Drug Wanting: behawioralne uczulenie i nawrót do poszukiwania narkotyków (2011)

Opublikowano online przed drukiem April 13, 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Opinie farmakologiczne vol. 63 nie. 2 348-365

Jeffery D. Steketee i

Peter W. Kalivas

Katedra Farmakologii, Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Tennessee, Memphis, Tennessee (JDS); i Wydział Nauk Neurologicznych, Uniwersytet Medyczny w Południowej Karolinie, Charleston, Karolina Południowa (PWK)

David R. Sibley, REDAKTOR WSPÓŁPRACOWNIK

+ Autorzy oddziałów

  1. Korespondencja adresowa do:
    Jeff Steketee, Wydział Farmakologii, Centrum Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Tennessee, 874 Union Avenue, Memphis, TN 38163. E-mail: [email chroniony]
- Przejdź do tego artykułu

Abstrakcyjny

Powtarzająca się ekspozycja na narkotyki zwiększa reakcję stymulatora na te leki, zjawisko określane jako uczulenie behawioralne. Zwierzęta, które wygasły z treningu samopodawania, łatwo nawracają na leki, uwarunkowane sygnały lub stres. Udział uczulenia w przywróconym zachowaniu szukającym narkotyków pozostaje kontrowersyjny. Przegląd ten opisuje uczulenie i przywrócenie poszukiwania leków jako zdarzenia behawioralne, a obwody nerwowe, neurochemia i neurofarmakologia leżące u podstaw obu modeli behawioralnych zostaną opisane, porównane i skontrastowane. Wydaje się, że chociaż uwrażliwienie i przywrócenie obejmuje nakładające się obwody i układy neuroprzekaźników i receptorów, rola uczulenia w przywróceniu pozostaje źle zdefiniowana. Niemniej jednak argumentuje się, że uwrażliwienie pozostaje użytecznym modelem do określania neuronalnych podstaw uzależnienia i przedstawiono przykład, w którym dane z badań uczuleniowych doprowadziły do ​​potencjalnych farmakoterapii, które zostały przetestowane na zwierzęcych modelach nawrotu iu ludzi uzależnionych.

I. Wstęp

Nadużywanie substancji jest chronicznym i trwałym zjawiskiem. W ostatnich dziesięcioleciach 3 trwają szeroko zakrojone badania dotyczące mechanizmów neuronalnych uzależnienia. Pomimo tych wysiłków dostępnych jest niewiele skutecznych opcji leczenia uzależnienia od narkotyków. Modele zwierzęce nadużywania substancji obejmują zarówno podawanie niekonsekwentne (podawane eksperymentalnie), jak i przygodne (samodzielne) podawanie leku. Aż do późnych 1990, badania neuroplastyczności wywołanej lekami skupiały się przede wszystkim na badaniu skutków powtarzających się niekonsekwentnych terapii lekowych (tj. Uczulania) na układy dopaminowe i glutaminianowe (Kalivas i Stewart, 1991; Vanderschuren i Kalivas, 2000). Chociaż niekonsekwentne podawanie leku dostarczyło bogactwa danych na temat tego, jak wielokrotna ekspozycja na lek zmienia funkcję neuronalną, nie zawsze akceptuje się, że dane te przewidują neuroplastyczność związaną z warunkowym podawaniem leku. Dlatego ostatnie badania skupiły się na warunkowym samopodawaniu leków, aw szczególności na przywróceniu zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Wybór tego modelu opiera się na założeniu, że zabiegi uzależnienia będą interweniować, aby zapobiec nawrotowi, którego zachowanie przywracania jest zgodne z modelem (Epstein i in., 2006). Zarówno modele uwrażliwiania, jak i przywracania oceniają wpływ powtarzanej ekspozycji na działanie funkcji nerwowych, przy czym podstawową różnicą jest sposób podawania leku. W związku z tym niniejszy przegląd porówna i przeciwstawi neuronalne konsekwencje leczenia farmakologicznego w warunkowych i niekonwencjonalnych behawioralnych modelach uzależnienia wykorzystywanych do badania neuronalnych konsekwencji podawania leków. Następnie zbadamy pytania dotyczące wymienności i ważności każdego modelu w celu określenia zakresu trafności predykcyjnej, że uwrażliwienie behawioralne wynikające z powtarzającego się podawania leku niekonsekwentnie zapewnia neuroplastyczność leżącą u podstaw przywrócenia wygasłego warunkowego samopodawania leku. Ponadto rozważy się również, czy uczulenie behawioralne jest składnikiem przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem leków.

II. Definicje

A. Uczulenie

Ulepszona odpowiedź na bodziec, po wielokrotnym narażeniu na ten bodziec, określana jest jako uczulenie (Robinson i Becker, 1986; Kalivas i Stewart, 1991). W odniesieniu do narkotyków, uczulenie behawioralne jest definiowane przez zwiększoną odpowiedź stymulatora motorycznego, która występuje przy powtarzającej się, sporadycznej ekspozycji na określony lek. Uczulenie behawioralne jest zjawiskiem długotrwałym; odnotowano, że zwiększona reakcja behawioralna utrzymuje się przez co najmniej rok (Paulson i in., 1991). Szereg czynników, w tym liczba zabiegów, przerwa między zabiegami, dawka, płeć, wiek i genetyka, może wpływać na siłę uczulenia behawioralnego (Post i Contel, 1983). Donoszono, że uczulenie behawioralne występuje w odpowiedzi na kokainę, amfetaminę, morfinę, etanol, nikotynę i Δ9-tetrahydrokannabinol (Joyce i Iversen, 1979; Robinson i Becker, 1986; Benwell i Balfour, 1992; Cunningham i Noble, 1992; Post i in., 1992; Cadoni i in., 2001). Ponadto wykazano uczulenie krzyżowe między lekami. Na przykład zwierzęta wielokrotnie wystawiane na działanie Δ9-tetrahydrokannabinol wykazywał uczuloną reakcję behawioralną na morfinę (Cadoni i in., 2001), podczas gdy zwierzęta wielokrotnie narażone na działanie etanolu były uczulone na kokainę i odwrotnie (Itzhak i Martin, 1999), a zwierzęta wielokrotnie narażone na działanie amfetaminy były uczulone na morfinę (Lett, 1989; Vezina i wsp., 1989; Vezina i Stewart, 1990). Ponadto zwierzęta z historią wielokrotnego narażenia na toluen poprzez inhalację wykazywały uczuloną reakcję na kokainę (Beyer i in., 2001). Sugeruje to, że wspólne mechanizmy leżą u podstaw rozwoju uczulenia behawioralnego, pomimo faktu, że różne klasy leków mają różne miejsca wiązania w mózgu.

Rozwój uczulenia behawioralnego można podzielić na dwie fazy: inicjację i ekspresję. Inicjacja jest bezpośrednim zdarzeniem neuronalnym, które wywołuje uczulenie behawioralne, a ekspresja jest długofalowymi konsekwencjami tych początkowych zdarzeń (Kalivas i Stewart, 1991). Inicjacja jest zwykle związana z brzusznym obszarem nakrywkowym (VTA1), a ekspresja jest związana z jądrem półleżącym. Środowisko może wpływać zarówno na inicjację, jak i ekspresję uczulenia behawioralnego. Tak więc zwierzęta wielokrotnie narażone na leki takie jak kokaina, amfetamina lub morfina podczas fazy inicjacji wyrażały silniejsze uczulenie po ponownym wystawieniu na działanie leku w tym samym środowisku (sparowanym), jak podczas wcześniejszej ekspozycji na lek w fazie ekspresji, w porównaniu ze zwierzętami testowanymi w środowisko, które różniło się (niesparowane) od tego używanego w fazie inicjacji (Vezina i wsp., 1989; Anagnostaras i Robinson, 1996; Wang i Hsiao, 2003; Mattson i in., 2008; Vezina i Leyton, 2009). Uczulenie behawioralne w sparowanym środowisku jest powszechnie określane jako uwrażliwienie zależne od kontekstu, w przeciwieństwie do uczulenia niezależnego od kontekstu, które występuje w niesparowanym paradygmacie. Donoszono również, że występuje zależne od kontekstu uczulenie krzyżowe (Vezina i wsp., 1989).

Uczulenie behawioralne jest powszechnie oceniane przez monitorowanie aktywności ruchowej. Podczas monitorowania aktywności ruchowej powtarzana ekspozycja na leki prowadzi do zwiększonej odpowiedzi stymulatora motorycznego. Uczulenie na psychostymulanty podobne do amfetaminy może nasilać się, co przejawia się w nasilonym stereotypowym zachowaniu, które konkuruje z lokomocją. Na przykład, gdy szczury są uczulone na wyższe dawki amfetaminy (np. 2.0 mg / kg ip), wykazują początkową redukcję aktywności w odpowiedzi na prowokację amfetaminą, a następnie opóźniony wzrost aktywności lokomotorycznej (Leith i Kuczenski, 1982). Uczulenie behawioralne można również ocenić za pomocą warunkowej preferencji miejsca (CPP) lub samopodawania leku. W paradygmacie CPP uczulenie objawia się jako zwiększony czas spędzony w komorze sparowanej z lekiem. Tak więc kokaina, amfetamina i CPP indukowane morfiną były zwiększone u zwierząt z historią powtarzanej ekspozycji na te leki (Lett, 1989; Shippenberg i wsp., 1996). Potencjalny udział uczulenia w samopodawaniu leku jest zwykle określany przez zdolność powtarzającej się niekonsekwentnej ekspozycji na lek w celu zwiększenia nabywania samopodawania leku, za pomocą niskich dawek leku lub przez samopodawanie leku wywołujące uczulenie narządu ruchu w odpowiedzi na brak związku wstrzyknięcie leku (Vezina, 2004). Początkowo wykazano, że zwierzęta z historią amfetaminy podawanej eksperymentalnie, która wywołała uczulenie narządu ruchu, następnie wykazały zwiększone nabywanie samo-podawania amfetaminy (Piazza et al., 1990). Ponadto wstępna ekspozycja na amfetaminę, 3,4-metylenodioksy-metamfetaminę lub nikotynę zwiększa podatność na samodzielne podawanie kokainy (Horger i wsp., 1992; Fletcher i in., 2001). Kolejne badania wykazały, że zwierzęta z historią samodzielnego podawania kokainy lub heroiny dożylnie wykazują uczuloną reakcję ruchową na ogólnoustrojową iniekcję leku podawanego samodzielnie (Hooks i in., 1994; Phillips and Di Ciano, 1996; De Vries i in., 1998b; Zapata i in., 2003). Ponadto wykazano, że gdy monitorowano aktywność motoryczną podczas samopodawania, rozwijało się uczulenie na właściwości stymulujące heroiny (Marinelli i in., 1998). Zwierzęta, którym podawano heroinę samodzielnie, wykazywały również uczulenie krzyżowe na bezkontynentalne ruchy wywołane przez amfetaminę (De Vries i in., 1998b). Na koniec doniesiono, że powtarzające się, niekonsekwentne podawanie amfetaminy wzmacnia wzmacniające właściwości amfetaminy i kokainy, co ocenia się według progresywnego schematu wzmocnienia (Mendrek i in., 1998; Suto i in., 2002; Vezina i wsp., 2002). Co więcej, badania wykazały, że ekspozycja na samozapylenie kokainy, a następnie abstynencja, uwrażliwia również wzmacniające właściwości kokainy (Morgan i Roberts, 2004; Morgan i in., 2006).

B. Nawrót / przywrócenie

Przedstawione powyżej badania farmakologiczne są zgodne z powtarzanym bezkontynentalnym podawaniem leku, powodującym uczulenie na indukowaną lekiem stymulację ruchową, preferencję miejsca warunkowego i wzmocnienie leku. Jednak najbardziej kłopotliwym aspektem terapii uzależnień jest prawdopodobnie zapobieganie nawrotom (O'Brien, 1997). Nawrót modelowano w badaniach na zwierzętach za pomocą środków przywróconego poszukiwania leków u zwierząt wygasłych z treningu samopodawania leków (przegląd, patrz Epstein i in., 2006). Badania te zazwyczaj obejmują ustalenie odpowiedzi operanta (tj. Naciśnięcie dźwigni lub nosa) dla leku, późniejsze wygaszenie tego operandu, a następnie przywrócenie tego zachowania operanta. Trzy modele są powszechnie stosowane w badaniach dotyczących przywracania. Należą do nich 1) model między sesjami, w którym samo-administracja, wymieranie i przywracanie występują w różnych dniach; 2) model wewnątrz sesji, w którym samo-administracja, wygaśnięcie i przywrócenie następuje tego samego dnia; i 3) model między-wewnątrz, w którym samo-administracja występuje w dniu innym niż wyginięcie i przywrócenie (Shalev i in., 2002). Wykorzystując te modele, wykazano, że po wygaszeniu wcześniejszego nacisku na dźwignię wzmocnioną kokainą, to zachowanie operanta może zostać przywrócone przez wstrzyknięcia kokainy (de Wit i Stewart, 1981). Podobne wyniki odnotowano w przypadku heroiny, nikotyny i amfetaminy (de Wit i Stewart, 1983; Chiamulera i in., 1996; Ranaldi i wsp., 1999). Ponadto, podobnie jak w przypadku uczulenia krzyżowego, omówionego w części II.A, przywrócenie wcześniejszego wspomaganego kokainą wyciskania dźwigni może być wywołane przez amfetaminę i morfinę (de Wit i Stewart, 1981). Jednak nie udało się przywrócić kokainy samozapobieniu heroiny i etanolu (de Wit i Stewart, 1981). Oprócz przywrócenia pierwotnego działania leku, ponowne narażenie na środowisko związane z samopodawaniem leku u zwierząt, które nie uległy wymarciu (kontekst), sygnały poprzednio połączone z infuzją leku lub ostry stres mogą przywrócić zachowania związane z poszukiwaniem leków (de Wit i Stewart, 1981; Shaham i Stewart, 1995; Meil and See, 1996; Crombag i in., 2002). Na przywrócenie może mieć wpływ wiele czynników, w tym szkolenie żywieniowe przed treningiem narkotykowym, stosowanie niekonwencjonalnych liczb pierwszych narkotyków podczas treningu, ilość przyjmowanego leku podczas treningu oraz długość okresu odstawienia przed testem przywracania (Shalev i in., 2002).

Oprócz paradygmatu samopodawania leku, do badania przywrócenia zastosowano również paradygmat CPP. W procedurze CPP zwierzęta są wielokrotnie wystawiane na działanie jednego odrębnego środowiska w obecności leku i alternatywnego środowiska w obecności nośnika. Przy swobodnym dostępie do obu komór zwierzęta zazwyczaj preferują środowisko sparowane wcześniej z lekami. Wcześniejsze badania wykazały, że po wygaszeniu preferencji tej można przywrócić poprzez zastrzyki z użyciem leków morfinowych, kokainy, metamfetaminy, nikotyny i etanolu lub ostrej ekspozycji na stres środowiskowy (Mueller i Stewart, 2000; Parker i Mcdonald, 2000; Wang i wsp., 2000; Li i wsp., 2002; Sanchez i in., 2003; Biała i Budzyńska, 2006). Ponadto, podobnie jak w przypadku uczulenia, przywrócenie krzyżowe z zastrzykami z kokainy lub amfetaminy przywraca morfinę CPP lub zastrzyki morfiny przywracają nikotynowy CPP (Do Ribeiro Couto i in., 2005; Biała i Budzyńska, 2006).

C. Relacje behawioralne między uczuleniem a nawrotem

Wśród hipotez zaproponowanych w celu wyjaśnienia nawrotu narkotyków hipoteza motywacji motywacyjnej zakłada, że ​​wielokrotne zażywanie narkotyków prowadzi do większego uzależnienia od leków i sygnałów związanych z narkotykami, co sugeruje, że uczulenie może odgrywać rolę w przywróceniu zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków (Robinson i Berridge, 2003). Chociaż opisane powyżej badania wydają się w dużej mierze popierać tę tezę, bezpośrednie testowanie tej hipotezy przyniosło mieszane wyniki. Tak więc po wygaśnięciu kokainy samorząd, zastrzyki z kokainy lub amfetaminy, ale nie heroiny, skutecznie przywracają kokainę. Warto zauważyć, że te same zwierzęta wyszkolone kokainą wyrażały również uczulenie na lokomotywę na kokainę i amfetaminę, ale nie heroinę (De Vries i in., 1998b). Zwierzęta wyszkolone do samodzielnego podawania kokainy w modelu o długim dostępie (6 h / day) wykazały zwiększone przywrócenie kokainy i odpowiedzi lokomotoryczne na prowokację kokainą w porównaniu ze zwierzętami o krótkim dostępie (1 h / dzień) (Ferrario i in., 2005). W przeciwieństwie do tych ustaleń, raporty wykazały, że zarówno zwierzęta o długim, jak i krótkim dostępie rozwijają uczulenie behawioralne na kokainę lub heroinę, ale tylko zwierzęta o długotrwałym dostępie wykazują przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem leków w odpowiedzi na zastrzyki poprzedzające narkotyki (Ahmed i Cador, 2006; Lenoir i Ahmed, 2007). Jednak badania te obejmowały paradygmat przywracania wewnątrz sesji z okresem wygaszania 45-min, co może być problematyczne, biorąc pod uwagę, że zwierzęta o długim dostępie wykazują zwiększoną odporność na wyginięcie (Ahmed i wsp., 2000). Dodatkowo, Knackstedt i Kalivas (2007) poinformowali, że zdolność prymowania kokainy do przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy nie zależy od eskalacji zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków lub uczuleniem behawioralnym. Podsumowując, dane sugerują, że uwrażliwienie rozwija się do wielokrotnego narażenia na lek występującego podczas samodzielnego podawania leku, ale uczulenie na lokomotorię nie zawsze koreluje ze wzmożonym przywróceniem zachowania polegającego na poszukiwaniu leków.

Brak wyraźnej korelacji między uczuleniem narządu ruchu a przywróceniem zachowania polegającego na poszukiwaniu narkotyków może podważyć zasadność modelu uczulenia. Rozpatrując trafność twarzy, przywrócenie jest wyraźnie bardziej prawidłowym modelem niż uczulenie, biorąc pod uwagę, że zwierzęta samodzielnie podają lek w pierwszym, podczas gdy eksperymentator dostarcza lek w drugim modelu. Jednak kwestionowana jest także poprawność konstrukcji modelu przywrócenia (Epstein i in., 2006). Dlatego przyczyny zaprzestania zażywania narkotyków, nieprzewidziane okoliczności związane z przywróceniem przywrócenia do zdrowia oraz przebieg czasowy narażenia na przywrócenie do zdrowia różnią się u zwierząt i ludzi (Epstein i in., 2006). Ponadto badania dotyczące przywrócenia zazwyczaj obejmują procedury wymierania, które nie są powszechne w przypadku osób używających narkotyków (Fuchs i in., 2006). Oprócz różnic w drodze podawania, przywrócenie i uwrażliwienie różnią się ilością leku, na który narażone są zwierzęta, a także szybkością, z jaką lek wchodzi do ośrodkowego układu nerwowego. Chociaż oba modele mają wady, co zostanie omówione poniżej, wydaje się, że istnieje znaczne nakładanie się obwodów neurochemicznych uczulenia behawioralnego i przywróconych zachowań związanych z poszukiwaniem leku, co sugeruje, że behawioralny model uwrażliwienia ma trafność konstrukcyjną w stosunku do modelu przywrócenia. Dlatego można argumentować, że wyniki uzyskane z badań uczuleniowych byłyby co najmniej prognostyczne wpływu powtarzalnej ekspozycji na leki warunkowe na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto istnieje możliwość, że uczulenie jest jednym z czynników przywracania. W związku z tym niedawny raport sugeruje, że bodźce interoceptywne kokainy mogą uzyskać dyskryminujące właściwości bodźców, które w ten sposób ułatwiłyby przywrócenie poszukiwania leków (Keiflin i in., 2008). Badając rozbieżności w literaturze, należy zauważyć, że uwrażliwienie na motywację motywacyjną, a nie na lokomocję, jest ważne dla uzależnienia (Robinson i Berridge, 2008). Zatem możliwe jest, że chociaż obwód silnika może osiągnąć maksymalny poziom uczulenia, obwód motywacyjny nadal uwrażliwia. W tym przypadku zwierzęta o długim dostępie wykazywałyby podobne poziomy uczulenia narządu ruchu, ale większe poziomy przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem leku.

