Ułatwienie zachowania seksualnego i zwiększony wypływ dopaminy w jądrze półleżącym samców szczurów po uczuleniu behawioralnym wywołanym D-amfetaminą (1999)

UWAGA - zawiera kilka wykresów.

J Neurosci. 1999 Jan 1;19(1):456-63.

Fiorino DF1, Phillips AG.

PEŁNY TEKST - PDF

Abstrakcyjny

Behawioralnemu uczuleniu wywołanemu przez powtarzane i przerywane podawanie psychostymulantów, takich jak kokaina i D-amfetamina, towarzyszy wzmocniona funkcja obwodów limbiczno-motorycznych, które są zaangażowane w generowanie motywowanych zachowań. W niniejszym badaniu mikrodializy badano wpływ uczulenia wywołanego D-amfetaminą na wypływ dopaminy (DA) w jądrze półleżącym (NAC) samców szczurów podczas zachowań seksualnych. Samcom szczurów podawano jedną iniekcję D-amfetaminy (1.5 mg / kg, dootrzewnowo) lub solankę co drugi dzień, w sumie 10 zastrzyków. Trzy tygodnie po przerwaniu leczenia, szczury badano pod kątem zachowań seksualnych podczas testu, w którym przeprowadzono mikrodializę. Wystąpił zwiększony wypływ DA u szczurów uczulonych na D-amfetaminę NAC w porównaniu ze szczurami kontrolnymi niewrażliwymi, gdy za przesiewem obecna była wrażliwa samica (35 vs 17%). Uczulone szczury wykazywały ułatwione zachowania seksualne po usunięciu ekranu, na co wskazywało znacznie krótsze opóźnienie wzrostu i ogólny wzrost ilości zachowań kopulacyjnych. Chociaż podczas kopulacji wystąpił znaczny wzrost stężeń NAC DA w stosunku do wartości wyjściowej zarówno u uczulonych, jak i nie uczulonych szczurów, nastąpił większy wzrost wypływu DA w NAC uczulonych szczurów podczas pierwszych 10 minut kopulacyjnych próbek (60 vs 37%). Wyniki te pokazują, że behawioralne uczulenie spowodowane wielokrotnym podawaniem psychostymulantów może „uczulić krzyżowo” na naturalne zachowanie, takie jak seks, oraz że zwiększone uwalnianie NAC DA może przyczynić się do ułatwienia apetytywnych i konsumujących aspektów tego zachowania.

Wcześniejsza ekspozycja na psychostymulanty, takie jak d-amfetamina, może skutkować zwiększoną reakcją behawioralną na lek, zjawisko znane jako uczulenie behawioralne. Rozwój i ekspresja uczulenia behawioralnego zbiega się ze zmianami funkcjonalnymi w obwodach limbiczno-motorycznych (Robinson i Berridge, 1993; Self and Nestler, 1995; Pierce i Kalivas, 1997). Obwody te odgrywają integralną rolę w wyrażaniu zachowań motywowanych lub nagradzanych (Phillips i wsp., 1991; Kalivas i wsp., 1993; Robbins i Everitt, 1996). Od pewnego czasu wysuwano hipotezę, że te same mechanizmy neuronalne, które pośredniczą w reakcji na uzależniające leki, zachowania seksualne i zachowania żywieniowe, są funkcjonalnie powiązane (Robinson i Berridge, 1993; Pierce i Kalivas, 1997).

Chociaż ekspresja uczulenia behawioralnego na psychostymulanty wydaje się być wynikiem złożonych zmian, które obejmują wiele neuroprzekaźników i jąder, wiele badań donosi o wzmocnieniu funkcji w mezolimbicznym systemie dopaminy (DA) (Robinson i Berridge, 1993; Self and Nestler, 1995; Pierce i Kalivas, 1997). Rzeczywiście, zwiększone uwalnianie DA w jądrze półleżącym (NAC), obszarze końcowym mezolimbicznych neuronów dopaminergicznych, jest jednym z najbardziej spójnych wyników związanych z długoterminowym wyrażaniem uczulenia behawioralnego (Robinson i Becker, 1986; Paulson i Robinson, 1995; Pierce i Kalivas, 1997; ale zobacz Kuczenski i in., 1997).

