Uczulenie na bodźce i dopaminy wytwarzane przez samozatrudnienie kokainy z przerwami, ale nie na długo (2019)

Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.

Kawa AB1, Walenty AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.

Abstrakcyjny

Czasowy schemat zażywania narkotyków (farmakokinetyka) ma głęboki wpływ na zdolność samodzielnie podawanej kokainy do wywoływania zachowań przypominających uzależnienie u gryzoni i zmiany mózgu. Aby dokładniej rozwiązać ten problem, porównaliśmy skutki samodzielnego podawania kokainy o długim dostępie (LgA), które jest powszechnie stosowane do modelowania przejścia w uzależnienie, z dostępem przerywanym (IntA), który, jak się uważa, lepiej odzwierciedla schemat zażywania narkotyków u ludzi na zdolność pojedynczego, samodzielnego wstrzyknięcia kokainy do zwiększania przepełnienia dopaminy (DA) w rdzeniu jądra półleżącego (przy użyciu mikrodializy in vivo) i wywoływania zachowań przypominających uzależnienie. Doświadczenie IntA było skuteczniejsze niż LgA w wywoływaniu zachowań przypominających uzależnienie – zależny od doświadczenia narkotykowego wzrost motywacji do zażywania kokainy oceniany za pomocą behawioralnych procedur ekonomicznych i powrót do zdrowia wywołany sygnałem – pomimo znacznie mniejszego całkowitego spożycia narkotyku. Nie było różnic grupowych w podstawowych poziomach DA w dializacie [DA], ale pojedyncze samodzielnie podane dożylne wstrzyknięcie kokainy zwiększało [DA] w rdzeniu jądra półleżącego w większym stopniu u szczurów z wcześniejszym doświadczeniem IntA niż u szczurów z Doświadczenie LgA lub Limited Access (LimA), przy czym dwie ostatnie grupy nie różniły się od siebie. Co więcej, wysoka motywacja do zażywania kokainy była powiązana z wysoką odpowiedzią [DA].. Zatem IntA, ale nie LgA, spowodowało zarówno uwrażliwienie motywacyjne, jak i DA. Jest to spójne z poglądem, że hiperreaktywny układ dopaminergiczny może przyczyniać się do przejścia od przypadkowych wzorców zażywania narkotyków do problematycznych wzorców definiujących uzależnienie. Ten artykuł jest chroniony prawem autorskim. Wszelkie prawa zastrzeżone.

SŁOWA KLUCZOWE: uzależnienie; kokaina; dopamina; dostęp przerywany; uczulenie

PMID: 30968487

DOI: 10.1111 / ejn.14418

DYSKUSJA

Celem tego badania było porównanie zdolności długotrwałego doświadczenia związanego z samodzielnym podawaniem kokainy LgA i IntA do wywoływania zachowań przypominających uzależnienie (w porównaniu do ShA) oraz tego, jak wpłynęło to na zdolność samopodawania kokainy do zmiany zewnątrzkomórkowych poziomów DA w organizmie jądro półleżące rdzeń in vivo. Główne ustalenia były następujące: 1. Zgodnie z oczekiwaniami, LgA spowodowała znacznie większe całkowite spożycie kokainy niż IntA. 2. Zarówno IntA, jak i LgA powodowały eskalację spożycia wraz ze wzrostem doświadczenia w zakresie samodzielnego podawania. 3. IntA (ale nie LgA) doświadcza zwiększonej motywacji do zażywania kokainy, na co wskazuje spadek α i wzrost PMax. 4. Szczury IntA wykazywały większe przywrócenie poszukiwania kokainy wywołane sygnałem niż szczury LgA. 5. Doświadczenie LgA (ale nie IntA) zwiększyło preferowany poziom spożycia kokainy, gdy nie wymagało to wysiłku (Q0). 6. Nie było różnic grupowych w podstawowych poziomach DA w dializacie, ale pojedyncze samodzielne podanie dożylne wstrzyknięcia kokainy zwiększało DA w rdzeniu jądra półleżącego w większym stopniu u szczurów z wcześniejszym doświadczeniem IntA niż u szczurów z LgA lub ShA doświadczenia, a dwie ostatnie grupy nie różniły się od siebie. 7. We wszystkich grupach wysoka motywacja do zażywania kokainy była związana z większą reakcją na DA. 8. Nie było różnic grupowych w stężeniach glutaminianu, GABA, ACh, DOPAC lub HVA w dializacie, chociaż kokaina zwiększała 3-MT w większym stopniu u szczurów IntA niż u szczurów ShA lub LgA, co jest zgodne z wpływem na DA.Doświadczenie IntA było bardziej skuteczne w wywoływaniu zachowań przypominających uzależnienie niż LgA doświadczenie