III. Neurocircuitry

A. Neurony a obwody

Badając rolę różnych regionów mózgu w sensytyzacji behawioralnej lub przywracaniu, eksperymenty polegają na czasowych lub stałych zmianach lub wstrzyknięciu agonistów lub antagonistów receptora. Wyniki tych badań można interpretować w celu wskazania zaangażowania neuronów w tych regionach w badane zachowania. Należy jednak pamiętać, że omówione poniżej obszary mózgu działają wspólnie jako obwód kontrolujący reakcje behawioralne na leki. Tak więc, po przedstawieniu danych, które wspierają lub odrzucają zaangażowanie określonych regionów mózgu w uwrażliwienie lub przywrócenie, przedstawiono dyskusję na temat interakcji różnych regionów mózgu, w oparciu o znane połączenia anatomiczne.

B. Uczulenie

Omawiając obwody neuronalne leżące u podstaw uwrażliwienia, należy wziąć pod uwagę, że zwiększona odpowiedź stymulatora motorycznego ma dwie różne fazy: inicjację i ekspresję. W oparciu o wewnątrzczaszkowe zastrzyki amfetaminy początkowo ustalono, że działania leków na VTA były odpowiedzialne za inicjację uczulenia, podczas gdy działania w jądrze półleżącym były odpowiedzialne za ekspresję uczulenia (Kalivas i Weber, 1988). Badania uszkodzeń spowodowały również przyśrodkową korę przedczołową (mPFC) w rozwoju uczulenia behawioralnego. Na przykład, zmiany w ibotenacie mPFC, obejmujące zarówno region prelimbiczny, jak i infralimbiczny, zakłóciły indukcję uczulenia na kokainę i amfetaminę (Wolf i in., 1995; Cador i in., 1999; Li i wsp., 1999). Ponadto, dyskretne uszkodzenia regionu prelimbicznego mPFC z kwasem chinolinowym ekscytotoksyny blokowały również indukcję uczulenia indukowanego kokainą (Tzschentke i Schmidt, 1998, 2000). Jednak ci sami autorzy podali, że ani duże, ani odrębne zmiany w kwasie chinolinowym mPFC nie zmieniają indukcji uczulenia na amfetaminę, co sugeruje, że istnieją różnice między uczuleniem wywołanym kokainą i amfetaminą (Tzschentke i Schmidt, 2000).

Oprócz układu mezokortykolimbicznego (tj. VTA, jądro półleżące i mPFC) sugerowano, że brzuszna bladość, hipokamp, ​​ciało migdałowate, nakrywka boczna (LDT) i jądro przykomorowe (PVN) wzgórza odgrywają rolę w rozwój uczulenia. Zatem badania uszkodzeń wykazały, że LDT i PVN, ale nie hipokamp, ​​odgrywają rolę w rozwoju uczulenia (Wolf i in., 1995; Young and Deutch, 1998; Nelson i in., 2007). Jednak inne eksperymenty wykazały, że inaktywacja grzbietowego, ale nie brzusznego hipokampa blokuje ekspresję uczulenia na amfetaminę (Degoulet i in., 2008). W przeciwieństwie do tego odkrycia, ostatnie badania wykazały, że uczulenie na amfetaminę zależy od zwiększonej aktywności brzusznych neuronów hipokampowych, które zwiększają aktywność neuronów dopaminowych VTA (Lodge and Grace, 2008). Zgłaszano, że zmiany w ibotenacie ciała migdałowatego albo blokują, albo nie mają wpływu na rozwój uczulenia na amfetaminę (Wolf i in., 1995; Cador i in., 1999). Wreszcie, badania z agonistami i antagonistami opioidów μ sugerują, że brzuszny pallad jest zaangażowany zarówno w inicjację, jak i ekspresję behawioralnego uczulenia na morfinę (Mickiewicz i in., 2009). Jak zostanie omówione poniżej, jest prawdopodobne, że każdy z tych regionów mózgu wpływa na rozwój uczulenia poprzez wpływ na układ dopaminowy mezokortykolimbiczny.

Wspólne obwody uwrażliwienia behawioralnego obejmują projekcje dopaminy z VTA do jądra półleżącego i projekcje glutaminianowe z mPFC do jądra półleżącego (Pierce i Kalivas, 1997a). Oprócz dopaminy, neurony GABAergiczne projektują od VTA do jądra półleżącego i mPFC, podczas gdy terminale dopaminowe zlokalizowane w jądrze półleżącym również uwalniają glutaminian (Van Bockstaele i Pickel, 1995; Tecuapetla i in., 2010). Ponadto obwód ten można aktywować poprzez projekcje z mPFC do VTA (Li i wsp., 1999), prawdopodobnie przez LDT (Omelchenko i Sesack, 2005, 2007). Oprócz bezpośrednich połączeń, VTA prawdopodobnie pośrednio wpływa na jądro półleżące i mPFC poprzez projekcje do ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego i PVN (Oades i Halliday, 1987; Kita i Kitai, 1990; Takada i in., 1990; Shinonaga i in., 1994; Moga i in., 1995). W końcu hipokamp prawdopodobnie wpłynie na mezolimbiczny układ dopaminowy poprzez wejścia do VTA (Lodge and Grace, 2008). Tak więc, jak pokazano w Rys. 1A, mPFC zapewnia pobudzający sygnał wejściowy, bezpośrednio lub pośrednio przez LDT, do VTA, który zapewnia wpływ dopaminergiczny na jądro półleżące, bezpośrednio lub pośrednio poprzez bazolateralne ciało migdałowate i PVN. Na obwód ten może również wpływać bezpośredni sygnał wejściowy hipokampa do wejścia VTA i mPFC do jądra półleżącego. Neurochemia i neurofarmakologia tego obwodu zostaną omówione poniżej.

Rys 1. 

Zobacz większą wersję: 

Rys 1. 

Porównanie układu nerwowego zaangażowanego w uczulanie i przywracanie. Jądro półleżące (NAc) służy jako wyjście do obwodów silnika. A, w przypadku uczulenia, jądro półleżące jest modulowane przez dopaminę pochodzącą z VTA, która bezpośrednio unerwia ten cel lub robi to pośrednio przez PVN i podstawno-boczne ciało migdałowate (BLA). Jądro półleżące otrzymuje również bezpośrednie dane wejściowe glutaminianu z mPFC, jak również projekcje pośrednie poprzez LDT / PPT i VTA. Wreszcie, VTA otrzymuje również glutaminian z hipokampa (Hip). B, przywrócenie pierwotnych obwodów jest prawie identyczne z przywróceniem wrażliwości, z wyjątkiem tego, że biodro wpływa na obwód za pośrednictwem NAc, a nie VTA.

C. Nawrót / przywrócenie

Badania badające neurokrążenie przywracania zachowań związanych z poszukiwaniem leków zazwyczaj obejmowały pomiar syntezy Fos w odpowiedzi na leki, wskazówki lub pobudzanie stresu lub stosowały zmiany chorobowe lub odwracalną dezaktywację wybranych celów w celu zmiany przywrócenia. Priming kokainy zwiększa syntezę Fos w VTA, jądrze ogoniastym i centralnym jądrze ciała migdałowatego, podczas gdy priming cue powoduje wzrost Fos w jądrze półleżącym, podstawno-bocznym ciele migdałowatym i hipokampie, a zarówno kokaina, jak i cue priming zwiększały Fos w przednim zakręcie obręczy kora (Neisewander i in., 2000). Inaktywacja VTA, jądra półleżącego, jądra brzusznego i grzbietowej mPFC zapobiegają przywróceniu pierwotnego kokainy (McFarland i Kalivas, 2001; Capriles i in., 2003). Ponadto wstrzyknięcie kokainy do grzbietowej mPFC lub morfiny do VTA przywraca zachowanie związane z poszukiwaniem leków (Stewart, 1984; Park i wsp., 2002). Oprócz struktur omówionych z przywróceniem do stanu początkowego narkotyków (Capriles i in., 2003; McLaughlin and See, 2003; Fuchs i in., 2004; McFarland i in., 2004; Chaudhri i in., 2008), podstawno-boczne ciało migdałowate jest zaangażowane w wywołane przez sygnał przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy i heroiny (Meil and See, 1997; Kruzich and See, 2001; Fuchs and See, 2002; Kantak i in., 2002; McLaughlin and See, 2003), podczas gdy hipokamp grzbietowy i brzuszny biorą udział odpowiednio w przywracaniu zależnym od kontekstu i wskaźnika (Sun i Rebec, 2003; Fuchs i in., 2005). Wreszcie, PVN został zamieszany w zależne od kontekstu przywrócenie poszukiwania piwa (Hamlin i in., 2009). Wykazano, że regiony mózgu biorące udział w przywróconym do stresu przywróceniu obejmują jądro półleżące, centralne ciało migdałowate, jądro korzeniowe kończyn bocznych i boczne jądra nakrywkowe, oprócz tych regionów omówionych wcześniej w celu przywrócenia do pierwotnego stanu zdrowia (Shaham i in., 2000a,b; McFarland i in., 2004). Oprócz wcześniej omówionych regionów, ostatnio wykazano, że LDT i pedunculopontine tegmentum (PPT) biorą udział w przywracaniu do pierwotnego stanu, chociaż ich rola w przywróceniu wywołanym stresem i wskazówkami nie została jeszcze zbadana (Schmidt i in., 2009). Tak więc, chociaż istnieje wspólny rdzeń obwodu do przywrócenia, naprężenia, sygnały i kontekst wpływają na te obwody za pomocą dodatkowych wejść.

Poprzednie badania sugerują, że obwód przywracania obejmuje obwód podrzędny silnika i obwód limbiczny (Kalivas i McFarland, 2003). Obwód silnika jest rzutem od grzbietowej mPFC do rdzenia jądra półleżącego, co proponuje się jako ostateczną wspólną ścieżkę przywrócenia. Jak pokazano na ilustracji Rys. 1B, obwód limbiczny składa się z VTA, podstawno-bocznego ciała migdałowatego, LDT / PPT, hipokampa i rozszerzonego ciała migdałowatego, które obejmuje jądro półleżące, centralne jądro ciała migdałowatego i jądro łożyska terminalnego. Jak opisano wcześniej, przywrócenie poszukiwania narkotyków zazwyczaj polega na prymowaniu zwierząt lekami, wskazówkami lub stresem, a określone neuroanatomiczne regiony obwodów limbicznych podlegają każdej z tych form przywrócenia. W ten sposób mPFC projektuje bezpośrednio do VTA lub za pośrednictwem LDT / PPT, aw przypadku stresu za pośrednictwem rozszerzonego ciała migdałowatego (Shaham i in., 2000b; Kalivas i McFarland, 2003; McFarland i in., 2004; Schmidt i in., 2009). VTA projektuje z powrotem do grzbietowej mPFC albo bezpośrednio, albo w przypadku sygnałów, przez podstawno-boczne ciało migdałowate, (Kalivas i McFarland, 2003). Wreszcie hipokamp grzbietowy i PVN dostarczają informacji kontekstowych do obwodu limbicznego poprzez uderzenie odpowiednio w podstawno-boczne ciało migdałowate i jądro półleżące (Fuchs i in., 2007; Hamlin i in., 2009). Należy jednak zauważyć, że znaczna część literatury dotyczącej układu nerwowego przywrócenia opiera się na badaniach z kokainą. Niedawny raport badający obwody neuronowe zachowań związanych z poszukiwaniem heroiny w dużej mierze potwierdził ustalenia z kokainą, ale wskazał na rozbudowane obwody do przywrócenia heroiny do samodzielnego podawania (Rogers i wsp., 2008). Podobnie jak w przypadku uczulenia, dyskusja na temat neurochemii i neurofarmakologii przywrócenia znajduje się w części IV.

D. Relacje obwodów nerwowych między uczuleniem a nawrotem

Jest to widoczne w Rys. 1 że w obwodach zaangażowanych w uczulanie i przywracanie zachodzą znaczne nakładania się. Mezokortykolimbiczny układ dopaminowy wydaje się być obwodem pierwotnym, mPFC rzutującym na VTA poprzez LDT / PPT, który następnie rzutuje na jądro półleżące. Projekcje z mPFC bezpośrednio do jądra półleżącego są również wspólne dla przywrócenia i uwrażliwienia. PVN i podstawno-boczne ciało migdałowate mogą służyć jako miejsce pośrednie między VTA a jądrem półleżącym. Zaangażowanie hipokampa wydaje się różnić w obu modelach, przy czym wkład do skorupy jądra półleżącego jest ważny dla przywrócenia i wprowadzania VTA jako ważnego dla uczulenia. Należy zwrócić uwagę na kilka ważnych punktów w odniesieniu do badań określających obwody zaangażowane w zachowania wywołane przez narkotyki. Po pierwsze, większość badań dotyczących uczulenia behawioralnego obejmowała zmiany chorobowe przed początkową ekspozycją na lek (tj. Podczas inicjacji neuroplastyczności wywołanej lekami), podczas gdy badania dotyczące przywrócenia obejmują interwencje, które miały miejsce po historii zażywania narkotyków (tj. Podczas ekspresji wywołanej lekami neuroadaptacje). Po drugie, badania nad uczuleniem nie wyodrębniły podukładów, które mogłyby przyczynić się do uwarunkowania kontekstowego lub uwrażliwienia na stres między lekami nadużywającymi. Niemniej jednak istnieje znaczne nakładanie się obwodów neuronowych, które prawdopodobnie leżą u podstaw uwrażliwienia behawioralnego i przywrócenia zachowania polegającego na poszukiwaniu narkotyków. Dane te zapewniają dodatkową wiarygodność konstrukcji dla modelu uczulenia, ponieważ wydają się dokładnie przewidywać obwody neuronowe nadużywania substancji. Zatem możliwe jest, że wielokrotne wystawianie obwodów opisanych powyżej na działanie leku, niezależnie od tego, czy jest warunkowe, czy nie, powoduje adaptacje, które mogą sprzyjać nawrotom w poszukiwaniu narkotyków.

IV. Neurochemia / Neuropharmakologia

A. Uczulenie

1. Dopamina.

Wczesne badania sugerują, że zwiększona transmisja dopaminy w systemie mezoakumulacji stanowiła podstawę uczulenia narządu ruchu. Tak więc doniesienia wykazały, że uwalnianie dopaminy wywołane kokainą było albo wzmocnione, albo niezmienione w VTA uwrażliwionych zwierząt (Kalivas i Duffy, 1993; Parsons and Justice, 1993). Jednak pobudliwość neuronów dopaminowych jest zwiększona w VTA u zwierząt z historią wielokrotnego narażenia na amfetaminę, kokainę lub etanol (Biały i Wang, 1984; Henry i in., 1989; Brodie, 2002). Zwierzęta behawioralnie uczulone na kokainę, amfetaminę, nikotynę lub morfinę (Robinson i wsp., 1988; Kalivas i Duffy, 1990; Johnson and Glick, 1993; Parsons and Justice, 1993; Shoaib i in., 1994), ale nie etanol (Zapata i in., 2006), wykazują zwiększone uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym w odpowiedzi na ekspozycję na prowokację lekiem. Oprócz obwodu mesoaccumbens, najnowsze badania skupiły się na mezokortykalnym układzie dopaminowym. Większość badań przeprowadzono z kokainą i wykazano, że powtarzane podawanie kokainy powoduje zależne od czasu zmiany w przekazywaniu dopaminy przez mPFC, wczesne odstawienie jest związane ze zmniejszoną transmisją dopaminy za pośrednictwem kokainy i przedłużonym odstawieniem związanym ze zwiększoną transmisją dopaminy (Sorg i in., 1997; Chefer i in., 2000; Wu i wsp., 2003; Williams i Steketee, 2005). Stwierdzono, że uczulenie wywołane amfetaminą wiąże się z brakiem zmian w transmisji dopaminy mPFC po krótkim wycofaniu, ale nie przeprowadzono badań przy dłuższych wycofaniach (Peleg-Raibstein i Feldon, 2008). W przeciwieństwie do tych wyników, powtarzane podawanie nikotyny zwiększa uwalnianie dopaminy wywołane przez nikotynę w mPFC 24 h po codziennym leczeniu (Nisell i in., 1996). Podsumowując, dane te sugerują, że ogólnie uczulenie behawioralne jest związane ze zwiększoną transmisją dopaminy w mezokortykolimbicznym układzie dopaminowym. Należy jednak zauważyć, że badania na naczelnych zarówno ludzi, jak i innych ludzi wskazują, że u osób zależnych od kokainy lub małp wyszkolonych do samodzielnego podawania kokainy występuje minimalne lub żadne uczulenie na uwalnianie dopaminy (do przeglądu, patrz Bradberry, 2007). Może to podkreślać różnicę w dawkowaniu, ponieważ zarówno ludzie, jak i modele naczelnych mają tendencję do angażowania znacznie większej ilości kokainy niż opisane powyżej eksperymenty na gryzoniach. Ponadto, podczas gdy badania na naczelnych i ludziach dotyczą warunkowego zażywania narkotyków, badania na gryzoniach są w dużej mierze związane z niekonsekwentnym zażywaniem narkotyków, chociaż badanie badające prowokację kokainą u szczurów wyszkolonych do samodzielnego podawania kokainy uwrażliwiło uwalnianie dopaminy równolegle ze zwiększonym zachowaniem lokomotorycznymHooks i in., 1994). W przeciwieństwie do tych odkryć, ochotnicy, którzy otrzymali trzy bezkontynentalne zastrzyki amfetaminy w warunkach laboratoryjnych, wykazywali zwiększone uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym w odpowiedzi na wstrzyknięcie amfetaminy 2 tygodnie i 1 rok później, jak zmierzono przez zmniejszenie [11C] wiązanie raclopridde (Boileau i in., 2006). Ponadto niedawny raport wykazał, że u niezależnych użytkowników kokainy, donosowe podawanie kokainy zwiększa uwalnianie dopaminy w prążkowiu brzusznym (Cox i in., 2009). W przeciwieństwie do poprzednich badań na ludziach i naczelnych innych niż ludzie, uwalnianie dopaminy wywołane kokainą przeprowadzono w obecności sygnałów związanych z narkotykami (Cox i in., 2009). Warto zauważyć, że stopień uwalniania dopaminy był dodatnio skorelowany z historią stosowania psychostymulantów, co sugeruje zwiększoną odpowiedź dopaminową przy wielokrotnym stosowaniu leku (Cox i in., 2009).

