Sondowanie kompulsywnych i impulsywnych zachowań, od modeli zwierzęcych do endofenotypów: przegląd narracyjny (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 i Eric Hollander⁹

Informacje o autorze ► Uwagi na temat artykułu ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Abstrakcyjny

WPROWADZENIE

Podczas gdy akty z cechami impulsywnymi lub kompulsywnymi mogą w szczególności przyczyniać się do kreatywności i wytrzymałości oraz ogólnie do adaptacyjnych zachowań ludzkich, zaburzona regulacja zachowań impulsywnych lub kompulsywnych może wiązać się z niekorzystnymi konsekwencjami i mieć wpływ na rozwój zaburzeń psychicznych. Impulsywność można zdefiniować jako `` predyspozycję do szybkich, nieplanowanych reakcji na bodźce wewnętrzne lub zewnętrzne, przy mniejszym uwzględnieniu negatywnych konsekwencji tych reakcji dla osoby impulsywnej lub innych '' (Chamberlain i Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). W przeciwieństwie do tego, kompulsywność oznacza tendencję do wykonywania nieprzyjemnie powtarzalnych czynności w sposób nawykowy lub stereotypowy, aby zapobiec postrzeganym negatywnym konsekwencjom, prowadzącym do upośledzenia funkcjonalnego (KTO, 1992; Hollander i Cohen, 1996; Szambelan i wsp, 2006b). Te dwa konstrukty mogą być postrzegane jako diametralnie przeciwstawne lub alternatywnie jako podobne, ponieważ każda z nich implikuje dysfunkcję kontroli impulsów (Stein i Hollander, 1995). Każda potencjalnie obejmuje zmiany w szerokim zakresie procesów nerwowych, w tym uwagi, percepcji i koordynacji reakcji motorycznych lub poznawczych.

Modele neuroanatomiczne zakładają istnienie oddzielnych, ale komunikujących się wzajemnie „kompulsywnych” i „impulsywnych” obwodów korowo-prążkowanych, modulowanych w różny sposób przez neuroprzekaźniki (Robbins, 2007; Brewer i Potenza, 2008). W obwodzie kompulsywnym składnik prążkowy (jądro ogoniaste) może wywoływać zachowania kompulsywne, a składnik przedczołowy (kora oczodołowo-czołowa, OFC) może wywierać na nie kontrolę hamującą. Podobnie w obwodzie impulsowym element prążkowany (brzuszna część prążkowia / jądro półleżące) może wywoływać zachowania impulsywne, a element przedczołowy (przednia część obręczy / brzuszno-środkowa kora przedczołowa, VMPFC) może wywierać kontrolę hamującą. Zatem w tym modelu istnieją co najmniej dwa obwodowe obwody nerwowe (jeden kompulsywny i jeden impulsywny), które sterują tymi zachowaniami, oraz dwa odpowiadające obwody przedczołowe, które ograniczają te zachowania. Nadpobudliwość w komponentach prążkowia lub nieprawidłowości (przypuszczalnie hipoaktywność) w komponentach przedczołowych mogą zatem skutkować zwiększoną automatyczną tendencją do wywoływania zachowań impulsywnych lub kompulsywnych, w zależności od dotkniętego podskładnika. Inne możliwe nieprawidłowości w obwodach korowo-prążkowia (np. Związane ze zmniejszoną aktywacją prążkowia do nagrody) mogą również przyczyniać się do pozornie impulsywnych lub kompulsywnych zachowań podczas angażowania się w zachowania związane z nagrodą. Te patologie można badać za pomocą zadań wydajności poznawczej, które odpowiadają tym konkretnym funkcjom i / lub poprzez badania obrazowania funkcjonalnego, które mierzą aktywność w tych układach nerwowych. Nakładanie się tych systemów funkcjonalnych, tak że to, co zaczyna się jako problem w obwodzie impulsywnym, może skończyć się jako problem w obwodzie kompulsywnym i odwrotnie, może przyczynić się do zaproponowania modelu skazy impulsywno-kompulsywnej zaproponowanego przez Hollander and Wong (1995) (Brewer i Potenza, 2008).

Istnieją pewne zaburzenia psychiczne, w przypadku których zachowania impulsywne i kompulsywne wydają się być, przynajmniej ze względów fenotypowych, podstawowym i najbardziej szkodliwym składnikiem. Te często wysoce dziedziczne zaburzenia, obecnie klasyfikowane w kilku kategoriach diagnostycznych DSM-IV-TR (APA), obejmują zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (OCD), dysmorfię ciała, zespół Tourette'a, trichotillomania, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), patologiczny hazard, i uzależnienia od substancji (SA). Co ciekawe, autyzm charakteryzuje się zarówno zachowaniem kompulsywnym (jako jedna z trzech głównych domen objawowych), jak i zachowaniem impulsywnym (jako jedna z powiązanych domen objawowych).

Tradycyjnie zaburzenia kompulsywne i impulsywne były postrzegane na przeciwnych krańcach jednego wymiaru; pierwsza kieruje się chęcią uniknięcia krzywdy, a druga pragnieniem nagrody. Jednak zbieżne dowody z badań translacyjnych sugerują, że wspólna tendencja do odhamowania behawioralnego, prawdopodobnie wynikająca z niepowodzeń w kontroli korowej „odgórnej” nad obwodami prążkowia lub, alternatywnie, z nadmiernej aktywności w obrębie obwodów prążkowia, może mieć zasadniczy wpływ na zaburzenia impulsywne i kompulsyjne . Zatem, zamiast biegunowych przeciwieństw, kompulsywność i impulsywność mogą reprezentować kluczowe czynniki ortogonalne, z których każdy w różnym stopniu wpływa na te zaburzenia.

Wiele z tych zaburzeń ma tendencję do występowania razem, w obrębie tej samej osoby lub grupowania się w rodzinach, co sugeruje możliwość wspólnych mechanizmów patofizjologicznych (holender i wsp, 2007b). Ponadto istnieją dowody na nakładanie się odpowiedzi na leczenie w niektórych zaburzeniach. OCD zazwyczaj reaguje na inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI; klomipramina i selektywne SRI, SSRI) oraz SSRI w połączeniu ze środkami przeciwpsychotycznymi (Fineberg i wsp, 2005). Leki przeciwpsychotyczne stanowią terapię pierwszego rzutu zespołu Tourette'a i dlatego interesujące jest, że ich połączenie z SSRI wykazuje większą skuteczność w leczeniu ZOK w przebiegu tików (Bloch i wsp, 2006). Kompulsje związane z zaburzeniami autystycznymi mogą również reagować na niskodawkowe SSRI i leki przeciwpsychotyczne (Kolevzon i wsp, 2006). Trichotillomania może reagować na SRI i leki przeciwpsychotyczne, chociaż wymagane jest potwierdzenie w badaniach kontrolowanych (Szambelan i wsp, 2007d). Z drugiej strony ADHD reaguje na inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenergicznego, a także środki dopaminergiczne (np. Amfetamina), hazard patologiczny i zaburzenia związane z nadużywaniem substancji mogą również odpowiadać terapeutycznie na antagonistów opiatów (Piwowar i wsp, 2008).

