UWAGI: Badania na temat osób z hiperseksualnością (uzależnienie od pornografii / seksu) donoszą o zmianach epigenetycznych odzwierciedlających zmiany zachodzące u alkoholików. Zmiany epigenetyczne wystąpiły w genach związanych z układem oksytocyny (co jest ważne w miłości, wiązaniu, uzależnieniu, stresie itp.). Najważniejsze:
- Epigenetyczne markery uzależnionych od seksu / porno dla układu oksytocyny w mózgu wyglądają podobnie do alkoholików
- Wyniki badania są zgodne z Kuhn & Gallinat, 2014 (słynne badanie fMRI na użytkownikach porno)
- Ustalenia mogą wskazywać na dysfunkcyjny system stresu (co jest kluczową zmianą w uzależnieniu)
- Zmiana genów oksytocyny może wpływać na wiązanie, stres, funkcjonowanie seksualne itp.
Więcej informacji znajdziesz w tym dość technicznym artykule dla laików: Naukowcy zidentyfikowali hormon potencjalnie powiązany z zaburzeniami hiperseksualnymi
——————————————————————————————————————————
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetyka, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstrakcja
Zaburzenie hiperseksualne (HD) zostało zaproponowane jako diagnoza w DSM-5, a klasyfikacja „Kompulsywne Zaburzenie Zachowania Seksualnego” jest obecnie prezentowana jako zaburzenie kontroli impulsów w ICD-11. HD obejmuje kilka mechanizmów patofizjologicznych; w tym impulsywność, kompulsywność, dysregulację pożądania seksualnego i uzależnienie seksualne. Żadne wcześniejsze badanie nie badało HD w analizie metylacji ograniczonej do miejsc CpG związanych z mikroRNA (miRNA). Wzór metylacji całego genomu mierzono we krwi pełnej 60 osób z HD i 33 zdrowych ochotników za pomocą Illumina EPIC BeadChip. 8,852 miejsca CpG związane z miRNA zbadano w wielokrotnych analizach regresji liniowej wartości M metylacji do binarnej zmiennej niezależnej stanu choroby (HD lub zdrowy ochotnik), korygując je o optymalnie określone zmienne współzależne. Poziomy ekspresji kandydujących miRNA zbadano u tych samych osób w celu analizy ekspresji różnicowej. Loci kandydujące na metylację były dalej badane pod kątem związku z uzależnieniem od alkoholu w niezależnej kohorcie 107 osób. Dwa miejsca CpG były istotne granicznie w HD – cg18222192 (MIR708) ( p < 10E-05, p FDR = 5.81E-02) i cg01299774 (MIR4456) (p < 10E-06, p FDR = 5.81E-02). MIR4456 był istotnie niższy w HD zarówno w analizie jednowymiarowej (p < 0.0001), jak i wielowymiarowej (p < 0.05). Poziomy metylacji Cg01299774 były odwrotnie skorelowane z poziomami ekspresji MIR4456 (p < 0.01) i były również różnicowo metylowane w uzależnieniu od alkoholu (p = 0.026). Przewidywanie celów genowych i analiza szlaków ujawniły, że MIR4456 przypuszczalnie celuje w geny preferencyjnie ekspresjonowane w mózgu, które są zaangażowane w główne neuronalne mechanizmy molekularne uważane za istotne dla HD, np. szlak sygnałowy oksytocyny. Podsumowując, nasze badanie wskazuje na potencjalny udział MIR4456 w patofizjologii HD poprzez domniemany wpływ na szlak sygnałowy oksytocyny.
Z SEKCJI DYSKUSJI
W analizie asocjacji metylacji DNA we krwi obwodowej identyfikujemy odrębne miejsca CpG związane z MIR708 i MIR4456, które są znacząco różnicowane metylowane u pacjentów z HD. Dodatkowo wykazujemy, że miejsce metylacji związane z hsamiR-4456 cg01299774 jest różnie metylowane w zależności od alkoholu, co sugeruje, że może być związane przede wszystkim ze składnikiem uzależniającym obserwowanym w HD.
O ile nam wiadomo, żaden poprzedni artykuł nie opisywał znaczenia MIR4456 w kontekście psychopatologii. Stwierdzamy, że ten miRNA jest ewolucyjnie zachowany w odniesieniu do składu sekwencji pierwotnej i przewidywanych wtórnych struktur spinki do włosów od pojawienia się naczelnych. Ponadto dostarczamy dowodów, że domniemane cele mRNA MIR4456 są preferencyjnie wyrażane w ciele migdałowatym i hipokampie, dwóch regionach mózgu sugerowanych przez Kühna i in. być zaangażowanym w patofizjologię HD [5].