2. Receptory dopaminy.

Oprócz zmian w uwalnianiu neuroprzekaźników, wiązanie dopaminy z jej receptorami odgrywa kluczową rolę w uczuleniu behawioralnym. Na przykład, zwiększona pobudliwość neuronów dopaminowych VTA, która występuje przy powtarzanej kokainie, jest związana ze zmniejszoną wrażliwością autoreceptora D2 na dopaminę (Biały i Wang, 1984; Henry i in., 1989). Ponadto powtarzane wstrzyknięcia wewnątrz VTA niskich dawek antagonisty D2, etliklopidu, które są prawdopodobnie selektywne autoreceptorowo, nasilają późniejsze reakcje stymulujące na amfetaminę (Tanabe i in., 2004). Blokada receptorów dopaminy D1 w VTA podczas fazy inicjacji zapobiega rozwojowi amfetaminy, ale nie powoduje uczulenia na kokainę (Stewart i Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). Ponadto powtarzane wstrzyknięcia 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroksy-1-fenyl-1H-3-benzazepina (SKF38393), agonista receptora D1, w indukowanym przez VTA uczuleniu na kokainę (Pierce i in., 1996b). Podsumowując, dane te sugerują, że zmniejszone hamowanie autoreceptorów neuronów dopaminowych w VTA pozwala na zwiększoną stymulację dopaminy receptorów D1 w tym regionie, która jest zdolna do zwiększenia uwalniania glutaminianu, a tym samym dalszej aktywacji neuronów projekcji dopaminy (Kalivas i Duffy, 1995; Wolf i Xue, 1998).

W jądrze półleżącym wykazano, że powtarzana kokaina zwiększa wrażliwość receptora dopaminy D1 (Henry i biały, 1991). Ponadto wstrzyknięcia (±) -6-chloro-7,8-dihydroksy-3-allil-1-fenylo-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzazepina (SKF82958), agonista receptora dopaminy D1, w jądrze półleżącym w połączeniu z układową kokainą, zwiększył rozwój uczulenia na kokainę (De Vries i in., 1998a). Poprzednie badania wykazały, że wstrzyknięcia (±) -6-chloro-7,8-dihydroksy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-Brak bromowodorku NUMX-benzazepiny (SKF3) lub SKF81297 w mPFC zablokował ekspresję kokainy lub amfetaminy (Sorg i in., 2001; Moro i in., 2007), podczas gdy inne badania nie znalazły skutku (Beyer i Steketee, 2002). Zdolność chinpirolu wewnątrzmPFC, agonisty D2, do hamowania indukowanej kokainą aktywności ruchowej była zmniejszona u uwrażliwionych zwierząt, podczas gdy powtarzane wstrzyknięcia antagonisty D2, sulpirydu, do indukowanego mPFC uczulenia na kokainę (Beyer i Steketee, 2002; Steketee i Walsh, 2005). Chociaż rola receptorów dopaminowych D1 w uczuleniu na mPFC pozostaje do wyjaśnienia, powyższe dane sugerują, że funkcja receptora dopaminy D2 w mPFC jest zmniejszona, co potwierdzają inne badania (Bowers i in., 2004).

3. Glutaminian.

Wstępne doniesienia wykazały, że u zwierząt uczulonych na amfetaminę lub kokainę neurony dopaminowe w VTA były bardziej wrażliwe na glutaminian, co wiązało się ze zwiększoną wrażliwością receptora α-amino-3-hydroksylo-5-metylo-4-izoksazol-propionian (AMPA) (White i in., 1995b; Zhang i in., 1997). Badania mikrodializy wykazały, że krótkotrwałe podawanie amfetaminy powoduje opóźniony wzrost poziomów glutaminianu w VTA, który nie jest zwiększony przez powtarzane narażenie, podczas gdy kokaina zwiększa poziom glutaminianu tylko w VTA uwrażliwionych zwierząt (Kalivas i Duffy, 1998; Wolf i Xue, 1998). Ibotenatowe uszkodzenia mPFC zapobiegają zwiększaniu poziomu amfetaminy w glutaminianu VTA (Wolf i Xue, 1999). Ponadto powtarzane wstrzyknięcia inhibitora wychwytu glutaminianu l-transKwas-pirolidynowy-2,4-dikarboksylowy w VTA wywołał uczulenie behawioralne na amfetaminę, efekt zablokowany przez Nantagonista receptora -metylo-d-asparaginianu (NMDA) 3- (2-karboksy-piperazyn-4-ylo) -propylo-1-fosfonowy (Aked i in., 2005). Zatem powtarzane zwiększenie poziomów glutaminianu w VTA wydaje się być zdolne do wywołania uczulonej odpowiedzi behawioralnej na amfetaminę lub kokainę. Wyniki te są zgodne z ustaleniami, że powtarzane wstrzyknięcia amfetaminy lub morfiny do VTA również wywołują uczulenie (Vezina i wsp., 1987; Kalivas i Weber, 1988).

Ostatnie badania elektrofizjologiczne wykazały, że pojedyncza lub powtarzająca się niekonsekwencyjna ekspozycja na leki uzależniające, w tym kokainę, amfetaminę, etanol, morfinę i nikotynę, wywołuje zależne od receptora NMDA indukowane receptorem APMA długoterminowe wzmocnienie (LTP) neuronów dopaminowych VTA (Ungless i in., 2001; Saal i in., 2003; Borgland i in., 2004). Ten LTP, który jest zależny od aktywacji receptorów dopaminergicznych D1, ma krótki czas trwania po niezwiązanym z kokainą podawaniu kokainy, ale utrzymuje się co najmniej 3 miesięcy po warunkowym podaniu kokainy we własnym zakresie (Saal i in., 2003; Schilström i in., 2006; Chen i wsp., 2008). Dodatkowe badania wykazały, że indukowany kokainą LTP w VTA wynika z insercji receptorów AMPA pozbawionych podjednostki GluR2, która wpływa na zwiększenie Ca2+ przepuszczalność dla tych receptorów (Bellone i Lüscher, 2005; Mameli i in., 2007; Argilli i in., 2008). Stres, o którym wiadomo, że uwrażliwia krzyżowo z narkotykami (Kalivas i Stewart, 1991), indukuje również LTP w neuronach dopaminowych VTA (Saal i in., 2003). Czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), który jest uwalniany w VTA w odpowiedzi na stres (Wang i wsp., 2005), wzmacnia transmisję za pośrednictwem receptora NMDA, a to wzmocnienie jest wzmocnione u myszy z historią powtarzanej ekspozycji na kokainę (Hahn i in., 2009). Warto zauważyć, że CRF nasila transmisję receptora AMPA u zwierząt wielokrotnie narażonych na zwierzęta kokainowe, ale nie zwierzęta naiwne pod względem kokainy (Hahn i in., 2009). Postuluje się, że zwiększona odpowiedź receptorów AMPA na CRF powoduje zwiększoną transmisję dopaminy w mezokortykolimbicznym układzie dopaminowym (Ungless i in., 2010). Wreszcie, pobudzająca modulacja neuronów dopaminowych VTA może być dodatkowo wzmocniona przez indukowane przez CRF tłumienie modulacji hamującej wytwarzanej przez receptory dopaminy D2 i GABA-B (Beckstead i in., 2009). Podsumowując, dane te stanowią fizjologiczną podstawę zwiększonej transmisji dopaminy mezokortykolimbicznej związanej z ekspresją uczulenia behawioralnego na leki nadużywające i stresujące.

W przeciwieństwie do VTA, powtarzana kokaina zmniejsza się, a nie zwiększa, reakcję neuronalną na glutaminian w jądrze półleżącym (White i in., 1995a). Uczulenie behawioralne na kokainę jest związane ze zmniejszonymi podstawowymi poziomami glutaminianu w jądrze półleżącym, podczas gdy wstrzyknięcia kokainy lub amfetaminy powodują zwiększone uwalnianie glutaminianu w tym regionie (Pierce i in., 1996a; Reid i Berger, 1996; Baker i in., 2002; Kim i wsp., 2005). Warto zauważyć, że jeden raport wykazał, że indukowane kokainą wzrosty półleżącego uwalniania glutaminianu w jądrze wystąpiły tylko u zwierząt, u których rozwinęło się uczulenie (Pierce i in., 1996a). Ponadto przywrócenie podstawowych poziomów glutaminianu za pomocą N-acetylocysteina zapobiegała ekspresji uczulenia behawioralnego (Madayag i in., 2007). Zatem zmniejszone podstawowe poziomy glutaminianu obserwowane u uwrażliwionych zwierząt wydają się pozwalać na zwiększone uwalnianie glutaminianu w odpowiedzi na prowokację lekiem, a zatem na ekspresję uczulenia (Xi i in., 2002). Dodatkowe badania wykazały, że zwierzęta wycofane z powtarzanej kokainy wykazują zwiększony stosunek receptorów AMPA / NMDA w jądrze półleżącym, co wskazuje na LTP (Kourrich i in., 2007). Warto zauważyć, że po prowokacji kokainą w celu zbadania ekspresji uczulenia, zwierzęta wykazują obniżenie stosunku receptorów AMPA / NMDA 24 h później, co sugeruje długotrwały stan podobny do depresji neuronów jądra półleżącego (Thomas i wsp., 2001; Kourrich i in., 2007). Podsumowując, dane te sugerują, że obniżone podstawowe poziomy glutaminianu powodują kompensacyjny stan LTP, który jest odwracany przez zwiększone uwalnianie glutaminianu, które występuje w odpowiedzi na kokainę (Thomas i wsp., 2008).

Podobnie jak VTA, neurony w mPFC wykazują zwiększoną reakcję na glutaminian po wielokrotnej ekspozycji na amfetaminę (Peterson i in., 2000). Ponadto K+pobudzony wypływ glutaminianu w mPFC został wzmocniony u zwierząt po wielokrotnej ekspozycji na metamfetaminę (Stephans i Yamamoto, 1995). Wykazano, że powtarzająca się kokaina powoduje zależne od czasu zwiększenie przelewania kokainy przez glutaminian mPFC, krótkie (ale nie długie) wycofanie z powtarzanej ekspozycji na kokainę związane z indukowanymi kokainą wzrostami pozakomórkowych stężeń glutaminianu w mPFC (Williams i Steketee, 2004). Warto zauważyć, że jak widzieliśmy wcześniej w jądrze półleżącym (Pierce i in., 1996a), kokaina tylko zwiększyła poziom glutaminianu mPFC u zwierząt, które wyrażały uczulenie behawioralne na kokainę (Williams i Steketee, 2004). Dane te kontrastują z danymi z wcześniejszych badań, w których próba wstrzyknięcia kokainy nie wpłynęła na poziom glutaminianu mPFC u zwierząt uczulonych (Hotsenpiller i Wolf, 2002). Wreszcie, badania fizjologiczne wykazują, że wielokrotne narażenie na kokainę indukuje LTP w mPFC, który jest zależny od receptorów dopaminy D1 i wynika ze zmniejszenia za pośrednictwem receptora GABA-A hamowania neuronów piramidowych (Huang i in., 2007a). Ogólnie rzecz biorąc, dane potwierdzają pogląd, że zwiększona transmisja glutaminianu w mPFC jest związana z uczuleniem behawioralnym.

4. Receptory glutaminianowe.

Jak wspomniano powyżej, zwiększona pobudliwość indukowana glutaminianem neuronów dopaminowych VTA obserwowana u zwierząt uwrażliwionych na zachowanie obejmuje receptory AMPA (Zhang i in., 1997). Na poparcie tego, wielokrotne wstrzyknięcia AMPA w VTA wywołały uczulenie na kokainę (Dunn i in., 2005), podczas gdy wstrzyknięcia wewnątrz VTA AMPA u uwrażliwionych zwierząt zwiększyły uwalnianie dopaminy i glutaminianu w jądrze półleżącym i uwalnianiu glutaminianu w VTA (Giorgetti i in., 2001). Badania nad wpływem powtarzanej ekspozycji na lek na ekspresję podjednostek receptora AMPA w VTA zostały zmieszane ze zwiększonymi poziomami GluR1 lub brakiem zmian w GluRs (Fitzgerald i wsp., 1996; Churchill i wsp., 1999; Bardo i in., 2001; Lu i wsp., 2002). Z drugiej strony, najnowsze badania wykazały, że powtarzana kokaina sprzyja zwiększonej insercji receptorów AMPA pozbawionych GluR2 w neuronach dopaminowych VTA, prowadząc do zwiększonego stosunku receptorów AMPA / NMDA związanych z LTP (Bellone i Lüscher, 2005; Mameli i in., 2007; Argilli i in., 2008). W odniesieniu do receptorów NMDA, jednoczesne podawanie konkurencyjnego antagonisty receptora NMDA, 3- (2-karboksy-piperazyn-4-ylo) -propylo-1-fosfonowego, do VTA z układową kokainą lub VTA amfetaminą zapobiega rozwojowi uczulenia behawioralnego (Kalivas i Alesdatter, 1993; Cador i in., 1999). Układowe wstrzyknięcie antagonistów NMDA selektywnych dla receptorów NMDA zawierających podjednostki NR2 również zapobiega rozwojowi uczulenia na kokainę, jak również indukowanemu kokainą wzrostowi stosunku receptorów AMPA / NMDA obserwowanym w VTA (Schumann i in., 2009). Ponadto uczulenie na kokainę lub morfinę jest związane ze zwiększoną ekspresją podjednostek NMDA NR1 (Fitzgerald i wsp., 1996; Churchill i wsp., 1999). Wreszcie, wstrzyknięcie nieselektywnego antagonisty receptora glutaminianu metabotropowego (mGluR) do VTA zapobiega uczuleniu na amfetaminę, podczas gdy powtarzane podawanie nieselektywnego agonisty mGluR wywołuje uczulenie na kokainę (Kim i Vezina, 1998; Dunn i in., 2005).

Wstrzyknięcia AMPA w jądro półleżące powodowały większą aktywność motoryczną u zwierząt uwrażliwionych na kokainę w porównaniu z kontrolami, podczas gdy zastrzyk antagonisty AMPA 2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamilo-benzo {f} chinoksalina-2,3-dion blokował rozwój uczulenia na kokainę (Pierce i in., 1996a; Ghasemzadeh i in., 2003). Intensywne podawanie 2 - [(1S,2S) -2-karboksycyklopropylo] -3- (9H-xanthen-9-ylo) -d-alanina (LY341495), antagonista mGluR grupy II, indukuje nadaktywność u szczurów uczulonych na amfetaminę, ale nie u szczurów kontrolnych (Chi i in., 2006). Powtarzająca się ekspozycja na kokainę, po której następuje wycofanie, zwiększa poziom ekspresji powierzchniowej receptora GluR1 i AMPA w jądrze półleżącym po przedłużonym odstawieniu, podczas gdy powtarzana amfetamina nie ma wpływu na ekspresję powierzchni receptora AMPA (Churchill i wsp., 1999; Boudreau i Wolf, 2005; Boudreau i in., 2007; Boudreau i in., 2009; Ghasemzadeh i in., 2009b; Nelson i in., 2009; Schumann i Yaka, 2009). Z drugiej strony doniesiono, że podjednostki receptora NMDA są zwiększone lub zmniejszone u uwrażliwionych zwierząt, a ekspresja powierzchni jest niezmieniona (Yamaguchi i in., 2002; Nelson i in., 2009; Schumann i Yaka, 2009). Warto zauważyć, że długotrwała depresja wywołana wstrzyknięciem prowokacyjnym kokainy u uwrażliwionych zwierząt, która została omówiona w części IV.A.3, jest równoległa do zmniejszenia powierzchniowej ekspresji receptorów AMPA w jądrze półleżącym (Thomas i wsp., 2001; Boudreau i in., 2007; Kourrich i in., 2007), który powraca do indukowanej kokainą wzmocnionej ekspresji powierzchniowej po wycofaniu (Ferrario i in., 2010). Podsumowując, dane te sugerują, że uczulenie behawioralne jest związane ze zwiększoną transmisją glutaminianu przez receptory AMPA w półleżących jądrze, które mogą być zmniejszone przez mGluR grupy II. Na poparcie tego ostatniego punktu doniesiono, że powtarzane podawanie kokainy zmniejsza funkcję mGluR grupy II i ekspresję w jądrze półleżącym, co pozwala na zwiększenie uwalniania glutaminianu w tym regionie (Xi i in., 2002; Ghasemzadeh i in., 2009b). Ponadto, podawanie systemowe (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oksabicyklo [3.1.0] heksan-4,6-kwas dikarboksylowy (LY379268), agonista mGluR grupy II, zapobiega zwiększonemu jądrze półleżącemu nadmiarowi glutaminianu w odpowiedzi na prowokację amfetaminą u zwierząt uwrażliwionych na amfetaminę, jak również zwiększone samopodawanie kokainy u tych zwierząt (Kim i wsp., 2005).

Badania nad zaangażowaniem receptorów glutaminianu mPFC ujawniły, że zdolność agonisty mGluR grupy II (2R,4R) -4-aminopirolidyna-2,4-dikarboksylan do bloku ekspresja uczulenia behawioralnego po wstrzyknięciu do tego regionu jest zmniejszona po długotrwałym odstawieniu kokainy (Xie i Steketee, 2009a). Ponadto infuzje LY341495, antagonisty mGluR grupy II, zwiększyły transmisję glutaminianu mezokortykolimbicznego w kontrolnych, ale nie uczulonych na kokainę szczurach, co sugeruje, że powtarzane podawanie kokainy zmniejsza toniczne hamowanie transmisji glutaminianu (Xie i Steketee, 2009b). Na poparcie tego, powtarzane podawanie kokainy oddziela mGluR grupy II od ich białek G w mPFC (Xi i in., 2002; Bowers i in., 2004). Ponadto powtórzona kokaina zmniejszyła długotrwałą depresję mGluR w grupie II w mPFC (Huang i in., 2007b). Podsumowując, dane te sugerują, że długotrwałe uczulenie na kokainę jest związane ze zmniejszeniem funkcji mGluR grupy mPFC II. Wreszcie, długoterminowe odstawienie powtarzanej kokainy jest związane ze zwiększoną fosforylacją podjednostek GluR1 i zwiększoną lokalizacją synaptyczną receptorów AMPA i NMDA (Zhang i in., 2007; Ghasemzadeh i in., 2009a). Oczekuje się, że te zmiany w receptorach metabotropowych i jonotropowych zwiększą pobudliwość neuronów projekcyjnych mPFC.

Zaangażowanie glutaminianu w inne obszary mózgu, które tworzą obwód uczulający, uzyskało ograniczoną uwagę. Uczulenie morfiną jest związane ze zmniejszoną ekspresją GluR2 zarówno w ciele migdałowatym, jak i hipokampie grzbietowym bez zmian poziomu GluR1 w hipokampie (Grignaschi i in., 2004; Sepehrizadeh i in., 2008). Może to prowadzić do zwiększonych poziomów przepuszczalnych dla wapnia receptorów AMPA, które mogą być podstawą plastyczności synaptycznej. Wstrzyknięcie AMPA do LDT zwiększa glutaminian w VTA, który jest wzmocniony u zwierząt uwrażliwionych na amfetaminę (Nelson i in., 2007). Zatem glutaminian, na różnych poziomach układu nerwowego opisanego w części III, wydaje się być zaangażowany w rozwój uczulenia.

