na bodźce, a nie przez poznawczą reprezentację wyniku lub celu.

Uzależniające zachowania i oczekiwania dotyczące wyników

Ostatnie odkrycia sugerują, że ta konceptualizacja funkcji OFC ma wiele do zaoferowania dla zrozumienia narkomanii. Według Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [27], diagnoza uzależnienia od substancji wymaga, aby jednostka wykazywała niezdolność do kontrolowania swojego zachowania polegającego na poszukiwaniu narkotyków, pomimo negatywnych konsekwencji. Takie uzależniające zachowanie charakteryzuje się różnie jako kompulsywne, impulsywne, wytrwałe lub pod kontrolą sygnałów związanych z narkotykami. Co więcej, często obserwuje się to pomimo deklarowanego pragnienia ze strony osób uzależnionych do zaprzestania. Zatem diagnoza uzależnienia od substancji wymaga wzorca zachowania podobnego do zachowania szczurów, małp i ludzi OFC-uszkodzonych.

W związku z tym uzależnienie od narkotyków wiąże się ze zmianami w strukturze i funkcji OFC. Na przykład badania obrazowe osób uzależnionych konsekwentnie ujawniają nieprawidłowości w przepływie krwi w OFC [28-33] (doskonała recenzja, patrz [34]). Osoby uzależnione od alkoholu i kokainy wykazują zmniejszenie podstawowych pomiarów aktywacji OFC podczas ostrego odstawienia, a nawet po długich okresach abstynencji. I odwrotnie, podczas ekspozycji na sygnały związane z narkotykami uzależnieni wykazują nadmierną aktywację OFC, która koreluje ze stopniem głodu, jakiego doświadczają. Zmiany te są związane z upośledzeniami zachowań zależnych od OFC u narkomanów [35-39]. Na przykład osoby nadużywające alkoholu i kokainy wykazują podobne, choć nie tak poważne, średnio upośledzenia w opisywanym wcześniej zadaniu hazardowym, jak osoby z uszkodzeniami OFC. Podobnie, inne testy laboratoryjne podejmowania decyzji ujawniły, że osoby nadużywające amfetaminy dłużej i mają mniejsze szanse na wybór najbardziej satysfakcjonującej opcji niż kontrole. Ale czy te deficyty odzwierciedlają wcześniej istniejącą podatność na uzależnienie u niektórych osób? A może są wynikiem długotrwałych neuroadaptacji wywołanych lekami? A jeśli tak, to czy odzwierciedlają zmiany w strukturze i / lub funkcji w OFC, czy też są wynikiem zmian w innych sieciach kortykolimbicznych, które naśladują skutki zmian OFC?

Aby odpowiedzieć na te pytania, konieczne jest zwrócenie się do modeli zwierzęcych, w których uzależniające leki mogą być dostarczane w kontrolowany sposób na stosunkowo ustalonym tle genetycznym i środowiskowym. Coraz więcej takich badań pokazuje, że długotrwałe narażenie na uzależniające leki - a zwłaszcza psychostymulanty - powoduje stosunkowo długotrwałe zmiany w mózgu i zachowaniu [40-50]. Co ważne, efekty te są zazwyczaj obserwowane kilka miesięcy po zaprzestaniu i w ustawieniach behawioralnych, które nie są związane z ekspozycją na lek, zgodnie z hipotezą, że uzależniające leki modyfikują obwody mózgu, które są kluczowe dla normalnej kontroli zachowania. Ostatnio kilka badań wykazało wpływ na OFC. Na przykład doniesiono, że szczury wyszkolone do samodzielnego podawania amfetaminy przez kilka tygodni wykazują zmniejszenie gęstości kręgosłupa dendrytycznego w OFC miesiąc później [46]. Co więcej, te doświadczone lekiem szczury wykazywały mniej przebudowy swoich dendrytów w odpowiedzi na apetyczny trening instrumentalny. Odkrycia te są szczególnie godne uwagi w świetle zwiększonej gęstości kręgosłupa, o której wcześniej informowano w przyśrodkowej korze przedczołowej, jądrze półleżącym iw innych miejscach po leczeniu psychostymulantami [41]. Zatem wśród tych regionów kortykolimbicznych OFC wydaje się być unikalny w wykazywaniu dowodów na obniżoną plastyczność synaptyczną po ekspozycji na lek.