Zaangażowanie szlaku sygnalizacyjnego oksytocyny zidentyfikowanego w tym badaniu wydaje się mieć znaczący udział w wielu cechach definiujących HD, jak zaproponowali Kafka i in. [1], takie jak rozregulowanie pożądania seksualnego, kompulsywność, impulsywność i uzależnienie (seksualne). Oksytocyna, wytwarzana głównie przez jądro przedkomorowe podwzgórza i uwalniana przez przysadkę tylną, odgrywa ważną rolę w łączeniu społecznym i rozmnażaniu płciowym zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet [59]. Murphy i in. opisał podwyższony poziom podczas podniecenia seksualnego [60]. Burri i in. odkryli, że donosowe podawanie oksytocyny u mężczyzn spowodowało wzrost poziomu adrenaliny w osoczu podczas aktywności seksualnej i zmianę percepcji podniecenia [61]. Dodatkowo zaproponowano, aby oksytocyna hamowała aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) podczas stresu. Jurek i in. zaobserwowano, że mechanizmy wewnątrzkomórkowe, w których pośredniczą receptory oksytocyny, opóźniają transkrypcję czynnika uwalniającego kortykotropinę (Crf) w jądrze okołokomorowym, genie silnie związanym z odpowiedzią na stres [62].
Zmiany w szlaku sygnalizacyjnym oksytocyny mogą wyjaśnić ustalenia Chatzittofisa i wsp., Którzy obserwowali rozregulowanie osi HPA u mężczyzn z zaburzeniem hiperseksualnym [3]. Ponadto badania wskazują, że oksytocyna może być zaangażowana w patofizjologię zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego [63]. Interakcja oksytocyny z układem dopaminy, osią HPA i układem odpornościowym doprowadziła do postulatu, że indywidualne różnice w poziomach oksytocyny wpływają na podatność na uzależnienie [64]. Podczas gdy oksytocyna była wcześniej kojarzona z regulacją zachowań społecznych i agresywnych, Johansson i in. ponadto wykazali, że zmienność genetyczna genu receptora oksytocyny (OXTR) wpłynęła na tendencję do reagowania na sytuacje z podwyższonym poziomem gniewu pod wpływem alkoholu [65]. Wreszcie Brüne i in. stwierdził, że zmienność genetyczna w OXTR może przyczynić się do wyjaśnienia patofizjologii zaburzeń osobowości typu borderline [66], patologii osobowości charakteryzującej się poważnym zaburzeniem regulacji impulsywności [66].
MIR4456 może mieć dodatkową funkcję regulacyjną w HD, która nie została ujawniona w bieżącym badaniu. Zgodnie z naszymi odkryciami, poprzednie badania donoszą o związku nieprawidłowych zachowań seksualnych mężczyzn i genów związanych z układem glutaminergicznym u osób z depresją [67]. Ponadto potencjalną rolę cyklicznego monofosforanu adenozynowego (cAMP) 3ʹ-5ʹ (cAMP) w receptywności płciowej wykazano u samic szczurów, modulując fosfoproteinę-32 i prowadząc do zmian receptorów progestyny [68]. Co ciekawe, cAMP reguluje również cząsteczki związane z prowadzeniem aksonu [69], takie jak gen B3gnt1, który był związany z zaburzeniami zachowania seksualnego u samców myszy
PIERWSZY ARTYKUŁ O BADANIU:
Naukowcy zidentyfikowali hormon potencjalnie związany z zaburzeniem hiperseksualnym
Nowe badanie mężczyzn i kobiet z zaburzeniami hiperseksualnymi ujawniło potencjalną rolę hormonu oksytocyny, zgodnie z wynikami opublikowanymi w czasopiśmie Epigenetics . Odkrycie to może potencjalnie otworzyć drogę do leczenia tego zaburzenia poprzez opracowanie metody tłumienia jego aktywności.