Od czasu jej wprowadzenia w 1998 r. (Ahmed i Koob, 1998) procedura LgA została powszechnie przyjęta do modelowania przejścia do uzależnienia od kokainy u szczurów, ponieważ uważano, że jest szczególnie skuteczna w wywoływaniu szeregu zachowań przypominających uzależnienie w porównaniu z ShA (recenzje zob. Ahmed, 2012; Edwards i Koob 2013). W swojej pracy z 1998 roku Ahmed i Koob podali, że LgA, ale nie ShA, powoduje eskalację spożycia. Od tego czasu donoszono również, że w porównaniu do ShA szczury z doświadczeniem LgA są bardziej zmotywowane do poszukiwania kokainy (Paterson i Markou, 2003; Wee i in., 2008), zażywaj więcej kokainy w obliczu negatywnych konsekwencji (Xue i in., 2012; Bentzleya i in., 2014; patrz także Vanderschuren i Everitt, 2004) i wykazują większe przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy po wyginięciu (Mantsch i in., 2004, 2008; Ahmed i Cador, 2006; Kippin i in., 2006). Jak wskazuje fragment cytowany we Wstępie Ahmeda (2012), sugeruje się, że krytycznym czynnikiem niezbędnym do pojawienia się eskalacji i innych zachowań przypominających uzależnienie jest ilość spożytego leku. Jak twierdzą Edwards i Koob (2013), „nadmierna ekspozycja na narkotyki prawdopodobnie pozostaje niezbędnym elementem napędzającym rozwój uzależnienia”. Jednakże przedstawione tutaj ustalenia uzupełniają rosnącą literaturę wskazującą, że tak nie jest.

Samopodawanie IntA skutkuje znacznie mniejszym całkowitym spożyciem kokainy niż LgA. Jednak, jak tu podano, IntA również powodowała eskalację spożycia i była bardziej skuteczna niż LgA w zwiększaniu motywacji do kokainy i wywoływaniu wywołanego sygnałem przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. Wyniki te są spójne z wieloma niedawnymi badaniami, które również wykazały, że IntA powoduje eskalację spożycia kokainy, zwiększoną motywację do sięgania po kokainę, ciągłe poszukiwanie kokainy w obliczu niekorzystnych konsekwencji, ciągłe poszukiwanie kokainy, gdy nie jest ona dostępna, oraz większą motywację do działania. wywołane przywróceniem do pracy (Zimmer i in., 2012; Kawa i in., 2016; Allain i Samaha, 2018; Allain i in., 2018; James i in., 2018; Kawa i Robinson, 2018; Piosenkarz i in., 2018). Łącznie badania te wykazały, że spożywanie dużych ilości kokainy związanej z LgA nie jest konieczne do rozwoju zachowań przypominających uzależnienie, a inne czynniki farmakokinetyczne wydają się być ważniejsze (Allain i in., 2015). To, że doświadczenie LgA nie zwiększyło motywacji do zażywania kokainy w niniejszym badaniu, jest niespójne z kilkoma wcześniejszymi badaniami, w których wykorzystano te same behawioralne wskaźniki ekonomiczne

Doświadczenie IntA było bardziej skuteczne w wywoływaniu zachowań przypominających uzależnienie niż LgAdoświadczenie

