Cocaine Cues i Dopamine w Dorsal Striatum: Mechanism of Craving w uzależnieniu od kokainy (2006)

Komentarze: Aktywacja pamięci tak duża, jak przyjmowanie kokainy (prążkowie grzbietowe)


  1. Christopher Wong3

+Pokaż powiązania

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstrakcyjny

Zdolność narkotyków do zwiększania dopaminy w jądrze półleżącym leży u podstaw ich efektów wzmacniających. Jednak badania przedkliniczne wykazały, że przy powtarzanej ekspozycji na lek neutralne bodźce połączone z lekiem (bodźce warunkowe) zaczynają same zwiększać dopaminę, co jest efektem, który może leżeć u podstaw poszukiwania leku. Testujemy tutaj, czy wzrost dopaminy występuje w przypadku bodźców warunkowych u ludzi uzależnionych od kokainy i czy jest to związane z głodem narkotykowym. Przetestowaliśmy osiemnaście osób uzależnionych od kokainy za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej i [11C] raclopridde (dopamina D2 receptor radioligandu wrażliwy na współzawodnictwo z endogenną dopaminą). Zmierzyliśmy zmiany w dopaminie, porównując specyficzne wiązanie [11C] raclopridde, gdy badani oglądali neutralny film (sceny natury) w porównaniu z oglądaniem wideo z kokainą (sceny osób palących kokainę). Specyficzne wiązanie [11C] raclopopride w grzbietowej (jądra ogoniastego i skorupy), ale nie w prążkowiu brzusznym (w którym znajduje się jądro półleżące) był znacząco zmniejszony w warunkach wskazujących na kokainę, a wielkość tej redukcji była skorelowana z samo-zgłaszaniem głodu. Ponadto u osób z najwyższymi wynikami pomiarów objawów abstynencyjnych i nasilenia uzależnienia, które, jak wykazano, przewidują wyniki leczenia, obserwowano największe zmiany dopaminy w prążkowiu grzbietowym. Daje to dowód, że dopamina w prążkowiu grzbietowym (region zaangażowany w uczenie się nawyków i inicjowanie akcji) jest związana z pragnieniem i jest podstawowym składnikiem uzależnienia. Ponieważ głód jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do nawrotu, strategie mające na celu zahamowanie wzrostu dopaminy w odpowiedziach warunkowych mogą być terapeutycznie korzystne w uzależnieniu od kokainy.

Wprowadzenie

Narkotyki zwiększają dopaminę (DA) w jądrze półleżącym (NAc), co uważa się za efekt leżący u podstaw ich wzmocnienia (Di Chiara i Imperato, 1988; Koob and Bloom, 1988). Jednak ten ostry efekt nie wyjaśnia intensywnego pragnienia narkotyku i kompulsywnego używania, które występuje, gdy uzależnieni osobnicy są narażeni na sygnały narkotykowe, takie jak miejsca, w których zażyli narkotyk, osoby, z którymi miało miejsce wcześniejsze zażywanie narkotyków, oraz akcesoria używane do podawać lek. Pragnienie wywołane przez cue ma kluczowe znaczenie w cyklu nawrotów uzależnienia (O'Brien i in., 1998). Jednak po ponad dziesięciu latach badań obrazowych wywołanych przez cue wywołane głodem, jego podstawowa neurochemia mózgu jest nadal nieznana (Childress i in., 2002). Ponieważ DA jest neurotransmiterem związanym z nagrodą i przewidywaniem nagrody (Wise and Rompre, 1989; Schultz i wsp., 1997), Uwalnianie DA przez sygnały leku jest silnym kandydatem na substrat dla wywołanego cue głodu. Badania na zwierzętach laboratoryjnych potwierdzają tę hipotezę: gdy neutralne bodźce zostaną połączone z nagradzającym lekiem, przy wielokrotnych skojarzeniach uzyskają zdolność do zwiększania DA w NAc i prążkowiu grzbietowym (stając się uwarunkowanymi uwarunkowaniami), a te odpowiedzi neurochemiczne są związane z lekiem - szukanie zachowania u gryzoni (Di Ciano i Everitt, 2004; Kiyatkin i Stein, 1996; Phillips i wsp., 2003; Vanderschuren i in., 2005; Weiss i in., 2000). Zakres, w jakim bodźce warunkowe mogą prowadzić do wzrostu DA w mózgu i skorelowane wzrosty subiektywnych doświadczeń głodu narkotykowego, nie był badany u ludzi. Technologie obrazowania umożliwiają nam teraz sprawdzenie, czy wyniki badań przedklinicznych przekładają się na doświadczenia osób uzależnionych od narkotyków ludzkich, które są narażone na działanie leków.