Zaburzenie hiperseksualne lub nadmierna popęd seksualny jest rozpoznawane jako kompulsywne zaburzenie zachowania seksualnego, wymienione przez Światową Organizację Zdrowia jako zaburzenie kontroli impulsów. Charakteryzuje się obsesyjnymi myślami o seksie, przymusem wykonywania czynności seksualnych, utratą kontroli lub nawykami seksualnymi, które niosą potencjalne problemy lub ryzyko. Chociaż szacunki dotyczące rozpowszechnienia są różne, literatura wskazuje, że zaburzenia hiperseksualne dotykają 3-6% populacji.
Kontrowersje dotyczą diagnozy, ponieważ często występują obok innych problemów zdrowia psychicznego, sugerując, że może to być przedłużenie lub przejaw istniejącego zaburzenia psychicznego. Niewiele wiadomo na temat neurobiologii.
„Postanowiliśmy zbadać epigenetyczne mechanizmy regulacyjne związane z zaburzeniami hiperseksualnymi, abyśmy mogli określić, czy mają one cechy odróżniające je od innych problemów zdrowotnych” - mówi główny autor Adrian Boström z Wydziału Neuronauki Uniwersytetu w Uppsali w Szwecji, który przeprowadził badanie badanie z naukowcami z Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) w Karolinska Institutet, Sztokholm, Szwecja.
„O ile nam wiadomo, nasze badanie jest pierwszym, które implikuje rozregulowane mechanizmy epigenetyczne zarówno metylacji DNA, jak i aktywności mikroRNA oraz udziału oksytocyny w mózgu u pacjentów szukających leczenia hiperseksualności”.
Naukowcy zmierzyli wzorce metylacji DNA we krwi pacjentów 60 z zaburzeniami hiperseksualnymi i porównali je z próbkami zdrowych ochotników 33.
Badali regiony metylacji DNA 8,852 związane z pobliskimi mikroRNA, aby zidentyfikować wszelkie różnice między próbkami. Metylacja DNA może wpływać na ekspresję genów i funkcję genów, zwykle działając w celu zmniejszenia ich aktywności. Tam, gdzie wykryto zmiany w metylacji DNA, naukowcy zbadali poziomy ekspresji genów związanego mikroRNA. MikroRNA są szczególnie interesujące, ponieważ mogą przenikać barierę krew-mózg i modulować lub zmniejszać ekspresję nawet kilkuset różnych genów w mózgu i innych tkankach.
Porównali również swoje odkrycia z próbkami od pacjentów 107, z których 24 był uzależniony od alkoholu, aby zbadać związek z zachowaniem uzależniającym.
Wyniki zidentyfikowały dwa regiony DNA, które zostały zmienione u pacjentów z zaburzeniami hiperseksualnymi. Normalna funkcja metylacji DNA została zakłócona, a związany z nią mikroRNA, zaangażowany w wyciszanie genów, okazał się niewystarczająco wyrażony. Analiza wykazała, że zidentyfikowany mikroRNA, microRNA-4456, jest ukierunkowany na geny, które normalnie ulegają ekspresji na szczególnie wysokich poziomach w mózgu i biorą udział w regulacji hormonu oksytocyny. Przy zmniejszonym wyciszeniu genów można oczekiwać, że oksytocyna będzie na podwyższonym poziomie, chociaż obecne badanie tego nie potwierdza.
U określonych gatunków norników i naczelnych zaobserwowano, że neuropeptyd oksytocyna odgrywa kluczową rolę w regulacji zachowania wiązania par. Poprzednie badania wykazały, że oksytocyna jest związana z regulacją więzi społecznych i łączenia w pary, rozmnażania płciowego i zachowań agresywnych zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Porównanie z osobami uzależnionymi od alkoholu ujawniło, że ten sam region DNA jest znacznie niedometylowany, co sugeruje, że może być przede wszystkim związany z uzależniającymi składnikami zaburzenia hiperseksualnego, takimi jak uzależnienie od seksu, rozregulowane pożądanie seksualne, kompulsywność i impulsywność.
„Konieczne będą dalsze badania, aby zbadać rolę mikroRNA-4456 i oksytocyny w zaburzeniach hiperseksualnych, ale nasze wyniki sugerują, że warto byłoby zbadać korzyści płynące z leków i psychoterapii w celu zmniejszenia aktywności oksytocyny” - mówi profesor Jussi Jokinen z Umeå University, Szwecja.