Od czasu jej wprowadzenia w 1998 r. (Ahmed i Koob, 1998) procedura LgA została powszechnie przyjęta do modelowania przejścia do uzależnienia od kokainy u szczurów, ponieważ uważano, że jest szczególnie skuteczna w wywoływaniu szeregu zachowań przypominających uzależnienie w porównaniu z ShA (recenzje zob. Ahmed, 2012; Edwards i Koob 2013). W swojej pracy z 1998 roku Ahmed i Koob podali, że LgA, ale nie ShA, powoduje eskalację spożycia. Od tego czasu donoszono również, że w porównaniu do ShA szczury z doświadczeniem LgA są bardziej zmotywowane do poszukiwania kokainy (Paterson i Markou, 2003; Wee i in., 2008), zażywaj więcej kokainy w obliczu negatywnych konsekwencji (Xue i in., 2012; Bentzleya i in., 2014; patrz także Vanderschuren i Everitt, 2004) i wykazują większe przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy po wyginięciu (Mantsch i in., 2004, 2008; Ahmed i Cador, 2006; Kippin i in., 2006). Jak wskazuje fragment cytowany we Wstępie Ahmeda (2012), sugeruje się, że krytycznym czynnikiem niezbędnym do pojawienia się eskalacji i innych zachowań przypominających uzależnienie jest ilość spożytego leku. Jak twierdzą Edwards i Koob (2013), „nadmierna ekspozycja na narkotyki prawdopodobnie pozostaje niezbędnym elementem napędzającym rozwój uzależnienia”. Jednakże przedstawione tutaj ustalenia uzupełniają rosnącą literaturę wskazującą, że tak nie jest.

Samopodawanie IntA skutkuje znacznie mniejszym całkowitym spożyciem kokainy niż LgA. Jednak, jak tu podano, IntA również powodowała eskalację spożycia i była bardziej skuteczna niż LgA w zwiększaniu motywacji do kokainy i wywoływaniu wywołanego sygnałem przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. Wyniki te są spójne z wieloma niedawnymi badaniami, które również wykazały, że IntA powoduje eskalację spożycia kokainy, zwiększoną motywację do sięgania po kokainę, ciągłe poszukiwanie kokainy w obliczu niekorzystnych konsekwencji, ciągłe poszukiwanie kokainy, gdy nie jest ona dostępna, oraz większą motywację do działania. wywołane przywróceniem do pracy (Zimmer i in., 2012; Kawa i in., 2016; Allain i Samaha, 2018; Allain i in., 2018; James i in., 2018; Kawa i Robinson, 2018; Piosenkarz i in., 2018).

Łącznie badania te wykazały, że spożywanie dużych ilości kokainy związanej z LgA nie jest konieczne do rozwoju zachowań przypominających uzależnienie, a inne czynniki farmakokinetyczne wydają się być ważniejsze (Allain i in., 2015). Niepowodzenie doświadczenia LgA w zwiększaniu motywacji do zażywania kokainy w niniejszym badaniu jest niespójne z kilkoma wcześniejszymi badaniami, w których wykorzystano te same behawioralne wskaźniki ekonomiczne. Spożycie może wzrosnąć zarówno w przypadku LgA, jak i IntA, ale z bardzo różnych powodów – z powodu tolerancji na pożądane działanie kokainy w organizmie. w przypadku LgA i sensytyzacji motywacyjnej w przypadku IntA (Kawa i in., 2016; Kawa i Robinson, 2018). Oczywiście użyto tu koncepcji, że konsumpcyjne i motywacyjne aspekty zachowania są psychologicznie (i neurobiologicznie) rozłączne (Zimmer i in., 2012; Bentzleya i in., 2014) lub testy Progressive Ratio (PR) (Paterson i Markou, 2003; Wee i in., 2008). Jednakże skutki LgA zgłaszane w tych badaniach były często oceniane tylko w jednym punkcie czasowym i porównywane z ShA, i nie obejmowały porównań między pacjentami. W badaniach mierzących sposób motywacji zmieniony wraz ze wzrostem doświadczenia LgA (Bentzley i in., 2014) efekty były skromne w porównaniu ze zmianami, jakie zachodzą po IntA. Nasze ustalenia są spójne z innymi raportami, że doświadczenie LgA nie zwiększa motywacji do zażywania kokainy, co ocenia się za pomocą ekonomicznych wskaźników behawioralnych (Oleson i Roberts, 2009) lub testów PR (Liu i in., 2005; Quadros i Miczek, 2009; Willuhna i in., 2014, uzupełnienie). Ponadto donoszono, że zmiany w motywacji wywołane doświadczeniem LgA są bardzo przemijające i trwają zaledwie kilka dni po ostatniej sesji samodzielnego podawania (Bentzley i in., 2014; James i in., 2018), natomiast zwiększona motywacja wywołana doświadczeniem IntA jest długotrwała – nadal widoczna po 50 dniach abstynencji (James i in., 2018). Podsumowując, dowody na to, że LgA zwiększa motywację do zażywania kokainy, są nieco mieszane, podczas gdy konsekwentnie zgłasza się, że IntA to robi.