Tutaj badamy hipotezę, że wzrost DA jest podstawą głodu doświadczanego przez uzależnionych pacjentów, gdy są narażeni na sygnały związane z narkotykami. Postawiliśmy hipotezę, że sygnały kokainy zwiększają pozakomórkową DA w prążkowiu proporcjonalnie do wzrostu głodu kokainowego i że pacjenci z bardziej poważnym uzależnieniem mieliby większy wzrost DA w odpowiedzi na bodźce warunkowe niż osoby z mniej poważnym uzależnieniem. Aby przetestować tę hipotezę, zbadaliśmy uzależnionych od kokainy pacjentów 18 za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i [11C] raclopride, DA D2 ligand receptora wrażliwy na konkurencję z endogennym DA (Volkow i wsp., 1994). Badani byli testowani na 2 w oddzielne dni w dwóch zrównoważonych warunkach: podczas prezentacji neutralnego wideo (naturalna sceneria) oraz podczas prezentacji wideo z kokainą (sceny przedstawiające przygotowanie i symulowane palenie cracku)Childress i in., 1999). [11C] wiązanie raclopridu jest wysoce powtarzalne (Volkow i wsp., 1993), i wykazano, że różnice w specyficznym wiązaniu między dwoma warunkami odzwierciedlają głównie indukowane lekami lub behawioralnie zmiany w pozakomórkowej DA (Breier i in., 1997).

Materiały i Metody

Przedmioty.

Przebadano osiemnastu aktywnych osób uzależnionych od kokainy, którzy odpowiedzieli na reklamę. Pacjenci spełniali kryteria uzależnienia od kokainy według DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie czwarte) i byli aktywnymi użytkownikami przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy (wolna zasada lub crack, co najmniej „cztery gramy” tygodniowo). Kryteria wykluczenia obejmowały obecną lub przeszłą chorobę psychiatryczną inną niż uzależnienie od kokainy; przebyta lub obecna historia chorób neurologicznych, sercowo-naczyniowych lub endokrynologicznych; historia urazu głowy z utratą przytomności> 30 min; oraz aktualna choroba medyczna i uzależnienie od narkotyków inne niż kokaina lub nikotyna. Tabela 1 dostarcza danych demograficznych i klinicznych na temat pacjentów. U wszystkich badanych uzyskano pisemną świadomą zgodę.

 

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 1. 

Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów

Skale behawioralne.

Aby ocenić pragnienie kokainy, posłużyliśmy się krótką wersją kwestionariusza Cocaine Craving Questionnaire (CCQ) (Tiffany i in., 1993), który ocenia aktualny głód kokainy (chęć użycia, zamiar i plan użycia, oczekiwanie pozytywnego wyniku, oczekiwanie ulgi od objawów odstawienia lub niepokoju oraz brak kontroli nad używaniem narkotyków) w siedmiopunktowej wizualnej skali analogowej. Średni wynik wykorzystano jako miarę głodu kokainowego. CCQ uzyskano przed i na końcu filmu.

Aby ocenić nasilenie uzależnienia od kokainy, wykorzystaliśmy wskaźnik ciężkości uzależnienia (ASI) (McLellan i in., 1992) oraz Skalę Selektywnej Oceny Ryzyka Kokainy (CSSA) (Kampman i in., 1998). ASI ocenia ciężkość w siedmiu domenach (narkotyki, alkohol, psychiatria, rodzina, prawo, medycyna i zatrudnienie) i został uzyskany podczas wstępnej rozmowy. Jako miarę nasilenia uzależnienia wykorzystano średnią ocenę ankietera w tych siedmiu domenach. CSSA mierzy 18 objawów wczesnej abstynencji od kokainy, które są oceniane w skali analogowej od 0 do 7. CSSA uzyskiwano przed każdym skanem.

Skanowanie zwierzęcia.