Przypisanie przyczyny i skutku przy użyciu samych danych klinicznych może być zdezorientowane przez wielość powiązanych domen objawów, które występują w złożonych zaburzeniach psychicznych. Rzeczywiście, ta grupa zaburzeń charakteryzuje się znaczną niejednorodnością fenotypową i nakładaniem się. Na przykład niektóre przypadki z autyzmem nie wykazują objawów ADHD lub kompulsywnych zachowań, inne wykazują ADHD, inne OCD, a jeszcze inne wykazują powtarzające się zachowania motoryczne, które nie przypominają OCD. Badania translacyjne badają z perspektywy leżących u podstaw mechanizmów, a zatem mogą być w stanie określić udział neuronów w określonych aspektach zaburzeń psychicznych. Endofenotypy są mierzalnymi, dziedzicznymi cechami, teoretycznie usytuowanymi na pozycji pośredniej między fenotypem klinicznym a genotypem podatności na chorobę. Przypuszcza się, że takie `` fenotypy pośrednie '' są bardziej bezpośrednio związane z ryzykiem genetycznym wielogenowych zaburzeń psychicznych niż zachowania wyrażone klinicznie (Gottesman i Gould, 2003; Chamberlain i Menzies, 2009). Endofenotypowe modele choroby mogą być pomocne w wyjaśnieniu naszego zrozumienia genetycznych podstaw złożonych zaburzeń mózgu, a tym samym w informowaniu o klasyfikacji diagnostycznej. Obecnie zaburzenia impulsywne i kompulsywne klasyfikowane są w różnych kategoriach DSM-IV. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne rozważa ponowną klasyfikację zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zaburzeń lękowych i zaburzeń kontroli impulsów (ICD) dla zbliżającej się rewizji DSM-V (Fineberg i wsp, 2007a), jest na czas przegląd mechanizmów leżących u podstaw tych zaburzeń.

W tym przeglądzie narracyjnym rozważamy mechanizmy neuronalne i neuropsychologiczne związane z działaniami impulsywnymi i kompulsywnymi oraz ich wkład w przykłady zaburzeń impulsywnych i kompulsywnych. Gromadzimy odpowiednie wnioski z szerokiego zakresu uzupełniających się danych, obejmujących ostatnio opublikowane i dotychczas nieopublikowane badania translacyjne, badania endofenotypowe u ludzi oraz badania kliniczne, w tym bieżące prace naszych własnych jednostek w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych. Nasza analiza koncentruje się na sondowaniu równoległych, funkcjonalnie segregowanych, neuronalnych projekcji korowo-prążkowia z OFC do prążkowia przyśrodkowego (jądra ogoniastego), proponowanych do napędzania aktywności kompulsywnej, i od przedniego zakrętu obręczy / VMPFC do prążkowia brzusznego (jądro półleżące), proponowane napędzać impulsywną aktywność i rozmowę między nimi (Robbins, 2007; Brewer i Potenza, 2008) (Rysunek 1).

  

Rysunek 1

Kompulsywność i impulsywność: kandydujące procesy nerwowe przyczyniające się do zaburzeń psychicznych. Chociaż zaburzenia impulsywne i kompulsywne można uważać za biegunowe przeciwieństwa, niepowodzenia kontroli korowej obwodów czołowo-prążkowatych mogą stanowić podstawę obu ...

Korzystając z tych danych, próbujemy odpowiedzieć na kluczowe pytania, w tym: (i) ile kompulsywności i impulsywności przyczyniają się do tych zaburzeń, (ii) w jakim stopniu zależą one od wspólnych lub oddzielnych obwodów neuronowych, (iii) jakie są pośredniczące monoaminergiczne mechanizmy, (iv) czy impulsywne lub kompulsywne komponenty behawioralne mają jakąkolwiek wartość prognostyczną związaną z leczeniem klinicznym, i (v) czy istnieje model jednorodno-wymiarowy, który w pełni uwzględnia te dane? Zwracamy również uwagę na perspektywy przyszłych badań, które naszym zdaniem mogą najskuteczniej rozwinąć tę dziedzinę.

TRANSLATIONAL MODELE IMPULSIVITY I COMPULSIVITY

Obiektywne testy neurokognitywne mają potencjał do wyjaśnienia mechanizmów, dzięki którym środki farmakologiczne wywierają swoje korzystne efekty kliniczne i przewidywania wyników klinicznych (Szambelan i wsp, 2007e; Brewer i Potenza, 2008). Wykorzystując wrażliwe i specyficzne dla danej dziedziny zadania neurokognitywne, impulsywność i kompulsywność można podzielić na oddzielne i wymierne neurobiologicznie specyficzne domeny u ludzi i zwierząt doświadczalnych, ze szczególnymi aspektami obejmującymi dysocjujące składniki obwodów czołowo-prążkowatych (Winstanley i wsp, 2006).

Dane wskazują, że impulsywność może wynikać z jednego lub więcej różnych mechanizmów neurokognitywnych. Obejmują one tendencję do przedwczesnego zahamowania ruchu silnika, mierzoną za pomocą zadania czasu reakcji na zatrzymanie sygnału (SSRT) (Aron i Poldrack, 2005), pośredniczony u ludzi poprzez aktywację prawej dolnej części czołowej kory mózgowej (RIF) i jej połączeń podkorowych (Rubia i wsp, 2003) i modulowany u szczurów i ludzi przez noradrenalinę (Szambelan i wsp, 2006c, 2007; Cottrell i wsp, 2008), ale nie serotoniny (Clark i wsp, 2005; Szambelan i wsp, 2006d). Inny aspekt wiąże się z trudnościami w opóźnianiu gratyfikacji i wybieraniu natychmiastowych drobnych nagród, pomimo negatywnych długoterminowych konsekwencji, mierzonych przez zadania związane z podejmowaniem decyzji lub hazardem, takich jak Cambridge Gambling Task (CANTAB), w których pośredniczą obwody oczodołowo-czołowe i powiązane korowe pod prawdopodobną modulacją serotonergiczną (Rogers i wsp, 1999b), a obwody podkorowe pod wspólną kontrolą dopaminergiczną i serotoninergiczną (Winstanley i wsp, 2006). Trzeci komponent obejmuje niewystarczające pobieranie próbek informacji przed dokonaniem wyboru, mierzony za pomocą zadań pobierania próbek informacji, takich jak zadanie refleksji (Clark i wsp, 2006) i ewentualnie zadanie czasu reakcji szeregowej 5-Choice (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabela 1).

  

Tabela 1

Podział impulsywności i kompulsywności według domen neurokognitywnych: zadania i korelacje neuronalne / neurochemiczne

Kompulsywność jest chyba mniej zrozumiała. Niepowodzenia w (i) odwracalnym uczeniu się (tj. Zdolności do adaptacji zachowania po negatywnym sprzężeniu zwrotnym, mierzonym przez specyficzne odwracalne zadania uczenia się) i (ii) przesunięciu uwagi w stosunku do wymiarów (ED), mogą przyczynić się do jego ekspresji (Dzień i wsp, 1996; Clarke i wsp, 2005). Oba deficyty stanowią miary sztywności poznawczej, ale każda z nich wydaje się być zachowana przez oddzielne obwody neuronowe.

Odwracalne uczenie się jest osłabione przez uszkodzenia OFC (ale nie grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, DLPFC) między gatunkami (Dzień i wsp, 1996; Berlin i wsp, 2004; Hornak i wsp, 2004; Boulougouris i wsp, 2007). U ludzi OFC aktywuje się selektywnie podczas odwracalnego uczenia się (Hampshire i Owen, 2006). W przeciwieństwie do tego, zmiany w bocznym PFC upośledzają przesunięcie zestawu ED u naczelnych (Dzień i wsp, 1996), a u ludzi wykonanie zadania wiąże się z selektywną aktywacją obustronnej kory przedczołowej ventrolateralnej (VLPFC) (Hampshire i Owen, 2006) (Tabela 1).