Kiedy szczury mogą samodzielnie podawać kokainę w ramach schematów wzmocnienia o niskim stałym współczynniku (FR), na ogół miareczkują swoją reakcję, aby osiągnąć preferowane stężenie kokainy w mózgu, którego bronią w szerokim zakresie dawek (Gerber i Wise, 1989; Ahmed i Koob, 1999; Lynch i Carroll, 2001). Ten preferowany poziom konsumpcji został tutaj określony ilościowo za pomocą metryki Q0 – preferowanego poziomu konsumpcji, gdy koszt jest zerowy. Q0 prawdopodobnie reprezentuje poziom kokainy w mózgu, który wywołuje pewien optymalny pożądany efekt, taki, że ani więcej, ani mniej kokainy nie jest lepsze. Niektórzy nazywają Q0 „hedoniczną wartością zadaną” (Bentzley i in., 2013), chociaż bardziej odpowiedni może być „punkt rozliczeniowy” (patrz Berridge, 2004). Oczywiście nie można stwierdzić, czy Q0 faktycznie odzwierciedla subiektywne efekty hedoniczne u gryzoni. Niemniej jednak doświadczenia związane z LgA rzeczywiście zwiększają preferowany poziom spożycia kokainy, na co wskazuje eskalacja spożycia (Ahmed i Koob, 1998) oraz wzrost Q0, jak podają tutaj i inni (Oleson i Roberts, 2009; Bentzley i in., 2014; James i in., 2018). Obecne wyniki sugerują zatem, że doświadczenie LgA wytwarza tolerancję na wszelkie pożądane skutki kokainy, których broni się w miarę wzrostu cen, bez jakiejkolwiek zmiany motywacji do sięgania po kokainę. Natomiast IntA zwiększa motywację do zażywania kokainy bez jednoczesnej zmiany pożądanych efektów kokainy. Chociaż jest to wysoce spekulatywne, może odzwierciedlać rozdźwięk między „chceniem” a „lubieniem” kokainy (Robinson i Berridge, 1993; Berridge i Robinson, 2016). Sugeruje to również, że często sugerowano kokainę (np. Nicola i Deadwyler, 2000; Sharpe i Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillema i in., 2014).

Ani LgA, ani IntA nie doświadczają zmienionej podstawowej dopaminy

Zgłaszano zmniejszenie podstawowego poziomu DA, gdy badanie przeprowadzono wkrótce po zaprzestaniu procedur samodzielnego podawania dużych dawek i/lub dużego spożycia kokainy (Mateo et al., 2005; Ferris i in., 2011). Jednakże w niniejszym badaniu ani doświadczenie LgA, ani IntA nie miało żadnego wpływu na podstawowy DA w dializacie. Do aCSF uwzględniliśmy także dopaminę 13C6, co pozwoliło nam obliczyć frakcję ekstrakcyjną dla każdej próbki, a tym samym dokładniej oszacować podstawowy DA. Nie było różnic grupowych we frakcji ekstrakcyjnej, co potwierdza nasz wniosek, że ani LgA, ani IntA nie zmieniły podstawowego DA (w stosunku do ShA). Wynik ten jest zgodny z innymi doniesieniami, że doświadczenie LgA nie zmienia wyjściowych stężeń DA w dializacie w porównaniu ze szczurami ShA (Ahmed i in., 2003) lub szczury nienaruszone wcześniej narkotykami (Calipari i in., 2014). Ponadto wyjściowe poziomy DA nie korelowały z żadnym z naszych miar zachowań przypominających uzależnienie, zgodnie z innymi badaniami (Hurd i in., 1989; Ahmeda i in., 2003).