Użyliśmy tomografu o wysokiej rozdzielczości + (rozdzielczość 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pół-maksymalna połowa maksimum, plasterki 63) z [11C] raclopridde metodami opisanymi wcześniej (Volkow i wsp., 1993). W skrócie, skanowanie emisji rozpoczęto natychmiast po wstrzyknięciu 4-8 mCi (specyficzna aktywność 0.5 – 1.5 Ci / μm na końcu bombardowania). Dwadzieścia dynamicznych skanów emisji uzyskano od czasu wstrzyknięcia do 54 min. Próbki tętnicze wykorzystano do ilościowego określenia całkowitego węgla-11 i niezmienionego [11C] raclopridde w osoczu. Przedmioty były skanowane w 2 w różne dni z [11C] raclopridde w losowo uporządkowanych warunkach (1) podczas oglądania filmu ze scenami natury (stan neutralny) i (2) podczas oglądania filmu przedstawiającego osoby palące kokainę (stan kokainy). Filmy rozpoczęto 10 min przed wstrzyknięciem [11C] Raclopopride i kontynuowano przez 30 min po wstrzyknięciu radioznacznika. Neutralny film zawierał powtarzające się fragmenty opowieści o naturze, a wideo z kokainą zawierało nie powtarzające się segmenty przedstawiające sceny symulujące zakup, przygotowanie i palenie kokainy.

Analiza obrazu.

W celu identyfikacji regionu zsumowaliśmy ramy czasowe z obrazów pobranych z 10 – 54 min i podzieliliśmy je wzdłuż płaszczyzny międzykomórkowej. Płaszczyzny zostały dodane w grupach po dwie, aby uzyskać płaszczyzny 12 obejmujące ogoniastą, skorupę, prążkowate brzuszne i móżdżek, które zmierzono odpowiednio na czterech, trzech, jednym i dwóch płaszczyznach. Regiony prawy i lewy zostały uśrednione. Regiony te rzutowano na dynamiczne skany w celu uzyskania stężeń C-11 w funkcji czasu. Te krzywe czas-aktywność dla stężenia tkanek, wraz z krzywymi czas-aktywność dla niezmienionego znacznika w osoczu, wykorzystano do obliczenia stałej transferu [11C] raclopridde z osocza do mózgu (K1) i objętości dystrybucji (DV), co odpowiada pomiarowi równowagi stosunku stężenia tkanek do stężenia w osoczu, w prążkowiu i móżdżku, przy użyciu techniki analizy graficznej systemów odwracalnych (Logan i in., 1990). Stosunek DV w prążkowiu do móżdżku odpowiada [stężeniu receptora (Bmax) / powinowactwu (Kd)] + 1 i jest niewrażliwy na zmiany w mózgowym przepływie krwi (Logan i in., 1994). Wpływ wideo wskazującego na kokainę na DA określono ilościowo jako procentową zmianę Bmax / Kd względem neutralnego wideo.

Aby potwierdzić lokalizację wewnątrz prążkowia, w której nastąpiły zmiany DA, przeanalizowaliśmy również obrazy DV za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego (SPM) (Friston i in., 1995). Sparowany t przeprowadzono testy w celu porównania stanu neutralnego i wskaźnika kokainy (p <0.05 nieskorygowane, próg> 100 wokseli).

Analiza statystyczna.

Różnice między warunkami w pomiarach behawioralnych i PET oceniano w parach t testy (dwustronne). Korelacje momentu produktu zastosowano do oceny korelacji między zmianami DA a miarami behawioralnymi (CCQ, ASI i CSSA).

Efekt

Wpływ sygnałów kokainy na [11C] środki raklopridu

Ponieważ nie było różnic między lewym i prawym regionem, podajemy wyniki dla średnich wyników w lewym i prawym regionie prążkowia i móżdżku. The K1 miara nie różniła się pomiędzy warunkami dla żadnego z regionów mózgu (Tabela 2). Wskazuje to, że na dostarczenie znacznika nie wpłynął warunek wskazania kokainy.

 

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 2. 

K1 (stała transportu z plazmy do tkanki) i pomiary DV dla warunków wideo neutralnego i sygnału kokainowego oraz t i p wartości dla ich porównań (sparowane dwa ogony t test)

DV był znacznie niższy w sygnale kokainy niż w stanie neutralnym w skorupie (p <0.05) i wykazał trend w jądrze ogoniastym (p <0.06), ale nie różniły się w prążkowiu brzusznym ani w móżdżku (Tabela 2). Analiza SPM potwierdziła znaczną redukcję DV w grzbietowej (jądra ogoniastego i skorupy), ale nie w prążkowiu brzusznym (Rys. 1).

 

Rysunek 1. 

Mapy mózgu uzyskane z SPM pokazujące różnicę w objętości dystrybucji [11C] raclopride między warunkami neutralnymi i kokainowymi (p <0.05, nieskorygowane, próg> 100 wokseli). Należy zauważyć, że nie było różnic w prążkowiu brzusznym (płaszczyzna kąta pochwy -8).