Można oczekiwać, że zmniejszenie plastyczności OFC będzie miało wpływ na funkcje zależne od OFC. Zgodnie z tym przypuszczeniem szczury poddane dwutygodniowemu leczeniu kokainą wykazują długotrwałe upośledzenie zachowania zależnego od OFC. W szczególności zwierzęta te nie są w stanie wykorzystać wartości przewidywanych wyników do kierowania ich zachowaniem. W jednym eksperymencie [51] szczury otrzymywały codziennie zastrzyki kokainy przez dwa tygodnie. Ponad miesiąc później szczury zostały przetestowane w ramach zadania rozpoznawania zapachów Go – NoGo. W tym zadaniu szczury uczą się, jak przejść do portu płynów, aby uzyskać sacharozę po wąchaniu jednego zapachu i wstrzymaniu się do tego samego portu płynu, aby uniknąć chininy po wyczuciu drugiego zapachu. Szczury leczone kokainą nauczyły się tych rozróżnień w takim samym tempie jak kontrole traktowane solanką, ale nie były w stanie uzyskać odwrócenia dyskryminacji tak szybko, jak kontrole. Podobne deficyty odwracalne wykazano również u naczelnych, którym podano sporadyczny chroniczny dostęp do kokainy [43]. Takie deficyty odwracania są charakterystyczne dla zwierząt i ludzi uszkodzonych przez OFC [15-21], gdzie uważa się, że odzwierciedlają niezdolność do szybkiej zmiany ustalonych zachowań. Proponujemy, aby rola OFC we wspieraniu tej szybkiej elastyczności odnosiła się do jej znaczenia w sygnalizowaniu oczekiwanych wyników [26]. Podczas odwracania uczenia się porównanie tego sygnału z rzeczywistym odwróconym wynikiem wygenerowałoby sygnały o błędach kluczowe dla nowego uczenia się [1]. Bez tego sygnału uszkodzone szczury OFC uczyłyby się wolniej. Jak już omówiliśmy, neurofizjologiczna korelacja tego powolnego uczenia się została ostatnio wykazana w nieelastycznym asocjacyjnym kodowaniu podstawno-bocznych neuronów ciała migdałowatego u szczurów uszkodzonych OFC [26].

Utrata tego sygnału jest również widoczna w drugim eksperymencie, w którym szczury traktowano kokainą przez dwa tygodnie, a następnie testowano w opisanym wcześniej zadaniu dewaluacji wzmacniacza Pavlovian [24]. Ponownie, testy przeprowadzono około miesiąc po ostatnim leczeniu kokainą. Te szczury wykazywały normalne kondycjonowanie i dewaluację, a także wygasły reagując normalnie w końcowej fazie testu; jednakże zdewaluowane szczury leczone kokainą nie wykazały normalnej spontanicznej redukcji w odpowiedzi na wskaźnik prognostyczny. Ten deficyt (Rysunek 3) jest identyczny z deficytem po uszkodzeniach OFC w tym zadaniu (Rysunek 2). Wyniki te są zgodne z niezdolnością do sygnalizowania wartości oczekiwanego wyniku. Rzeczywiście, ponieważ w tym zadaniu nie ma dwuznaczności w odniesieniu do reprezentacji wymaganych do pośredniczenia w normalnym działaniu, opisane tutaj deficyty wskazują jednoznacznie na utratę oczekiwanych wyników u szczurów leczonych kokainą.

