Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu w detoksyfikowanych alkoholikach: możliwe zaangażowanie orbitofrontalne (2007)

Następny rozdział

Następny rozdział

Stężenia MP w osoczu

Stężenia w osoczu (w nanogramach na milimetr) nie różniły się pomiędzy grupą kontrolną i alkoholikiem po 10 minutach (odpowiednio 116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 minutach (85 ± 25 vs 76 ± 12) lub 45 minutach (65 ± 15 vs 59 ± 11). Stężenie MP w osoczu nie korelowało ze zmianami wywołanymi MP B_max′ /K_d′.

Reakcje behawioralne na MP

W obu grupach MP znacząco (p < 0.005) zwiększone wyniki w samoopisach dotyczących odczuwania narkotyku, haju, niepokoju, pobudzenia, dobrego narkotyku, zamiłowania do narkotyków, niechęci do narkotyków, pragnienia alkoholu i pragnienia tytoniu (Tabela 2). Efekt interakcji był istotny w przypadku większości samoopisów dotyczących działania leków (z wyjątkiem niepokoju i pragnienia alkoholu) (Tabela 2). Post hoc t testy wykazały, że efekty MP były znacznie większe w grupie kontrolnej niż u alkoholików w przypadku wysokich (p < 0.003), stymulowane (p < 0.003), poczuj lek (p < 0.004), lek dobry (p < 0.04) i upodobanie do narkotyków (p < 0.04) i były większe u alkoholików w przypadku pragnienia tytoniu (p < 0.002) i niechęć do narkotyków (p < 0.05).

MP zwiększyło częstość akcji serca oraz skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, a efekty te nie różniły się pomiędzy grupami (dane nie pokazane).

Środki DA D₂/D₃ dostępność receptorów na początku badania (placebo)

Na początku nie było różnic w K₁ pomiędzy grupami w móżdżku, CDT, PUT lub VS (Tabela 3). Natomiast D₂/D₃ dostępność receptora (B_max′ /K_d′) wykazały istotny efekt grupowy w VS (p <0.007), ale nie ma różnic w CDT i PUT. Post hoc t badanie wykazało, że VS D₂/D₃ dostępność receptorów była istotnie niższa u alkoholików (p <0.05) (Tabela 3).

Środki DA D₂/D₃ dostępność receptorów po MP (zmiany DA)

ANOVA na K₁ Pomiary wykazały, że ani lek, ani efekty interakcji nie były istotne w CDT, PUT, VS lub móżdżku, co wskazuje, że MP nie zmienił dostarczania radioznacznika i że nie było różnic między grupami (Tabela 3).

MP spadło B_max′ /K_d′, a analiza ANOVA ujawniła znaczący wpływ leku na CDT (F = 19; p < 0.001), PUT (F = 54; p < 0.0001) i VS (F = 41; p < 0.001), co na to wskazuje B_max′ /K_d′ została znacząco zmniejszona przez MP w obu grupach (patrz Rys. 2, Tabela 3). Efekt interakcji był istotny dla PUT (F = 5.5; p < 0.03) i VS (F = 13; p < 0.001), co wskazuje, że odpowiedzi w tych regionach różniły się pomiędzy grupami. The post hoc t test wykazał, że redukcje po zastosowaniu MP były znacznie mniejsze u alkoholików w PUT (kontrola, 21% vs alkoholicy, 11%; p < 0.03) i VS (kontrola, 27% vs alkoholicy, 8%; p <0.002) (Rys. 1, Tabela 3).

 

Zobacz większą wersję: 

• Na tej stronie
• W nowym oknie
• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rysunek 1. 

Średnia dla obrazów współczynnika DV (DVR) dla [¹¹C]raklopryd dla kontroli (n = 20) i alkoholików (n = 20) na poziomie prążkowia po placebo i po MP. Należy zwrócić uwagę na spadek wiązania specyficznego (stosunki DV) z MP i osłabioną odpowiedź na MP u osób alkoholików w porównaniu z grupą kontrolną.

Aby ocenić, czy mniejsze zmiany w B_max′ /K_d′ (PUT i VS) u alkoholików w porównaniu z grupą kontrolną odzwierciedlały większą liczbę palaczy, porównaliśmy palaczy i osoby niepalące oddzielnie dla każdej grupy i pokazaliśmy, co następuje: (1) osoby z grupy kontrolnej, które paliły (n = 3) mieli podobne zmiany niż ci, którzy ich nie mieli (n = 17) w PUT (odpowiednio 20 vs 21%) i VS (odpowiednio 35 vs 26%); oraz (2) alkoholicy, którzy palili (n = 16) mieli podobne zmiany niż ci, którzy ich nie mieli (n = 4) w PUT (odpowiednio 11 vs 12%) i VS (odpowiednio 8 vs 6%).