Miary Bmax / Kd, które odzwierciedlają D2 receptory, które nie są zajęte przez endogenną DA, były znacznie niższe w sygnale kokainy niż w stanie neutralnym w jądrze ogoniastym (t = 2.3; p <0.05) iw skorupie (t = 2.2; p <0.05), ale nie różniły się w prążkowiu brzusznym (t = 0.37; p = 0.71) (Rys. 2A). Wskazuje to, że sygnały kokainy indukowały uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym.

 

Rysunek 2. 

A, Dopamina D2 dostępność receptora (Bmax / Kd) w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym w warunkach obojętnych i wskazujących na kokainę. B, Środki pragnienia (oceniane za pomocą CCQ) przed (przed) i po (po) prezentacji neutralnych i filmów z kokainą. C, Regresja nachyla się dla korelacji między zmianami DA (zmiany procentowe w Bmax / Kd od stanu neutralnego) i zmianami w pragnieniu kokainy (przed i po różnicach w wynikach CCQ). Wartości oznaczają średnie ± SD. Porównania odpowiadają parom t testy (dwustronne) *p <0.05; **p <0.01.

Wpływ sygnałów kokainy na głód i korelację ze środkami behawioralnymi

Film z sygnalizacją kokainową znacznie zwiększył wyniki głodu (CCQ) z 2.9 ± 1.4 do 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), podczas gdy neutralne wideo nie; wyniki przed filmem wyniosły 2.8 ± 1.6, a po filmie 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Rys. 2B). Korelacje między zmianami głodu a zmianami DA nie różniły się dla lewego i prawego obszaru, a zatem opisujemy korelacje dla średnich pomiarów. Te korelacje były znaczące w skorupie (r = 0.69; p <0.002) i ogoniastej (r = 0.54; p = 0.03), ale nie w prążkowiu brzusznym (r = 0.36; p = 0.14) (Rys. 2C).

Analiza korelacji między zmianami DA a skalami klinicznymi ujawniła istotny związek między zmianami CSSA i DA w jądrze ogoniastym (r = 0.55; p <0.01) i trend w skorupie (r = 0.40; p = 0.10). Podobnie wyniki ASI były istotnie skorelowane ze zmianami DA w prawym skorupie (r = 0.47; p <0.05), prążkowia lewa i prawa brzuszna (r = 0.50; <0.04) i trend w lewym ogoniastym (r = 0.41; p = 0.09). Im większa dotkliwość CSSA i ASI, tym większe zmiany DA.

Korelacja między miarami D2 dostępność receptora uzyskana podczas neutralnego wideo i skal klinicznych (CCQ, CSSA i ASI) nie była znacząca.

Dyskusja

Wpływ sygnałów kokainy na DA w prążkowiu

Tutaj pokazujemy wzrost DA w prążkowiu grzbietowym u osób uzależnionych od kokainy oglądając film pokazujący sygnały kokainy. Wyniki te są zgodne z badaniami mikrodializy dokumentującymi wzrost pozakomórkowej DA w prążkowiu grzbietowym u gryzoni reagujących na sygnały kokainy (Ito i wsp., 2002). Jednak w badaniach mikrodializy odnotowano wzrost DA w prążkowiu grzbietowym tylko wtedy, gdy sygnały kokainy zostały przedstawione warunkowo (Ito i wsp., 2002), podczas gdy prezentacja niekonwencjonalna zwiększyła DA zamiast w NAc (Neisewander i in., 1996). W naszym badaniu sygnały kokainy były niekonsekwentne, ponieważ badani nie byli zobowiązani do emitowania jakichkolwiek odpowiedzi w celu obejrzenia filmu, jednak sygnały kokainy wywoływały znaczny wzrost DA w prążkowiu grzbietowym, a nie w prążkowiu brzusznym (w którym znajduje się NAc). Prawdopodobnie odzwierciedla to różnice między paradygmatami przedklinicznymi i klinicznymi; w szczególności gryzonie są szkolone tak, aby reagowanie na sygnały przewidywało dostarczanie leków, podczas gdy u osób uzależnionych od kokainy ekspozycja na sceny z „sygnałami kokainowymi” nie przewiduje dostarczania leku, lecz zamiast tego nakłania je do angażowania się w zachowania wymagane do uzyskania leku. Oznacza to, że dostarczanie kokainy nie nastąpi automatycznie, ale, jak w przypadku warunkowej prezentacji u gryzoni, wymaga emisji zachowań. Zatem aktywacja DA prążkowia grzbietowego przez sygnały kokainy wydaje się zachodzić, gdy konieczne są reakcje behawioralne w celu uzyskania leku w przeciwieństwie do sygnałów kokainy, które przewidują dostarczanie leku niezależnie od emitowanej reakcji behawioralnej (Vanderschuren i in., 2005). Jest to zgodne z rolą prążkowia grzbietowego w wyborze i inicjowaniu działań (Graybiel i in., 1994).