Mezolimbiczny DA odgrywa ważną rolę jako modulator złożonych procesów wynagradzania, które organizują zmotywowane zachowania, takie jak picie, karmienie i seks, poprzez ocenę istotnych bodźców środowiskowych (Blackburn i wsp., 1992; Kalivas i wsp., 1993; Kiyatkin, 1995; Salamone, 1996). Motywacyjna teoria uzależnienia od narkotyków sugeruje, że wielokrotne podawanie narkotyków powoduje, że ten szlak DA staje się nadwrażliwy, a tym samym zwiększa swoją funkcję przypisywania bodźca stymulującego sygnałom związanym z nagrodą (Robinson i Berridge, 1993). Niedawno wykazaliśmy, że uczulenie behawioralne na psychostymulanty może również wzmocnić właściwości motywacyjne naturalnej nagrody (Fiorino i Phillips, 1995).

Powszechnie wiadomo, że właściwości motywacyjne samicy podatnej na seks mają kluczowe znaczenie dla zachowań seksualnych u niedoświadczonych samców szczurów (Plaża, 1941; Madlafousek i Hlinak, 1983). Wiadomo, że dopamina mezolimbiczna odgrywa ważną rolę wspomagającą w kopulacji (Everitt, 1990; Pfaus i Phillips, 1991; Mas, 1995; Melis i Argiolas, 1995), a szereg badań mikrodializy donosi o zwiększonym wypływie NAC DA związanym z apetytywnymi / motywacyjnymi i konsumującymi składnikami zachowań seksualnych u samców szczurów (Damsma i wsp., 1992;Wenkstern i wsp., 1993; Mas, 1995; Fiorino i in., 1997a). W naszym początkowym badaniu wcześniejsze narażenie na d-amfetaminę ułatwiało zachowanie seksualne u niedoświadczonych płciowo samców szczurów (Fiorino i Phillips, 1995). Biorąc pod uwagę hipotezę, że to ułatwienie zachowania seksualnego odbywa się za pośrednictwem zwiększonego uwalniania NAC DA, w niniejszym badaniu wykorzystano mikrodializę w celu określenia, czy wzrost pozakomórkowego stężenia NAC DA jest zwiększony podczas zachowań seksualnych u niedoświadczonych płciowo samców szczurów uczulonych tod-amfetaminą. Następnie podano prowokację d-amfetaminą w celu zapewnienia niezależnego potwierdzenia, że ​​zwiększony wypływ NAC DA jest oczywisty u szczurów uczulonych na d-amfetaminę.

MATERIAŁY I METODY

Następujące eksperymenty przeprowadzono zgodnie ze standardami Canadian Council on Animal Care.

Przedmioty. Samce szczurów Sprague Dawley (225-250 gm) otrzymano z University of British Columbia Animal Care Centre i umieszczono osobno w plastikowych klatkach. Pokój kolonii był utrzymywany w odwrotnym cyklu światło / ciemność (światła wyłączone 7 AM do 7 PM). Samice szczurów Long-Evans (Charles River Canada, St. Constant, Quebec, Kanada) trzymano w oddzielnym pomieszczeniu kolonii w tym samym odwrotnym cyklu światło / ciemność. Temperatura otoczenia wynosiła ∼20 ° C, a szczury miały ad libitum dostęp do żywności i wody. Testowanie nastąpiło w środkowej trzeciej ciemnego cyklu.

Operacja. Samice szczurów poddano obustronnemu wycięciu jajników pod znieczuleniem gazowym halotanem (Fluothane; Ayerst Laboratories) co najmniej 4 tygodnie przed badaniem. Zdolność seksualną u samic bodźców indukowano przez podskórne wstrzyknięcia odpowiednio benzoesanu estradiolu (10 μg) i progesteronu (500 μg), 48 i 4 hr przed każdą sesją testową. Wszystkie kobiety były doświadczone seksualnie przed rozpoczęciem badań zachowań seksualnych.

Samce szczurów dla każdego doświadczenia znieczulono chlorowodorkiem ketaminy (100 mg / kg, ip) i ksylazyną (10 mg / kg, ip) przed zabiegiem stereotaktycznym. Kaniule prowadzące sondy do mikrodializy (miernik 19) wszczepiono na NAC (współrzędne z bregma: przednia, + 1.7 mm; przyśrodkowa, -1.1 mm; i brzuszna, -1.0 mm od opony twardej; płaska czaszka) i przymocowano do czaszki za pomocą zębów śruby akrylowe i jubilerskie. „Końcówka treningowa” z drutu mierniczego 19 została umocowana na czubku czaszki za kaniulami prowadzącymi.