Obecnie istnieją znaczne dowody łączące odwracalne uczenie się z mechanizmami 5-HT, w tym u gryzoni (Masaki i wsp, 2006; Boulougouris i wsp, 2008; Lapiz-Bluhm i wsp, 2009), naczelne inne niż człowiek (Clarke i wsp, 2004, 2005; Chodzik i wsp, 2009) i ludzi (Park i wsp, 1994; Rogers i wsp, 1999a; Evers i wsp, 2005) w oparciu o farmakologiczne, neurochemiczne i dietetyczne manipulacje oraz dowody genetycznych polimorfizmów u małp rezus (Izquierdo i wsp, 2007). Ogólnie rzecz biorąc, zmniejszenie serotoniny mózgu, szczególnie w określonych regionach, takich jak OFC (np Clarke i wsp, 2004), upośledza odwracanie uczenia się. Wykazano, że ogólnoustrojowe podawanie antagonisty receptora 5-HT-2A zaburza proces odwracania przestrzennego (Boulougouris i wsp, 2008). Wykazano również, że antagonista receptora 5-HT6 wzmaga zarówno odwracalne uczenie się, jak i uważne przesuwanie u szczurów (Hatcher i wsp, 2005). Jednak w ludziach nie udało się znaleźć wpływu na uczenie się odwrócenia, często po wyczerpaniu tryptofanu, u ludzi (Talbot i wsp, 2006) i szczury (van der Plasse i Feenstra, 2008), a niedobór transportera serotoniny u szczurów również nie wydaje się wpływać na proste odwrócenie przestrzenne (Homberg i wsp, 2007).

SUBTYPTY DO RECEPTORA 5-HT2 MOGĄ ROZWIJAĆ KOMPLEKSOWE ZACHOWANIA

Zidentyfikowano wiele receptorów 5-HT, dla których opracowywane są specyficzne ligandy. Wstępne dane z badań na zwierzętach i ludziach sugerują funkcję receptorów 5-HT2 w zachowaniach kompulsywnych. Transgeniczne myszy pozbawione receptorów 5-HT2C rozwijają kompulsywne wzorce zachowań, które stanowią wiarygodny model OCD (Chou-Green i wsp, 2003). Jednak istnieje oczywiste niedopasowanie danych uzyskanych z tego preparatu genetycznego z innymi danymi, prawdopodobnie z powodu nieokreślonych opracowanych procesów kompensacyjnych w preparacie transgenicznym, ponieważ ostatnie dane farmakologiczne wskazują na przeciwne stwierdzenie, że aktywacja receptora 5-HT2C jest związana ze zwiększoną kompulsywnością. Tak więc w nagrodzonym modelu OCD szczura z przemianą labiryntu T, Tsaltas i wsp (2005) stwierdzili, że podawanie m-chlorofenylopiperazyny (mCPP), mieszanego agonisty serotoniny o silnym działaniu agonistycznym 5-HT2C, wzrosła uporczywość lub kompulsywność odpowiedzi, podczas gdy przewlekłe leczenie wstępne SSRI (fluoksetyna), ale nie benzodiazepiną lub dezypraminą, zniosło skutki mCPP. Prowokacja agonistą receptora 5-HT1B naratryptanem nie miała wpływu na kompulsywność w tym modelu, co sugeruje specyficzną funkcję dla receptora 5-HT2C, która może być zmniejszona przez przewlekłe leczenie SSRI. U pacjentów z OCD ostra farmakologiczna prowokacja mCPP zaostrzyła objawy OCD (holender i wsp, 1991b). Efekt ten został również osłabiony przez wstępne leczenie fluoksetyną (holender i wsp, 1991a) i klomipramina (Zohar i wsp, 1988). Ponadto, zgodnie z tymi ustaleniami, Boulougouris i wsp (2008) stwierdzili, że antagonista receptora 5-HT2C poprawił proces odwracania. Z drugiej strony zaproponowano aktywację przedczołowych receptorów 5-HT2A, aby wzmocnić działanie przeciwzakrzepowe SSRI (Westenberg i wsp, 2007). Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji mogą nasilać kompulsywne zachowania u pacjentów ze schizofrenią i zaproponowano, że dzieje się tak dzięki silnemu antagonizmowi 5-HT2A (Poyurovsky i wsp, 2008), chociaż antagonizm receptora dopaminy (DA) stanowi inny możliwy mechanizm. Ponadto leki przeciwpsychotyczne drugiej i pierwszej generacji wykazują skuteczność kliniczną w połączeniu z SSRI w OCD (Fineberg i Gale, 2005), być może przez zwiększenie aktywności DA w korze czołowej (Denys i wsp, 2004).

FARMAKOLOGICZNE ZRÓŻNICOWANIE IMPULSYWNOŚCI I KOMPLEKSOWOŚCI; LIGANDY ODBIORNIKA

W modelach zwierzęcych zaobserwowano intrygującą dysocjację między działaniem antagonistów receptora 5-HT2A i 5-HT2C na miary impulsywności i kompulsywności. W przypadku 5-CSRTT, ogólnoustrojowe podawanie antagonisty receptora 5-HT2C (SB24284) nasiliło zwiększoną impulsywność normalnie obserwowaną po globalnym zmniejszeniu 5-HT wytwarzanym przez podanie 5,7-dihydroksytryptaminy do komór mózgowych; podobne wzmocnienie impulsywności związane z SB24284 obserwowano u szczurów operowanych pozornie (Winstanley i wsp, 2004). Przeciwnie, ogólnoustrojowe podawanie selektywnego antagonisty receptora 5-HT2A (M100907) miało przeciwne działania, remediujące impulsywność zarówno u szczurów z pozorowaną operacją, jak i u szczurów z 5-HT. Te kontrastujące wpływy antagonistów receptora 5-HT2A i 5-HT2C zostały naśladowane przez infuzje leków do jądra półleżącego, ale nie do mPFC u nietkniętych zwierząt (Cottrell i wsp, 2008). Jednak w odmianach 5-CSRTT możliwe było wykrycie znacznego zmniejszenia impulsywności po wlewie wewnątrzmPFC antagonisty receptora 5-HT2A. Te ostatnie odkrycia były zgodne z obserwacjami, że w populacji szczurów z kapturem Lister, na ogół najbardziej impulsywne zwierzęta, które miały największe stężenia 5-HT w mPFC, wskazywały, że indywidualne różnice i specyficzność regionalna są ważnymi czynnikami w zrozumieniu związek między 5-HT a behawioralnym odhamowaniem.

Wpływ centralnych manipulacji 5-HT na impulsywność kontrastuje z ich działaniem na funkcję uwagi per se w 5-CSRTT. W kilku artykułach zaobserwowano brak wpływu lub faktyczną poprawę dokładności uwagi, gdy zachowanie impulsywne jest wzmocnione (Harrison i wsp, 1997) lub po leczeniu układowymi lub wewnątrz-PFC antagonistami receptora 5-HT2A, takimi jak ketanserin lub M100907 (Passetti i wsp, 2003; Winstanley i wsp, 2003), jak również agonista receptora 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley i wsp, 2003). Odkrycia te są zgodne z hipotezą, że hamująca kontrola nad zachowaniem impulsywnym i funkcją uwagi jest tylko luźno sprzężona w tej sytuacji testowej i sugeruje, że nie będzie prostej zależności między tymi dwoma w takich zespołach jak ADHD.