Dopamina w prążkowiu grzbietowym i głodzie

W tym badaniu wykazano związek między głodem kokainowym a wzrostem DA w prążkowiu grzbietowym (jądrze ogoniastym i skorupie). Ponieważ główna projekcja z komórek DA do prążkowia grzbietowego wynika z istoty czarnej (Haber and Fudge, 1997), implikuje to szlak nigrostriatalny DA w subiektywnym doświadczeniu głodu. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami obrazowymi wykazującymi, że aktywacja skorupy u osób nadużywających kokainy była związana z głodem indukowanym przez dożylną kokainę, co oceniono na podstawie zmian poziomu zależnego od natlenienia krwi (BOLD) z funkcjonalnym rezonansem magnetycznym (fMRI) [negatywne skojarzenie (Breiter i in., 1997) jak również pozytywne skojarzenia (Risinger i in., 2005)] lub przez dożylne podanie metylofenidatu, jak oceniono na podstawie zmian w metabolizmie glukozy w mózgu za pomocą PET [pozytywny związek (Volkow i wsp., 1999)]. Pragnienie wywołane stresem u osób nadużywających kokainy było również związane z aktywacją prążkowia grzbietowego (w tym ogoniastego), co oceniono za pomocą fMRI (Sinha i in., 2005). Podobnie badanie fMRI, w którym porównano reakcje między wideo neutralnym a kokainowym, dotyczyło ulepszonej sygnalizacji BOLD w prążkowiu grzbietowym podczas wideo kokainy do głodu wywołanego przez wideo (Garavan i wsp., 2000).

Prążkowie grzbietowe bierze udział w wyborze i inicjowaniu działań (Graybiel i in., 1994), a ostatnie badania sugerują, że pośredniczy w uczeniu się o reakcji na bodziec (nawyk), w tym w przypadku przewlekłego podawania leków (Biały i McDonald, 2002). Zatem związek między aktywnością dopaminergiczną grzbietowej prążkowia a głodem kokainowym wywołanym przez sygnał może odzwierciedlać oparty na nawykach (zautomatyzowany) charakter pragnienia uzależnienia (Tiffany, 1990). W kilku badaniach przedklinicznych i klinicznych udokumentowano udział prążkowia grzbietowego w przewlekłej ekspozycji na kokainę (Letchworth i wsp., 2001; Porrino i in., 2004; Volkow i wsp., 2004). W rzeczywistości u zwierząt laboratoryjnych obszary grzbietowe prążkowia stają się coraz bardziej zaangażowane przez kokainę w miarę postępu przewlekłości (Letchworth i wsp., 2001; Porrino i in., 2004). W rzeczywistości hipoteza, że ​​prążkowie grzbietowe pośredniczy w nawykowym charakterze kompulsywnego poszukiwania narkotyków w uzależnieniu od kokainy (Tiffany, 1990; Robbins i Everitt, 1999).

DA bierze udział w regulacji motywacji i nagrody (lub przewidywania nagrody) (Wise and Rompre, 1989; Schultz i wsp., 1997). W obecnym badaniu ekspozycja na wideo z kokainą była silnym „predyktorem nagrody” (według jego długiej historii uwarunkowań), ale uczestnicy badania byli świadomi, że nagroda za leki (rzeczywista kokaina) nie będzie dostępna. Pod tym względem wyniki te są podobne do tych w badaniach na zdrowych osobnikach, które pokazały sygnały pokarmowe, których nie mogły spożywać, co dokumentowało wzrost DA w prążkowiu grzbietowym, które były związane z „pragnieniem pokarmu”. Chociaż wzrost DA był mniejszy po ekspozycji na bodźce pokarmowe niż po wystawieniu na działanie kokainy kierunek korelacji był podobny: im większa dawka DA, tym większe pragnienie (Volkow i wsp., 2002). Wydaje się, że aktywacja DA prążkowia grzbietowego wiąże się z „pragnieniem” (chęcią), co spowodowałoby gotowość do angażowania się w zachowania niezbędne do uzyskania pożądanego obiektu. Te równoległe odkrycia sugerują intrygującą hipotezę, że w ludzkim mózgu uzależnienie od narkotyków może angażować te same procesy neurobiologiczne, które motywują zachowania wymagane do przetrwania, które są wyzwalane przez sygnały uwarunkowane żywnością.