Aparat. Testy przeprowadzono w komorach (48 × 24 × 35 cm) podzielonych na dwie części przez wyjmowaną przezroczystą przegrodę z pleksiglasu (32 cm), tworząc dwie alejki o szerokości 12 cm wzdłuż długości. Szczury mogły poruszać się swobodnie pomiędzy każdą stroną na obu końcach komory. Przedsionek (24 × 8 × 16 cm), który był używany do trzymania rui żeńskiej, znajdował się na jednym końcu aparatu i oddzielony od głównego korpusu komory siatką drucianą. Emitery / detektory fotobeamów w podczerwieni pozwalały na automatyczne monitorowanie liczby zliczeń aktywności (ruchów z jednej strony partycji na drugą) przez komputer (szybkość skanowania 2 Hz). Komory były czyszczone rozcieńczonym roztworem Windex pomiędzy testami behawioralnymi, aby zminimalizować wpływ resztkowych zapachów szczura.

Indukcja uczulenia behawioralnego. Iniekcje podawano w tej samej komorze, która była używana do testowania zachowań seksualnych (patrz poniżej) w każdym eksperymencie. W każdym eksperymencie samce szczurów przydzielano losowo do powtarzających się grup d-amfetaminowych (AMPH) lub kontrolnych soli fizjologicznej (CONT). Na początku każdego testu aktywności stalową cewkę, która została przymocowana do obrotowego zbiornika (Instech, 375 sec) zamontowanego na górze komory testowej, przymocowano do stanowiska treningowego za pomocą kołnierza prowadzącego sondy do mikrodializy (patrz Fiorino i wsp., 1993 dla szczegółów). W ten sposób szczury przyzwyczaiły się do aparatury niezbędnej do mikrodializy. Szczury umieszczano w komorach testowych i po okresie przyzwyczajania 30 min podawano dootrzewnowe zastrzyki siarczanu d-amfetaminy (1.5 mg / kg; Smith-Kline Beecham, Oakville, ON) lub nośnika soli fizjologicznej (1 ml / kg; Baxter Corporation , Toronto, Ontario, Kanada). Dwie godziny po wstrzyknięciu szczury wróciły do ​​swoich klatek domowych. Zastrzyki podawano raz na 2 d w celu całkowitego wstrzyknięcia 10. Zliczenia aktywności zbierano w pojemnikach 10 min, a znaczący wzrost od pierwszego do dziesiątego testu wzięto jako dowód na uczulenie behawioralne.

Testy zachowań seksualnych. Przed przeprowadzeniem badania mikrodializy przeprowadzono eksperyment behawioralny (eksperyment 1) na oddzielnych grupach szczurów (n = 10, obie grupy), aby potwierdzić ułatwienie zachowania seksualnego po uwrażliwieniu na amfetaminę, w ramach ograniczeń procedury mikrodializy. Jak wspomniano powyżej, wszystkie szczury przyzwyczajano do cewki, która łączyła zespół głowicy z obrotowym płynem, podczas testów 10 aktywności lokomotorycznej. Dwadzieścia jeden dni po ostatnim wstrzyknięciu d-amfetaminy lub soli fizjologicznej, seksualnie naiwne szczury w grupach AMPH i CONT badano pod kątem zachowań seksualnych. Eksperyment składał się z okresu linii podstawowej 60 min w komorze nierównomiernej, po czym szczur szczura płci żeńskiej umieszczono w przedsionku, który oddzielono od głównej komory testowej siatką drucianą. Po 10 min, ekran został usunięty, umożliwiając kopulację, aby przejść do 30 min. Samicę następnie usunięto, a samiec szczur pozostał w komorze przez dodatkowy okres postopopulacji 60 min. Zachowania seksualne były nagrywane na wideo, a następnie komputer i odpowiednie oprogramowanie (dzięki uprzejmości Sonoko Ogawa, Rockefeller University) były używane do rejestrowania standardowych miar zachowania seksualnego: (1) częstotliwość montażu (MF), (2) częstotliwość intromisyjna (IF), (3) częstotliwość wytrysku (EF), (4) mocowanie i (5) opóźnienia intromizacji [ML i IL; czas (s) od prezentacji kobiety do pierwszego montażu lub intromisji], (6) opóźnienie wytrysku [EL; czas (s) od pierwszej intromisji do pierwszej ejakulacji], (7) liczba intromisji do pierwszego wytrysku (IE1), (8) interwał postejakulacyjny [PEI; czas (s) od pierwszej ejakulacji do następnej intromisji], (9) interintromission interval (III; EL / IE1) i (10) stosunek intromisji (IR; IF / (MF + IF)). Kryteria dla wierzchowców i intromisji są opisane wSachs and Barfield (1976).

