Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Najważniejsze
- • Pacjenci z zaburzeniami hiperseksualnymi mieli obniżone poziomy metylacji w locus genu CRH.
- • Pacjenci z zaburzeniami hiperseksualnymi mieli wyższe (TNF) -α poziomy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
Abstrakcyjny
Zaburzenia hiperseksualne (HD) zdefiniowane jako zaburzenia parafilicznego pożądania seksualnego ze składnikami kompulsywności, impulsywności i uzależnienia behawioralnego, i zaproponowane jako diagnoza w DSM 5, mają pewne pokrywające się cechy z zaburzeniami używania substancji, w tym powszechnymi układami neuroprzekaźników i rozregulowanym podwzgórzowo-przysadkowym -adrenal (HPA) Funkcja osi. W tym badaniu, obejmującym pacjentów płci męskiej 67 HD i zdrowych ochotników 39, staraliśmy się zidentyfikować sprzężone z osią HPA miejsca CpG, w których modyfikacje profilu epigenetycznego są związane z hiperseksualnością.
Wzorzec metylacji obejmujący cały genom mierzono w pełnej krwi przy użyciu Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, mierząc stan metylacji w miejscach 850 K CpG. Przed analizą globalny wzorzec metylacji DNA był wstępnie przetwarzany zgodnie ze standardowymi protokołami i dostosowywany do heterogeniczności typu białych krwinek. Dołączyliśmy miejsca CpG zlokalizowane w obrębie bp 2000 miejsca startu transkrypcyjnego następujących sprzężonych osi HPA: hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), białko wiążące hormon uwalniający kortykotropinę (CRHBP), receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę 1 (CRHR1), hormon uwalniający kortykotropinę receptor 2 (CRHR2), FKBP5 i receptor glukokortykoidowy (NR3C1). Przeprowadziliśmy wiele modeli regresji liniowej wartości M metylacji do zmiennej kategorycznej hiperseksualności, dostosowując się do depresji, deksametazon stan bez tłumienia, całkowity wynik kwestionariusza traumy u dzieci i poziomy TNF-alfa i IL-6 w osoczu.
Spośród 76 zbadanych pojedynczych miejsc CpG cztery były nominalnie istotne (p <0.05), związane z genami CRH, CRHR2 i NR3C1. Cg23409074 – zlokalizowany 48 pz przed strona startowa transkrypcji genu CRH - był znacząco hipometylowany u pacjentów z hiperseksualnością po korektach wielokrotnych testów metodą FDR. Poziomy metylacji cg23409074 były dodatnio skorelowane z ekspresją genu genu CRH w niezależnej kohorcie zdrowych mężczyzn 11. Poziomy metylacji w zidentyfikowanym miejscu CRH, cg23409074, były istotnie skorelowane między krwią a czterema różnymi regionami mózgu.
CRH jest ważnym integratorem neuroendokrynnych reakcji stresowych w mózgu, odgrywając kluczową rolę w procesach uzależnień. Nasze wyniki pokazują zmiany epigenetyczne w genie CRH związane z zaburzeniami hiperseksualnymi u mężczyzn.
Dyskusja
W tym badaniu odkryliśmy, że pacjenci z zaburzeniami hiperseksualnymi mieli obniżone poziomy metylacji w miejscu metylacji locus (cg23409074) zlokalizowanym 48 bp powyżej miejsca startu transkrypcji genu CRH. Ponadto to locus metylacji było istotnie dodatnio skorelowane z ekspresją genu CRH w niezależnej kohorcie zdrowych mężczyzn. Według naszej wiedzy jest to pierwszy raport na temat zmian epigenetycznych związanych z zaburzeniami hiperseksualnymi. Użyliśmy chipów metylacji w całym genomie z witrynami CpG 850K, jednak na podstawie naszych wcześniejszych ustaleń dotyczących rozregulowania HPA u mężczyzn z zaburzeniami hiperseksualnymi (Chatzittofis i in., 2016), zastosowaliśmy ukierunkowane podejście do genów kandydujących osi HPA.