Dodatkowy element złożoności jest wprowadzany przy rozważaniu wpływu tych samych leków na środki przymusu. Używając prostego seryjnego przestrzennego testu odwracania, który jest wrażliwy na uszkodzenia OFC (Boulougouris i wsp, 2007), stwierdzono, że antagonizm receptora 5-HT2C (wytwarzany przez podawanie ogólnoustrojowe) ułatwione odwracalne uczenie się. M1000907 miał odwrotny skutek, że go upośledził (Tsaltas i wsp, 2005). Należy zauważyć, że pod względem remediacji jest to przeciwieństwo tego, co znaleziono dla miar impulsywności. Podobne ulepszenia odwracalnego uczenia się po leczeniu antagonistą 5-HT2C stwierdzono również po wlewie do OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, wyniki niepublikowane) (Tabela 2).

  

Tabela 2

Wpływ różnicowy antagonistów receptora 5-HT2C i 5-HT2A na szczurzy model impulsywności i kompulsywności

Niezależnie od dokładnego wyjaśnienia mechanizmu dane te farmakologicznie oddzielają te formy impulsywności i kompulsywności, sugerując że nie mogą opierać się na wspólnym procesie hamowania behawioralnego. Dysocjacji nie da się łatwo wyjaśnić różnicami między gatunkami, lekiem lub dawką stosowanego antagonisty receptora lub zastosowaną formą motywacji; muszą być zależne od zadania - ponieważ oba zadania wymagają hamowania reakcji w celu zapewnienia wydajnej pracy. W związku z tym dochodzimy do wniosku, że istnieje inny aspekt procesów zaangażowanych w zadanie, które je różnicuje. Wyniki te sugerują również, że impulsywność i kompulsywność są funkcjonalnie oddzielone i wzajemnie jarzmowe, wspierając model skazy impulsywno-kompulsywnej (Hollander i Wong, 1995). Sugerują również, że impulsywność i kompulsywność można oddzielić przez selektywne ligandy receptora 5-HT2 i wskazywać na nowe zastosowania kliniczne dla takich środków. Jednak ważne będzie rozwiązanie, w jaki sposób te dane pasują do spójnego odkrycia, że ​​wyczerpanie 5-HT w OFC pogarsza proces uczenia się odwracania obiektów wizualnych u małp marmozet (Clarke i wsp, 2004, 2005; Yucel i wsp, 2007). Ponadto wydaje się prawdopodobne, że te pozornie przeciwne efekty są mediowane przez oddzielne szlaki neuronowe: w przypadku impulsywności, przez projekcje z infralimbicznego VMPFC (obszar 25), obszar bogato unerwiony przez receptory 5-HT2A i silnie związany z afektywnością regulacja w kierunku skorupy jądra półleżącego (Vertes, 2004) oraz, w przypadku kompulsywności, w powiązaniach między OFC i jądrem ogoniastym (lub grzbietowo-przyśrodkowym prążkowiem u szczura) (Schilman i wsp, 2008).

ROZPOWSZECHNIANIE IMPULSOWYCH I OBOWIĄZUJĄCYCH ZABURZEŃ Z WYKORZYSTANIEM ZADAŃ NEUROPSYCHOLOGICZNYCH

Zaburzenia impulsywne i kompulsywne zazwyczaj wiążą się ze stosunkowo ograniczoną zdolnością do opóźniania lub hamowania powtarzających się myśli lub zachowań. Tak więc problemy tłumienia lub hamowania niewłaściwego zachowania mogą stanowić podstawę zarówno symptomatologii impulsywnej, jak i kompulsywnej (Szambelan i wsp, 2005; Kamień i wsp, 2006). ADHD jest zaburzeniem o wczesnym początku charakteryzującym się słabo pojętymi, impulsywnymi działaniami i silnym upośledzeniem hamowania ruchowego, jak zmierzono w takich zadaniach jak SSRT (Aron i wsp, 2003; Lijffijt i wsp, 2005). Podawanie środków wzmacniających funkcje poznawcze, takich jak atomoksetyna i metylofenidat, poprawia objawy i łagodzi deficyty SSRT u dorosłych z ADHD, prawdopodobnie działając poprzez zwiększoną neurotransmisję noradrenergiczną (lub ewentualnie dopaminergiczną) (Szambelan i wsp, 2007a).

Badania u pacjentów z OCD ujawniły upośledzenie SSRT i słabą wydajność zadań związanych z przesunięciem ED (Szambelan i wsp, 2006a, 2007c; Menzies i wsp, 2007a), co oznacza zarówno impulsywny, jak i kompulsywny wkład w zaburzenie. Nienaruszeni krewni pierwszego stopnia probantów OCD mają podobne upośledzenie w zadaniach SSRT i przesuwania ED (Szambelan i wsp, 2007c) i dlatego wydają się wykazywać podobny poziom impulsywności ruchowej i nieelastyczności poznawczej, pomimo braku objawów OCD. W przeciwieństwie do OCD, zastosowanie podobnej baterii testu neurokognitywnego u osób z trichotillomanią wykazało bardziej ogniskowe i selektywne upośledzenie hamowania motorycznego, zgodnie z klasyfikacją DSM-IV jako ICD (Szambelan i wsp, 2006b, 2007b). Badanie MRI całego mózgu w nieleczonej trichotillomanii zidentyfikowało zwiększoną gęstość szarej materii w lewym skorupie i wielu obszarach korowych (Szambelan i wsp, 2008b). Zwiększone istoty szarej w regionach prążkowia odnotowano również w badaniach zespołu Tourette'a (Bohlhalter i wsp, 2006; Garraux i wsp, 2006) i OCD (Menzies i wsp, 2008a). Z drugiej strony stwierdzono, że pacjenci z zespołem Tourette'a mają wspólną nieelastyczność poznawczą i są znacznie bardziej upośledzeni niż pacjenci z OCD w zadaniach decyzyjnych, ale mniej upośledzeni w zadaniu zahamowania motorycznego (Watkins i wsp, 2005), chociaż w innym badaniu dotyczącym nastolatków z Tourette'em nie znaleziono dowodów na zaburzenia uczenia się nagród w porównaniu z grupą kontrolną w zadaniu hazardowym (Crawford i wsp, 2005). Li i wsp (2006) nie wykazali deficytów wydajności w porównaniu z grupą kontrolną SSRT u 30 dzieci z zespołem Tourette'a.

Nakładanie się kompulsywnej i impulsywnej odpowiedzi w OCD rodzi pytanie, czy impulsywność zwykle napędza kompulsywność, a zatem czy możliwe jest wykazanie patologicznego kompulsywności bez impulsywność motoryczna. Jeśli tak, jakie zaburzenia mogą wykazywać „czysty” kompulsywność? Osoby z obsesyjno-kompulsywnym zaburzeniem osobowości współwystępującym z OCD wykazywały zwiększone upośledzenie, szczególnie w zakresie przesunięć ED. Odkrycie to jest zgodne z kliniczną prezentacją obsesyjno-kompulsywnego zaburzenia osobowości, które charakteryzuje się nadmierną sztywnością poznawczą i behawioralną, ale nie obejmuje powtarzających się zachowań (tj. Obsesji lub kompulsji). Zatem zaburzenie osobowości obsesyjno-kompulsywne może stanowić zaburzenie prototypowo-kompulsywne (Fineberg i wsp, 2007b). Z zadowoleniem przyjęto badania potwierdzające z udziałem osób z współistniejącym OCPD.