Mikrodializa. Szczury (n = 10, obie grupy) wszczepiono sondom do mikrodializy 12 – 18 hr przed eksperymentem 2 i umieszczono w komorze testowej z ad libitumdostęp do żywności i wody. Rano w dniu eksperymentu próbki mikrodializy zbierano co 10 min. Eksperyment składał się z pięciu faz: (1) linia bazowa (co najmniej 60 min); (2) runa kobieta za ekranem (10 min); (3) kopulacja z rui samicą (30 min); (4) przedział populacyjny (60 min), po którym szczurom wstrzyknięto d-amfetaminę (1.5 mg / kg, ip); i (5) okres po wstrzyknięciu (120 min). Zachowania seksualne nagrywano i analizowano zgodnie z opisem w eksperymencie 1.

Procedury mikrodializy i charakterystyki sondy zostały wcześniej opisane (Fiorino i in., 1997a). Stężenia analitów mikrodializatu, które zawierały DA i jego metabolity, kwas dihydroksyfenylooctowy (DOPAC) i kwas homowanilinowy (HVA), oceniano metodami elektrochemicznej detekcji HPLC (Fiorino i in., 1997a). Przeprowadzono typowe odzyskiwanie sondy in vitro i w temperaturze pokojowej wynosiły: dla DA, 20.0 ± 0.9%; DOPAC, 15.2 ± 0.9%; i HVA, 14.2 ± 0.6%.

Po doświadczeniu mikrodializy zwierzętom podano przedawkowanie hydratu chloralu i perfundowano dosercowo solą fizjologiczną i formaliną (4%). Zamrożone mózgi pocięto na plastry, a skrawki koronalne zabarwiono fioletem krezylowym, aby określić umiejscowienie sond mikrodializacyjnych. Szczury z umieszczeniem sondy w NAC w eksperymencie 2 zastosowano do analiz behawioralnych i neurochemicznych.

Statystyki.Liczby aktywności i miary zachowania seksualnego oceniano za pomocą ANOVA. Po uzyskaniu znaczącego efektu głównego dokonano porównań między grupami przy użyciu prostych analiz efektów głównych. W ramach grup post hoc Porównanie całkowitej liczby aktywności wykorzystało test Newmana-Keulsa. Dane neurochemiczne analizowano w ten sam sposób, z wyjątkiem tego, że test Dunnetta wykorzystano do porównań wewnątrz grupy ze środków kontrolnych.

Osobna analiza statystyczna danych dotyczących zachowań seksualnych posłużyła się wykresami Kaplana-Meiera zarówno ML, jak i IL, które oceniono za pomocą analiz przeżycia (Bloch i in., 1993; Liu i wsp., 1997). Opóźnienia w montażu i intromitacji oraz odsetek osób wykazujących te zachowania są miarami motywacyjnych składników zachowań seksualnych. Oba te pomiary są używane w wykresach Kaplana-Meiera, generowanych przez wykreślenie opóźnień względem odsetka szczurów, które wykazały zachowanie w teście. Ta procedura ma tę dodatkową zaletę, że dane od osób, które nie zdołały się zamontować lub intromitować, nie zostały pominięte ani nie zostały podane dowolne wartości.

Analizy przeprowadzono za pomocą pakietów statystycznych SPSS i Statistica.

WYNIKI

Eksperyment 1: wpływ uczulenia na d-amfetaminę na zachowania seksualne samców szczura

Aktywność lokomotoryczna

Szczury w grupie AMPH wykazywały postępujące zwiększenie indukowanej amfetaminą aktywności indukującej podczas wstrzyknięć 10 (ryc. 1 A). Nastąpił znaczny wzrost całkowitej liczby zliczeń aktywności we wstrzyknięciach w grupie AMPH (Newman – Keuls; p<0.01), co wskazuje na behawioralne uczulenie na amfetaminę.

Rys.. 1. 