Autorzy zauważają, że ograniczeniem badania jest to, że średnia różnica w metylacji DNA między pacjentami z zaburzeniami hiperseksualnymi a zdrowymi ochotnikami wyniosła jedynie około 2.6%, więc wpływ na zmiany fizjologiczne można zakwestionować. Jednak rosnąca liczba dowodów sugeruje, że tylko subtelne zmiany metylacji mogą mieć szeroko zakrojone konsekwencje dla złożonych warunków, takich jak depresja lub schizofrenia.
# # #
Badanie zostało sfinansowane na podstawie umowy regionalnej między Uniwersytetem Umeå a radą hrabstwa Västerbotten (ALF) oraz dotacji udzielonych przez radę hrabstwa Sztokholm, a także szwedzką fundację badawczą, fundację Åhlens, fundację Novo Nordisk i szwedzką firmę Brain Research Fundacja.
DRUGI ARTYKUŁ O BADANIU:
Zmiany epigenetyczne związane z zaburzeniami hiperseksualnymi i zachowaniami uzależniającymi
MedicalResearch.com Wywiad z: dr Adrian E. Boström, w imieniu autorów
Wydział Neuronauki, Uniwersytet w Uppsali, Szwecja
MedicalResearch.com: Jakie są podstawy tego badania?
Odpowiedź: Chociaż szacunki częstości występowania są różne, literatura wskazuje, że zaburzenie hiperseksualne (HD) dotyka 3-6% populacji. Jednak diagnoza ta budzi kontrowersje, a neurobiologia stojąca za tym zjawiskiem jest słabo poznana.
Zaburzenia hiperseksualne nie były wcześniej badane w odniesieniu do epigenomiki i transkryptomiki w podejściu badawczym wolnym od hipotez i niewiele wiadomo na temat neurobiologii stojącej za tym zaburzeniem. Zbadaliśmy, czy istnieją jakiekolwiek zmiany epigenetyczne, które wpływają na aktywność i ekspresję genów u pacjentów z zaburzeniami hiperseksualnymi (HD) i zidentyfikowaliśmy rozregulowany mikroRNA, który uważa się za mający wpływ na mechanizm działania hormonu oksytocyny w mózgu.
Wiadomo, że oksytocyna ma szeroki wpływ na zachowanie. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą żadne poprzednie badanie nie dostarczyło dowodów na związek między metylacją DNA, aktywnością mikroRNA i oksytocyną w zaburzeniach hiperseksualnych. Nasze odkrycia zasługują na dalsze badania nad rolą MIR4456, a zwłaszcza oksytocyny w zaburzeniach hiperseksualnych. Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić rolę oksytocyny w HD i zbadać, czy leczenie lekami z grupy antagonistów oksytocyny może mieć korzystny wpływ na pacjentów cierpiących na zaburzenia hiperseksualne.
MedicalResearch.com: Jakie są główne ustalenia?
Odpowiedź: – W niniejszym badaniu przeanalizowaliśmy ponad 8000 różnych sekwencji metylacji DNA, sekwencjonowanych w sposób wolny od hipotez, a tym samym obiektywny. Dlatego byliśmy zaintrygowani i zaskoczeni identyfikacją silnie zderegulowanych genów mikroRNA, które są głównie ekspresjonowane w mózgu i biorą udział w głównych neuronalnych mechanizmach molekularnych, uważanych za istotne dla zaburzeń hiperseksualnych, np. w szlaku sygnałowym oksytocyny. Wydaje się również, że to mikroRNA jest ewolucyjnie zachowane u naczelnych, co jest interesującym i nieoczekiwanym odkryciem.
MedicalResearch.com: Co czytelnicy powinni usunąć z twojego raportu?
Odpowiedź: Zaburzenie hiperseksualne obejmuje różne mechanizmy patofizjologiczne, w tym impulsywność, kompulsywność, dysregulację popędu seksualnego i uzależnienie od seksu. Można to interpretować w ten sposób, że zaburzenie hiperseksualne zawiera elementy uzależnienia, ale nie należy go postrzegać wyłącznie jako uzależnienia. Nasze odkrycia, w świetle krzyżowania się z uzależnieniem od alkoholu, sugerują, że MIR4456 i szlak sygnałowy oksytocyny mogą być przede wszystkim zaangażowane w uzależniający komponent zaburzenia hiperseksualnego. Konieczne są dalsze badania, aby w pełni to potwierdzić.
MedicalResearch.com: Jakie masz zalecenia dotyczące przyszłych badań w wyniku tych prac?