Reaktywność prążkowia i nasilenie uzależnienia

Zmiany wywołane przez DA były również związane z szacunkami ciężkości uzależnienia (ocenianymi za pomocą ASI i CSSA); im większa nasilenie uzależnienia, tym większa DA wzrasta. Ponieważ prążkowie grzbietowe odgrywa rolę w uczeniu się nawyków, związek ten może odzwierciedlać wzmocnienie nawyków w miarę postępu przewlekłości. Ponieważ CSSA jest środkiem, który, jak wykazano, pozwala przewidzieć wyniki leczenia osób uzależnionych od kokainy (Kampman i in., 2002), sugeruje to, że reaktywność układu DA na sygnały leków może być biomarkerem negatywnych wyników u osób uzależnionych od kokainy. Sugeruje również, że podstawowe zaburzenia neurobiologiczne w uzależnieniu to uwarunkowane reakcje neurobiologiczne, które prowadzą do aktywacji szlaków DA, które wyzwalają nawyki behawioralne prowadzące do kompulsywnego poszukiwania narkotyków i konsumpcji. Jest prawdopodobne, że te uwarunkowane odpowiedzi neurobiologiczne odzwierciedlają adaptację glutaminergiczną kortykostriatalną i korowo-mózgową (Kalivas i Volkow, 2005).

Nucleus accumbens i pragnienie

W tym badaniu nie znaleziono związku między głodem a zmianami DA w prążkowiu brzusznym (w którym znajduje się NAc). Było to nieoczekiwane, ponieważ badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały, że NAc jest częścią układu nerwowego, który pośredniczy w nawrotach wywołanych przez cue w poszukiwaniu kokainy (Fuchs i in., 2004). Może to oznaczać, że zaangażowanie NAc w głód jest niedopaminergiczne. Rzeczywiście, projekcje glutaminergiczne do NAc były bezpośrednio związane z zachowaniami związanymi z poszukiwaniem leku, które są efektem, który nie jest blokowany przez antagonistów DA (Di Ciano i Everitt, 2004). Jednak niektórzy badacze (Gratton and Wise, 1994; Kiyatkin i Stein, 1996; Duvauchelle i in., 2000; Ito i wsp., 2000; Weiss i in., 2000), choć nie wszystkie (Brown i Fibiger, 1992; Bradberry i in., 2000), wykazały wzrost DA w NAc z prezentacją sygnałów kokainy. Jak omówiono, może to odzwierciedlać warunki, w których sygnały były prezentowane (kontyngentny w stosunku do braku). Ponadto bodźce w badaniach przedklinicznych pełnią inną funkcję niż w bieżącym badaniu; ponieważ sygnalizują dostępność kokainy, działają jako bodziec rozróżniający, podczas gdy jeśli są sparowane lub związane z prezentacją kokainy (tak jak wskazówki były w niniejszym badaniu), są to bodźce warunkowe. Jednakże mogą one również odzwierciedlać różnice w gatunkach (ludzie vs gryzonie), paradygmaty eksperymentalne (filmy pokazujące sygnały vs fizyczną obecność sygnałów) oraz metody pomiaru DA (PET vs mikrodializa i woltamperometria).

Ograniczenia studiów

Ograniczona rozdzielczość przestrzenna metodologii PET ograniczała nas do pomiaru prążkowia brzusznego, a nie NAc. Ponadto, jego stosunkowo słaba rozdzielczość czasowa pozwoliła nam wykryć zmiany DA w okresie min 20 – 30, ograniczając naszą zdolność do wykrywania krótkotrwałych wzrostów DA, jak podano dla sygnałów kokainy z woltamperometrią (Phillips i wsp., 2003). Ponadto [11C] metoda raclopridu najlepiej nadaje się do wykrywania uwalniania DA w regionach wysokiego D2 gęstość receptorów, takich jak prążkowie, ale nie mała gęstość receptorów, takich jak regiony ekstrastrialne, co może wyjaśniać, dlaczego nie wykazaliśmy zmian DA w ciele migdałowatym, w których badania na zwierzętach wykazały wzrost DA wywołany przez cue (Weiss i in., 2000).

Chociaż wykazujemy, że zmienność wielkości zmian DA wywołanych przez sygnał kokainy jest związana z ciężkością procesu uzależnienia, może również odzwierciedlać różnice w reaktywności komórek DA, które mogły poprzedzać nadużywanie substancji. W tym badaniu 17 u pacjentów z 18 byli mężczyznami, a zatem konieczne są dalsze badania w celu zbadania różnic między płciami.

wnioski

Ponieważ wzrost DA w prążkowiu grzbietowym wywołanym przez sygnały leku przewidywał nasilenie uzależnienia, dostarcza to dowodów na zasadnicze zaangażowanie szlaku DA nigrostriatalnego w głód i uzależnienie od kokainy u ludzi. Sugeruje to również, że związki, które mogłyby hamować wzrost DA wywołany przez prążki, byłyby logicznymi celami dla rozwoju interwencji farmakologicznych w leczeniu uzależnienia od kokainy.