Chociaż próbki są zbyt małe, aby uzyskać jednoznaczne wyniki, w żadnym z tych porównań nie zaobserwowano zmian B_max′ /K_d′ mniejsze u palaczy, co sugeruje, że mniejsze zmiany u alkoholików nie można przypisać wyłącznie paleniu.

Regionalny metabolizm glukozy w mózgu i korelacja ze zmianami wywołanymi MP B_max′ /K_d′ i z podstawowymi pomiarami D₂ dostępność receptora

Ani cały mózg (kontrola, 36.4 ± 4 μmol/100 g/min; alkoholicy, 35.0 ± 4 μmol/100 g/min), ani metabolizm regionalny nie różniły się pomiędzy grupami (dane nie pokazane).

W kontrolach zmiany wywołane MP B_max′ /K_d′ w VS były ujemnie skorelowane z metabolizmem w OFC [obszar Brodmanna (BA) 11: r = 0.62, p < 0.006; BA 47: r = 0.60, p < 0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p < 0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p < 0.04; BA 24: r = 0.52, p < 0.03) i wyspa (r = 0.63; p < 0.005). (Rys. 2). B_max′ /K_d′ zmiany w CDT i PUT były skorelowane jedynie z metabolizmem w CG (r > 0.51; p < 0.03). U alkoholików korelacje między zmianami wywołanymi MP B_max′ /K_d′ i metabolizm regionalny nie były istotne (Rys. 2). Porównanie nachyleń regresji między grupami ujawniło, że korelacje różniły się istotnie w OFC (z = 2.3; p < 0.05), DLPFC (z = 2.2; p < 0.05), CG (z = 2.2; p < 0.05) i wyspa (z = 2.6; p < 0.01).

 

Zobacz większą wersję: 

• Na tej stronie
• W nowym oknie
• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rysunek 2. 

Nachylenie regresji pomiędzy zmianami procentowymi w B_max′ /K_d′ (zmienna zależna) w VS i bezwzględna regionalna aktywność metaboliczna mózgu w OFC (BA 11), przednim CG (BA 32) i DLPFC (BA 9) w grupie kontrolnej (wypełnione kółka) i u alkoholików (puste kółka). Należy zauważyć, że procent zmniejsza się w specyficznym wiązaniu [¹¹C] raclopridde (B_max′ /K_d′) odzwierciedlają względny wzrost DA, a zatem regresja wykazuje ujemną korelację: im niższy metabolizm, tym większy wzrost DA.

Korelacje ze znormalizowanymi miarami metabolicznymi (metabolizm regionu/całego mózgu) były istotne tylko dla zmian pomiędzy B_max′ /K_d′ w VS i OFC (r = 0.62; p < 0.006) w grupie kontrolnej, ale nie u alkoholików (Rys. 3). Zależność ta różniła się istotnie pomiędzy grupami (z = 2.1; p < 0.05).

Korelacje z wartością bazową B_max′ /K_d' (D₂ dostępność receptorów) i metabolizm regionalny były istotne w przypadku alkoholików, ale nie w grupie kontrolnej w CG (CDT: r = 0.57, p < 0.02; UMIEŚCIĆ: r = 0.59, p < 0.01; VS: r = 0.57, p < 0.02) i DLPFC (CDT: r = 0.52, p < 0.03; UMIEŚCIĆ: r = 0.52, p < 0.03; VS: r = 0.50, p < 0.03).

Korelacja między zmianami wywołanymi MP B_max′ /K_d′ i jego skutki behawioralne oraz historie picia i palenia

Zmiany w B_max′ /K_d′ w VS skorelowane z wysokim (r = 0.40; p < 0.01), lek dobry (r = 0.33; p < 0.05), szczęśliwy (r = 0.33; p < 0.05), niepokój (r = 0.38; p < 0.02) i stymulowane (r = 0.45; p < 0.005); w PUT z wysokim (r = 0.32; p < 0.05), lek dobry (r = 0.34; p < 0.05) i stymulowane (r = 0.46; p < 0.005); oraz w CDT ze stymulowaną (r = 0.32; p < 0.05).