Odpowiedź: Nasze wyniki motywują do dalszych badań nad skutecznością, na przykład, terapii lekami regulującymi oksytocynę w zaburzeniach hiperseksualnych, co może przyczynić się do opracowania nowych opcji leczenia w celu poprawy wyników klinicznych u osób dotkniętych tą chorobą. Ponadto zidentyfikowaliśmy specyficzne mikroRNA (miRNA), dla którego w przyszłości można by testować potencjalne leki regulujące miRNA w zaburzeniach hiperseksualnych.
MedicalResearch.com: Czy jest coś jeszcze, co chciałbyś dodać?
Odpowiedź: Nasze DNA to kod genetyczny genów, które tłumaczą różne sekwencje aminokwasów zwane białkami. Białka z kolei stanowią główny element definiujący wszystkie organizmy żywe. Nasze DNA jest dziedziczone i nie zmienia się z upływem czasu. Niniejsze badanie dotyczyło jednak epigenetyki, czyli zmian wpływających na aktywność i ekspresję genów. Te aktywności epigenetyczne zmieniają się z czasem i mogą być zaburzone w przebiegu niektórych schorzeń. Istnieją różne mechanizmy epigenetyczne.
W tym badaniu badaliśmy metylację DNA (proces, o którym wiadomo, że wpływa na ekspresję genów, tj. Ilość genu, który ulega translacji na białko) i aktywność mikroRNA (krótkie niekodujące segmenty genów, które mogą wpływać na translację kilkuset różne geny).
Porównując pacjentów z zaburzeniami hiperseksualnymi ze zdrowymi ochotnikami, zidentyfikowaliśmy sekwencję metylacji DNA, która jest znacząco zmieniona w zaburzeniach hiperseksualnych. Aby ustalić znaczenie tego odkrycia, wykazano ponadto, że ta sama sekwencja DNA jest rozregulowana u osób uzależnionych od alkoholu, co sugeruje, że może być ona głównie związana z uzależniającym składnikiem zaburzeń hiperseksualnych. Zidentyfikowana sekwencja metylacji DNA została powiązana z mikroRNA zwanym (microRNA 4456; MIR4456), a dalsza analiza wykazała, że ta sekwencja metylacji DNA wpływa na ilość wytwarzanego MIR4456. Ponadto w tej samej grupie badanej wykazaliśmy, że MIR4456 występuje w znacznie mniejszej ilości w zaburzeniach hiperseksualnych w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, co silnie sugeruje, że zmienione wzorce metylacji DNA wpływają na zaburzenia hiperseksualne i przyczynia się do wyjaśnienia obserwowanej rozregulowania MIR4456. Ponieważ mikroRNA teoretycznie są w stanie celować w kilkaset różnych genów, użyliśmy algorytmów komputerowych, aby odkryć, że MIR4456 celuje w geny, które są preferencyjnie wyrażane w mózgu i które są zaangażowane w główne neuronalne mechanizmy molekularne uważane za istotne dla HD, np. Oksytocyna szlak sygnałowy. Nasze odkrycia zasługują na dalsze badania nad rolą MIR4456, a zwłaszcza oksytocyny w zaburzeniach hiperseksualnych. Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić rolę oksytocyny w HD i zbadać, czy leczenie lekami z grupy antagonistów oksytocyny może mieć korzystny wpływ na pacjentów cierpiących na zaburzenia hiperseksualne.
Jednak niepublikowane dane przeznaczone do osobnego badania kontrolnego wskazują na bardzo istotny wzrost poziomu oksytocyny u pacjentów z zaburzeniami hiperseksualnymi w porównaniu z grupą kontrolną oraz znaczące zmniejszenie poziomu oksytocyny po leczeniu terapii poznawczo-behawioralnej, co silnie wskazuje na przyczynową rolę oksytocyny w zaburzenia hiperseksualne i znacznie silniejsze twierdzenia przedstawione w tym badaniu. Te wstępne wyniki zostały zaprezentowane jako późny plakat na spotkaniu Society of Biological Psychiatry w maju 2019 roku, a także przesłane jako plakat w ACNP w grudniu 2019.
Cytat:
Adrian E. Boström i in., Obniżenie ekspresji mikroRNA-4456 związane z hipermetylacją w zaburzeniach hiperseksualnych, z potencjalnym wpływem na sygnalizację oksytocyny: analiza metylacji DNA genów miRNA, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080/15592294.2019.1656157