5. Streszczenie.

Jak pokazano w Rys. 2B i podsumowano w Tabela 1, powtarzająca się ekspozycja na narkotyki powoduje przejściowy wzrost uwalniania dopaminy somatodendrytycznej w VTA (Kalivas i Duffy, 1993) w wyniku zmniejszonej czułości autoreceptora (Biały i Wang, 1984; Henry i in., 1989), które mogą działać na receptory D1, aby zwiększyć uwalnianie glutaminianu z neuronów rzutujących mPFC i indukować LTP w neuronach dopaminowych (Kalivas i Duffy, 1995; Ungless i in., 2001; Saal i in., 2003). Wzrost uwalnianego glutaminianu może następnie oddziaływać na receptory AMPA, aby promować uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym (Karreman i in., 1996; Ungless i in., 2010). Długotrwałe, zwiększone uwalnianie jądra półleżącego w wyniku dopaminy następuje w wyniku plastyczności synaptycznej na poziomie jądra półleżącego, w szczególności poprzez wzrost aktywności kinazy białkowej II zależnej od wapnia / kalmoduliny (Pierce i Kalivas, 1997b). Zwiększone uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym może działać na receptory D1 w celu promowania uczulenia behawioralnego (Giorgetti i in., 2001). Projekcje mPFC do VTA są albo bezpośrednie, albo pośrednie, poprzez wejścia glutaminianu z LDT (Omelchenko i Sesack, 2005, 2007; Nelson i in., 2007). Ponadto, w obrębie mPFC, D2 i funkcja receptora mGluR grupy II jest zmniejszona (Beyer i Steketee, 2002; Bowers i in., 2004), pozwalając na zwiększoną pobudliwość neuronów projekcyjnych. W jądrze półleżącym, podstawowe poziomy glutaminianu są zmniejszone, osłabiając tym samym regulację uwalniania autoreceptora, co sprzyja zwiększonemu uwalnianiu glutaminianu przez leki z neuronów mPFC u uwrażliwionych zwierząt (Pierce i in., 1998; Baker i in., 2002; Xi i in., 2002). Uważa się, że obniżone podstawowe poziomy glutaminianu zwiększają funkcję receptora AMPA (Boudreau i Wolf, 2005; Boudreau i in., 2007; Kourrich i in., 2007). Zwiększone uwalnianie glutaminianu w jądrze półleżącym może działać na te wzmocnione receptory AMPA, aby również promować uczulenie behawioralne (Pierce i in., 1996a; Ghasemzadeh i in., 2003). Wreszcie, badania wskazujące na możliwość, że powtarzająca się kokaina powoduje wzrost przepuszczalnych dla wapnia receptorów AMPA w hipokampie i ciele migdałowatym sugerują, że neurotransmisja w obwodzie mezokortykolimbicznym może być dodatkowo wzmocniona przez wejście glutaminianu do VTA i jądra półleżącego odpowiednio z hipokampa i ciała migdałowatego (Shinonaga i in., 1994; Lodge and Grace, 2008; Sepehrizadeh i in., 2008).

Rys 2. 

Zobacz większą wersję: 

Rys 2. 

A, neurochemia i neurofarmakologia obwodów uczulających i przywracających w porównaniu z normalnymi obwodami. B, uczulenie jest związane ze zwiększoną transmisją dopaminy z VTA do jądra półleżącego, co wynika ze zmniejszonej funkcji autoreceptora D2 i wzmocnionej funkcji receptora AMPA (A). Zwiększona transmisja glutaminianu z mPFC do jądra półleżącego i VTA jest również obserwowana u uwrażliwionych zwierząt i uważa się, że częściowo wynika ze zmniejszonej modulacji hamującej wytwarzanej przez receptory D2 i mGluRs grupy II (mG2 / 3). Ponadto, zmniejszona funkcja antyporteru cystyny ​​/ glutaminianu (X) powoduje niższe podstawowe poziomy glutaminianu w jądrze półleżącym, co prowadzi do zwiększenia funkcji receptora AMPA w tym regionie. Wreszcie, zmniejszone podstawowe poziomy glutaminianu powodowałyby zmniejszoną aktywację mGluRs grupy hamującej II w jądrze półleżącym, co umożliwiłoby zwiększone wywołane uwalnianie glutaminianu w tym regionie (nie zilustrowano). Podobnie jak uczulenie (C), przywrócenie jest również związane ze zmniejszonymi podstawowymi poziomami glutaminianu w jądrze półleżącym i wzmocnioną funkcją receptora AMPA w tym regionie, wraz ze zwiększonym uwalnianiem glutaminianu wywołanym lekami. Nie wiadomo, czy inne zmiany wywołane lekami obserwowane w uczuleniu są również widoczne podczas przywracania.

Wyświetl tę tabelę: 

TABELA 1 

Podsumowanie zmian wywołanych lekami związanych z uczuleniem behawioralnym i przywróceniem

Zobacz tekst dla odpowiednich cytatów.

B. Przywrócenie

1. Dopamina.

Badania nad rolą dopaminy w przywracaniu zachowań związanych z poszukiwaniem leków skupiały się głównie na jądrze półleżącym i dawały mieszane wyniki. Zatem przywrócenie pobudzone kokainą lub amfetaminą wiąże się ze zmniejszeniem (Neisewander i in., 1996) lub ulepszone (Ranaldi i wsp., 1999; Di Ciano i wsp., 2001) uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym. Donoszono, że zastrzyki amfetaminy wewnątrz półleżące, które zwiększałyby uwalnianie dopaminy, przywracały zachowanie poszukiwania etanolu (Samson i in., 1999). Wywołane przez cue przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem amfetaminy lub etanolu jest związane z brakiem zmiany lub zmniejszeniem odpowiednio uwalniania dopaminy (Katner i Weiss, 1999; Di Ciano i wsp., 2001). Zarówno receptory D1, jak i D2 w jądrze półleżącym wydają się odgrywać rolę w zachowaniu przywracającym, chociaż wyniki nie zawsze są spójne. Iniekcja (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina (SCH23390) w jądrze półleżącym zmniejsza zaległe kokainą przywrócenie poszukiwania kokainy lub odtworzenie kontekstowe przywrócenia poszukiwania etanolu (Anderson i in., 2003; Bachtell i wsp., 2005; Chaudhri i in., 2009; Madayag i in., 2010). Dla kontrastu, wewnątrz półleżące SKF81297 przywraca zachowania związane z poszukiwaniem kokainy (Bachtell i wsp., 2005; Schmidt i in., 2006). Podobne wyniki odnotowano dla receptorów D2. W związku z tym chinpirol lub 7-hydroksy-2-dipropyloaminotetralina w obrębie półleżącego przywracają zachowanie związane z poszukiwaniem kokainy, podczas gdy etliklopid lub sulpiryd zapobiega przywróceniu kokainy do pierwotnego stanu (Bachtell i wsp., 2005; Anderson i in., 2006; Schmidt i in., 2006). Chociaż dane wydają się konsekwentnie pokazywać ogólną rolę, jaką odgrywają jądra półleżące receptory dopaminy w przywróceniu, rozbieżności wzrastają w odniesieniu do konkretnego zaangażowania powłoki (Anderson i in., 2003, 2006; Schmidt i in., 2006) kontra rdzeń (McFarland i Kalivas, 2001; Bachtell i wsp., 2005; Madayag i in., 2010). Zatem, chociaż mikroiniekcja antagonisty D1 do powłoki hamuje przywrócenie poszukiwania kokainy, podobne leczenie w rdzeniu jest nieskuteczne.

Oprócz jądra półleżącego niektóre doniesienia sugerują również, że inne systemy dopaminowe zachowują się jak przywrócone. Iniekcje nieselektywnej flufenazyny antagonisty dopaminy do grzbietowej mPFC zapobiegały przywróceniu pierwotnego działania kokainy lub stresu, podczas gdy zastrzyki dopaminy przywracały poszukiwanie kokainy (McFarland i Kalivas, 2001; McFarland i in., 2004). SCH23390 w grzbietowym mPFC blokuje przywrócenie narkotyków i kokainy oraz stymulowanego przez stres heroiny przywrócenia CPP (Sanchez i in., 2003; Sun i Rebec, 2005; Zobacz, 2009). Mikrowstrzykiwanie wewnątrzmPFC agonisty D1 SKF81297 wywołało przywrócenie poszukiwania kokainy (Schmidt i in., 2009). Podobnie, mikrowstrzykiwanie wewnątrzmPFC antagonisty D2, etiklopridu, zmniejszało pobudzenie pobudzone kokainą (Sun i Rebec, 2005). Przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy jest związane ze zwiększonym uwalnianiem dopaminy za pośrednictwem kokainy w ciele migdałowatym (Tran-Nguyen i in., 1998). Wstrzyknięcie amfetaminy do podstawno-bocznego ciała migdałowatego zwiększyło przywrócenie wywołane przez sygnał, podczas gdy SCH23390 dostarczony do tego samego regionu zapobiegał przywróceniu kokainy i przywróceniu poszukiwania kokainy (See et al., 2001; Ledford i in., 2003; Alleweireldt i in., 2006). Podsumowując, dane sugerują, że stymulacja dopaminowa receptorów D1 (w mPFC, jądrze półleżącym i jądrze migdałowatym) oraz receptory D2 (w jądrze półleżącym) może modulować przywrócenie zachowania poszukiwanego leku.

2. Glutaminian.

Podobnie jak w przypadku dopaminy, większość badań przeprowadzonych na temat udziału glutaminianu w przywróceniu poszukiwania leku skoncentrowanego na jądrze półleżącym. Powtarzająca się ekspozycja na kokainę zmniejsza podstawowe poziomy glutaminianu w jądrze półleżącym, które po powrocie do normalnego poziomu przez wstępne leczenie N-acetylocysteina zapobiega przywróceniu poszukiwania kokainy (Baker i in., 2003). Iniekcja (S) -4-karboksyfenyloglicyna, która hamuje antyporter cystyny ​​/ glutaminianu, w jądro półleżące blokuje działanie N-acetylocysteina (Kau i in., 2008). Przywrócenie pobudzone kokainą wiąże się ze zwiększonym uwalnianiem glutaminianu w rdzeniu jądra półleżącego, któremu można zapobiec poprzez inaktywację grzbietowej mPFC (McFarland i in., 2003). Podobne wyniki odnotowano zarówno dla przywrócenia heroiny, jak i wywołanego przez nią zachowania polegającego na poszukiwaniu heroiny (LaLumiere i Kalivas, 2008). Iniekcje AMPA do rdzenia lub powłoki jądra półleżącego mogą przywrócić poszukiwanie kokainy, efekt, który można zablokować przez wstrzyknięcie antysensownego podjednostki GluR1 do tych samych regionów (Cornish i in., 1999; Ping i in., 2008). Samo-podawanie kokainy powoduje wzrost ekspresji powierzchniowej receptorów AMPA pozbawionych GluR2 w neuronach jądra półleżącego, które prawdopodobnie wytwarzają stan LTP, jak wykazały badania fizjologiczne (Conrad i in., 2008; Mameli i in., 2009; Moussawi i in., 2009). 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) w rdzeniu lub powłoce zapobiega ponownemu przywróceniu kokainy, heroiny lub wywołanego cue (Cornish i Kalivas, 2000; Park i wsp., 2002; Bäckström i Hyytiä, 2007; Famous i inni, 2008; LaLumiere i Kalivas, 2008). Zakłócenie przemieszczania podjednostek GluR2 do błony w rdzeniu lub skorupie zapobiega również przywróceniu za pomocą kokainy przywrócenia (Famous i inni, 2008). Warto zauważyć, że podobnie jak uwrażliwienie, uwarunkowane sygnały zmniejszają ekspresję powierzchniową receptora AMPA 24 h po ekspozycji na te sygnały (Conrad i in., 2008). W przeciwieństwie do spójnych ustaleń dotyczących jądra półleżącego receptorów AMPA i przywrócenia, wstrzyknięcie agonisty NMDA 1-aminoclobutan-Cis-NNXX-kwas dikarboksylowy w rdzeniu przywraca poszukiwanie kokainy, podczas gdy wstrzyknięcie kwasu 1,3-amino-2-fosfonowanerianu, antagonisty NMDA, do rdzenia lub powłoki albo blokuje, nie ma wpływu ani nie przywraca poszukiwania kokainy (Cornish i in., 1999; Cornish i Kalivas, 2000; Bäckström i Hyytiä, 2007; Famous i inni, 2007). I wreszcie, zastrzyki agonisty mGluR grupy II LY379268 w jądro półleżące blokują 1) wywołane kontekstem poszukiwanie heroiny i 2) poszukiwanie kokainy poszukiwanie narkotyków (Bossert i in., 2006; Peters i Kalivas, 2006). Łącznie dane te sugerują, że samopodawanie kokainy zmniejsza podstawowe poziomy glutaminianu w jądrze półleżącym, co z kolei zmniejsza modulację uwalniania glutaminianu przez grupę II mGluR (Moran i in., 2005), umożliwiając w ten sposób zwiększone uwalnianie glutaminianu, a następnie stymulację receptorów AMPA, które promują przywrócenie. Zmniejszone podstawowe poziomy glutaminianu są równoważone przez zwiększoną reaktywność receptorów AMPA, które można odwrócić podczas przywracania (Conrad i in., 2008; Mameli i in., 2009; Moussawi i in., 2009). Efektom tym można zapobiec poprzez normalizację podstawowego glutaminianu, stymulowanie mGluR grupy II lub blokowanie receptorów AMPA (Cornish i Kalivas, 2000; Park i wsp., 2002; Bossert i in., 2006; Peters i Kalivas, 2006; Bäckström i Hyytiä, 2007; Famous i inni, 2008; Kau i in., 2008; LaLumiere i Kalivas, 2008).

Oprócz jądra półleżącego, badania wykazały, że blokowanie receptorów jonotropowych kwasem kinureninowym lub CNQX w VTA blokuje przywrócenie wywołane kokainą, podczas gdy zastrzyki LY379268 uniemożliwiają wywołane kontekstem poszukiwania heroiny (Bossert i in., 2004; Sun i wsp., 2005; Schmidt i in., 2009). Doniesiono również, że CNQX w LDT / PPT hamuje zachowanie związane z poszukiwaniem kokainy (Schmidt i in., 2009). Agonista mGluR1 (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] chinolin-7-ylo) - (cis-4-metoksycykloheksylo) -metanon (JNJ16259685) w hipokampie grzbietowym blokuje zależne od kontekstu przywrócenie kokainy (Xie i in., 2010). W przeciwieństwie, ani kwas CNQX ani 2-amino-5-kwas fosfonowalimerowy w podstawno-bocznym ciele migdałowatym nie zakłóca poszukiwania kokainy wywołanej przez sygnał (See et al., 2001). Zatem hamowanie transmisji glutaminianu w VTA lub hipokampie grzbietowym, ale nie w podstawno-bocznym ciele migdałowatym, może wpływać na przywrócenie poszukiwania leku. Wreszcie, podawanie infrimbimbic AMPA hamuje poszukiwanie kokainy poprzez aktywację obwodu muszli infralimbic-kory mózgowej do jądra półleżącego podczas wygaszania (Peters i in., 2008). Sugeruje to, że aktywacja tego obwodu odgrywa rolę w nauce hamowania zachowań związanych z poszukiwaniem leków, gdy lek nie jest już dostępny.

3. Streszczenie

Jak widać w Rys. 2C i podsumowano w Tabela 1, przywrócenie pierwotnie obejmuje zwiększoną transmisję glutaminianu z grzbietowej mPFC do jądra półleżącego jądra, co wynika ze zmniejszonych podstawowych poziomów glutaminianu w jądrze półleżącym, co pozwala na zmniejszoną kontrolę autoreceptora uwalniania glutaminianu, a tym samym zwiększone uwalnianie glutaminianu indukowane lekami, które aktywują AMPA receptory (Cornish i in., 1999; Cornish i Kalivas, 2000; Baker i in., 2003; McFarland i in., 2003; Moran i in., 2005; Bäckström i Hyytiä, 2007; Famous i inni, 2008; LaLumiere i Kalivas, 2008). Wykazano, że te receptory AMPA mają zwiększoną funkcję, która jest zmniejszona przez ekspozycję na uprzednio powiązane z lekiem sygnały (Conrad i in., 2008). MPFC wpływa również na przywrócenie poprzez projekcje glutaminergiczne do LDT / PPT i VTA działających na receptory AMPA w obu miejscach (Schmidt i in., 2009). Wydaje się, że projekcje dopaminy z VTA do jądra półleżącego, mPFC i jądra podstawno-bocznego również są zaangażowane w przywrócenie. W szczególności dopamina działająca na receptory D1 byłaby zdolna do stymulowania neuronów projekcji glutaminianowej w ciele migdałowatym i mPFC (See et al., 2001; Sun i Rebec, 2005; Alleweireldt i in., 2006; Schmidt i in., 2009; Zobacz, 2009), podczas gdy dopamina działa zarówno na receptory D1, jak i D2 w jądrze półleżącym (Anderson i in., 2003; Bachtell i wsp., 2005; Anderson i in., 2006; Schmidt i in., 2006) może działać w porozumieniu z receptorami AMPA, aby zredukować transmisję GABAergiczną do brzusznej bladości, co okazało się ważne przy przywracaniu (O'Connor, 2001; Torregrossa i in., 2008).

C. Zależności neurochemiczne / neurofarmakologiczne między uczuleniem a nawrotem

Odnotowano wiele podobieństw w porównaniu neurochemii i neurofarmakologii uczulenia behawioralnego i nawrotu. W obu przypadkach podstawowe poziomy glutaminianu w jądrze półleżącym są zmniejszone (Baker i in., 2002, 2003) ale ponowna ekspozycja na lek zwiększa poziom glutaminianu w tym regionie (Pierce i in., 1996a; Moran i in., 2005), które mogą następnie działać na receptory AMPA, aby promować reakcję behawioralną (Pierce i in., 1996a; Cornish i in., 1999). Zarówno kontyngentowe, jak i niekonsekwentne podawanie leków indukuje LTP w neuronach półleżących jądra, które obejmują wprowadzenie do błony receptorów AMPA pozbawionych GluR2, które mogą być czasowo odwrócone przez ponowną ekspozycję na sygnały leku lub sparowane lekami (Thomas i wsp., 2001; Boudreau i Wolf, 2005; Boudreau i in., 2007; Kourrich i in., 2007; Conrad i in., 2008; Mameli i in., 2009; Moussawi i in., 2009; Ferrario i in., 2010). Utrata lub zmniejszenie ilości glutaminianu z mPFC do jądra półleżącego zapobiega ekspresji uczulenia i przywróceniu (Pierce i in., 1998; McFarland i in., 2003). Ponadto wykazano, że projekcje glutaminianu mPFC do VTA przez LDT / PPT, które działają na receptory AMPA, są ważne dla obu odpowiedzi behawioralnych (Nelson i in., 2007; Schmidt i in., 2009). Chociaż rola systemów glutaminianowych w przywracaniu i uczulaniu wydaje się odzwierciedlać siebie nawzajem, rola systemów dopaminowych nie. Na przykład uczulenie, ale nie przywrócenie, wiąże się z przejściowym zmniejszeniem wrażliwości autoreceptorów w VTA, co pozwala częściowo zwiększyć pobudliwość neuronów dopaminowych (Biały i Wang, 1984; Henry i in., 1989). Jednakże uważa się, że te reakcje dopaminy VTA na powtarzane narażenie na kokainę leżą u podstaw inicjacji, a nie wyrażenia uczulenia. Ponadto, chociaż wstrzyknięcia agonisty D1 do mPFC przywróciły zachowanie poszukiwania kokainy, nie doprowadziło to do ekspresji uczulenia (Beyer i Steketee, 2002; Schmidt i in., 2009). Podsumowując, dane sugerują, że obwody glutaminianowe są kluczowym czynnikiem łączącym uczulenie z nawrotem. Co więcej, dane te wskazują na potrzebę zastosowania modelu przywracania do sprawdzenia znaczenia wyników modelu uwrażliwienia behawioralnego w nawrotach do poszukiwania narkotyków.