 

Zobacz większą wersję: 

• Na tej stronie
• W nowym oknie
• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rysunek 3. 

Nachylenie regresji pomiędzy zmianami procentowymi w B_max′ /K_d′ (zmienna zależna) w VS i znormalizowana aktywność metaboliczna w OFC (cały mózg) w grupie kontrolnej (wypełnione kółka) i u alkoholików (puste kółka).

Ani historia spożywania alkoholu, ani palenia nie korelowała ze zmianami B_max′ /K_d′ kiedy uwzględniono wszystkich alkoholików. Jednakże, gdy analizowano tylko alkoholików, którzy palili, stwierdzono istotną korelację między zmianami B_max′ /K_d′ i lata palenia (PUT: r = 0.73, p < 0.002) i wiek rozpoczęcia palenia (PUT: r = 0.63, p < 0.009; VS: r = 0.53, p < 0.05).

Przedczołowa regulacja zmian DA wywołanych MP w grupie kontrolnej, ale nie u alkoholików

W grupie kontrolnej wykazujemy negatywny związek między bezwzględną aktywnością metaboliczną w obszarach przedczołowych (OFC, CG, DLPFC) a zmianami w mózgu wywołanymi przez MP B_max′ /K_d′ (oszacowanie zmian DA) w VS i PUT. Co więcej, korelacja ta pozostała w OFC po normalizacji pod kątem aktywności metabolicznej całego mózgu, co wskazuje, że przynajmniej w OFC jest ona specyficzna regionalnie. Odkrycie to jest zgodne z badaniami przedklinicznymi dokumentującymi przedczołową regulację komórek DA w VTA i uwalnianie DA w NAc (Gariano i Groves, 1988; Murase i in., 1993).

W przeciwieństwie do alkoholików, metabolizm w obszarach przedczołowych nie był skorelowany ze zmianami DA (co oceniano na podstawie zmian w B_max′ /K_d′). Sugeruje to, że u alkoholików regulacja aktywności komórek DA przez przedczołowe eferenty jest zakłócona i że zmniejszona aktywność komórek DA może oznaczać utratę przedczołowej regulacji szlaków mezolimbicznych DA. Jednym z głównych wejść do komórek DA w VTA są eferenty glutaminergiczne z kory przedczołowej (Carr i Sesack, 2000) i istnieje coraz więcej dowodów na to, że odgrywają one ważną rolę w uzależnieniu (Kalivas i Volkow, 2005). Badania przedkliniczne wykazały również, że wpływ kory przedczołowej na regulację zachowania maleje wraz z przewlekłym przyjmowaniem leków, przyczyniając się do utraty kontroli w uzależnieniu (Homayoun i Moghaddam, 2006). Co więcej, zakłócenie OFC (region związany z przypisywaniem istotności, którego zakłócenie jest związane z zachowaniami kompulsywnymi) i CG (region związany z kontrolą hamowania, którego zakłócenie jest związane z impulsywnością) jest uważane za kluczowe w procesie uzależnienia (Volkow i wsp., 2003).

Analiza eksploracyjna wykazała, że ​​w grupie kontrolnej zmiany DA w VS były również skorelowane z metabolizmem na wyspie. Wyspa jest jednym z obszarów korowych o najgęstszym unerwieniu DA (Gaspar i in., 1989), a niedawne badanie wykazujące, że uszkodzenie prawej wyspy jest powiązane z nagłym zaprzestaniem palenia, podkreśla jego znaczenie w leczeniu uzależnienia (Naqvi i in., 2007).