A, B, Wpływ powtarzanych zastrzyków d-amfetaminy lub soli fizjologicznej na zliczanie aktywności nagromadzonych w 2 hr po wstrzyknięciu w eksperymencie 1 (A) i eksperyment 2 (B). Dane są przedstawiane jako średnie (± SEM) zliczenia aktywności. W obu eksperymentach zaobserwowano znaczącą interakcję między liczbą grup i liczby iniekcji: eksperyment 1, F(1,16) = 5.60,p <0.05; eksperyment 2,F(1,18) = 12.44, p <0.01. Porównania międzygrupowe, ***p <0.001, przy użyciu prostej analizy efektów głównych. Porównania wewnątrzgrupowe, †p <0.01, ‡p <0.001, używając Newmana – Keulsa post hoc test.

Zachowania seksualne

Stół 1 podsumowuje miary zachowań seksualnych w eksperymencie 1. Było ułatwienie zachowań seksualnych w AMPH (n = 10) grupa względem CONT (n = 10) grupa, na co wskazują znacznie krótsze opóźnienia do zamontowania (F (1,14) = 4.80;p <0.05) i intromit (F (1,14)= 5.92; p <0.05). Analizy przeżycia krzywych Kaplana-Meiera dla opóźnienia montażu (ryc.2 A, lewy panel) i opóźnienie intromisji (ryc.2 A, prawy panel) potwierdziło ułatwienie zachowania u szczurów leczonych AMPH (statystyka rang Log = 9.43, p = 0.0021; Statystyka pozycji dziennika = 10.48,p = 0.0012, odpowiednio).

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 1. 

Miary zachowań seksualnych z eksperymentów 1 i 2

Rys.. 2. 

Wpływ wstępnej obróbki d-amfetaminą lub solą fizjologiczną na opóźnienia w celu zamontowania i zablokowania. A, Krzywa Kaplana – Meiera dla opóźnienia montażu (lewy panel) i opóźnienie intromisji (prawy panel) w eksperymencie 1. Niezależne analizy przeżycia wykazały istotną różnicę między uczulonymi (AMPH) i niesensytyzowanymi (CONT) szczurami w odniesieniu do opóźnienia montażu (statystyka rang Log = 9.43; p = 0.0021) i opóźnienie intromisji (statystyka rang Log = 10.48; p = B, Krzywa Kaplana – Meiera dla opóźnienia montażu (lewy panel) i opóźnienie intromisji (prawy panel) w eksperymencie 2. Niezależne analizy przeżycia wykazały istotną różnicę między uczulonymi (AMPH) i niesensytyzowanymi (CONT) szczurami w odniesieniu do opóźnienia montażu (statystyka rang Log = 6.12; p = 0.0134) i opóźnienie intromisji (statystyka rang Log = 4.38;p =

Nastąpił ogólny wzrost ilości zachowań seksualnych spowodowanych wcześniejszą ekspozycją na d-amfetaminę, na co wskazuje znacznie większa liczba intromincji (F (1,16) = 5.89; p <0.05) i wytrysk (F (1,16) = 6.37; p<0.05) przez 30 minutowy okres kopulacji w porównaniu z grupą CONT. Jednak inne środki z pierwszej serii wytrysków po zainicjowaniu kopulacji, takie jak EL, PEI, IE1, III i IR, nie różniły się między grupami.

Eksperyment 2: wypływ dopaminy w NAC i zachowanie seksualne uwrażliwienie wywołane przez afterd-amfetaminę

Aktywność lokomotoryczna

Powtarzane podawanie d-amfetaminy ponownie wywołało uczulenie behawioralne u szczurów AMPH (ryc.1 B). Szczury w grupie AMPH wykazywały uczuloną odpowiedź behawioralną na d-amfetaminę, na co wskazuje znaczny wzrost całkowitej liczby zliczeń aktywności od iniekcji 1 do iniekcji 10 (Newman-Keuls; p < 0.05).

Zachowania seksualne

Miary zachowań seksualnych w eksperymencie 2 (n = 8, obie grupy) są pokazane w tabeli 1. Chociaż grupa AMPH wykazywała krótsze opóźnienia do zamontowania i włamania, pomiary te nie różniły się znacząco od tych w grupie CONT. Jednak analizy przeżycia krzywych Kaplana-Meiera dla ML i IL (patrz ryc. 4 A) ujawniło znaczące wzmocnienie zachowań seksualnych u szczurów AMPH (statystyka ranków Log = 6.12,p = 0.0134; Statystyka Rank Logu = 4.38,p = 0.0364, odpowiednio). Grupa AMPH osiągnęła również więcej ejakulacji w okresie kopulacyjnym 30 min niż grupa CONT (F (1,14) = 5.56; p <0.03). Ogólnie, szczury w eksperymencie 2 wykazywały bardziej biegły poziom zachowań seksualnych niż szczury w eksperymencie 1, w odniesieniu do latencji w osiadaniu, ściskaniu i ejakulacji, a także ogólnej ilości kopulacji.