NEUROCOGNITIVE ENDOPHENOTYPES, OCD, BEYOND

Podczas gdy zadania neurokognitywne mogą być wykorzystywane do identyfikacji dość specyficznych domen neuropsychologicznych, uzupełniające neuroobrazowanie może być wykorzystane do wizualizacji substratów anatomicznych i obwodów nerwowych leżących u podstaw genetycznego ryzyka zaburzenia. Poprzez zintegrowanie parametrów MRI neurokognitywnych i strukturalnych, przy użyciu analizy wielowymiarowej całego mózgu (technika najmniejszych kwadratów cząstkowych, McIntosh i Lobaugh, 2004) i nowatorski test permutacji, Menzies i wsp (2007a) zidentyfikowali wpływ rodzinny na wyniki zadania hamowania motorycznego (SSRT), które były związane ze zmiennością w wielu miejscach anatomicznych. Obaj pacjenci z OCD i ich nie dotknięci krewni pierwszego stopnia wykazywały upośledzoną kontrolę hamowania motorycznego, indeksowaną przez przedłużone opóźnienie SSRT, a dłuższe opóźnienie było związane zarówno ze zmniejszoną objętością szarej materii w korze OFC i RIF (obszary zwykle związane z aktywacją OCD i SSRT, odpowiednio) i zwiększoną objętością szarej materii w obszary prążkowia, obręczy i kory ciemieniowej. Wyniki te przemawiają za pierwszym strukturalnym endofenotypem MRI, pośredniczącym w rodzinnym i prawdopodobnie genetycznym ryzyku impulsywności związanej z OCD. Przyszłe badania mogą z powodzeniem przetestować specyficzny wpływ genetyczny na zmienność takich pośrednich fenotypów, jako alternatywę dla klasycznych projektów skojarzeń, w celu odkrycia alleli podatności.

Odkrycia SSRT, względnie niespecyficznego dla choroby zadania impulsywności ruchowej, podnoszą możliwość, że taki endofenotyp może nie być ograniczony do OCD, ale dodatkowo odnosi się do innych zaburzeń w obrębie, a być może na zewnątrz, zaburzeń impulsywno-kompulsyjnych widmo. Na przykład osoby z ADHD i ich krewni wydają się być upośledzeni w zadaniach hamowania motorycznego (Crosbie i Schachar, 2001), ale nie jest jeszcze jasne, czy anatomiczne korelaty upośledzenia dla osób z rodzinnym ryzykiem ADHD są takie same lub różnią się od osób z rodzinnym ryzykiem OCD.

Korelacja wewnątrzosobowa między zmniejszonymi objętościami szarej materii w czołowych obszarach kory i zwiększonymi objętościami w prążkowiu rezonuje z empirycznymi modelami OCD pochodzącymi z wczesnych badań funkcjonalnego obrazowania (Baxter i wsp, 1987) i późniejsze strukturalne i funkcjonalne badania MRI (do przeglądu patrz, Menzies i wsp, 2008a). Wstępne wyniki kolejnego badania z wykorzystaniem obrazowania tensora dyfuzji u członków rodziny OCD (Menzies i wsp, 2008b) zidentyfikowano dowody nieprawidłowości istoty białej w komplementarnych obszarach mózgu, w tym w strefach prawej przedniej części czołowej (przylegającej do kory przedniej obręczy, ACC) i prawej dolnej ciemieniowej (przylegającej do kory ciemieniowej), zgodnych z wynikami wcześniejszego badania z udziałem pacjentów z OCD (Szeszko i wsp, 2005). Jednakże, rozszerzając to badanie na nie dotkniętych chorobą członków rodziny OCD, zaproponowaliśmy te odkrycia jako możliwe endofenotypy istoty białej dla OCD (Menzies i wsp, 2008b).

Poza strukturalnymi nieprawidłowościami mózgu u pacjentów z OCD i ich krewnymi, badania zaczęły sprawdzać integralność funkcjonalną obwodów czołowo-prążkowia za pomocą paradygmatów fMRI przystosowanych do tego celu. Używając paradygmatu elastyczności poznawczej fMRI, wykazano, że pacjenci z OCD i ich nie dotknięci krewni pierwszego stopnia wykazywali niedostateczną aktywację dwustronnego bocznego OFC podczas odwracania odpowiedzi; miały również tendencję do niedostatecznego aktywowania aspektów bocznych PFC podczas zmiany ED na poziomach trendów (Szambelan i wsp, 2008a).

Wszystkie te odkrycia wskazują, że techniki neuroobrazowania mogą stanowić bogate źródło endofenotypów kandydatów na OCD. Wyniki są zgodne z teoriami sugerującymi niepowodzenie odgórnego hamowania korowego zachowań prążkowia. Sugerują, że idiosynkratycznym obsesyjnym ruminacjom i kompulsywnym rytuałom, które charakteryzują OCD, towarzyszą bardziej ogólne skłonności do sztywnych i nie zahamowanych zachowań, które są wspólne dla zdrowych członków rodziny. Zatem trudności w „zahamowaniu funkcji poznawczych i elastyczności” mogą przyczynić się przyczynowo do rozwoju objawów ZOK. Przyszłe prace powinny zbadać, czy podejście to można z powodzeniem uogólnić na inne zaburzenia ze spektrum impulsywno-kompulsywnego. Kliniczne znaczenie domniemanych endofenotypów wymaga dodatkowych badań w celu ustalenia, czy (i jak) zdrowi krewni, którzy mają wspólne markery cech z probantami OCD, mogą być odróżnieni od kontroli niezwiązanych z OCD. Potrzebne jest lepsze zrozumienie mechanizmów, za pomocą których czynniki środowiskowe mogą wywoływać OCD u osób wrażliwych genetycznie oraz czy lub w jaki sposób terapie mogą pomóc zmienić początek choroby.

ICDS I MODELE NAGRODY

W przeciwieństwie do kompulsywnych zaburzeń, takich jak OCD, niektóre ICD, takie jak patologiczny hazard, charakteryzują się wyborem krótkoterminowego zadowolenia niezależnie od negatywnych długoterminowych konsekwencji. Berlin i wsp (2008) porównywał osoby z i bez patologicznego hazardu na wybranej baterii neuropsychologicznej (Berlin i wsp, 2008). Osoby z patologicznym hazardem, które uzyskały wyższą ocenę na podstawie zgłaszanych przez siebie miar impulsywności, takich jak Barratt Impulsivity Scale, miały średnio szybsze subiektywne poczucie czasu (przeszacowany czas) w porównaniu z kontrolami i wykazywały deficyty mierzone kwestionariuszem zachowania przedniego uważanego za odzwierciedlające przedczołowe - dysfunkcja korowa. Osoby z patologicznym hazardem wykazały również niekorzystne decyzje w Iowa Gamble Task (Bechara i wsp, 1994) oraz deficyty planowania wykonawczego (np. w planowaniu przestrzennym i podtestach Cambridge z CANTAB), obejmujące obwody przedczołowe, w tym region OFC / VMPFC. W przeciwieństwie do OCD (Watkins i wsp, 2005; Szambelan i wsp, 2006b) przesunięcie nastawienia nie miało wpływu na patologiczny hazard. Jednak inne badania wskazują, że osoby z patologicznym hazardem uzyskują wysokie wyniki w konkretnych miarach kompulsywności lub unikania szkód, a środki impulsywności i kompulsywności mogą zmieniać się w czasie (np. W trakcie leczenia (Potenza, 2007a; Blanco i wsp, 2009). Odkrycia te sugerują, że impulsywność i kompulsywność nie są diametralnie przeciwne i mają złożoną, ortogonalną zależność, z konkretnymi zaburzeniami wykazującymi przewagę jednej konstrukcji nad drugą, która może zmieniać się w sposób czasowo dynamiczny.