IntA, ale nie LgA, uwrażliwia wywołany kokainą przepełnienie dopaminy

Przeprowadzono bardzo niewiele badań na temat neurobiologicznych konsekwencji doświadczenia IntA, a wszystkie dostępne dotyczyły takich przypadków ex vivo środki. Najbardziej istotne dla niniejszego badania są raporty Calipari i in. (2013, 2015), że doświadczenie IntA uwrażliwia stymulowane uwalnianie DA z jądra półleżącego w skrawkach tkanki, w porównaniu do szczurów naiwnych lub szczurów z ShA w wywiadzie, a także zwiększa zdolność kokainy do hamowania wychwytu DA. Głównym celem niniejszego eksperymentu było ustalenie, czy podobne uczulenie neurotransmisji DA występuje u przytomnych, zachowujących się szczurów. Po długotrwałym doświadczeniu IntA pojedynczy wlew kokainy podany samodzielnie przy braku sygnału kokainowego spowodował większy wzrost zewnątrzkomórkowego DA w rdzeniu półleżącym niż po doświadczeniu LgA lub ShA, a te dwie ostatnie grupy nie różniły się. Co więcej, wielkość odpowiedzi DA przewidywała motywację do zażywania kokainy, ocenianą za pomocą szeregu miar, w tym PMax, α i poszukiwania kokainy w dniu testu mikrodializy. Ponadto reakcja DA na kokainę była największa u szczurów, które spełniły większość kryteriów uzależnienia. Odkrycia te ustalają, że IntA, procedura samodzielnego podawania kokainy, która jest szczególnie skuteczna w wywoływaniu uwrażliwienia motywacyjnego i zachowań przypominających uzależnienie, uwrażliwia również reakcję dopaminergiczną na kokainę. Wreszcie, doniesiono również, że IntA jest szczególnie skuteczny w wywoływaniu szeregu innych efektów neurobiologicznych związanych z rozwojem zachowań przypominających uzależnienie, w tym rozregulowaniem funkcji receptora mGluR2/3 (Allain i in., 2017), podwyższony poziom BDNF (Gueye i in., 2018) i zwiększoną aktywność neuronów oreksyny/hipokretyny (James i in., 2018).

W przeciwieństwie do uczulenia dopaminergicznego wywołanego doświadczeniem IntA, istnieje wiele raportów, że LgA działa odwrotnie – zmniejsza funkcję DA w porównaniu do ShA. Na przykład po LgA lub innych zabiegach z użyciem dużej dawki kokainy, zdolność kokainy do hamowania wychwytu DA lub do stymulacji elektrycznej w celu wywołania uwolnienia DA z rdzenia półleżącego, jest zmniejszona w skrawkach tkanki, podobnie jak wywołany kokainą przepełnienie DA mierzone za pomocą mikrodializa in vivo (Ferris i in., 2011; Calipari i in., 2013, 2014; Siciliano i in., 2016). Dlatego może wydawać się zaskakujące, że w niniejszym badaniu pojedynczy, samodzielnie podany dożylny zastrzyk kokainy zwiększał DA w tym samym stopniu u szczurów z doświadczeniem LgA lub ShA – to znaczy nie było dowodów na tolerancję. Nie jest jasne, co jest przyczyną rozbieżności – np. ex vivo vs in vivo pomiary, prowokacja kokainą podawana przez eksperymentatora w porównaniu z samodzielnie podawanym wstrzyknięciem dożylnym, technika pomiaru lub inne różnice metodologiczne. Jednakże obecne wyniki są spójne z innym badaniem dotyczącym wpływu doświadczenia LgA na DA mierzonego za pomocą mikrodializy in vivo. Ahmed (2003) podał, że w porównaniu do ShA, LgA nie zmniejszało odpowiedzi DA w jądrze półleżącym ani na dożylne zastrzyki kokainy podawane przez eksperymentatora, ani na samodzielne podawanie kokainy. Wydaje się zatem, że doświadczenie LgA nie powoduje ciągłego zmniejszania aktywności DA. Należy również zauważyć, że efekty mogą się znacznie różnić w zależności od tego, jak długo po zaprzestaniu podawania samodzielnie podawano szczury (np. Ferrario i in., 2005; Siciliano i in., 2016). Ponadto Willuhn i in. (2014) podali, że wielkość reakcji fazowej DA obserwowanej po szturchnięciu w nos, w wyniku której dostarczono kokainę, stopniowo malała wraz ze wzrostem doświadczenia z LgA, co zmierzono za pomocą woltamperometrii cyklicznej szybkiego skanowania. Jednakże ta fazowa odpowiedź DA osiągnęła szczyt około 5 sekund po szturchnięciu w nos, co jest zbyt wcześnie, aby odzwierciedlić farmakologiczne działanie kokainy (Stuber i in., 2005; Aragonia i in., 2008), a zatem mogą nie mieć znaczenia dla badań omówionych powyżej.