CRH jest ważnym integratorem neuroendokrynnych odpowiedzi na stres w mózgu, modulując zachowanie i autonomiczny układ nerwowy (Arborelius i wsp., 1999), a także w neuroplastyczności (Regev i Baram, 2014). Biorąc pod uwagę zaburzenia hiperseksualne w ramach neurobiologii uzależnień, powszechnie wiadomo, że CRH odgrywa kluczową rolę w procesie uzależnienia (Zorrilla i in., 2014). W modelach gryzoni system CRF napędza uzależnienie poprzez działania w ośrodkowym rozszerzonym ciele migdałowatym, wywołując zachowania podobne do lęku, deficyty nagród, kompulsywne samopodawanie leków i zachowania związane ze stresem w poszukiwaniu narkotyków (Zorrilla i in., 2014). Ponadto aktywacja neuronów CRF w przyśrodkowej korze przedczołowej może przyczyniać się do utraty kontroli obserwowanej u osób z HD. Wykazano, że przewlekłe zażywanie narkotyków prowadzi do hiperaktywnej osi HPA ze zwiększonymi poziomami ACTH, podczas gdy CRH odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu w negatywnych reakcjach afektywnych na stres podczas odstawiania narkotyków (Kakko i in., 2008; Koob i in., 2014). Podobnie, hiperaktywna oś HPA z wyższymi poziomami ACTH i zmianami epigenetycznymi w genie CRH u mężczyzn z zaburzeniami hiperseksualnymi może prowadzić do kręgu głodu i nawrotów, z nowym negatywnym emocjonalnym stanem allostatycznym, utrzymującym hiperseksualne zachowanie w daremnym wysiłku zrekompensować dysforyczny stan emocjonalny. Powtarzalne angażowanie się w fantazje seksualne, popędy lub zachowania w odpowiedzi na dysforyczne stany nastroju i / lub w odpowiedzi na stresujące wydarzenia życiowe są kluczowymi objawami w proponowanych kryteriach diagnostycznych zaburzeń hiperseksualnych (Kafka, 2010). Nasze odkrycia hipometylacji pary locus metylacji związanej z genem CRH który był związany z ekspresją genów w niezależnej kohorcie, dodaje wcześniejsze wyniki dysregulacji osi HPA u mężczyzn z zaburzeniami hiperseksualnymi na poziomie molekularnym. Zachowanie samo-podawania heroiny było związane z różnicującą ekspresją genu sygnalizacyjnego CRH częściowo regulowaną przez zmiany metylacji w modelu zwierzęcym (McFalls i wsp., 2016) i doniesiono, że metylacja promotora wpływa na wzór ekspresji CRH (Chen i in., 2012). Jednak wielkość różnicy metylacji w locus genu CRH (cg23409074) był dość niski (średnia różnica około 1.60%) i znaczenie fizjologiczne subtelne zmiany metylacji nie są w pełni wyjaśnione. Istnieje jednak coraz więcej literatury specyficzne geny, sugerujące szeroki zakres transkrypcyjnych i translacyjnych konsekwencji subtelnych zmiany metylacji (1-5%), szczególnie w złożonych zespołach wieloczynnikowych, takich jak depresja lub schizofrenia (Leenen i in., 2016).
W tym badaniu wzięliśmy pod uwagę najbardziej istotne czynniki zakłócające, takie jak depresja, stan bez supresji DST, całkowity wynik CTQ i poziomy TNF-alfa w osoczu, w analizach asocjacyjnych między metylacją genów związanych z osią HPA a zaburzeniem hiperseksualnym . Co ciekawe, pacjenci z zaburzeniami hiperseksualnymi mieli znacząco wyższe (TNF) -α poziomy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (Jokinen i in., 2016). Z powodu do wzajemnego oddziaływania między glikokortykosteroidami i zapaleniem a różnicami grup w TNF-alfa i poziomy IL-6 między pacjentami a zdrowymi kontrolami, użyliśmy markerów zapalnych jako współzmiennych wziąć pod uwagę potencjalne zakłócenia niskiego stopnia zapalenia nerwów. Rozregulowanie odporności ma znaczenie w patofizjologii leżącej u podstaw wielu zaburzeń psychicznych, w tym dużej depresji, zaburzenia dwubiegunowego i schizofrenii (Danzer i in., 2008). U pacjentów z rozregulowaniem osi HPA często obserwuje się zapalenie nerek o niskim stopniu złośliwości (Horowitz i wsp., 2013), a hipoteza zapalna podkreśla rolę dysfunkcji psycho-neuroimmunologicznych (Zunszain i in., 2013). Możliwe jest, że sygnalizacja zapalenia i glukokortykoidów może działać niezależnie na te same struktury i procesy bez bezpośredniej interakcji skutkuje addytywnym efektem uszkodzenia; w tej kohorcie pacjenci płci męskiej z HD mieli wyższe poziomy TNFα w porównaniu do zdrowych ochotników płci męskiej, niezależnie od dysregulacji osi HPA (Jokinen i in., 2016). As wcześniej zgłoszone (Chatzittofis i in., 2016), leki przeciwdepresyjne lub nasilenie depresji nie były znacząco związane z pomiarami funkcji HPA w tej badanej populacji.