holender i wsp (2007a) porównano trzy grupy osób dobranych pod względem wieku i płci, obejmujące patologiczne uzależnienie od hazardu (głównie impulsywne) i OCD oraz zaburzenia autystyczne (głównie kompulsywne), stosując zestaw zadań obrazowania klinicznego, poznawczego i funkcjonalnego. Podczas wykonywania zadań hamowania reakcji (go / no-go), które normalnie aktywują obwód czołowo-prążkowia, wszystkie trzy grupy zaburzeń widma wykazywały nieprawidłową aktywację fMRI w grzbietowych (poznawczych) i brzusznych (emocjonalnych) regionach ACC w porównaniu ze zdrowymi kontrolami . Nie było znaczących różnic wydajności między czterema grupami. Jednak analizy między grupami wykazały zmniejszoną aktywację ACC grzbietowej we wszystkich trzech grupach pacjentów w stosunku do zdrowych osób kontrolnych. Tak więc, podczas hamowania odpowiedzi, zarówno kompulsywne, jak i impulsywne zaburzenia charakteryzowały się zmniejszoną aktywacją ACC grzbietowej, co może przyczyniać się do niepowodzenia w prawidłowym hamowaniu zachowań motorycznych w tych zaburzeniach.

Gdy indywidualne wzorce aktywacji brzusznego ACC były skorelowane z miarami impulsywności lub kompulsywności, pojawiły się specyficzne dla zaburzeń różnice między grupami. W patologicznej grupie hazardowej zwiększona brzuszna aktywacja ACC / brzusznej prążkowia korelowała dodatnio z klinicznymi pomiarami zwiększonego zachowania impulsywnego poszukiwania nagrody (mierzonego za pomocą impulsu TCI i całkowitego unikania szkód, ekstrawersji NEO-FFI, szacowania całkowitego czasu i zadania hazardowego Iowa ). Ponadto hazardziści ze zwiększoną aktywacją w brzusznym ACC (obszar 25) wykazali niższe wyniki w zakresie kompulsywności w zadaniach przesunięcia zestawu poznawczego (etapy ID / ED zakończone). Natomiast w grupie autystycznej (kompulsywnej) zwiększona brzuszna aktywność prążkowia ACC / brzusznego korelowała ze zwiększoną ciężkością przymusowy nawyki łagodzące (wzmacniające) i zwiększona aktywacja w tych samych obszarach brzusznego ACC (obszar 25) korelowały ze zwiększoną kompulsywnością (skorygowane błędy całkowitej zmiany ID / ED) i zmniejszoną impulsywnością w zadaniu Oszacowania Czasu.

Ta „podwójna dysocjacja” sugeruje, że w patologicznym hazardzie i autyzmie dominujące różnice w neuromodulacji wpływają na brzuszne ścieżki kortykostriatalne podczas hamowania behawioralnego, które w patologicznym hazardzie może przede wszystkim napędzać impulsywność, a autyzm - kompulsywność. Przypomina to również dane szczurów opisane w innym miejscu tutaj, pokazujące przeciwstawne efekty antagonistów receptorów 5-HT2C i 5-HT2A na impulsywność w 5-CSRTT i kompulsywność (przestrzenne seryjne uczenie się odwracalne) (Tsaltas i wsp, 2005; Boulougouris i wsp, 2007) - a także podwójnie dysocjujących ustaleń Carli i wsp- że wlewy agonisty 5-HT1A do regionu infralimbic zmniejszyły zachowanie perseweracyjne (na 5-CSRTT) bez wpływu na impulsywną odpowiedź, z antagonistą receptora 5-HT2A mającym przeciwny efekt (Chambers i wsp, 2004). Łącznie te odkrycia sugerują, że ten sam obwód nerwowy może napędzać impulsywne lub kompulsywne aspekty ludzkiego zachowania, a podtypy 5-HT w VMPFC (5-HT2A) i OFC (5-HT2C) i deficyty ACC grzbietowej mogą mieć funkcję w niepowodzenie hamowania odpowiedzi w zaburzeniach głównie impulsywnych (hazard patologiczny) i kompulsywnych (OCD, autyzm).

NAGRODA, ZBROJENIE I DA

Szlaki DA w układzie mezolimbicznym odgrywają ważną rolę w nagradzaniu i wzmacnianiu (Wise, 2002). W zaburzeniach kontroli impulsów zwiększona aktywacja brzusznej ACC podczas hamowania odpowiedzi może być związana ze zwiększonym zachowaniem szukającym nagrody. Wstępne wyniki sugerują, że patologiczni hazardziści są mniej wrażliwi na nagrodę za inwentaryzację nagrody TCI niż zdrowe kontrole i poszukują wyższych poziomów stymulacji (poszukiwanie nowości) (Berlin i wsp, 2008). Jednak inne badania osób z patologicznym hazardem wykazały stosunkowo zmniejszoną aktywację ACC, szczególnie w jej składowej brzusznej, podczas stanów apetycznych i eksperymentów z kontrolą poznawczą (Potenza i wsp, 2003a, 2003b). W odniesieniu do zaburzeń kompulsywnych, dodatnia korelacja między zwiększoną aktywacją brzusznej ACC podczas zadań hamowania odpowiedzi i zwiększoną kompulsywnością na etapach ID / ED i całkowitymi skorygowanymi błędami może odzwierciedlać zwiększoną aktywność dopaminergiczną z względnego deficytu, zgodnie z mezolimbicznym modelem DA OCD (Joel, 2006).

Hipotetycznie, przerywana i powtarzana stymulacja mezolimbicznych szlaków DA może `` uwrażliwić '' system nagrody i prowadzić do eskalacji poszukiwania nagrody (Robinson i Berridge, 1993), które w połączeniu ze słabą kontrolą hamującą za pośrednictwem kory przedczołowej mogą ułatwiać zachowania związane z DA i pozornie impulsywne. Nadmierne uwalnianie DA i stymulacja mogą zubożyć zapasy DA i prowadzić do anhedonii i depresji (Koob i Le Moal, 1997). Rzeczywiście u osób nadużywających substancji zmniejszyła się aktywność mezolimbicznego / mezokortykalnego układu DA, mierzona za pomocą zapisów elektrofizjologicznych i in vivo mikrodializa, nasila się po eskalacji przyjmowania leków. Może to generować chęć (przymus) poszukiwania silniejszych nagród w celu „uzupełnienia” niedoboru DA. Wykazanie zmniejszonych receptorów podobnych do D2 w prążkowiu u przewlekle używających kokainy za pomocą obrazowania PET (Volkow i wsp, 1999) sugeruje regulację w dół w odpowiedzi na uporczywe podwyższone stężenia DA w postynaptyce, zgodnie z hipotezą rozregulowanego układu DA po wielokrotnej stymulacji uwalniania DA. Zatem to, co zaczyna się jako zwiększone uwalnianie DA, prowadzące do zwiększonej brzusznej aktywności ACC i zwiększonego poszukiwania nagrody (Wise, 2002) może zakończyć się kompulsywnym dążeniem do zwiększenia poziomu stymulacji nagrody, aby przywrócić wynikowy niedobór DA. Ten kompulsywny napęd może być zaostrzony przez niedostateczną kontrolę impulsów i podejmowanie decyzji, związane z czołowo-oczodołową, brzuszno-przyśrodkową przedczołową i ACC (Adinoff, 2004). Jednak zakres, w jakim ta hipoteza odnosi się do określonych ICD, wymaga bezpośredniego badania.