Neurochemia zachowań seksualnych

Poprzednie narażenie na d-amfetaminę nie zmieniało podstawowych stężeń DA, DOPAC lub HVA (tabela2). Nastąpiła ogólna zmiana wypływu NAC DA związana z zachowaniem seksualnym (ryc.3). Konkretnie, stężenia DA u szczurów AMPH były znacząco podwyższone w stosunku do wartości wyjściowej we wszystkich fazach sesji testowej, w tym w okresie, gdy samica była obecna za ekranem, podczas kopulacji oraz w okresie 20 min po jej usunięciu. Przeciwnie, znaczny wzrost stężeń DA u szczurów CONT był ograniczony do próbek związanych z kopulacją. W odniesieniu do różnych faz testu, prezentacja samicy chłonnej za ekranem (Scr; czas = 20 min) spowodowała znaczny wzrost stężeń DA NAC z wartości wyjściowych w grupie AMPH (+ 35%; p <0.01), ale nie w grupie CONT (+ 17%). Nastąpił dalszy wzrost wypływu DA podczas kopulacji w obu grupach. U szczurów z AMPH DA osiągnął maksymalne stężenia podczas pierwszej próbki kopulacyjnej (czas = 30 min; + 60%), a NAC DA pozostawał podwyższony przez 20 min po usunięciu samicy. Maksymalne stężenia DA w grupie CONT wystąpiły w drugiej 10 min kopulacyjnej próbce (czas = 40 min; + 47%).

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 2. 

Średnie podstawowe stężenia analitów odpowiadające wartości wyjściowej 100%

Rys.. 3. 

Zmiany w jądrze półleżącym wypływają z dopaminy (wykres liniowy) podczas linii bazowej (Bas), podczas gdy otwarta kobieta była obecna za ekranem (SCR), podczas kopulacji i po kopulacji dla szczurów CONT i AMPH. Wykresy słupkowe pokaż liczbę wierzchowców plus intromisje (górny wykres słupkowy) i wytrysków (dolny pasek wykresu) wyświetlane dla każdej grupy podczas trzech próbek 10 min. *p <0.05; **p <0.01 przy zastosowaniu prostej analizy efektów głównych. Wewnątrz grupy Newman – Keuls post hoc testy wykazały istotne (p <0.05) wzrost stężenia DA w jądrze półleżącym w stosunku do wartości wyjściowej u szczurów AMPH (czas = 20–50 min) i CONT (czas = 30–50 min).

Wzrost NAC DA w grupie AMPH był znacznie większy niż wzrost uzyskany z grupy CONT, zarówno gdy kobieta była za ekranem (czas = 20 min) (F (1,182)= 4.76; p <0.05) i podczas pierwszych 10 min kopulacji (czas = 30 min) (F (1,182) = 6.32; p <0.05). Znaczące zwiększenie wypływu NAC DA w grupie AMPH (czas = 30 min) zbiegło się w czasie ze zwiększeniem liczby montaży i intromisji (F (1,28) = 18.56; p <0.01) i wytrysk (F (1,18) = 5.09; p<0.05) w stosunku do grupy CONT.

Stężenia pozakomórkowe DOPAC i HVA również wzrosły po kopulacji (ryc. 4). Znaczący wzrost stężeń DOPAC w stosunku do wartości wyjściowych wystąpił podczas pierwszego okresu kopulacyjnego w obu grupach i pozostał znacząco podwyższony dla 70 min po wstrzyknięciu u szczurów CONT (maksimum, czas = 40 min; + 40%) i 60 min po wstrzyknięciu u szczurów AMPH (maksimum, czas = 40 min; + 55%). Wzrost stężenia HVA od wartości wyjściowej osiągnął istotność statystyczną w pierwszym okresie kopulacji 10 min dla grupy AMPH (maksimum, czas = 60 min; + 50%) i pozostał znacząco podwyższony dla 30 min po kopulacji. Jednak stężenia HVA u szczurów AMPH były nadal podwyższone tuż przed prowokacją d-amfetaminą (+ 28%). Stężenia HVA u szczurów CONT były znacząco podwyższone od ostatniego okresu kopulacyjnego 10 min (czas = 50 min) aż do wstrzyknięcia d-amfetaminy (czas = 110 min) i osiągnęły maksymalny wzrost + 49% (czas = 70 min). Nie było statystycznej różnicy w stężeniach metabolitów między grupami w żadnym punkcie doświadczenia.