Godzinę po wstrzyknięciu kokainy pojawił się sygnał skojarzony z kokainą i spodziewaliśmy się zobaczyć warunkową reakcję DA. Ale sygnał kokainowy nie miał wpływu w żadnej grupie, na żadnym wskaźniku neurochemicznym. Nie jest jasne, dlaczego tak się stało, ponieważ sygnał z pewnością miał właściwości motywacyjne, jak wykazał test przywracania sygnału. Jednakże, gdyby odpowiedź była bardzo krótka (w sekundach) i stosunkowo mała, mogłaby nie zostać wykryta w zastosowanym tutaj 3-minutowym okresie próbkowania i do zbadania wpływu IntA na takie uwarunkowane odpowiedzi mogą być wymagane inne techniki.

Sugeruje się, że uzależnienie charakteryzuje się: hipodopaminergiczny, stan anhedoniczny i kompulsywna motywacja do poszukiwania i zażywania kokainy wynika z chęci przezwyciężenia niedoboru DA (Dackis i Gold, 1985; Koob i Le Moal, 1997, 2001; Blum i in., 2015; Wołków i in., 2016). Doniesienia, że ​​doświadczenia związane z samodzielnym podawaniem kokainy LgA osłabiają funkcję DA, zinterpretowano jako potwierdzenie tego poglądu, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że uważano, że LgA najlepiej modeluje zmiany w mózgu i zachowaniu, które prowadzą do przejścia od przypadkowych wzorców zażywania narkotyków do eskalacji zażywania, które charakteryzuje uzależnienie. Jednakże, jak omówiono powyżej, dowody na to, że LgA powoduje stan hipodopaminergiczny, są niejednoznaczne, podobnie jak dowody, że zwiększa motywację do zażywania kokainy. Ponadto badania z wykorzystaniem niedawno opracowanej procedury samodzielnego podawania IntA potwierdzają inną teorię. Procedurę IntA opracowano początkowo, ponieważ uważa się, że lepiej modeluje ona okresowe wzorce zażywania kokainy u ludzi, szczególnie w okresie przejściowym do uzależnienia (Zimmer i in., 2012; Allain i in., 2015). Obecnie istnieją znaczne dowody na to, że IntA powoduje uwrażliwienie motywacyjne i jest bardziej skuteczna niż LgA w wywoływaniu zachowań przypominających uzależnienie (Kawa i in., 2016; Allain i in., 2017, 2018; Allain i Samaha, 2018; James i in., 2018; Kawa i Robinson, 2018). Chociaż dowody są ograniczone i wymagane są dalsze prace, dostępne dowody wskazują, że doświadczenie IntA uwrażliwia również funkcję DA (Calipari i in., 2013, 2015), w tym zdolność kokainy do zwiększania zewnątrzkomórkowego DA in vivojak podano tutaj.

Podsumowując, badania wykorzystujące procedurę IntA są bardziej spójne z poglądem, że patologiczna motywacja do poszukiwania i zażywania kokainy w przypadku uzależnienia wynika, przynajmniej częściowo, z hiper-reagujący stan dopaminergiczny, zgodny z poglądem na uzależnienie uwrażliwiające na zachętę (Robinson i Berridge, 1993; Berridge i Robinson, 2016). Oczywiście syndromu tak złożonego jak uzależnienie nie da się sprowadzić do zmian w pojedynczym systemie neuroprzekaźników ani nawet do pojedynczego procesu psychologicznego i okaże się, jakie inne funkcje neuropsychologiczne ulegną zmianie pod wpływem doświadczenia IntA (np. Allain i in., 2017; Gueye i in., 2018; James i in., 2018). Niemniej jednak coraz większa liczba dowodów dotyczących znaczenia czynników farmakokinetycznych w promowaniu rozwoju uzależnienia sugeruje, że należy je w większym stopniu uwzględnić w przedklinicznych modelach uzależnienia (Allain i in., 2015).