INTEGRACYJNE MECHANIZMY KONTROLI INHIBITORY, NAGRODY I DA

Modele kompulsywności i impulsywności zapewniają równowagę między aktywnością receptora 5-HT (2A, 2C) w regionach VMPFC / OFC regulujących aspekty hamowania odpowiedzi, a tonem DA w pętlach brzusznych łączących brzuszny ACC z brzusznym prążkowiem / jądrem półleżącym regulującym nagrodę i wzmocnienie zachowanie. Neurotransmisja DA, szczególnie uwalnianie fazowe, w jądrze półleżącym jest związana z poszukiwaniem nagrody i wzmocnieniem (Schultz, 2002). Zaproponowano nieoczekiwaną karę (stratę pieniężną), która doprowadzi do obniżenia centralnej aktywności dopaminergicznej, odwrócenia uczenia się i zmniejszenia poszukiwania nagrody (Szczery i wsp, 2007). Leki pro-dopamanergiczne, w tym lewodopa i pramipeksol (agonista receptora DA podobnego do D2), były związane ze zmianą uczenia się odwracającego do niespodziewanej kary i ICD u pacjentów z chorobą Parkinsona (Cools, 2006; Chłodzi i wsp, 2006). Pramipeksol wiązał się również z upośledzeniem nabywania zachowań związanych z nagrodą u zdrowych uczestników, zgodnie z danymi sugerującymi, że fazowa sygnalizacja DA jest istotna dla wzmocnienia działań prowadzących do nagrody (Pizzagalli i wsp, 2008). Jednak inne dane wskazują, że pramipeksol, podawany zdrowym dorosłym, nie zmienia impulsywności behawioralnej, kompulsywności ani powiązanych konstrukcji, w tym dyskontowania opóźnienia, podejmowania ryzyka, hamowania reakcji lub perserveration (Hamidovic i wsp, 2008). Ponadto olanzapina, lek o właściwościach antagonistycznych w rodzinie receptorów DA podobnych do D2, nie wykazała przewagi nad placebo w dwóch kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z patologicznym hazardem (Fong i wsp, 2008; McElroy i wsp, 2008), i inny antagonista podobny do D2, haloperidol, okazał się zwiększać motywacje i zachowania związane z hazardem u osób z patologicznym hazardem (Zack i Poulos, 2007). Badania radioligandu są ważne dla wyjaśnienia potencjalnych funkcji receptorów D3 i D2 w patofizjologii patologicznego hazardu, a takie badania są skomplikowane przez te receptory dzielące powinowactwa do istniejących radioligandów.

Biorąc pod uwagę te wyniki, potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć związek między impulsywnością, kompulsywnością i funkcją DA, ponieważ odnoszą się one do określonych zaburzeń psychicznych, takich jak patologiczny hazard. Zaburzenia impulsywne lub kompulsywne mogą potencjalnie wywodzić się z niedoboru mezolimbicznego DA. Jednakże antagoniści podobni do D2 wykazali korzyść terapeutyczną w niektórych (OCD), ale nie w innych (patologicznych hazardach) zaburzeniach charakteryzujących się cechami impulsywnymi i / lub kompulsywnymi. Sondowanie zarówno obwodowego, jak i grzbietowego obwodu prążkowia u ludzi z konkretnymi zaburzeniami impulsywnymi i kompulsywnymi z użyciem specyficznych dla receptorów ligandów serotonergicznych i dopaminergicznych byłoby ważnym następnym krokiem w zrozumieniu tych stanów. Szczególnie interesujące może być zbadanie wpływu antagonistów 5-HT2A i 2C na transmisję DA w tym obwodzie. Badania te mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat takich aspektów, jak zmniejszona aktywność prążkowia brzusznego i aktywacja VMPFC obserwowanych w badaniach obejmujących zaburzenia o cechach impulsywnych i kompulsywnych, takich jak patologiczny hazard i SA (Reuter i wsp, 2005; Potenza, 2007a).

Nasza wcześniejsza definicja kompulsywności (tendencja do wykonywania powtarzających się czynności w sposób zwyczajowy / stereotypowy, aby zapobiegać niekorzystnym konsekwencjom) i obecna definicja (złagodzenie awersyjnego nieprzewidzianego zdarzenia, takiego jak wycofanie) są ze sobą powiązane koncepcyjnie. Na przykład odpowiadanie zwyczajowo na sygnały leków może być interpretowane jako mechanizm automatycznego przewidywania potencjalnie awersyjnego zespołu abstynencyjnego i odwrócenia go, zanim rzeczywiście nastąpi. Dane łączą te nawykowe mechanizmy uczenia się (lub kompulsywność) z częściami prążkowia grzbietowego (na przykład ogoniastego), jak omówiono wcześniej. Nowsze dowody łączą prążkowie grzbietowe (jego tylną część) z awersyjnym uczeniem się motywacyjnym (Seymour i wsp, 2007). Stąd z neuronowego punktu widzenia dowody potwierdzają nakładanie się tych dwóch koncepcji kompulsywności.

IMPULARNOŚĆ I UZALEŻNIENIA „BEHAWIORALNE”

Patologiczny hazard i SA mają wiele cech. Zaburzenia często współwystępują i wykazują podobieństwa w odniesieniu do profili objawów, różnic między płciami, historii naturalnej i skłonności rodzinnych (Grant i Potenza, 2006). Patologiczny hazard i SA wykazują wysoki poziom impulsywności w przypadku zadań polegających na obniżaniu wynagrodzeń, które korelują ze słabymi miarami funkcjonowania (Bechara, 2003) i słabe wyniki leczenia (Krishnan-Sarin i wsp, 2007) dla osób z SA, a zatem mogą mieć wartość prognostyczną dla patologicznego hazardu i innych ICD. Dane neurokognitywne i fMRI sugerują, że patologiczne uzależnienie od hazardu i SA mają podobne pośrednie obwody nerwowe, w których, w porównaniu z osobami kontrolnymi, zaobserwowano stosunkowo zmniejszoną aktywację prążkowia brzusznego i VMPFC w przetwarzaniu nagrody i innych paradygmatach (Potenza i wsp, 2003a, 2003b). W rodzinach osób z SA stwierdzono nieprawidłową aktywację prążkowia brzusznego fMRI w trakcie leczenia nagrodowego i może ona stanowić potencjalny endofenotyp funkcjonalny w przypadku zaburzeń uzależniających, chociaż hipoteza ta wymaga bezpośredniego badania u nie dotkniętych chorobą krewnych patologicznych uzależnionych od hazardu.