Rys.. 4. 

Zmiany w DOPAC (Górny panel) i HVA (dolny panel) stężenia w jądrze półleżącym podczas linii podstawowej (Bas), podczas gdy otwarta kobieta była obecna za ekranem (SCR), podczas kopulacji i po kopulacji. W ramach grupy Newman – Keulspost hoc testy wykazały istotne (p <0.05) wzrost stężenia metabolitów w jądrze półleżącym w stosunku do wartości wyjściowych w AMPH (DOPAC, czas = 30–80 min; HVA, czas = 30–90 min) i CONT (DOPAC, czas = 30–90 min; HVA, czas = 50– 100 min) szczurów.

Zachowanie i neurochemia po wyzwaniu ad-amfetaminowym

Podawanie układowe d-amfetaminy (1.5 mg / kg) spowodowało uczuloną odpowiedź behawioralną i neurochemiczną grupy AMPH względem grupy CONT (ryc.5). ANOVA z powtarzanymi pomiarami zliczania aktywności ujawniła istotny wpływ grupy (F (14,196) = 28.50; p <0.01). Wzrost zliczeń aktywności po podaniu d-amfetaminy utrzymywał się przez 2 godziny po wstrzyknięciu w obu grupach w stosunku do wartości wyjściowej, zgodnie z oceną Newmana – Keulsa post hoctesty. Grupa AMPH wykazywała znacznie większą liczbę zliczeń aktywności niż grupa CONT w pierwszym 30 min po wstrzyknięciu leku i w odniesieniu do całkowitej liczby zliczeń po wstrzyknięciu (413.5 ± 37.7 vs 303.6 ± 37.8) (F (1,14) = 4.84; p < 0.05).

Rys.. 5. 

Zmiany w jądrze odkładają wypływ dopaminy w odpowiedzi na prowokację d-amfetaminą (1.5 mg / kg, ip). *p <0.05; **p <0.01 przy zastosowaniu prostej analizy efektów głównych. Stężenia dopaminy i wskaźniki aktywności pozostawały podwyższone przez 2 godziny po wstrzyknięciu w stosunku do wartości wyjściowej (Bas) w obu grupach.

Wystąpił jednoczesny wzrost pozakomórkowego DA NAC po wstrzyknięciu w grupach CONT i AMPH (F (14,196)= 39.16; p <0.01), a wzrost obserwowany w grupie AMPH był istotnie większy niż w grupie CONT w pierwszych 40 minutach po wstrzyknięciu (ryc. 5, Górny panel). Oba metabolity DA zmniejszyły się po wstrzyknięciu w grupach CONT i AMPH. Podawanie układowe d-amfetaminy spowodowało znaczące zmniejszenie wypływu DOPAC 10 min po wstrzyknięciu, osiągając minimalne stężenie 48% w grupie CONT i 44% w grupie AMPH (czas = 50 min, obie grupy). Maksymalny spadek stężeń HVA był opóźniony, osiągając znacząco obniżone wartości 40 i 50 min po wstrzyknięciu odpowiednio u szczurów CONT (minimum, czas = 80 min; 82%) i AMPH (minimum, czas = 100 min; 83%). Nie było różnic między grupami w stężeniach metabolitów DA w żadnym punkcie po podaniu d-amfetaminy.

Różne zmiany w pozakomórkowych stężeniach metabolitów DA NAC w odpowiedzi na zachęty seksualne i podawanie amfetaminy (odpowiednio, wzrost i spadek) w okresie, gdy niezmiennie zwiększał się wypływ DA, po raz kolejny podkreśla nieodłączne problemy związane z wnioskowaniem o przeniesieniu DA przez zmiany w Wypływ metabolitu DA (Fiorino i in., 1997a;O'Neill i in., 1998).

Histologia

Druty sondy do mikrodializy znaleziono zarówno w obszarach skorupy, jak i rdzenia NAC w zakresie rozciągającym się od + 1.60 do + 2.20 mm od bregmy (ryc. 6).

Rys.. 6. 