W dalszej części tego badania, ze względu na fakt, że pacjenci zgłaszali więcej trudności we wczesnym okresie życia w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, a także dobrze znany wpływ traumy z dzieciństwa na epigenom, w modelach regresji wykorzystaliśmy przeciwności we wczesnym okresie życia, aby wziąć pod uwagę możliwy zakłócający wpływ dzieciństwa. uraz wzorców metylacji. Deregulacja osi HPA związana z przeciwnościami w życiu we wczesnym okresie życia odzwierciedla podatność i wysiłek na rzecz kompensacji skutków przeciwności w dzieciństwie (Heim i in. 2008) i przeciwności we wczesnym okresie życia jest związane ze zmianami epigenetycznymi genów związanych z osią HPA (Turecki i Meaney, 2016).
Konceptualizacja zaburzeń hiperseksualnych była intensywnie dyskutowana i chociaż diagnoza nie została uwzględniona w DSM-5, dziedzina badań wykazała wysoki stopień wiarygodności i trafności proponowanych kryteriów diagnostycznych dla zaburzeń hiperseksualnych (Reid i in. , 2012).
Mocne strony tego badania to stosunkowo jednorodna populacja pacjentów z dokładną diagnostyką zaburzenia hiperseksualnego, grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku zdrowych ochotników, bez obecnych lub wcześniejszych zaburzeń psychicznych, jak również bez rodzinnej historii poważnych zaburzeń psychicznych i ciężkich doświadczeń traumatycznych. Ponadto rozważenie możliwych czynników zakłócających, takich jak przeciwności dzieciństwa, depresja, markery neurozapalne i wyniki testów deksametazonu, można postrzegać jako siłę.
Pewne ograniczenia: samoopis wczesnych przeciwności życiowych i przekrojowy projekt badania, który nie pozwala na żadne wnioski o przyczynowości. Ponadto, ponieważ jest to pierwsze badanie dotyczące epigenomiki u mężczyzn z zaburzeniami hiperseksualnymi, warto byłoby powtórzyć nasze odkrycia w niezależnej grupie pacjentów HD. Ponadto, chociaż wykazano, że cg23409074 koreluje z ekspresją genów genu CRH w zdrowych grupach kontrolnych, nadal nie wykazano, w jakim stopniu może to odzwierciedlać modyfikacje występujące u osób HD i miara CRF byłaby wartościowa dla badania. Potrzebne są dalsze badania w celu zbadania potencjalnego zróżnicowanego wzorca ekspresji CRH u mężczyzn z HD. An ważne pytanie brzmi, czy metylacja CRH we krwi pełnej odzwierciedla wpływ na mózg. Używając niezawodnego narzędzia do porównania metylacji pomiędzy pełną krwią a mózgiem, poziomy metylacji w zidentyfikowane miejsce CRH, cg23409074, było istotnie skorelowane między krwią a czterema różnymi regiony mózgu, z najsilniejszą korelacją dla kory przedczołowej, kluczowy regulator odpowiedzi na stres. To zapewnia pewne wsparcie, że zróżnicowany status metylacji obserwowany w pełnej krwi może odzwierciedlają modyfikacje występujące w pewnych obszarach mózgu. Ponadto analiza asocjacji metylacji i ekspresji została przeprowadzona w stosunkowo małej grupie zdrowych ochotników i była znacząca w solidnych modelach, ale nie w korelacjach Pearsona. Ten sprzeczny wynik można wyjaśnić tym, że w przypadku małej wielkości próby zaleca się stosowanie solidnych modeli liniowych, aby uwzględnić wszelkie wartości odstające lub heteroscedastyczne w danych, które mogą prowadzić do błędów (Joubert i in., 2012). Ponadto, wykonując analizy korelacji w pojedynkę, znacznie zmniejszamy prawdopodobieństwo zakłóceń z powodu indywidualnej wariancji. Inne nieuwzględnione potencjalne czynniki zakłócające mogą również wywoływać zmiany we wzorach metylacji, np. Wzorce żywieniowe lub stany prandialne (Rask-Andersen i in., 2016) i uwaga kontrolowanie stężenia deksametazonu w osoczu podczas DST (Menke i in., 2016).
Podsumowując nasze odkrycie epigenetyczne były w genie CRH połączenie z literaturą na temat neurobiologii uzależnień u mężczyzn z zaburzeniami hiperseksualnymi może przyczynić się do wyjaśnienia patofizjologicznych mechanizmów biologicznych zaburzenia hiperseksualnego.
;