 

Rysunek 3

Wpływ leczenia kokainą na wyniki w zadaniu dewaluacji wzmacniającej (Rysunek 2). Szczury traktowane solą fizjologiczną i kokainą szkolono, aby powiązać bodziec warunkowy (CS, światło) z bodźcem bezwarunkowym (USA, pokarm). (A) Ponad cztery bloki sesji, ...

Utrata tego mechanizmu sygnalizacji spowodowałaby skłonność osób uzależnionych do dalszego poszukiwania narkotyków, pomimo niemal nieuniknionych negatywnych konsekwencji takiego zachowania, ponieważ uniemożliwiłoby im to włączenie tych predykcyjnych informacji do procesu podejmowania decyzji i być może nie byłoby w stanie uczyć się od nawet powtarzające się doświadczenie tych negatywnych konsekwencji. Chociaż inne układy mózgowe mogą być również zaangażowane, zmiany wywołane lekami w tym zależnym od OFC sygnale same w sobie przyczynią się znacznie do przejścia od normalnego zachowania ukierunkowanego na cel do kompulsywnego przyzwyczajenia. Przejście to odzwierciedla zmianę równowagi między tymi konkurencyjnymi mechanizmami kontroli behawioralnej. Takie wyjaśnienie byłoby odpowiednie dla zachowań uzależnionych od poszukiwania narkotyków, a także dla ostatnich odkryć w kilku zwierzęcych modelach uzależnienia, w których szczury nie są w stanie powstrzymać zachowania polegającego na poszukiwaniu narkotyków, nawet jeśli niekorzystne wyniki są uzależnione od tego zachowania [45,47].

Uwagi końcowe

Dokonaliśmy przeglądu ostatnich ustaleń, aby poprzeć propozycję, że OFC ma kluczowe znaczenie dla sygnalizowania wartości oczekiwanych wyników lub konsekwencji. Omówiliśmy również, jak ten pomysł może być ważny dla zrozumienia patologii leżącej u podstaw uzależnienia od narkotyków. Oczywiście te pomysły rodzą wiele innych pytań. Jeśli OFC generuje sygnały dotyczące oczekiwanych wyników, kluczowe staje się zrozumienie, w jaki sposób obszary niższego szczebla wykorzystują te sygnały - u normalnych zwierząt, oprócz tych narażonych na uzależniające leki. Zasugerowaliśmy, w jaki sposób może być zaangażowane ciało podstawnoboczne ciała migdałowatego [26]; jednak zrozumienie roli, jaką te sygnały mają w jądrze półleżącym - i jak oddziałują z innymi „limbicznymi” danymi wejściowymi - może być o wiele bardziej istotne dla zrozumienia uzależnienia. Kilka laboratoriów ciężko pracuje, aby rozwiązać te ważne problemy. Ponadto ważne będzie wykazanie, czy zmiany w zachowaniu zależnym od OFC po ekspozycji na lek rzeczywiście odzwierciedlają zmienioną funkcję molekularną lub neurofizjologiczną w OFC, jak sugerują wstępne dane rejestracyjne [52], lub alternatywnie, czy mogą odzwierciedlać zmiany w innym miejscu obwodu, takie jak jądro półleżące, obszar długo związany z uzależnieniem. I oczywiście każdy zwierzęcy model choroby ma wartość tylko wtedy, gdy sugeruje lekarstwo na zmiany patologiczne. Jest to trudne w przypadku zmian chorobowych, ale może być możliwe w przypadku deficytów wynikających z ekspozycji na lek. Jednak dopiero okaże się, czy można podjąć manipulacje w celu normalizacji zachowania i być może jakiekolwiek molekularne lub neurofizjologiczne korelaty zidentyfikowane u zwierząt leczonych lekami. Oczekujemy, że te i wiele innych kwestii zostanie rozwiązanych w nadchodzących latach (Box 3).

Podziękowanie

Referencje