V. Rola uczulenia w nawrocie na zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków

Neurochirurgia, na której opiera się uwrażliwienie behawioralne i nawrót do zachowań związanych z poszukiwaniem leków, jest podobna, podobnie jak mechanizmy neurochemiczne i neurofarmakologiczne. Jednak badania były mniej przekonujące, że uczulenie behawioralne odgrywa rolę w przywróceniu. Wykazano również, że leki, które mogą przywrócić poszukiwanie leków u zwierząt wygasłych z samodzielnego podawania kokainy, wywołują uczuloną reakcję behawioralną u tych samych zwierząt, podczas gdy leki, które nie wywołują przywrócenia, nie powodują uczulenia (De Vries i in., 1998b, 2002). W innych badaniach porównano wpływ na przywrócenie krótkodostępnego i długodostępnego samopodawania leku z różnymi wynikami (Ferrario i in., 2005; Ahmed i Cador, 2006; Knackstedt i Kalivas, 2007; Lenoir i Ahmed, 2007). Dlatego zwierzęta o długim dostępie zwiększają spożycie kokainy i wykazują silniejszą reakcję na przywrócenie w porównaniu ze zwierzętami o krótkim dostępie, ale różnice w uczuleniu behawioralnym nie zawsze są widoczne. Możliwe, że brak różnicy w uczuleniu behawioralnym może wynikać z efektu sufitu. Zatem zastosowanie schematu treningowego, który minimalizuje ilość ekspozycji na lek przed badaniem w celu uwrażliwienia lub przywrócenia, prawdopodobnie pozwoliłoby ustalić, czy uczulenie odgrywa rolę w przywróceniu. W tym względzie poprzednie badanie wykazało, że wcześniej podawana eksperymentalnie amfetamina, która wywołała uczulenie behawioralne, zwiększyła nie tylko wzmacniające działanie kokainy, ale także przywrócenie wywołane przez administrację AMPA wewnątrz półleżącego (Suto i in., 2004). W tym samym badaniu wykazano, że przy dłuższym odstawieniu kokainy różnice w samopodawaniu między zwierzętami uprzednio wyczulonymi na amfetaminę i kontrolami nie były już widoczne. Podsumowując, dane te sugerują, że osoby z presensitetyzacją [taka nadwrażliwość może wystąpić w wyniku genetyki lub narażenia na stresory środowiskowe (Altman i wsp., 1996) lub z ograniczoną historią zażywania narkotyków] byłyby bardziej narażone na nawroty w poszukiwaniu narkotyków. Zatem uczulenie może odgrywać rolę w przywróceniu na wczesnym etapie nadużywania substancji. Przy dłuższej ekspozycji na lek, niezależnie od tego, czy stosowany jest paradygmat krótko-, czy długodostępny, inne czynniki, takie jak bodźce interoceptywne kokainy, które stają się bodźcami dyskryminacyjnymi, mogą ułatwić zachowanie przywracania ponad i poza efektem uczulenia (Keiflin i in., 2008).

VI. Implikacje terapeutyczne

W niniejszym przeglądzie omówiono wysiłki badawcze, które ujawniły układ nerwowy, który wydaje się leżeć u podstaw uwrażliwienia behawioralnego i przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, przynajmniej w modelach gryzoni. Co więcej, ostatnio przeanalizowane dane obrazowe w badaniach na ludziach, chociaż ograniczone, są w dużej mierze zgodne z badaniami na zwierzętach (Koob i Volkow, 2010). Tak więc głód wywołany metylofenidatem, który występuje u osób nadużywających kokainy w obecności sygnałów, aktywuje przedczołowe obszary korowe, w tym kory oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej (Volkow i wsp., 2005). Ponadto badania obrazowe wykazały, że sygnały aktywują hipokamp i ciało migdałowate u doświadczonych użytkowników narkotyków (Grant i in., 1996; Childress i in., 1999; Kilts i in., 2001; Volkow i wsp., 2004). Biorąc pod uwagę znaczenie zmian w układach glutaminianowych w zachowaniach uczulających i przywracających (patrz wyżej), dalsze badanie neurokrążenia leżącego u podłoża nawrotu u osób nadużywających narkotyków oczekuje opracowania odpowiednich ligandów dla systemów glutaminianowych (Koob i Volkow, 2010).

Chociaż badania behawioralne nie ustanowiły pewnie roli uwrażliwienia w nawrotach w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków, eksperymenty wykazały niezwykłe nakładanie się neurokardiografii. Tak więc, zapewniając bardziej efektywną przepustowość eksperymentalną, uczulenie może służyć jako użyteczny model do określenia mechanizmów, dzięki którym wielokrotna ekspozycja na lek zmienia działanie mózgu w celu zwiększenia reakcji behawioralnych na narkotyki. Pozytywne wyniki tych badań zostaną następnie potwierdzone w bardziej czasochłonnych i trudnych technicznie badaniach dotyczących przywrócenia. Na przykład, badania uwrażliwienia ujawniły niedobór podstawowych poziomów glutaminianu w jądrze półleżącym, które zostało potwierdzone u zwierząt z historią samopodawania kokainy. Doprowadziło to do eksperymentów wykazujących, że przywrócenie podstawowych poziomów glutaminianu w jądrze półleżącym może zmniejszyć nawrót do zachowań poszukiwawczych leków w modelach zwierzęcych i u ludzi (Baker i in., 2003; Mardikian i in., 2007; Zhou i Kalivas, 2008; Knackstedt i in., 2009, 2010; Sari i in., 2009). Ten rodzaj przejścia od badań z uczuleniem behawioralnym do walidacji za pomocą modeli przywróconego poszukiwania leków i badań klinicznych jest szczególnie przydatny do rozważenia potencjalnych celów farmakoterapeutycznych zidentyfikowanych na ekranach genomicznych i proteomicznych, które nie dostarczają a priori dowodów na zaangażowanie zmiana uzależnienia od narkotyków.

Podziękowanie

Praca ta była wspierana przez National Institutes of Health National Institute on Drug Abuse [Grant DA023215] (do JDS) [Grants DA015369, DA012513, DA003906] (do PWK).

Wkłady autorstwa

Napisał lub przyczynił się do napisania manuskryptu: Steketee i Kalivas.

Przypisy

  • Ten artykuł jest dostępny online na stronie http://pharmrev.aspetjournals.org.

    doi: 10.1124 / pr.109.001933.

  • Skróty 1:

    • AMPA
    • α-amino-3-hydroksylo-5-metylo-4-izoksazol-propionian
    • CNQX
    • 6-cyjano-7-nitrochinoksalina-2,3-dion
    • CPP
    • warunkowa preferencja miejsca
    • CRF
    • czynnik uwalniający kortykotropinę
    • GluR
    • receptor glutaminianu
    • JNJ16259685
    • (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] chinolin-7-ylo) - (cis-4-metoksycykloheksylo) -metanon
    • LDT
    • przykrywka boczna
    • LTP
    • długoterminowe wzmocnienie
    • LY341495
    • 2 - [(1S,2S) -2-karboksycyklopropylo] -3- (9H-xanthen-9-ylo) -d-alanina
    • LY379268
    • (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oksabicyklo [3.1.0] heksan-4,6-kwas dikarboksylowy
    • mGluR
    • metabotropowy receptor glutaminianu
    • mPFC
    • przyśrodkowa kora przedczołowa
    • NMDA
    • N-metylo-d-asparaginian
    • PPT
    • pedunculopontine tegmentum
    • PVN
    • jądro przykomorowe
    • SCH23390
    • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
    • SKF 81297
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-Brak bromowodorek NUMXX-benzazepiny
    • SKF38393
    • 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1-fenylo-1H-3-benzazepina
    • SKF82958
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzazepina
    • VTA
    • brzuszny obszar nakrywkowy.

Referencje

    1. Ahmed SH,
    2. Cador M

    (2006) Dysocjacja uczulenia psychomotorycznego od kompulsywnego spożycia kokainy. Neuropsychopharmacology 31: 563-571.

    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Trwały wzrost motywacji do zażywania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

    1. Aked J,
    2. Coizet V,
    3. Clark D,
    4. Overton PG

    (2005) Miejscowe wstrzyknięcie inhibitora wychwytu glutaminianu do brzusznej okolicy nakrywki powoduje uczulenie na działanie behawioralne d-amfetaminy. Neuroscience 134: 361-367.

    1. Alleweireldt AT,
    2. Hobbs RJ,
    3. Taylor AR,
    4. Neisewander JL

    (2006) Wpływ SCH-23390 podawanego we wlewie do ciała migdałowatego lub przyległej kory i jąder podstawy na poszukiwanie kokainy i samopodawanie u szczurów. Neuropsychopharmacology 31: 363-374.

    1. Altman J,
    2. Everitt BJ,
    3. Glautier S,
    4. Markou A,
    5. Nutt D,
    6. Oretti R,
    7. Phillips GD,
    8. Robbins TW

    (1996) Biologiczne, społeczne i kliniczne podstawy narkomanii: komentarz i debata. Psychofarmakologia (Berl) 125: 285-345.

    1. Anagnostaras SG,
    2. Robinson TE

    (1996) Uczulenie na psychomotoryczne działanie pobudzające amfetaminy: modulacja przez uczenie asocjacyjne. Behav Neurosci 110: 1397-1414.

    1. Anderson SM,
    2. Bari AA,
    3. Pierce RC

    (2003) Podanie SCH-1, antagonisty receptora dopaminy podobnego do D23390, do środkowej powłoki jądra półleżącego osłabia przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem leku u szczurów wywołanych przez kokainę. Psychofarmakologia (Berl) 168: 132-138.

    1. Anderson SM,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2006) Podanie antagonisty receptora dopaminowego D2, sulpirydu, do skorupy, ale nie rdzenia, jądra półleżącego łagodzi wywołane przez kokainę przywrócenie poszukiwania leków. Neuropsychopharmacology 31: 1452-1461.

    1. Argilli E,
    2. Sibley DR,
    3. Malenka RC,
    4. Premier Anglii,
    5. Bonci A

    (2008) Mechanizm i przebieg czasowy indukowanego kokainą długotrwałego wzmocnienia w brzusznym obszarze nakrywkowym. J Neurosci 28: 9092-9100.

    1. Bachtell RK,
    2. Whisler K,
    3. Karanian D,
    4. Self DW

    (2005) Wpływ podawania jądra półleżącego w otoczce agonistów i antagonistów dopaminy na przyjmowanie kokainy i zachowania poszukujące kokainy u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 183: 41-53.

    1. Bäckström P,
    2. Hyytiä P

    (2007) Udział receptorów AMPA / kainian, NMDA i mGlu5 w jądrze półleżącym jądra półleżącego w wywołanym przez sygnał przywróceniu poszukiwania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 192: 571-580.

    1. Baker DA,
    2. McFarland K,
    3. Jezioro RW,
    4. Shen H,
    5. Tang XC,
    6. Toda S,
    7. Kalivas PW

    (2003) Neuroadaptacje w wymianie cystynowo-glutaminianowej leżą u podstaw nawrotu kokainy. Nat Neurosci 6: 743-749.

    1. Baker DA,
    2. Shen H,
    3. Kalivas PW

    (2002) Wymiana cystyna / glutaminian służy jako źródło pozakomórkowego glutaminianu: modyfikacje przez powtarzane podawanie kokainy. Aminokwasy 23: 161-162.

    1. Bardo MT,
    2. Robinet PM,
    3. Mattingly BA,
    4. Margulies JE

    (2001) Wpływ 6-hydroksydopaminy lub powtórzonego traktowania amfetaminą na poziomy mRNA śródmózgowia dla podjednostek receptora glutaminianowego AMPA u szczura. Neurosci Lett 302: 133-136.

    1. Beckstead MJ,
    2. Gantz SC,
    3. Ford CP,
    4. MP Stenzel-Poore,
    5. Phillips PE,
    6. Mark GP,
    7. Williams JT

    (2009) Wzmocnienie CRF transmisji za pośrednictwem kanału GIRK w neuronach dopaminowych. Neuropsychopharmacology 34: 1926-1935.

    1. Bellone C,
    2. Lüscher C

    (2005) mGluR indukują długotrwałą depresję w brzusznym obszarze nakrywkowym, która obejmuje zmianę składu podjednostek receptorów AMPA. Eur J Neurosci 21: 1280-1288.

    1. Benwell ME,
    2. DJ Balfour

    (1992) Wpływ ostrego i powtarzającego się leczenia nikotyną na jądro półleżące dopaminę i aktywność lokomotoryczną. Br J Pharmacol 105: 849-856.

    1. Beyer CE,
    2. Stafford D,
    3. LeSage MG,
    4. Glowa JR,
    5. Steketee JD

    (2001) Powtarzające się narażenie na wdychany toluen wywołuje behawioralne i neurochemiczne uczulenie krzyżowe na kokainę u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 154: 198-204.

    1. Beyer CE,
    2. Steketee JD

    (2002) Uczulenie na kokainę: modulacja przez receptory dopaminy D2. Cereb Cortex 12: 526-535.

    1. Biała G,
    2. Budzyńska B

    (2006) Przywrócenie preferencji miejsca uwarunkowanej nikotyną przez stymulowanie leku: wpływ antagonistów kanału wapniowego. Eur J Pharmacol 537: 85-93.

    1. Boileau I,
    2. Dagher A,
    3. Leyton M,
    4. Gunn RN,
    5. Baker GB,
    6. Diksic M,
    7. Benkelfat C

    (2006) Modelowanie uczulenia na stymulanty u ludzi:11C] badanie tomografii emisyjnej raclopridde / pozytonu u zdrowych mężczyzn. Arch Gen Psychiatry 63: 1386-1395.

    1. Borgland SL,
    2. Malenka RC,
    3. Bonci A

    (2004) Ostre i przewlekłe indukowane kokainą wzmocnienie siły synaptycznej w brzusznej okolicy nakrywkowej: korelacje elektrofizjologiczne i behawioralne u poszczególnych szczurów. J Neurosci 24: 7482-7490.

    1. Bossert JM,
    2. Liu SY,
    3. Lu L,
    4. Shaham Y

    (2004) Rola brzusznego glutaminianu obszaru nakrywkowego w kontekstowym wznowieniu indukowanego sygnalizacji do poszukiwania heroiny. J Neurosci 24: 10726-10730.

    1. Bossert JM,
    2. Polacy GC,
    3. Sheffler-Collins SI,
    4. Ghitza UE

    (2006) Agonista mGluR2 / 3 LY379268 osłabia kontekstowe i dyskretne wywołane przez sygnał przywrócenie poszukiwania sacharozy, ale nie samo-podawanie sacharozy u szczurów. Behav Brain Res 173: 148-152.

    1. Boudreau AC,
    2. Ferrario CR,
    3. Glucksman MJ,
    4. Wolf ME

    (2009) Adaptacje szlaków sygnałowych i nowe substraty kinazy białkowej A związane z uczuleniem behawioralnym na kokainę. J. Neurochem 110: 363-377.

    1. Boudreau AC,
    2. Reimers JM,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Receptory AMPA na powierzchni komórki w jądrze półleżącym szczura zwiększają się podczas wycofywania kokainy, ale internalizują po prowokacji kokainą w połączeniu ze zmienioną aktywacją kinaz białkowych aktywowanych mitogenami. J Neurosci 27: 10621-10635.

    1. Boudreau AC,
    2. Wolf ME

    (2005) Uczulenie behawioralne na kokainę jest związane ze zwiększoną ekspresją powierzchni receptora AMPA w jądrze półleżącym. J Neurosci 25: 9144-9151.

    1. Bowers MS,
    2. McFarland K,
    3. Jezioro RW,
    4. Peterson YK,
    5. Lapish CC,
    6. Gregory ML,
    7. Lanier SM,
    8. Kalivas PW

    (2004) Aktywator sygnalizacji białka G 3: strażnik uwrażliwiania na kokainę i poszukiwania narkotyków. Neuron 42: 269-281.

    1. Bradberry CW

    (2007) Uczulenie na kokainę i pośrednictwo dopaminy w efektach sygnalizacyjnych u gryzoni, małp i ludzi: obszary porozumienia, niezgody i implikacje dla uzależnienia. Psychofarmakologia (Berl) 191: 705-717.

    1. Brodie MS

    (2002) Zwiększone pobudzenie etanolem neuronów dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywkowym po przewlekłym leczeniu etanolem. Alcohol Clin Exp Res 26: 1024-1030.

    1. Cadoni C,
    2. Pisanu A,
    3. Solinas M,
    4. Acquas E,
    5. Di Chiara G

    (2001) Uczulenie behawioralne po wielokrotnej ekspozycji na Delta 9-tetrahydrokannabinol i uczulenie krzyżowe z morfiną. Psychofarmakologia (Berl) 158: 259-266.

    1. Cador M,
    2. Bjijou Y,
    3. Cailhol S,
    4. Stinus L

    (1999) Uwrażliwienie behawioralne indukowane przez D-amfetaminę: Implikacja unerwienia przyśrodkowej kory przedczołowej glutamatergicznej - brzusznej strefy nakrywkowej. Neuroscience 94: 705-721.

    1. Capriles N,
    2. Rodaros D,
    3. Sorge RE,
    4. Stewart J

    (2003) Rola kory przedczołowej w wywołanym stresem i kokainą przywróceniu poszukiwania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 168: 66-74.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Stożek JJ,
    4. Janak PH

    (2008) Przywrócone poszukiwanie etanolu u szczurów jest modulowane przez kontekst środowiskowy i wymaga jądra półleżącego. Eur J Neurosci 28: 2288-2298.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Janak PH

    (2009) Poszukiwanie etanolu wywołane kontekstem środowiskowym jest osłabiane przez blokowanie receptorów dopaminy D1 w jądrze półleżącym rdzenia i skorupy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 207: 303-314.

    1. Chefer VI,
    2. Morón JA,
    3. Hope B,
    4. Rea W,
    5. Shippenberg TS

    (2000) Aktywacja receptora opioidowego Kappa zapobiega zmianom mezokortykalnej neurotransmisji dopaminy, które występują podczas abstynencji od kokainy. Neuroscience 101: 619-627.

    1. Chen BT,
    2. Bowers MS,
    3. Martin M,
    4. Hopf FW,
    5. Guillory AM,
    6. Carelli RM,
    7. Chou JK,
    8. Bonci A

    (2008) Kokaina, ale nie naturalna nagroda samopodawanie, ani bierna infuzja kokainy powodują trwałe LTP w VTA. Neuron 59: 288-297.

    1. Chi H,
    2. Jang JK,
    3. Kim JH,
    4. Vezina P

    (2006) Blokada metabotropowych receptorów glutaminianu grupy II w jądrze półleżącym powoduje nadmierne ruchy u szczurów uprzednio narażonych na działanie amfetaminy. Neuropharmacology 51: 986-992.

    1. Chiamulera C,
    2. Borgo C,
    3. Falchetto S,
    4. Valerio E,
    5. Tessari M

    (1996) Przywrócenie nikotyny do samodzielnego podawania nikotyny po długotrwałym wymieraniu. Psychofarmakologia (Berl) 127: 102-107.

    1. Childress AR,
    2. Mozley PD,
    3. McElgin W,
    4. Fitzgerald J,
    5. Reivich M,
    6. O'Brien CP

    (1999) Aktywacja limbiczna podczas indukowanego cue głodu kokainowego. Am J Psychiatry 156: 11-18.

    1. Churchill L,
    2. Swanson CJ,
    3. Urbina M,
    4. Kalivas PW

    (1999) Powtarzająca się kokaina zmienia poziomy podjednostek receptora glutaminianu w jądrze półleżącym i brzusznym obszarze nakrywkowym szczurów, u których rozwija się uczulenie behawioralne. J. Neurochem 72: 2397-2403.

    1. Conrad KL,
    2. Tseng KY,
    3. Uejima JL,
    4. Reimers JM,
    5. Heng LJ,
    6. Shaham Y,
    7. Marinelli M,
    8. Wolf ME

    (2008) Tworzenie receptorów AMPA pozbawionych półleżących GluR2 pośredniczy w inkubacji głodu kokainowego. Natura 454: 118-121.

    1. Kornwalijski JL,
    2. Duffy P,
    3. Kalivas PW

    (1999) Rola jądra półleżącego transmisji glutaminianu w nawrocie do zachowania poszukującego kokainy. Neuroscience 93: 1359-1367.

    1. Kornwalijski JL,
    2. Kalivas PW

    (2000) Transmisja glutaminianu w jądrze półleżącym pośredniczy w nawrocie uzależnienia od kokainy. J Neurosci 20: RC89.

    1. Cox SM,
    2. Benkelfat C,
    3. Dagher A,
    4. Delaney JS,
    5. Durand F,
    6. McKenzie SA,
    7. Kolivakis T,
    8. Casey KF,
    9. Leyton M

    (2009) Odpowiedź dopaminowa prążkowia na donosowe podawanie kokainy u ludzi. Biol Psychiatry 65: 846-850.

    1. Crombag HS,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Wpływ antagonistów receptora dopaminy na odnowę poszukiwania kokainy przez ponowne eksponowanie na związane z lekiem sygnały kontekstowe. Neuropsychopharmacology 27: 1006-1015.

    1. Cunningham CL,
    2. Szlachetny D

    (1992) Aktywowana aktywacja indukowana przez etanol: rola w uwrażliwianiu i warunkowa preferencja miejsca. Pharmacol Biochem Behav 43: 307-313.

    1. De Vries TJ,
    2. Cools AR,
    3. Shippenberg TS

    (1998a) Wlew agonisty receptora D-1 do jądra półleżącego zwiększa indukowane kokainą uczulenie behawioralne. Neuroreport 9: 1763-1768.

    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Mulder AH,
    5. Vanderschuren LJ

    (1998b) Wywołane przez narkotyki przywrócenie zachowania polegającego na poszukiwaniu heroiny i kokainy po długotrwałym wymieraniu jest związane z wyrażaniem uczulenia behawioralnego. Eur J Neurosci 10: 3565-3571.

    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Raasø H,
    5. Vanderschuren LJ

    (2002) Nawrót do zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy i heroiny za pośrednictwem receptorów dopaminy D2 jest zależny od czasu i związany z uczuleniem behawioralnym. Neuropsychopharmacology 26: 18-26.

    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1981) Przywrócenie wzmocnionej kokainą odpowiedzi u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 75: 134-143.

    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1983) Przywrócenie narkotyków wzmocnionej heroiną odpowiedzi u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 79: 29-31.

    1. Degoulet M,
    2. Rouillon C,
    3. Rostain JC,
    4. David HN,
    5. Abraini JH

    (2008) Modulacja przez grzbietowy, ale nie brzuszny, hipokamp ekspresji uczulenia behawioralnego na amfetaminę. Int J Neuropsychopharmacol 11: 497-508.

    1. Di Ciano P,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (2001) Zmiany wypływu dopaminy związane z wygaszaniem, indukowanym CS i indukowanym przez d-amfetaminę przywróceniem zachowania poszukiwania leku przez szczury. Behav Brain Res 120: 147-158.

    1. Do Ribeiro Couto B,
    2. Aguilar MA,
    3. Rodríguez-Arias M,
    4. Miñarro J

    (2005) Wznowienie krzyżowe przez kokainę i amfetaminę wywołaną morfiną preferencję miejsca u myszy. Behav Pharmacol 16: 253-259.

    1. Dunn JM,
    2. Inderwies BR,
    3. Licata SC,
    4. Pierce RC

    (2005) Powtarzane podawanie AMPA lub agonisty receptora glutaminianu metabotropowego do brzusznej strefy nakrywkowej szczura zwiększa późniejszą nadaktywność behawioralną indukowaną przez kokainę. Psychofarmakologia (Berl) 179: 172-180.

    1. Epstein DH,
    2. Preston KL,
    3. Stewart J,
    4. Shaham Y

    (2006) W kierunku modelu nawrotu narkotyków: ocena ważności procedury przywrócenia. Psychofarmakologia (Berl) 189: 1-16.

    1. Słynny KR,
    2. Kumaresan V,
    3. Sadri-Vakili G,
    4. Schmidt HD,
    5. Mierke DF,
    6. Cha JH,
    7. Pierce RC

    (2008) Zależny od fosforylacji ruch receptorów AMPA zawierających GluR2 w jądrze półleżącym odgrywa kluczową rolę w przywróceniu poszukiwania kokainy. J Neurosci 28: 11061-11070.

    1. Słynny KR,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2007) Podawany do jądra półleżącego rdzeń lub skorupa, antagonista receptora NMDA AP-5 przywraca u szczura zachowanie poszukiwania kokainy. Neurosci Lett 420: 169-173.

    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Plastyczność neuronalna i behawioralna związana z przejściem od kontrolowanego do eskalowanego zażywania kokainy. Biol Psychiatry 58: 751-759.

    1. Ferrario CR,
    2. Li X,
    3. Wang X,
    4. Reimers JM,
    5. Uejima JL,
    6. Wolf ME

    (2010) Rola redystrybucji receptora glutaminianu w uczuleniu na lokomotorę na kokainę. Neuropsychopharmacology 35: 818-833.

    1. Fitzgerald LW,
    2. Ortiz J,
    3. Hamedani AG,
    4. Nestler EJ

    (1996) Narkotyki nadużywające i stresujące zwiększają ekspresję podjednostek receptora glutaminianowego GluR1 i NMDAR1 w obszarze tegmenta brzusznego szczura: powszechne adaptacje wśród czynników uczulających krzyżowo. J Neurosci 16: 274-282.

    1. Fletcher PJ,
    2. Robinson SR,
    3. Slippoy DL

    (2001) Wstępna ekspozycja na (±) 3,4-metylenodioksy-metamfetaminę (MDMA) ułatwia nabycie dożylnego podawania kokainy. Neuropsychopharmacology 25: 195-203.

    1. Fuchs RA,
    2. Branham RK,
    3. Zobacz RE

    (2006) Różne substraty neuronalne pośredniczą w poszukiwaniu kokainy po treningu abstynencji w porównaniu do wymierania: kluczowa rola grzbietowo-bocznego skorupy ogoniastej. J Neurosci 26: 3584-3588.

    1. Fuchs RA,
    2. Eaddy JL,
    3. Su ZI,
    4. Bell GH

    (2007) Interakcje ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego z hipokampem grzbietowym i grzbietowo-przyśrodkową korą przedczołową regulują wywołane kontekstem lekowym przywrócenie poszukiwania kokainy u szczurów. Eur J Neurosci 26: 487-498.

    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Ledford CC,
    4. Parker MP,
    5. Sprawa JM,
    6. Mehta RH,
    7. Zobacz RE

    (2005) Rola grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej, podstawno-bocznego ciała migdałowatego i hipokampa grzbietowego w kontekstowym przywróceniu poszukiwania kokainy u szczurów. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Parker MC,
    4. Zobacz RE

    (2004) Zaangażowanie różnicowe podregionów jądra i powłoki jądra półleżącego w warunkowanym wywołanym przez sygnał przywróceniu poszukiwania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 176: 459-465.

    1. Fuchs RA,
    2. Zobacz RE

    (2002) Podstawowo-boczna dezaktywacja ciała migdałowatego znosi warunkowane przywrócenie bodźców heroinowych u szczurów wywołanych przez bodziec i heroinę. Psychofarmakologia (Berl) 160: 425-433.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Permenter LK,
    3. Jezioro R,
    4. Worley PF,
    5. Kalivas PW

    (2003) Białka Homer1 i receptory AMPA modulują indukowaną kokainą plastyczność behawioralną. Eur J Neurosci 18: 1645-1651.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Vasudevan P,
    3. Mueller C

    (2009a) Uczulenie lokomotoryczne na kokainę jest związane z wyraźnym wzorcem przemieszczania receptora glutaminianowego do gęstości postsynaptycznej w korze przedczołowej: wczesne i późne efekty odstawienia. Pharmacol Biochem Behav 92: 383-392.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Windham LK,
    3. Jezioro RW,
    4. Acker CJ,
    5. Kalivas PW

    (2009b) Kokaina aktywuje natychmiastową wczesną transkrypcję genu Homer1 w obwodzie mezokortykolimbicznym: regulacja różnicowa przez sygnalizację dopaminową i glutaminianową. Synapse 63: 42-53.

    1. Giorgetti M,
    2. Hotsenpiller G,
    3. Ward P,
    4. Teppen T,
    5. Wolf ME

    (2001) Indukowana amfetaminą plastyczność receptorów AMPA w brzusznym obszarze nakrywkowym: wpływ na pozakomórkowe poziomy dopaminy i glutaminianu u swobodnie poruszających się szczurów. J Neurosci 21: 6362-6369.

    1. Grant S,
    2. Londyn ED,
    3. Newlin DB,
    4. Villemagne VL,
    5. Liu X,
    6. Contoreggi C,
    7. Phillips RL,
    8. Kimes AS,
    9. Margolin A

    (1996) Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.

    1. Grignaschi G,
    2. Burbassi S,
    3. Zennaro E,
    4. Bendotti C,
    5. Cervo L

    (2004) Pojedyncza wysoka dawka kokainy indukuje uczulenie behawioralne i modyfikuje mRNA kodujący GluR1 i GAP-43 u szczurów. Eur J Neurosci 20: 2833-2837.

    1. Hahn J,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2009) Przewlekła kokaina wzmaga zależne od czynnika kortykotropinowego wzmacnianie transmisji pobudzającej w neuronach dopaminowych brzusznej strefy nakrywkowej. J Neurosci 29: 6535-6544.

    1. Hamlin AS,
    2. Clemens KJ,
    3. Choi EA,
    4. McNally GP

    (2009) Wzgórze przykomorowe pośredniczy w przywracaniu (odnowieniu) spowodowanym kontekstem wygaszonego poszukiwania nagrody. Eur J Neurosci 29: 802-812.

    1. Henry DJ,
    2. Greene MA,
    3. Biały FJ

    (1989) Efekty elektrofizjologiczne kokainy w układzie dopaminowym mesoaccumbens: wielokrotne podawanie. J Pharmacol Exp Ther 251: 833-839.

    1. Henry DJ,
    2. Biały FJ

    (1991) Powtarzane podawanie kokainy powoduje trwałe zwiększanie wrażliwości receptora dopaminy D1 w jądrze półleżącym szczura. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    1. Haczyki MS,
    2. Duffy P,
    3. Striplin C,
    4. Kalivas PW

    (1994) Uczulenie behawioralne i neurochemiczne po samopodawaniu kokainy. Psychofarmakologia (Berl) 115: 265-272.

    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S.

    (1992) Wstępna ekspozycja na amfetaminę i nikotynę predysponuje szczury do samodzielnego podawania niskiej dawki kokainy. Psychofarmakologia (Berl) 107: 271-276.

    1. Hotsenpiller G,
    2. Wolf ME

    (2002) Pozakomórkowe poziomy glutaminianu w korze przedczołowej podczas ekspresji odpowiedzi asocjacyjnych na bodźce związane z kokainą. Neuropharmacology 43: 1218-1229.

    1. Huang CC,
    2. Lin HJ,
    3. Hsu KS

    (2007a) Powtarzane podawanie kokainy sprzyja długotrwałej indukcji wzmocnienia w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura. Cereb Cortex 17: 1877-1888.

    1. Huang CC,
    2. Yang PC,
    3. Lin HJ,
    4. Hsu KS

    (2007b) Powtarzane podawanie kokainy upośledza długotrwałą depresję metabotropowego receptora glutaminianu II w grupie przyśrodkowej kory przedczołowej szczura. J Neurosci 27: 2958-2968.

    1. Itzhak Y,
    2. Martin JL

    (1999) Wpływ kokainy, nikotyny, dizocipliny i alkoholu na aktywność lokomotoryczną myszy: uczulenie na alkohol kokainowy obejmuje zwiększenie miejsc wiązania prążkowia transportera dopaminy. Brain Research 818: 204-211.

    1. Johnson DW,
    2. Glick SD

    (1993) Uwalnianie dopaminy i metabolizm w jądrze półleżącym i prążkowiu szczurów tolerujących morfinę i nietolerancyjnych. Pharmacol Biochem Behav 46: 341-347.

    1. Joyce EM,
    2. Iversen SD

    (1979) Wpływ morfiny stosowanej miejscowo na ciała komórkowe dopaminy na spontaniczną aktywność motoryczną u szczura. Neurosci Lett 14: 207-212.

    1. Kalivas PW,
    2. Weber B

    (1988) Wstrzyknięcie amfetaminy do śródmózgowia brzusznego uwrażliwia szczury na obwodową amfetaminę i kokainę. J Pharmacol Exp Ther 245: 1095-1102.

    1. Kalivas PW,
    2. Alesdatter JE

    (1993) Zaangażowanie stymulacji receptora N-metylo-D-asparaginianu w brzusznej okolicy nakrywki i ciało migdałowate w uczuleniu behawioralnym na kokainę. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1990) Wpływ ostrego i codziennego leczenia kokainą na zewnątrzkomórkową dopaminę w jądrze półleżącym. Synapse 5: 48-58.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1993) Przebieg czasowy zewnątrzkomórkowej dopaminy i uczulenia behawioralnego na kokainę. II. Dopamina perikarya. J Neurosci 13: 276-284.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1995) D1 receptory modulują transmisję glutaminianu w brzusznym obszarze nakrywkowym. J Neurosci 15: 5379-5388.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1998) Powtarzane podawanie kokainy zmienia pozakomórkowy glutaminian w brzusznej okolicy nakrywki. J. Neurochem 70: 1497-1502.

    1. Kalivas PW,
    2. McFarland K

    (2003) Układy mózgowe i przywrócenie zachowania poszukującego kokainy. Psychofarmakologia (Berl) 168: 44-56.

    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Transmisja dopaminy w inicjacji i ekspresji uwrażliwienia aktywności motorycznej wywołanej lekami i stresem. Brain Res Rev 16: 223-244.

    1. Kantak KM,
    2. Czarny Y,
    3. Valencia E,
    4. Green-Jordan K,
    5. Eichenbaum HB

    (2002) Dysocjujące działanie inaktywacji lidokainy w okolicy podstawno-bocznej ciała migdałowatego ogonowego i ogonowego w utrzymaniu i przywróceniu zachowania poszukiwawczego kokainy u szczurów. J Neurosci 22: 1126-1136.

    1. Karreman M,
    2. Westerink BH,
    3. Moghaddam B

    (1996) Pobudzające receptory aminokwasów w brzusznym obszarze nakrywkowym regulują uwalnianie dopaminy w prążkowiu brzusznym. J. Neurochem 67: 601-607.

    1. Katner SN,
    2. Weiss F

    (1999) Bodźce węchowe związane z etanolem przywracają zachowanie poszukiwania etanolu po ekstynkcji i modyfikują pozakomórkowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym. Alcohol Clin Exp Res 23: 1751-1760.

    1. Kau KS,
    2. Madayag A,
    3. Mantsch JR,
    4. Grier MD,
    5. Abdulhameed O,
    6. Baker DA

    (2008) Stępiona funkcja antyporterowa cystynowo-glutaminianowa w jądrze półleżącym sprzyja poszukiwaniom narkotyków indukowanym kokainą. Neuroscience 155: 530-537.

    1. Keiflin R,
    2. Isingrini E,
    3. Cador M

    (2008) Przywrócenie wywołane kokainą u szczurów: dowody na krytyczną rolę właściwości bodźca kokainowego. Psychofarmakologia (Berl) 197: 649-660.

    1. Kilts CD,
    2. Schweitzer JB,
    3. Quinn CK,
    4. Brutto RE,
    5. Faber TL,
    6. Muhammad F,
    7. Ely TD,
    8. Hoffman JM,
    9. Drexler KP

    (2001) Aktywność neuronalna związana z głodem narkotykowym w uzależnieniu od kokainy. Arch Gen Psychiatry 58: 334-341.

    1. Kim JH,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe L,
    4. Creekmore E,
    5. Vezina P

    (2005) Aktywacja receptorów mGlu grupy II blokuje wzmożone przyjmowanie leku wywołane wcześniejszą ekspozycją na amfetaminę. Eur J Neurosci 21: 295-300.

    1. Kim JH,
    2. Vezina P

    (1998) Metabotropowe receptory glutaminianu są niezbędne do uczulenia przez amfetaminę. Neuroreport 9: 403-406.

    1. Kita H,
    2. Kitai ST

    (1990) Rzuty amyloidowe do kory czołowej i prążkowia u szczura. J Comp Neurol 298: 40-49.

    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) Rozszerzony dostęp do samopodawania kokainy zwiększa zaleganie z narkotykami, ale nie zwiększa wrażliwości behawioralnej. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

    1. Knackstedt LA,
    2. LaRowe S,
    3. Mardikian P,
    4. Malcolm R,
    5. Upadhyaya H,
    6. Hedden S,
    7. Markou A,
    8. Kalivas PW

    (2009) Rola wymiany cystynowo-glutaminianowej w uzależnieniu od nikotyny u szczurów i ludzi. Biol Psychiatry 65: 841-845.

    1. Knackstedt LA,
    2. Melendez RI,
    3. Kalivas PW

    (2010) Ceftriakson przywraca homeostazę glutaminianu i zapobiega nawrotowi poszukiwania kokainy. Biol Psychiatry 67: 81-84.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

    1. Kourrich S,
    2. Rothwell PE,
    3. Klug JR,
    4. Thomas MJ

    (2007) Doświadczenie z kokainą kontroluje dwukierunkową plastyczność synaptyczną w jądrze półleżącym. J Neurosci 27: 7921-7928.

    1. Kruzich PJ,
    2. Zobacz RE

    (2001) Różnicowy udział podstawy ciała bocznego i centralnego ciała migdałowatego w nabywaniu i wyrażaniu uwarunkowanego nawrotu zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. J Neurosci 21: RC155.

    1. LaLumiere RT,
    2. Kalivas PW

    (2008) Uwalnianie glutaminianu w jądrze półleżącym jest niezbędne do poszukiwania heroiny. J Neurosci 28: 3170-3177.

    1. Ledford CC,
    2. Fuchs RA,
    3. Zobacz RE

    (2003) Wzmocnione przywrócenie zachowania poszukującego kokainy po wlewie D-amfetaminy do podstawno-bocznego ciała migdałowatego. Neuropsychopharmacology 28: 1721-1729.

    1. Leith NJ,
    2. Kuczenski R

    (1982) Dwa dysocjujące składniki uczulenia behawioralnego po wielokrotnym podawaniu amfetaminy. Psychofarmakologia (Berl) 76: 310-315.

    1. Lenoir M,
    2. Ahmed SH

    (2007) Przywrócenie wywołane heroiną jest specyficzne dla kompulsywnego używania heroiny i dysocjuje od nagrody heroiny i uwrażliwienia. Neuropsychopharmacology 32: 616-624.

    1. Lett BT

    (1989) Powtarzające się narażenia nasilają się, a nie zmniejszają korzystne efekty amfetaminy, morfiny i kokainy. Psychofarmakologia (Berl) 98: 357-362.

    1. Li SM,
    2. Ren YH,
    3. Zheng JW

    (2002) Wpływ 7-nitroindazolu na przywrócenie pierwotnego działania warunkowanego miejsca uwarunkowanego przez D-metamfetaminę. Eur J Pharmacol 443: 205-206.

    1. Li Y,
    2. Hu XT,
    3. Berney TG,
    4. Vartanian AJ,
    5. Stine CD,
    6. Wolf ME,
    7. Biały FJ

    (1999) Zarówno antagoniści receptora glutaminianu, jak i zmiany w korze przedczołowej zapobiegają indukcji uczulenia na kokainę i związane z tym neuroadaptacje. Synapse 34: 169-180.

    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    (2008) Aktywacja amfetaminy w hipokampowym napędzie mezolimbicznych neuronów dopaminowych: mechanizm uczulenia behawioralnego. J Neurosci 28: 7876-7882.

    1. Lu W,
    2. Monteggia LM,
    3. Wolf ME

    (2002) Powtarzane podawanie amfetaminy lub kokainy nie zmienia ekspresji podjednostki receptora AMPA w śródmózgowiu szczura. Neuropsychopharmacology 26: 1-13.

    1. Madayag A,
    2. Kau KS,
    3. Lobner D,
    4. Mantsch JR,
    5. Wiśniewski S,
    6. Baker DA

    (2010) Plastyczność wywołana lekami przyczyniająca się do zwiększonej podatności na nawroty: zmiany neurochemiczne i zwiększone przywrócenie u szczurów o wysokim spożyciu. J Neurosci 30: 210-217.

    1. Madayag A,
    2. Lobner D,
    3. Kau KS,
    4. Mantsch JR,
    5. Abdulhameed O,
    6. Słyszenie M,
    7. Grier MD,
    8. Baker DA

    (2007) Powtarzane podawanie N-acetylocysteiny zmienia zależne od plastyczności działanie kokainy. J Neurosci 27: 13968-13976.

    1. Mameli M,
    2. Balland B,
    3. Luján R,
    4. Lüscher C

    (2007) Szybka synteza i synaptyczna insercja GluR2 dla mGluR-LTD w brzusznym obszarze nakrywkowym. nauka 317: 530-533.

    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Lüscher C

    (2009) Plastyczność synaptyczna wywołana kokainą: trwałość w VTA wyzwala adaptacje w NAc. Nat Neurosci 12: 1036-1041.

    1. Mardikian PN,
    2. LaRowe SD,
    3. Hedden S,
    4. Kalivas PW,
    5. Malcolm RJ

    (2007) Otwarta próba N-acetylocysteiny w leczeniu uzależnienia od kokainy: badanie pilotażowe. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 389-394.

    1. Marinelli M,
    2. Le Moal M,
    3. Piazza PV

    (1998) Uczulenie na motoryczne skutki przypadkowych infuzji heroiny, ale nie agonisty kappa RU 51599. Psychofarmakologia (Berl) 139: 281-285.

    1. Mattson BJ,
    2. Koya E,
    3. Simmons DE,
    4. Mitchell TB,
    5. Berkow A,
    6. Crombag HS,
    7. Hope BT

    (2008) Specyficzne uwrażliwienie indukowanej kokainą aktywności lokomotorycznej i powiązanych zespołów neuronalnych w jądrze półleżącym szczura. Eur J Neurosci 27: 202-212.

    1. McFarland K,
    2. Davidge SB,
    3. Lapish CC,
    4. Kalivas PW

    (2004) Obwód limbiczny i motoryczny będący podstawą przywrócenia zachowania kokainowego wywołanego wstrząsami stóp. J Neurosci 24: 1551-1560.

    1. McFarland K,
    2. Kalivas PW

    (2001) Obwody pośredniczące w przywróceniu zachowania związanego z poszukiwaniem narkotyków przez kokainę. J Neurosci 21: 8655-8663.

    1. McFarland K,
    2. Lapish CC,
    3. Kalivas PW

    (2003) Przedczołowe uwalnianie glutaminianu do rdzenia jądra półleżącego pośredniczy w przywróceniu zachowania polegającego na poszukiwaniu narkotyków przez kokainę. J Neurosci 23: 3531-3537.

    1. McLaughlin J,
    2. Zobacz RE

    (2003) Selektywna inaktywacja grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej i podstawy boczno-bocznej ciała migdałowatego osłabia warunkowe przywrócenie wygaszonego zachowania poszukiwania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 168: 57-65.

    1. Meil WM,
    2. Zobacz RE

    (1996) Uwarunkowana poprawa odpowiedzi po długotrwałym odstawieniu kokainy podawanej samemu szczurom: zwierzęcy model nawrotu. Behav Pharmacol 7: 754-763.

    1. Meil WM,
    2. Zobacz RE

    (1997) Zmiany w podstawno-bocznej części ciała migdałowatego znoszą zdolność sygnałów związanych z lekiem do przywrócenia odpowiedzi podczas odstawienia kokainy podawanej samodzielnie. Behav Brain Res 87: 139-148.

    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Wstępna ekspozycja szczurów na amfetaminę uwrażliwia samopodawanie tego leku w ramach progresywnego stosunku. Psychofarmakologia (Berl) 135: 416-422.

    1. Mickiewicz AL,
    2. Dallimore JE,
    3. Napier TC

    (2009) Bladość brzuszna jest krytycznie zaangażowana w rozwój i ekspresję uczulenia wywołanego morfiną. Neuropsychopharmacology 34: 874-886.

    1. Moga MM,
    2. Weis RP,
    3. Moore RY

    (1995) Efektywne projekcje jądra wzgórza przykomorowego u szczura. J Comp Neurol 359: 221-238.

    1. Moran MM,
    2. McFarland K,
    3. Melendez RI,
    4. Kalivas PW,
    5. Seamans JK

    (2005) Wymiana cystyny ​​/ glutaminianu reguluje presotaptyczne hamowanie receptora glutaminianu metabotropowego przez transmisję pobudzającą i podatność na poszukiwanie kokainy. J Neurosci 25: 6389-6393.

    1. Morgan D,
    2. Liu Y,
    3. Roberts DC

    (2006) Szybkie i trwałe uczulenie na wzmacniające działanie kokainy. Neuropsychopharmacology 31: 121-128.

    1. Morgan D,
    2. Roberts DC

    (2004) Uczulenie na wzmacniające działanie kokainy po uporczywym samopodawaniu. Neurosci Biobehav Rev 27: 803-812.

    1. Moro H,
    2. Sato H,
    3. Ida I,
    4. Oshima A,
    5. Sakurai N,
    6. Shihara N,
    7. Horikawa Y,
    8. Mikuni M

    (2007) Wpływ SKF-38393, agonisty receptora dopaminy D1 na ekspresję indukowanego amfetaminą uczulenia behawioralnego i ekspresję natychmiastowego łuku wczesnego genu w korze przedczołowej szczurów. Pharmacol Biochem Behav 87: 56-64.

    1. Moussawi K,
    2. Pacchioni A,
    3. Moran M,
    4. Oliwkowy MF,
    5. Gass JT,
    6. Lavin A,
    7. Kalivas PW

    (2009) N-Acetylocysteina odwraca indukowaną kokainą metaplastyczność. Nat Neurosci 12: 182-189.

    1. Mueller D,
    2. Stewart J

    (2000) Uwarunkowane kokainą preferencje miejsca: przywrócenie przez zastrzyki kokainy po wygaszeniu. Behav Brain Res 115: 39-47.

    1. Neisewander JL,
    2. Baker DA,
    3. Fuchs RA,
    4. Tran-Nguyen LT,
    5. Palmer A,
    6. Marshall JF

    (2000) Ekspresja białek Fos i zachowanie polegające na poszukiwaniu kokainy u szczurów po ekspozycji na środowisko do samodzielnego podawania kokainy. J Neurosci 20: 798-805.

    1. Neisewander JL,
    2. O'Dell LE,
    3. Tran-Nguyen LT,
    4. Castañeda E,
    5. Fuchs RA

    (1996) Przepełnienie dopaminy w jądrze półleżącym podczas wygaszania i przywrócenie zachowania samopodawania kokainy. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.

    1. Nelson CL,
    2. Milovanovic M,
    3. Wetter JB,
    4. Ford KA,
    5. Wolf ME

    (2009) Uczuleniu behawioralnemu na amfetaminę nie towarzyszą zmiany w ekspresji powierzchniowej receptora glutaminianu w jądrze półleżącym szczura. J. Neurochem 109: 35-51.

    1. Nelson CL,
    2. Wetter JB,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Tummentum boczno-boczne przyczynia się do uczulenia behawioralnego na amfetaminę. Neuroscience 146: 41-49.

    1. Nisell M,
    2. Nomikos GG,
    3. Hertel P,
    4. Panagis G,
    5. Svensson TH

    (1996) Niezależne od warunków uwrażliwienie stymulacji lokomotorycznej i mezokortykalnego uwalniania dopaminy po przewlekłym leczeniu nikotyną u szczura. Synapse 22: 369-381.

    1. O'Brien CP

    (1997) Szereg farmakoterapii opartych na badaniach uzależnień. nauka 278: 66-70.

    1. O'Connor WT

    (2001) Funkcjonalna neuroanatomia brzusznego striopallidalnego szlaku GABA. Nowe miejsca interwencji w leczeniu schizofrenii. J Neurosci Methods 109: 31-39.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) System brzuszno-nakrywkowy (A10): neurobiologia. 1. Anatomia i łączność. brain Res 434: 117-165.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2005) Laterodorsal projekcje tegmental do zidentyfikowanych populacji komórek w obszarze nakrywki brzusznej szczura. J Comp Neurol 483: 217-235.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2007) Wejścia synaptyczne glutaminianu do neuronów okolicy brzusznej nakrywki szczura pochodzą głównie ze źródeł podkorowych. Neuroscience 146: 1259-1274.

    1. Park WK,
    2. Bari AA,
    3. Jey AR,
    4. Anderson SM,
    5. Spealman RD,
    6. Rowlett JK,
    7. Pierce RC

    (2002) Kokaina podawana do przyśrodkowej kory przedczołowej przywraca zachowanie poszukujące kokainy poprzez zwiększenie transmisji glutaminianu za pośrednictwem receptora AMPA w jądrze półleżącym. J Neurosci 22: 2916-2925.

    1. Parker LA,
    2. Mcdonald RV

    (2000) Przywrócenie warunkowej preferencji miejsca i uwarunkowanej awersji do miejsca za pomocą liczb pierwszych narkotyków. Pharmacol Biochem Behav 66: 559-561.

    1. Parsons LH,
    2. Sprawiedliwość JB Jr.

    (1993) Uczulenie serotoniną i dopaminą w jądrze półleżącym, brzusznym obszarze nakrywkowym i grzbietowym jądrze zgryzu po wielokrotnym podaniu kokainy. J. Neurochem 61: 1611-1619.

    1. Paulson PE,
    2. Obóz DM,
    3. Robinson TE

    (1991) Przebieg czasowy przejściowej depresji behawioralnej i uporczywego uczulenia behawioralnego w odniesieniu do regionalnych stężeń monoaminy w mózgu podczas odstawienia amfetaminy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 103: 480-492.

    1. Peleg-Raibstein D,
    2. Feldon J

    (2008) Wpływ wycofania z rosnącej dawki amfetaminy na uwarunkowany strach i odpowiedź dopaminową w przyśrodkowej korze przedczołowej. Behav Brain Res 186: 12-22.

    1. Peters J,
    2. Kalivas PW

    (2006) LY379268, agonista metabotropowego receptora glutaminianu grupy II, hamuje zarówno szczurów, jak i poszukujących kokainy. Psychopharmacology 186: 143-149.

    1. Peters J,
    2. LaLumiere RT,
    3. Kalivas PW

    (2008) Infralimbic kora przedczołowa jest odpowiedzialna za hamowanie poszukiwania kokainy u wygasłych szczurów. J Neurosci 28: 6046-6053.

    1. Peterson JD,
    2. Wolf ME,
    3. Biały FJ

    (2000) Zmieniona wrażliwość przyśrodkowych neuronów kory przedczołowej na glutaminian i dopaminę po odstawieniu od powtarzanego leczenia amfetaminą. Synapse 36: 342-344.

    1. Phillips AG,
    2. Di Ciano P

    (1996) Uczulenie behawioralne jest wywoływane przez dożylne samodzielne podawanie kokainy przez szczury. Psychofarmakologia (Berl) 124: 279-281.

    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. le Moal M,
    4. Simon H

    (1990) Uwrażliwienie behawioralne wywołane stresem i farmakologicznie zwiększa podatność na nabywanie samo-podawania amfetaminy. brain Res 514: 22-26.

    1. Pierce RC,
    2. Bell K,
    3. Duffy P,
    4. Kalivas PW

    (1996a) Powtarzająca się kokaina wzmaga pobudzającą transmisję aminokwasów w jądrze półleżącym tylko u szczurów, u których rozwinęło się uczulenie behawioralne. J Neurosci 16: 1550-1560.

    1. Pierce RC,
    2. Urodzony B,
    3. Adams M,
    4. Kalivas PW

    (1996b) Wielokrotne podanie SKF-38393 w obrębie brzusznej strefy nakrywkowej indukuje uczulenie behawioralne i neurochemiczne na późniejszą prowokację kokainą. J Pharmacol Exp Ther 278: 384-392.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997a) Model obwodowy ekspresji uczulenia behawioralnego na psychostymulanty podobne do amfetaminy. Brain Res Rev 25: 192-216.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997b) Powtarzająca się kokaina modyfikuje mechanizm, dzięki któremu amfetamina uwalnia dopaminę. J Neurosci 17: 3254-3261.

    1. Pierce RC,
    2. Reeder DC,
    3. Hicks J,
    4. Morgan ZR,
    5. Kalivas PW

    (1998) Zmiany w kwasie ibotenowym grzbietowej kory przedczołowej zakłócają ekspresję behawioralnego uczulenia na kokainę. Neuroscience 82: 1103-1114.

    1. Ping A,
    2. Xi J,
    3. Prasad BM,
    4. Wang MH,
    5. Kruzich PJ

    (2008) Wkład jądra półleżącego w rdzeń i skorupę GluR1 zawierający receptory AMPA w przywróceniu zachowania kokainowego, stymulowanego przez AMPA i kokainę. brain Res 1215: 173-182.

    1. Napisz RM,
    2. Contel NR

    (1983) Badania kokainy na ludziach i zwierzętach: implikacje dla rozwoju patologii behawioralnej w stymulantach: neurochemiczne, behawioralne i kliniczne (Creese I ed) str. 169 – 203, Raven Press, Nowy Jork.

    1. Napisz RM,
    2. Weiss SR,
    3. Pert A

    (1992) Efekty uczulania i rozpalania przewlekłego podawania kokainy, w kokainie: farmakologia, fizjologia i strategie kliniczne (Lakoski JM, Galloway MP, White FJ eds) pp 115 – 161, CRC Press, Ann Arbor, MI.

    1. Ranaldi R,
    2. Pocock D,
    3. Zereik R,
    4. Mądry RA

    (1999) Wahania dopaminy w jądrze półleżącym podczas podtrzymywania, wygaszania i przywracania dożylnego samo-podawania D-amfetaminy. J Neurosci 19: 4102-4109.

    1. Reid MS,
    2. Berger SP

    (1996) Dowody na uczulenie indukowanego kokainą jądra półleżącego uwalniającego glutaminian. Neuroreport 7: 1325-1329.

    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Trwałe zmiany w mózgu i zachowaniu wywołane przez chroniczne podawanie amfetaminy: przegląd i ocena modeli zwierzęcych psychozy amfetaminowej. brain Res 396: 157-198.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2003) Uzależnienie. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Recenzja. Teoria uzależnienia od zachęt motywacyjnych: niektóre aktualne problemy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

    1. Robinson TE,
    2. Jurson PA,
    3. Bennett JA,
    4. Bentgen KM

    (1988) Trwałe uwrażliwienie na neurotransmisję dopaminy w brzusznym prążkowiu (jądro półleżące) wytworzone przez wcześniejsze doświadczenia z (+) - amfetaminą: badanie mikrodializy na swobodnie poruszających się szczurach. brain Res 462: 211-222.

    1. Rogers JL,
    2. Ghee S,
    3. Zobacz RE

    (2008) Układ nerwowy będący podstawą przywrócenia zachowania polegającego na poszukiwaniu heroiny w zwierzęcym modelu nawrotu. Neuroscience 151: 579-588.

    1. Saal D,
    2. Dong Y,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2003) Narkotyki i stres wywołują wspólną adaptację synaptyczną w neuronach dopaminowych. Neuron 37: 577-582.

    1. Samson HH,
    2. Chappell A,
    3. Sławecki C,
    4. Hodge C

    (1999) Efekty mikroiniekcji d-amfetaminy do n. półleżące podczas późnej fazy konserwacji ataku konsumpcji etanolu. Pharmacol Biochem Behav 63: 159-165.

    1. Sanchez CJ,
    2. Bailie TM,
    3. Wu WR,
    4. Li N,
    5. Sorg BA

    (2003) Manipulacja aktywacją receptora podobnego do dopaminy d1 w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura zmienia wywołane stresem i kokainą przywrócenie zachowania warunkowego preferencji miejsca. Neuroscience 119: 497-505.

    1. Sari Y,
    2. Smith KD,
    3. Ali PK,
    4. Rebec GV

    (2009) Zwiększenie poziomu GLT1 osłabia wywołane przez sygnał przywrócenie zachowania poszukiwania kokainy u szczurów. J Neurosci 29: 9239-9243.

    1. Schilström B,
    2. Yaka R,
    3. Argilli E,
    4. Suvarna N,
    5. Schumann J,
    6. Chen BT,
    7. Carman M,
    8. Singh V,
    9. Mailliard WS,
    10. Ron D,
    11. i wsp

    . (2006) Kokaina zwiększa prądy za pośrednictwem receptora NMDA w komórkach brzusznej strefy nakrywkowej poprzez redystrybucję receptorów NMDA zależną od receptora dopaminy D5. J Neurosci 26: 8549-8558.

    1. Schmidt HD,
    2. Anderson SM,
    3. Pierce RC

    (2006) Stymulacja receptorów dopaminowych podobnych do D1 lub D2 w skorupie, ale nie w rdzeniu jądra półleżącego przywraca zachowanie poszukiwania szczurów przez kokainę. Eur J Neurosci 23: 219-228.

    1. Schmidt HD,
    2. Słynny KR,
    3. Pierce RC

    (2009) Obwód limbiczny leżący u podstaw poszukiwania kokainy obejmuje PPTg / LDT. Eur J Neurosci 30: 1358-1369.

    1. Schumann J,
    2. Matzner H,
    3. Michaeli A,
    4. Yaka R.

    (2009) Receptory NMDA zawierające NR2A / B pośredniczą w indukowanej kokainą plastyczności synaptycznej w VTA i uczuleniu psychomotorycznym na kokainę. Neurosci Lett 461: 159-162.

    1. Schumann J,
    2. Yaka R.

    (2009) Przedłużone wycofanie się z powtarzającej się niekonsekwentnej ekspozycji na kokainę zwiększa ekspresję receptora NMDA i aktywność ERK w jądrze półleżącym. J Neurosci 29: 6955-6963.

    1. Zobacz RE

    (2009) Antagonizm receptora dopaminy D1 w korze prelimbicznej blokuje przywrócenie poszukiwania heroiny w zwierzęcym modelu nawrotu. Int J Neuropsychopharmacol 12: 431-436.

    1. Zobacz RE,
    2. Kruzich PJ,
    3. Grimm JW

    (2001) Dopamina, ale nie glutaminian, blokada receptora w podstawno-bocznym ciele migdałowatym osłabia warunkową nagrodę w szczurzym modelu nawrotu do zachowania poszukującego kokainy. Psychofarmakologia (Berl) 154: 301-310.

    1. Sepehrizadeh Z,
    2. Bahrololoumi Shapourabadi M,
    3. Ahmadi S,
    4. Hashemi Bozchlou S,
    5. Zarrindast MR,
    6. Sahebgharani M.

    (2008) Zmniejszono AMPA GluR2, ale nie GluR3, ekspresję mRNA w ciele migdałowatym szczura i hipokampie grzbietowym po indukowanym morfiną uczuleniu behawioralnym. Clin Exp Pharmacol Physiol 35: 1321-1330.

    1. Shaham Y,
    2. Erb S,
    3. Stewart J

    (2000a) Nawrót wywołany stresem do poszukiwania heroiny i kokainy u szczurów: przegląd. Brain Res Rev 33: 13-33.

    1. Shaham Y,
    2. Highfield D,
    3. Delfs J,
    4. Leung S,
    5. Stewart J

    (2000b) Klonidyna blokuje wywołane stresem przywrócenie poszukiwania heroiny u szczurów: efekt niezależny od neuronów noradrenergicznych locus coeruleus. Eur J Neurosci 12: 292-302.

    1. Shaham Y,
    2. Stewart J

    (1995) Stres przywraca heroinę u zwierząt bez narkotyków: efekt naśladujący heroinę, a nie wycofanie. Psychofarmakologia (Berl) 119: 334-341.

    1. Shalev U,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Neurobiologia nawrotów w poszukiwaniu heroiny i kokainy: przegląd. Pharmacol Rev 54: 1-42.

    1. Shinonaga Y,
    2. Takada M,
    3. Mizuno N.

    (1994) Organizacja topograficzna rzutów pobocznych od jądra podstawno-bocznego ciała migdałowatego do kory przedczołowej i jądra półleżącego u szczura. Neuroscience 58: 389-397.

    1. Shippenberg TS,
    2. LeFevour A,
    3. Heidbreder C

    (1996) Agoniści receptora κ-opioidowego zapobiegają uczuleniu na uwarunkowane nagradzające działanie kokainy. J Pharmacol Exp Ther 276: 545-554.

    1. Shoaib M,
    2. Benwell ME,
    3. Akbar MT,
    4. Stolerman IP,
    5. DJ Balfour

    (1994) Behawioralne i neurochemiczne adaptacje nikotyny u szczurów: wpływ antagonistów NMDA. Br J Pharmacol 111: 1073-1080.

    1. Sorg BA,
    2. Davidson DL,
    3. Kalivas PW,
    4. Prasad BM

    (1997) Powtarzana codzienna kokaina zmienia później wywołany kokainą wzrost pozakomórkowej dopaminy w środkowej korze przedczołowej. J Pharmacol Exp Ther 281: 54-61.

    1. Sorg BA,
    2. Li N,
    3. Wu WR

    (2001) Aktywacja receptora dopaminowego D1 w przyśrodkowej korze przedczołowej zapobiega ekspresji kokainy. J Pharmacol Exp Ther 297: 501-508.

    1. Steketee JD

    (1998) Wstrzyknięcie SCH 23390 do brzusznej strefy nakrywkowej blokuje rozwój neurochemicznego, ale nie behawioralnego uczulenia na kokainę. Behav Pharmacol 9: 69-76.

    1. Steketee JD,
    2. Walsh TJ

    (2005) Powtarzające się wstrzyknięcia sulpirydu do przyśrodkowej kory przedczołowej wywołują uczulenie na kokainę u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 179: 753-760.

    1. Stephans SE,
    2. Yamamoto BY

    (1995) Wpływ wielokrotnego podawania metamfetaminy na wypływ dopaminy i glutaminianu w korze przedczołowej szczura. brain Res 700: 99-106.

    1. Stewart J

    (1984) Przywrócenie zachowania samopodawającego heroinę i kokainę u szczura poprzez domózgowe podanie morfiny w brzusznej okolicy nakrywki. Pharmacol Biochem Behav 20: 917-923.

    1. Stewart J,
    2. Vezina P

    (1989) Mikroiniekcje Sch-23390 do brzusznej powierzchni nakrywkowej i istoty czarnej pałeczki siateczkowej osłabiają rozwój uczulenia na układowe działanie aktywujące amfetaminy. brain Res 495: 401-406.

    1. Słońce W,
    2. Akins CK,
    3. Mattingly AE,
    4. Rebec GV

    (2005) Jonotropowe receptory glutaminianu w brzusznej okolicy nakrywki regulują zachowanie szukające kokainy u szczurów. Neuropsychopharmacology 30: 2073-2081.

    1. Słońce W,
    2. Rebec GV

    (2003) Inaktywacja brzusznej części podrzędowej lidokainy łagodzi zachowania poszukujące kokainy u szczurów. J Neurosci 23: 10258-10264.

    1. Słońce W,
    2. Rebec GV

    (2005) Rola receptorów kory przedczołowej typu D1 i D2 w zachowaniu szukającym kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 177: 315-323.

    1. Suto N,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe LM,
    4. Kramer MK,
    5. Wright DA,
    6. Vezina P

    (2002) Wcześniejsze narażenie na VTA amfetaminę zwiększa samopodawanie kokainy w ramach progresywnego stosunku w sposób zależny od receptora dopaminy D1. Neuropsychopharmacology 27: 970-979.

    1. Suto N,
    2. Tanabe LM,
    3. Austin JD,
    4. Creekmore E,
    5. Pham CT,
    6. Vezina P

    (2004) Poprzednie narażenie na środki psychostymulujące zwiększa przywrócenie poszukiwania kokainy przez jądro półleżące AMPA. Neuropsychopharmacology 29: 2149-2159.

    1. Takada M,
    2. Campbell KJ,
    3. Moriizumi T,
    4. Hattori T

    (1990) O pochodzeniu unerwienia dopaminergicznego jądra wzgórzowo-komorowego. Neurosci Lett 115: 33-36.

    1. Tanabe LM,
    2. Suto N,
    3. Creekmore E,
    4. Steinmiller CL,
    5. Vezina P

    (2004) Blokada receptorów dopaminowych D2 w VTA wywołuje długotrwałe wzmocnienie działania aktywującego amfetaminę. Behav Pharmacol 15: 387-395.

    1. Tecuapetla F,
    2. Patel JC,
    3. Xenias H,
    4. Angielski D,
    5. Tadros I,
    6. Shah F,
    7. Berlin J,
    8. Deisseroth K,
    9. Rice ME,
    10. Tepper JM,
    11. i wsp

    . (2010) Sygnalizacja glutaminergiczna przez mezolimbiczne neurony dopaminowe w jądrze półleżącym. J Neurosci 30: 7105-7110.

    1. Thomas MJ,
    2. Beurrier C,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2001) Długotrwała depresja jądra półleżącego: neuronalny korelator uczulenia behawioralnego na kokainę. Nat Neurosci 4: 1217-1223.

    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastyczność w mezolimbicznym układzie dopaminowym i uzależnieniu od kokainy. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    1. Torregrossa MM,
    2. Tang XC,
    3. Kalivas PW

    (2008) Projekcja glutaminergiczna z kory przedczołowej do jądra półleżącego jest wymagana dla wywołanych kokainą spadków brzusznego palidalnego GABA. Neurosci Lett 438: 142-145.

    1. Tran-Nguyen LT,
    2. Fuchs RA,
    3. Coffey GP,
    4. Baker DA,
    5. O'Dell LE,
    6. Neisewander JL

    (1998) Zależne od czasu zmiany w zachowaniu w poszukiwaniu kokainy i pozakomórkowe poziomy dopaminy w ciele migdałowatym podczas odstawienia kokainy. Neuropsychopharmacology 19: 48-59.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998) Odrębne zmiany w kwasie chinolinowym szczura prelimbicznej przyśrodkowej kory przedczołowej wpływają na kokainę i MK-801-, ale nie wywołują morfiny i amfetaminy oraz aktywację psychomotoryczną mierzoną za pomocą paradygmatu warunkującego preferencje miejsca. Behav Brain Res 97: 115-127.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (2000) Różnicowe skutki odrębnych zmian w obrębie podobszaru w szczurzej środkowej korze przedczołowej szczura na uczulenie behawioralne indukowane amfetaminą i kokainą. Cereb Cortex 10: 488-498.

    1. Ungless MA,
    2. Argilli E,
    3. Bonci A

    (2010) Wpływ stresu i niechęci na neurony dopaminowe: implikacje dla uzależnienia. Neurosci Biobehav Rev 35: 151-156.

    1. Ungless MA,
    2. Whistler JL,
    3. Malenka RC,
    4. Bonci A

    (2001) Ekspozycja na pojedynczą kokainę in vivo indukuje długotrwałe wzmocnienie neuronów dopaminowych. Natura 411: 583-587.

    1. Van Bockstaele EJ,
    2. Pickel VM

    (1995) Neurony zawierające GABA w brzusznym obszarze nakrywkowym wystają do jądra półleżącego w mózgu szczura. brain Res 682: 215-221.

    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychofarmakologia (Berl) 151: 99-120.

    1. Vezina P

    (1996) D1 Aktywacja receptora dopaminowego jest konieczna do wywołania uczulenia przez amfetaminę w brzusznej okolicy nakrywki. J Neurosci 16: 2411-2420.

    1. Vezina P

    (2004) Uczulenie reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839.

    1. Vezina P,
    2. Giovino AA,
    3. Mądry RA,
    4. Stewart J

    (1989) Specyficzne dla środowiska uwrażliwienie krzyżowe między morfiną i amfetaminą aktywujące lokomotor. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.

    1. Vezina P,
    2. Kalivas PW,
    3. Stewart J

    (1987) Uczulenie występuje na lokomotoryczne działanie morfiny i swoistego agonisty receptora opioidowego mu, DAGO, podawanego wielokrotnie do brzusznego obszaru nakrywkowego, ale nie do jądra półleżącego. brain Res 417: 51-58.

    1. Vezina P,
    2. Leyton M

    (2009) Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczuleń stymulujących u zwierząt i ludzi. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 160 – 168.

    1. Vezina P,
    2. Lorrain DS,
    3. Arnold GM,
    4. Austin JD,
    5. Suto N

    (2002) Uczulenie reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia sprzyja pogoni za amfetaminą. J Neurosci 22: 4654-4662.

    1. Vezina P,
    2. Stewart J

    (1990) Amfetamina podawana do brzusznej strefy nakrywkowej, ale nie do jądra półleżącego uwrażliwia szczury na morfinę układową: brak efektów warunkowych. brain Res 516: 99-106.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2004) Uzależniony ludzki mózg widziany w świetle badań obrazowych: obwodów mózgu i strategii leczenia. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3 – 13.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Może,
    4. Fowler JS,
    5. Wong C,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Swanson JM,
    9. Kalivas P

    (2005) Aktywacja orbitalnej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. J Neurosci 25: 3932-3939.

    1. Wang B,
    2. Luo F,
    3. Zhang WT,
    4. Han JS

    (2000) Napięcie stresu lub narkotyku wywołuje przywrócenie wygaszonej preferencji miejsca warunkowego. Neuroreport 11: 2781-2784.

    1. Wang B,
    2. Shaham Y,
    3. Zitzman D,
    4. Azari S,
    5. Mądry RA,
    6. Ty ZB

    (2005) Doświadczenie z kokainą potwierdza kontrolę glutaminianu śródmózgowia i dopaminy przez czynnik uwalniający kortykotropinę: rola w nawrotach wywołanych stresem w poszukiwaniu leków. J Neurosci 25: 5389-5396.

    1. Wang YC,
    2. Hsiao S

    (2003) Uczulenie na amfetaminę: składniki niesocjacyjne i asocjacyjne. Behav Neurosci 117: 961-969.

    1. White FJ,
    2. Wang RY

    (1984) Dowody elektrofizjologiczne dla nadwrażliwości na autoreceptor dopaminy A10 po przewlekłym leczeniu d-amfetaminą. brain Res 309: 283-292.

    1. White FJ,
    2. Hu HT,
    3. Henry DJ,
    4. Zhang XF

    (1995a) Zmiany neurofizjologiczne w układzie dopaminowym mezokortykolimbicznym z powtarzanym podawaniem kokainy, w The Neurobiology of Cocaine: Cellular and Molecular Mechanisms (Hammer RP Jr. ed) str. 99 – 119, CRC Press, New York.

    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995b) Powtarzane podawanie kokainy lub amfetaminy zmienia odpowiedzi neuronalne na glutaminian w układzie dopaminowym mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2004) Kokaina zwiększa przyśrodkowy przedczołowy nadmiar glutaminianu korowego u szczurów uczulonych na kokainę: badanie przebiegu czasowego. Eur J Neurosci 20: 1639-1646.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2005) Czasowe skutki powtarzanego podawania kokainy na przenoszenie dopaminy w przyśrodkowej korze przedczołowej. Neuropharmacology 48: 51-61.

    1. Wolf ME,
    2. Dahlin SL,
    3. Hu XT,
    4. Xue CJ,
    5. Biały K

    (1995) Wpływ zmian kory przedczołowej, ciała migdałowatego lub fornixu na uczulenie behawioralne na amfetaminę: porównanie z Nantagoniści metylo-d-asparaginianu. Neuroscience 69: 417-439.

    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1998) Amfetamina i D1 agoniści receptora dopaminy wywołują dwufazowy wpływ na wypływ glutaminianu w brzusznej okolicy nakrywkowej szczura: modyfikacja przez powtarzane podawanie amfetaminy. J. Neurochem 70: 198-209.

    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1999) Wypływowi glutaminianu wywołanemu amfetaminą w brzusznej okolicy nakrywkowej szczura zapobiega MK-801, SCH 23390 i zmiany w kwasie ibotenowym kory przedczołowej. J. Neurochem 73: 1529-1538.

    1. Wu WR,
    2. Li N,
    3. Sorg BA

    (2003) Przedłużone działanie powtarzającej się kokainy na odpowiedź na dopaminę przyśrodkowej kory przedczołowej na kokainę i stresujące wyzwanie drapieżnego zapachu u szczurów. brain Res 991: 232-239.

    1. Xi ZX,
    2. Ramamoorthy S,
    3. Baker DA,
    4. Shen H,
    5. Samuvel DJ,
    6. Kalivas PW

    (2002) Modulacja metabolotropowego receptora glutaminianu grupy II przez przewlekłą kokainę. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    1. Xie X,
    2. Ramirez DR,
    3. Lasseter HC,
    4. Fuchs RA

    (2010) Wpływ antagonizmu mGluR1 w hipokampie grzbietowym na wywołane kontekstem lekowym przywrócenie zachowania poszukiwania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 208: 1-11.

    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009a) Wpływ powtarzanej ekspozycji na kokainę na funkcję metabotropowego receptora glutaminianu grupy II w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura: badania behawioralne i neurochemiczne. Psychofarmakologia (Berl) 203: 501-510.

    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009b) Wpływ powtarzanej ekspozycji na kokainę na funkcję metabotropowego receptora glutaminianu grupy II w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura: badania behawioralne i neurochemiczne. Psychofarmakologia (Berl) 203: 501-510.

    1. Yamaguchi M,
    2. Suzuki T,
    3. Abe S,
    4. Hori T,
    5. Kurita H,
    6. Asada T,
    7. Okado N,
    8. Arai H.

    (2002) Powtarzane podawanie kokainy w różny sposób wpływa na mRNA podjednostki receptora NMDA (NR1, NR2A-C) w mózgu szczura. Synapse 46: 157-169.

    1. Młoda płyta CD,
    2. Deutch AY

    (1998) Wpływ uszkodzeń jąder jąder wzgórzowych na indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną i uczulenie. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

    1. Zapata A,
    2. Chefer VI,
    3. Ator R,
    4. Shippenberg TS,
    5. Rocha BA

    (2003) Uczulenie behawioralne i zwiększona odpowiedź dopaminy w jądrze półleżącym po dożylnym podaniu kokainy samemu myszom. Eur J Neurosci 17: 590-596.

    1. Zapata A,
    2. Gonzales RA,
    3. Shippenberg TS

    (2006) Powtarzające się zatrucie etanolem wywołuje uczulenie behawioralne przy braku uczulonej odpowiedzi dopaminy na półleżących u myszy C57BL / 6J i DBA / 2J. Neuropsychopharmacology 31: 396-405.

    1. Zhang X,
    2. Lee TH,
    3. Davidson C,
    4. Łazarz C,
    5. Wetsel WC,
    6. Ellinwood EH

    (2007) Odwrócenie indukowanego kokainą uczulenia behawioralnego i związana z tym fosforylacja podjednostek NR2B i GluR1 receptorów NMDA i AMPA. Neuropsychopharmacology 32: 377-387.

    1. Zhang XF,
    2. Hu XT,
    3. White FJ,
    4. Wolf ME

    (1997) Zwiększona reakcja neuronów dopaminowych brzusznej strefy nakrywkowej na glutaminian po wielokrotnym podawaniu kokainy lub amfetaminy jest przejściowa i selektywnie obejmuje receptory AMPA. J Pharmacol Exp Ther 281: 699-706.

    1. Zhou W,
    2. Kalivas PW

    (2008) N-acetylocysteina zmniejsza reakcję wymierania i powoduje trwałe zmniejszenie poszukiwania leków wywołanych przez cue i heroinę. Biol Psychiatry 63: 338-340.

 

artykuły cytujące ten artykuł

  • Leczenie pobudzające w przypadku zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i ryzyko wystąpienia zaburzeń związanych z używaniem substancji Br. J. Psychiatria Sierpień 1, 2013 203: 112-119
  • Uczulenie lokomotoryczne na etanol osłabia zależną od receptora NMDA plastyczność synaptyczną w jądrze Accumbens i zwiększa samorządność etanolu J. Neurosci. Marzec 13, 2013 33: 4834-4842
  • Badanie neuroanatomicznych substratów poszukujących nagrody po długotrwałej abstynencji u myszy J. Physiol. Maj 15, 2012 590: 2427-2442