Zmniejszone uwalnianie DA u osób alkoholików

U alkoholików MP indukował znacznie mniejszy wzrost DA w VS i PUT niż w grupie kontrolnej. MP jest blokerem DAT i dla danego poziomu blokady DAT zmiany DA odzwierciedlają ilość spontanicznie uwolnionego DA (Volkow i wsp., 1999). Ponieważ stężenie MP w osoczu, które nie różniło się pomiędzy grupami, pozwala przewidzieć poziom blokady DAT (Volkow i wsp., 1998, 1999), przytępiona reakcja na MP sugeruje, że alkoholicy mają mniejsze uwalnianie DA niż osoby kontrolne. Spadek był najbardziej uwydatniony w VS (70% niższy niż w grupie kontrolnej), co potwierdza wcześniejsze ustalenia dotyczące zmniejszonego wzrostu DA w VS po amfetaminie u alkoholików (50% niższy niż w grupie kontrolnej) (Martinez i wsp., 2005). Odkrycia te są również zgodne z badaniami przedklinicznymi wykazującymi głębokie zmniejszenie odpalania komórek DA (Diana i in., 1993; Bailey i in., 1998; Shen i in., 2007) w VTA i zmniejszone DA w NAc (Weiss i in., 1996) po odstawieniu przewlekłego alkoholu. Zmniejszona reaktywność szlaku DA VTA – półleżącego u alkoholików może narazić ich na ryzyko spożywania dużych ilości alkoholu w celu zrekompensowania tego deficytu. Rzeczywiście, ostre podanie alkoholu przywraca aktywność komórek VTA DA u zwierząt leczonych przewlekle alkoholem (Diana i in., 1996; Weiss i in., 1996).

Alkoholicy wykazali także stępiony wzrost DA wywołany MP w PUT (47% niższy niż w grupie kontrolnej). Najprawdopodobniej odzwierciedla to udział komórek DA w istocie czarnej, które rzutują na PUT i biorą udział w zachowaniu motorycznym. Niedobory DA w PUT mogą wyjaśniać większą podatność na pozapiramidowe objawy motoryczne u alkoholików (Shen, 1984).

Poprzednie badania z udziałem osób nadużywających kokainy również udokumentowały znaczące zmniejszenie wzrostu DA wywołanego MP (50% mniej niż w grupie kontrolnej) (Volkow i wsp., 1997), co sugeruje, że zmniejszona aktywność komórek DA może odzwierciedlać powszechną nieprawidłowości w uzależnieniu.

Zmniejszona reakcja wzmacniająca na dożylne MP u alkoholików

Subiektywne reakcje nagradzające na MP u alkoholików były niższe niż u osób kontrolnych. Fakt, że te subiektywne efekty MP były powiązane ze wzrostem DA w VS, sugeruje, że przytępione reakcje wzmacniające na MP odzwierciedlają zmniejszoną aktywność komórek DA VTA. W zakresie, w jakim komórki VTA DA, częściowo poprzez projekcję na NAc, biorą udział w modulowaniu wzmacniających odpowiedzi na wzmacniacze nielekowe, zmniejszona aktywność komórek DA może leżeć u podstaw zmniejszonej wrażliwości na nagrody niealkoholowe u alkoholików (Wrase i in., 2007).

Współistniejące choroby alkoholowo-nikotynowe

U alkoholików, którzy palili, zmiany DA wywołane MP były skorelowane z ich historią palenia. To powiązanie może odzwierciedlać powszechne reakcje adaptacyjne na alkohol i tytoń, ponieważ przewlekła nikotyna zmniejsza również spontaniczną aktywność komórek DA VTA (Liu i Jin, 2004). Jednakże, ponieważ zmiany DA nie różniły się pomiędzy palaczami alkoholikami i osobami niepalącymi, ani pomiędzy palaczami z grupy kontrolnej a osobami niepalącymi, jest mało prawdopodobne, aby zmniejszenie DA można było przypisać wyłącznie paleniu, ale mogło odzwierciedlać powszechne podatności na zagrożenia (True i in., 1999; Bierut i in., 2004; Le i in., 2006).

Wartość wyjściowa DA D₂/D₃ środki receptorowe

Wartość wyjściowa DA D₂/D₃ dostępność receptorów była niższa u alkoholików niż w grupie kontrolnej w VS, co potwierdza wcześniejsze badania obrazowe (Heinz i in., 2004; Shen i in., 2007) i sekcja zwłok (Tupala i in., 2001, 2003) studia.