Notatka dodana w dowodzie.

Podobne wyniki dotyczące wzrostu dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas głodu kokainowego przedstawiono jako wstępne dane wg Wong i in. (2003).

Przypisy

  • Otrzymał kwietnia 10, 2006.
  • Wersja otrzymana May 8, 2006.
  • Zaakceptowano May 14, 2006.
  • Praca ta była wspierana przez National Institutes of Health Intramural Research Program (Narodowy Instytut ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu), przez Departament Energii USA Grant DE-AC01-76CH00016 oraz przez National Institute on Drug Abuse Grant DA06278-15. Dziękujemy Davidowi Schlyerowi, Davidowi Alexoffowi, Paulowi Vasce, Colleen Shea, Youwenowi Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed i Jimowi Swansonowi za ich wkład.

  • Korespondencję należy kierować do dr Nory D Volkow, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. E-mail: [email chroniony]

Referencje

  1. Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Wpływ samodzielnie podawanych sygnałów kokainy i kokainy na zewnątrzkomórkową dopaminę w mezolimbicznym i sensomotorycznym prążkowiu u małp rezus. J Neurosci 20: 3874 – 3883.
  2. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Schizofrenia jest związana ze zwiększonymi indukowanymi przez amfetaminę stężeniami synaptycznej dopaminy: dowody z nowa metoda pozytonowej tomografii emisyjnej. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2569 – 2574.
  3. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Ostre efekty kokainy na aktywność ludzkiego mózgu i emocja. Neuron 19: 591 – 611.
  4. Brown EE, Fibiger HC (1992) Uwarunkowana kokainą lokomocja: brak powiązanego wzrostu uwalniania dopaminy. Neuroscience 48: 621 – 629.
  5. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Aktywacja limbiczna podczas głodu kokainowego wywołanego wskazówkami. Am J Psychiatry 156: 11–18.
  6. Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neuroobrazowanie stanów głodu kokainy: zaprzestanie palenia, podawanie stymulantów i paradygmaty sygnalizacji narkotyków. W: Neuropsychopharmacology: a piąta generacja postępu. 1575-1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, red.) Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. Di Chiara G, Imperato A (1988) Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
  8. Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Bezpośrednie interakcje między podstawno-bocznym ciałem migdałowatym a rdzeniem jądra półleżącego leżą u podstaw szczurów w poszukiwaniu kokainy. J Neurosci 24: 7167 – 7173.
  9. Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Uwarunkowany wzrost aktywności behawioralnej i półleżących poziomów dopaminy wytwarzanych przez dożylną kokainę. Behav Neurosci 114: 1156 – 1166.
  10. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym: ogólne podejście liniowe. Hum Brain Mapp 2: 189 – 210.
  11. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Patrz RE (2004) Zaangażowanie różnicowe subregionów kory oczodołowo-czołowej w warunkowanym indukowanym kainą i stymulowanym kokainą przywróceniem poszukiwania kokainy u szczurów. J Neurosci 24: 6600 – 6610.
  12. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-induced kokaina głód: specyfika neuroanatomiczna dla użytkowników narkotyków i bodźców narkotykowych. Am J Psychiatry 157: 1789 – 1798.
  13. Gratton A, Wise RA (1994) Zmiany związane z lekami i zachowaniem związane z sygnałami elektrochemicznymi związanymi z dopaminą podczas dożylnego podawania kokainy u szczurów. J Neurosci 14: 4130 – 4146.
  14. Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Zwoje podstawy i adaptacyjna kontrola motoryczna. Science 265: 1826 – 1831.
  15. Haber SN, Fudge JL (1997) Istota naczelnych nigra i VTA: integracyjny układ i funkcja. Crit Rev Neurobiol 11: 323 – 342.
  16. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Dysocjacja uwarunkowanego uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym w rdzeniu i powłoce półleżącej w odpowiedzi na sygnały kokainy i podczas zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. J Neurosci 20: 7489 – 7495.
  17. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy pod kontrolą wskazań związanych z narkotykami. J Neurosci 22: 6247 – 6253.
  18. Kalivas PW, Volkow ND (2005) Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry 162: 1403 – 1413.
  19. Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Reliability and validity of the Cocaine Selective Severity Assessment. Addict Behav 23: 449–461.
  20. Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) Odstawienie kokainy i wyniki toksykologii moczu z rozpoczęcia leczenia przewidują wyniki badań leków na uzależnienie od kokainy. Addict Behav 27: 251–260.