Z czasem impulsywne nawykowe reagowanie w patologicznym hazardie i SA może przesunąć się w kierunku bardziej kompulsywnego wzorca zachowań i wysunięto hipotezę, że postępująca rekrutacja sąsiadujących równoległych i coraz bardziej grzbietowych pętli korowo-prążkowia występuje w sposób spiralny (Brewer i Potenza, 2008) przypomina misternie spiralne obwody striato-nigrostriatalne zidentyfikowane w naczelnych (Lynd-Balta i Haber, 1994) i gryzonie (Belin i wsp, 2008) modele zmotywowanych zachowań odwzorowujących procesy przejściowe od brzusznego do grzbietowego prążkowia. Perspektywiczne, podłużne badania po tych zmianach u osób w czasie będą miały charakter informacyjny i klinicznie istotne. Obiecujące badania od leczenia osób z patologicznym hazardem antagonistami opioidów (Piwowar i wsp, 2008) nie tylko odróżniają patologiczny hazard od OCD, w którym antagoniści opioidów, tacy jak nalokson, powodują pogorszenie OCD (Insel and Pickar, 1983), ale sugerują również funkcję terapeutyczną antagonistów opioidów w innych pokrewnych ICD (Dotacja i wsp, 2007).

NOWE CELE NEURALNE

Aby w pełni zrozumieć neurobiologię impulsywności i kompulsywności oraz potencjał rozwoju nowych metod leczenia, być może będziemy musieli zbadać poza omówionymi w tym artykule obwody nerwowe, aby uwzględnić inne struktury neuronalne, takie jak wyspa. Dane sugerują, że wyspa jest ważna w koordynowaniu „świadomych” impulsów. Uszkodzenia wyspy, na przykład po udarze, są związane z szybkim zaprzestaniem palenia (Naqvi i wsp, 2007). Narażenie na bodźce ze środowiska lub stany homeostatyczne, takie jak wycofanie, stres lub niepokój, mogą wywoływać na wyspie reprezentacje „interoceptywne”, które przekładają się na świadomie postrzegane „impulsy”. Wyspa jest anatomicznie i funkcjonalnie połączona z wyżej wymienionymi układami nerwowymi zaangażowanymi w impulsywność, kompulsywność i kontrolę hamującą. Niewykluczone, że izolacja oddziałuje z mechanizmami impulsywności i kompulsywności poprzez przekazywanie sygnałów (z otoczenia lub wnętrzności) do 5-HT 2C vs Receptory 5-HT 2A w korze przedczołowej. Zatem sygnały interoceptywne, za pośrednictwem których pośredniczy izolacja, mogą z jednej strony uwrażliwić obwody nerwowe napędzające impulsywność lub kompulsywność. Z drugiej strony aktywność wysp może `` przejąć '' mechanizmy hamująco-kontrolne kory przedczołowej i zakłócić procesy uwagi, rozumowania, planowania i podejmowania decyzji z dala od przewidywania negatywnych konsekwencji danej akcji, i w kierunku formułowanie planów poszukiwania i pozyskiwania bodźców nagradzających, takich jak narkotyki (Naqvi i wsp, 2007).

WNIOSEK

Powracając zatem do naszych motywujących pytań: (i) ile kompulsywności i impulsywności przyczyniają się do tych zaburzeń, (ii) w jakim stopniu zależą one od wspólnych lub oddzielnych obwodów neuronowych, (iii) jakie są pośredniczące mechanizmy monoaminergiczne ( iv) czy impulsywne lub kompulsywne komponenty behawioralne mają jakąkolwiek wartość prognostyczną związaną z leczeniem, oraz (v) czy istnieje model jednoczący wymiar, który pasuje do danych? Zgodnie z dostępnymi dowodami, każda impulsywność i kompulsywność wydają się być wielowymiarowe i stanowią podstawę przynajmniej niektórych zaburzeń impulsywnych i kompulsywnych, chociaż zaburzenia wykazują nakładanie się, ale także różne profile. W związku z tym w badaniach kognitywnych i obrazowych wszystkich badanych zaburzeń obserwowano nadrzędne niepowodzenia neurokrynologii korowo-prążkowia regulujących aspekty kontroli hamującej, chociaż w niektórych zaburzeniach dane pozostają kusząco niekompletne. Trichotillomania może wyróżniać się jako zaburzenie kontroli impulsów motorycznych i dysfunkcji w korze RIF i jej połączeniach korowo-podkorowych, podczas gdy hazard patologiczny wiąże się z impulsywnością związaną ze złym podejmowaniem decyzji i nieprawidłowym brzusznym obwodem korowo-prążkowatym, szczególnie z udziałem VMPFC i prążkowia brzusznego, które identyfikuje go ściślej z SA. Wysoki poziom impulsywności związanej z nagrodą koreluje ze słabym wynikiem leczenia SA i może mieć znaczenie prognostyczne dla patologicznego hazardu i innych ICD. Kompulsywne zachowania występujące z autyzmem są związane z podobnymi nieprawidłowościami w brzusznym obwodzie nagrody. Z kolei OCD wykazuje impulsywność motoryczną i kompulsywność, przypuszczalnie za pośrednictwem zakłóceń obwodów ogoniastych OFC, a także połączeń VLPFC, kory RIF, zakrętu obręczy i połączeń ciemieniowych. W przypadku tych zaburzeń wzajemne powiązania projekcji serotoniny, DA i noradrenaliny prawdopodobnie będą miały ważne funkcje modulujące, a także inne systemy, które jeszcze nie są w pełni scharakteryzowane. Z czasem impulsywność może przekształcić się w kompulsywność i odwrotnie.

Tak więc obraz wydaje się daleki od prostej liniowej skazy, w której impulsywność i kompulsywność zajmują przeciwne bieguny, a „model” prawdopodobnie obejmuje skomplikowaną interakcję wielu, ortogonalnie powiązanych skazy, w różny sposób wyrażanych w tych obwodach i zaburzeniach. Zaburzenia impulsywne i kompulsywne są wyraźnie heterogeniczne, mają wspólne aspekty impulsywności i kompulsywności i stają się jeszcze bardziej złożone, a przez to trudniejsze do rozplątania z czasem. Na przykład w przypadku zaburzeń impulsywnych i uzależniających może rozwinąć się tolerancja na nagrodę, a zachowania mogą utrzymywać się jako metoda zmniejszania dyskomfortu (tj. Stają się bardziej kompulsywne). W przypadku zaburzeń kompulsywnych możliwe jest, że samo wykonywanie powtarzalnych zachowań z czasem nasila się, pomimo ich niekorzystnych długoterminowych konsekwencji (tj. Stają się one bardziej impulsywne). Mapowanie tych zaburzeń za pomocą uzgodnionej baterii kandydujących markerów endofenotypowych może dodatkowo wyjaśnić ich wzajemne relacje. Należy zachęcać do przyszłych wspólnych przedsięwzięć badawczych w ośrodkach o uzupełniającej się wiedzy. Mogą być potrzebne nowatorskie podejścia, aby przeprowadzić odpowiednie badanie za pomocą podejść „triangulacyjnych”, takich jak złożone interakcje. Pod tym względem techniki identyfikacji układów funkcjonalnych mózgu w danych neuroobrazowych, takie jak metoda częściowych najmniejszych kwadratów (która umożliwia również badanie wielu zmiennych behawioralnych i obrazowych), mogą mieć znaczący potencjał jako procedury na przyszłość w tej dziedzinie. Możemy również poczynić dalsze postępy w analizie mechanizmów receptorów zaangażowanych w kontrolowanie kompulsywnych i impulsywnych zachowań poprzez użycie preparatów myszy transgenicznych w tych samych zadaniach, które zostały opracowane dla szczurów (np. 5-CSRTT i uczenie odwrócone) i badanie pełnego zakresu 5- Receptory HT wykorzystujące nowe ligandy farmakologiczne.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje