Science 1 Styczeń 2016: Cz. Nr 351 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Conor Liston3,*,
- Logan Grosenick1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatya1,
- Kiefer Katovich5,
- Hershel Mehta5,
- Brian Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Paul Kalanithi7,
- Amit Etkin6,
- Brian Knutson5,
- Gary H. Glover8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Abstrakcyjny
Motywacja do nagrody napędza zachowania adaptacyjne, podczas gdy upośledzenie postrzegania nagrody i doświadczenia (anhedonia) może przyczyniać się do chorób psychicznych, w tym depresji i schizofrenii. Staraliśmy się przetestować hipotezę, że przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) kontroluje interakcje między określonymi regionami podkorowymi, które rządzą reakcjami hedonicznymi. Dzięki zastosowaniu optogenetycznego funkcjonalnego rezonansu magnetycznego do lokalnego manipulowania, ale globalnie wizualizacji aktywności neuronów u szczurów, odkryliśmy, że stymulacja neuronu dopaminowego napędza aktywność prążkowia, podczas gdy lokalnie zwiększona pobudliwość mPFC zmniejsza tę odpowiedź prążkowia i hamuje popęd behawioralny dla stymulacji dopaminergicznej. Ta przewlekła nadaktywność mPFC także stabilnie tłumi naturalne zachowania motywowane nagrodą i indukuje określone nowe funkcjonalne interakcje w mózgu, które przewidują stopień anhedonii u poszczególnych osób. Odkrycia te opisują mechanizm, za pomocą którego mPFC moduluje ekspresję zachowań polegających na szukaniu nagrody, regulując dynamiczne interakcje między określonymi odległymi regionami podkorowymi.
Sposób modulowania poszukiwania nagrody
Które regiony mózgu są przyczynowo zaangażowane w zachowania związane z nagrodą? Ferenczi i in. połączone ogniskowe, specyficzne dla typu komórki, optogenetyczne manipulacje z obrazowaniem mózgu, testami behawioralnymi i elektrofizjologią in vivo (patrz Perspektywa Robbinsa). Stymulacja neuronów dopaminy śródmózgowia zwiększyła aktywność w regionie mózgu zwanym prążkowiem i była skorelowana z poszukiwaniem nagrody u poszczególnych zwierząt. Jednak podwyższona pobudliwość obszaru zwanego przyśrodkową korą przedczołową zmniejszyła zarówno odpowiedzi prążkowia na stymulację neuronów dopaminowych, jak i behawioralny popęd do poszukiwania stymulacji neuronów dopaminowych. Wreszcie, modulowanie pobudliwości przyśrodkowych neuronów ostrosłupowych kory przedczołowej spowodowało zmiany w synchronizacji obwodu neuronowego, a także odpowiednie zachowanie anhedoniczne. Te obserwacje przypominają obrazowanie i fenotypy kliniczne obserwowane u ludzi z depresją, uzależnieniem i schizofrenią.
WPROWADZENIE
Dążenie do poszukiwania i zdobywania nagrody jest zachowane u różnych gatunków, a u ssaków obejmuje interakcje między podkorowymi układami dopaminergicznymi a strukturami limbicznymi, takimi jak prążkowia. Upośledzenie tego procesu, obserwowane w wielu stanach psychicznych, jest klinicznym objawem anhedonii (utraty przyjemności). Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw anhedonii są nieznane, ale mogą wynikać z nienormalnych interakcji między korowymi i podkorowymi obwodami nagrody. Staraliśmy się przetestować hipotezę, że podwyższona pobudliwość przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) (cecha kliniczna związana z anhedonią) wywiera supresyjną kontrolę nad interakcjami między dwoma odległymi obszarami podkorowymi: dopaminergicznym śródmózgiem i prążkowiem.
RACJONALNE UZASADNIENIE
W badaniach obrazowania klinicznego wykryto podwyższoną aktywność mPFC u pacjentów z depresją u ludzi, a leczenie wiąże się z normalizacją tej nadaktywności i poprawą objawów anhedonicznych. Ponadto w badaniach na ludziach zidentyfikowano obszary mózgu, które reagują na oczekiwanie nagrody i doświadczenie, a reakcję tę można stłumić w przypadku chorób psychicznych. Jednak źródło tego sygnału nagrody i mechanizmy leżące u podstaw jego modulacji nie zostały przyczynowo wykazane. Zintegrowaliśmy różnorodny zestaw przewlekłych i ostrych narzędzi optogenetycznych z funkcjonalnym obrazowaniem rezonansu magnetycznego (fMRI), aby zapewnić pomost między przyczynową, komórkową specyficznością optogenetyki gryzoni a obserwacjami w całym mózgu, które charakteryzują neuroobrazowanie człowieka, w celu manipulacji lokalnie i globalnie wizualizowanie aktywności neuronowej w celu zrozumienia regulacji zachowań polegających na poszukiwaniu nagrody.
WYNIKI
Wykazujemy, że stymulacja neuronów dopaminy śródmózgowia napędza zarówno zależną od poziomu tlenu w prążkowiu aktywność zależną od poziomu tlenu (BOLD), jak i zachowanie polegające na poszukiwaniu nagrody, i pokazujemy, że są one skorelowane między poszczególnymi osobami. Dodatkowo stwierdzamy, że wyciszenie neuronów dopaminowych tłumi aktywność w prążkowiu, a także w innych obszarach mózgu (takich jak podwzgórze) i napędza zachowania unikowe. Po ustanowieniu tej dwukierunkowej kontroli zachowań polegających na poszukiwaniu nagrody, przetestowaliśmy następnie pod kątem zaburzeń tego obwodu poprzez podniesienie pobudliwości mPFC. Zaobserwowaliśmy tłumienie odpowiedzi prążkowia na dopaminę, a także popęd behawioralny w poszukiwaniu stymulacji neuronu dopaminy i innych naturalnych bodźców nagradzających. Na koniec wykazujemy, że stabilnie podwyższona pobudliwość mPFC synchronizuje BOLD korowo-limbowy z aktywnością elektrofizjologiczną, co z kolei może przewidywać zachowanie anhedoniczne u poszczególnych zwierząt.
WNIOSEK
Nasze ustalenia z eksperymentów obejmujących kontrolę miejscową specyficzną dla komórki, równocześnie z globalną obiektywną obserwacją aktywności neuronalnej, ujawniają, że mPFC wywiera kontrolę z góry na dół nad dopaminergicznymi interakcjami śródmózgowia z prążkowiem i że, gdy jest podwyższona, aktywność w mPFC może tłumić naturalną nagrodę związane z zachowaniem. Co więcej, obserwujemy, że korowo-podkorowa dynamika neuronów działa wspólnie, aby regulować przetwarzanie nagród. Wszystkie te odkrycia mają wpływ na nasze zrozumienie naturalnej fizjologii i zachowania związanego z nagrodą, a także patogenezy anhedonii.
Optogenetyczny fMRI zastosowano do lokalnej manipulacji i globalnej wizualizacji aktywności neuronalnej mózgu związanej z nagrodą. Zwyczajne szczury skanowano w stanie przebudzenia (najlepsze zdjęcia). Ustalamy, że aktywność prążkowia BOLD jest zwiększana przez optogenetyczną stymulację neuronów dopaminowych i zmniejszana przez optogenetyczne wyciszanie neuronów. Pokazujemy, że celowo podwyższona pobudliwość mPFC tłumi zachowanie polegające na szukaniu nagrody poprzez wywieranie odgórnej kontroli nad prążkowatą aktywnością indukowaną dopaminą i napędza synchronizację między określonymi obwodami korowo-limbowymi.
;