Linia bazowa D₂/D₃ dostępność receptorów u alkoholików (ale nie w grupie kontrolnej) była powiązana z metabolizmem w CG i DLPFC. Jest to zgodne z wcześniejszymi ustaleniami dotyczącymi kokainy i osób nadużywających metamfetaminy oraz osób z wysokim ryzykiem genetycznym alkoholizmu, u których również zgłosiliśmy związek pomiędzy wyjściową wartością D w prążkowiu₂/D₃ dostępność receptorów i metabolizm przedczołowy (Volkow i in., 1993b, 2001, 2006). Kontrastuje to jednak z korelacjami między metabolizmem przedczołowym a zmianami DA wywołanymi przez MP, które były istotne dla kontroli, ale nie dla alkoholików. Prawdopodobnie odzwierciedla to fakt, że odpowiadają one różnym miarom neurotransmisji DA; zmiany w B_max′ /K_d′ odzwierciedlają uwalnianie DA z neuronów DA, co jest funkcją odpalania komórek DA i jest modulowane przez aktywność przedczołową, podczas gdy D₂/D₃ dostępność receptorów odzwierciedla głównie poziomy receptorów, które prawdopodobnie są modulowane przez czynniki genetyczne i epigenetyczne, ale według naszej wiedzy nie przez aktywność przedczołową. Zatem związek między wartością wyjściową D₂/D₃ receptory prawdopodobnie odzwierciedlają dopaminergiczną modulację przedczołowych obszarów korowych (Oades i Halliday, 1987). Rzeczywiście, u alkoholików wykazano, że zmniejszenie dostępności D2R w VS jest powiązane z nasileniem głodu alkoholowego i z większą aktywacją przyśrodkowej kory przedczołowej i przedniego CG indukowaną sygnałami, co oceniano za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (Heinz i in., 2004).

Wyjściowy regionalny metabolizm glukozy w mózgu

W tym badaniu nie wykazaliśmy różnic w metabolizmie glukozy w mózgu (w tym w korze czołowej) pomiędzy grupą kontrolną a alkoholikami. Różni się to od poprzednich badań, które wykazały zmniejszenie metabolizmu czołowego u alkoholików (przegląd, patrz Wang i wsp., 1998). Ponieważ jednak zaburzenia metabolizmu mózgu ustępują znacząco w ciągu 2–4 tygodni od detoksykacji (szczególnie w korze czołowej) (Volkow i in., 1994b), brak widocznych redukcji u naszych pacjentów może odzwierciedlać fakt, że odstawili oni alkohol co najmniej 30 dni przed badaniem.

Ograniczenia

Po pierwsze, ponieważ [¹⁸F]FDG, ma okres półtrwania 120 min, nie było możliwe wykonanie [¹¹Pomiar C]rakloprydu tego samego dnia (wymagane jest 10 godzin pomiędzy wstrzyknięciami). Jednakże, ponieważ wyjściowe regionalne pomiary metabolizmu mózgu i pomiary zmian DA wywołanych MP są stabilne, gdy badani są badani w różne dni (Wang i in., 1999a,b), korelacje byłyby prawdopodobnie podobne, gdyby można było je przetestować tego samego dnia.

Po drugie, korelacje z CG, DLPFC i wyspą nie były istotne, gdy aktywność została znormalizowana do metabolizmu całego mózgu, więc w tych regionach powiązania należy uznać za wstępne. Ponadto korelacje niekoniecznie implikują powiązania przyczynowe ani nie przekazują kierunkowości, a zatem nie możemy wykluczyć, że powiązanie zamiast odzwierciedlać przedczołową regulację uwalniania DA odzwierciedla modulację DA obszarów przedczołowych.

Po trzecie, zmniejszona wartość wyjściowa D₂/D₃ dostępność receptora mierzona za pomocą [¹¹C]raklopryd może odzwierciedlać albo niski poziom receptorów, albo zwiększone uwalnianie DA (Gjedde i in. 2005). Jednakże fakt, że alkoholicy, którym podawano MP, wykazywały zmniejszone uwalnianie DA, wskazuje, że niskie wartości wyjściowe D₂/D₃ dostępność receptorów u alkoholików odzwierciedla, jak doniesiono wcześniej w badaniach pośmiertnych (Tupala i in., 2003), niski poziom D₂ receptory.

Wreszcie palenie jest kłopotliwe, ale ponieważ ~90% alkoholików pali (Batel i in., 1995), nasze ustalenia mają znaczenie kliniczne w przypadku większości alkoholików.

Wnioski

Wyniki te są zgodne z hipotezą utraty przedczołowej modulacji aktywności komórek DA u alkoholików i głębokiego spadku aktywności DA u tych osób. Związek pomiędzy stępionym wzrostem DA w VS a zmniejszonymi nagradzającymi reakcjami na MP sugeruje, że nieprawidłowości DA mogą leżeć u podstaw anhedonii doświadczanej przez alkoholików i mogą przyczyniać się do ryzyka nadużywania alkoholu jako mechanizmu kompensującego ten deficyt. Odkrycia te sugerują, że interwencje mające na celu przywrócenie regulacji przedczołowej i deficytu DA mogą być terapeutycznie korzystne u alkoholików.