  21. Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Uwarunkowane zmiany w jądrze półleżącym sygnał dopaminy ustalony przez dożylną kokainę u szczurów. Neurosci Lett 211: 73 – 76.
  22. Koob GF, Bloom FE (1988) Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Science 242: 715 – 723.
  23. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progresja zmian w gęstości miejsca wiązania transportera dopaminy w wyniku samopodawania kokainy u małp rezus. J Neurosci 21: 2799 – 2807.
  24. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Analiza graficzna odwracalnego wiązania radioligandu z pomiarów aktywności czasu zastosowanych do [N-11C- metylo] - (-) - badania nad kokainą PET u ludzi. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740 – 747.
  25. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Wpływ przepływu krwi na wiązanie raclopopride [11C] w mózgu: symulacje modelu i kinetyka analiza danych PET. J Cereb Blood Flow Metab 14: 995 – 1010.
  26. McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Piąta edycja wskaźnika ciężkości uzależnień. J Subst Abuse Treat 9: 199 – 213.
  27. Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamine overflow in the nucleus accumbens during ekstinction and reinstatement of cocaine self-administr Behavior. Neuropsychopharmacology 15: 506–514.
  28. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Czynniki warunkujące nadużywanie narkotyków: czy mogą wyjaśnić kompulsję? J Psychopharmacol 12: 15–22.
  29. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Drugie uwalnianie dopaminy sprzyja poszukiwaniu kokainy. Nature 422: 614 – 618.
  30. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Samo-podawanie kokainy powoduje postępujące zaangażowanie limbicznych, asocjacyjnych i sensomotorycznych domen prążkowia. J Neurosci 24: 3554 – 3562.
  31. Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Neuronowe korelaty wysokiego i głodu podczas samodzielnego podawania kokainy przy użyciu BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097 – 1108.
  32. Robbins TW, Everitt BJ (1999) Uzależnienie od narkotyków: złe nawyki sumują się. Nature 398: 567 – 570.
  33. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Science 275: 1593 – 1599.
  34. Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Aktywność neuronalna związana z wywołanym stresem pragnieniem kokainy: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Psychopharmacology (Berl) 183: 171 – 180.
  35. Tiffany ST (1990) Kognitywny model popędów narkotykowych i zachowania związanego z używaniem narkotyków: rola automatycznych i nieautomatycznych procesów. Psychol Rev 97: 147 – 168.
  36. Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Opracowanie kwestionariusza głodu kokainowego. Narkotyki uzależnione od alkoholu 34: 19 – 28.
  37. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Zaangażowanie prążkowia grzbietowego w poszukiwaniu kokainy kontrolowanej za pomocą cue. J Neurosci 25: 8665 – 8670.
  38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Powtarzalność powtarzanych pomiarów wiązania raclopsydu węgiel-11 w ludzkim mózgu. J Nucl Med 34: 609 – 613.
  39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Obrazowanie endogennej rywalizacji dopaminy z racloprideem [11C] w ludzkim mózgu. Synapse 16: 255 – 262.
  40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Związek głodu indukowanego metylofenidatem ze zmianami w prawidłowym metabolizmie prążkowato-oczodołowo-czołowym u osób nadużywających kokainy: implikacje w uzależnieniu . Am J Psychiatry 156: 19 – 26.
  41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) „Nonhedonic” motywacja pokarmowa u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym i metylofenidacie wzmacnia ten efekt. Synapse 44: 175 – 180.
  42. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamina w narkomanii i uzależnieniach: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Mol Psychiatry 9: 557 – 569.
  43. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Kontrola zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy przez bodźce związane z lekiem u szczurów: wpływ na odzyskanie wygasłych odpowiedzi na dopaminę i pozakomórkowe dopaminy w ciele migdałowatym i jądrze półleżącym. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4321 – 4326.
  44. Biały NM, McDonald RJ (2002) Wiele równoległych systemów pamięci w mózgu szczura. Neurobiol Learn Mem 77: 125 – 184.
  45. Wise RA, Rompre PP (1989) Mózg dopamina i nagroda. Annu Rev Psychol 40: 191 – 225.
  46. Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) Kokaina indukowana Cue głód i uwalnianie dopaminy: metodologia i korelacje. J Nucl Med 44: 67.

artykuły cytujące ten artykuł