Lokalizacja sond mikrodializacyjnych w jądrze półleżącym szczurów użytych w eksperymencie 2. Pionowe czarne linie odpowiadają lokalizacji aktywnego obszaru włókien sond mikrodializacyjnych. Ze względu na przejrzystość rozmieszczenie sond szczurów CONT jest wyświetlane na stronie lewo, a te szczurów AMPH są pokazane na prawo. Koronalne sekcje mózgu przerysowano z Paxinos i Watson (1997).

DYSKUSJA

Powtarzające się i sporadyczne narażenie na d-amfetaminę, wystarczające do wywołania uczulenia behawioralnego, ułatwiło zachowanie seksualne u niedoświadczonych płciowo samców szczurów, potwierdzając w ten sposób nasze wcześniejsze obserwacje (Fiorino i Phillips, 1995). Ten efekt powtórzono ponownie w eksperymencie mikrodializy, który wyraźnie pokazał, że wzmożone zachowanie seksualne było skorelowane ze zwiększonym wypływem NAC DA. Wyniki obecnych eksperymentów nie tylko zapewniają wsparcie dla roli mezolimbicznego DA w motywowanym zachowaniu, ale potwierdzają hipotezę, że zmiany w obwodach limbiczno-motorycznych, w szczególności w mezolimbicznych szlakach dopaminergicznych, przyczyniają się do uwrażliwionego zachowania w odpowiedzi zarówno na podawanie psychostymulantów, jak i naturalne zachęty.

Wcześniejsze badanie wykazało, że zachowanie seksualne było ułatwione u samców szczurów podczas testowania w środowisku, które było wielokrotnie łączone z układowymi zastrzykami morfiny (Mitchell i Stewart, 1990). W szczególności, preferencyjne ulepszenie w środkach motywacyjnych, takich jak ilość badań anogenitalnych, odsetek kopulujących zwierząt i opóźnienie do zamontowania, a nie wskaźniki samej kopulacji. Chociaż celem tego badania było zbadanie, czy zachowanie seksualne może być wzmocnione przez uwarunkowane powiązanie między sygnałami środowiskowymi a nagrodą za opiaty, doniesiono, że zastosowany schemat wstrzykiwania wywołuje uczulenie behawioralne na działanie morfiny aktywujące lokomotorię (Kalivas i Stewart, 1991). Obecne eksperymenty bezpośrednio zbadały wpływ uwrażliwienia behawioralnego na zachowania seksualne u samców szczurów i stwierdzili podobne ułatwienie motywacyjnych elementów zachowań seksualnych, w tym opóźnień w montażu i intromizacji. Chociaż ogólna ilość kopulacji była zwiększona u uczulonych szczurów, na co wskazuje większy EF i IF w okresie kopulacji 30 min (eksperyment 1) i liczba intromisji plus wierzchowce i ejakulacje w czasie pierwszej min kopulacji 10 (eksperyment 2), środki uzupełniające w ramach ataków kopulacji, takich jak IE1, III, IR i EL nie zostały znacząco zmienione. Preferencyjny wpływ uczulenia na apetyczne aspekty zachowań seksualnych potwierdza wcześniejsze obserwacje (Fiorino i Phillips, 1995). W przeciwieństwie do badania wg Mitchell and Stewart (1990), stwierdziliśmy, że efekt ten jest niezależny od kontekstu, w którym szczury otrzymywały zastrzyki z leków (nasze niepublikowane obserwacje). Należy zauważyć, że pomimo faktu, że wszystkie szczury w grupie AMPH kopulowały w obecnych eksperymentach, uczulenie na d-amfetaminę, indukowane przez ten schemat wstrzykiwania, nie gwarantuje, że naiwne szczury będą kopulować (Fiorino i Phillips, 1995). Niemniej jednak zaobserwowaliśmy, że bardzo wysoki odsetek szczurów, którym wcześniej podano d-amfetaminę, kopuluje podczas pierwszego testu zachowania seksualnego (tj.> 85%).

W poprzednich raportach zauważono, że wzrost powierzchni przyśrodkowej preoptycznej (mPOA) lub wypływ NAC DA w odpowiedzi na receptywną samicę za ekranem obserwowano tylko u samców szczurów, które również kopulowały po usunięciu ekranu (Hull i wsp., 1995; Wang i wsp., 1995; Fiorino i in., 1997a). Ten sam związek zaobserwowano w niniejszym badaniu; w przypadku pojedynczego szczura preopulacyjny wzrost wypływu NAC DA był predykcyjny dla późniejszych zachowań kopulacyjnych. Nie było znaczącego wzrostu apetytu na wypływ NAC DA w grupie CONT. Jednak dwa szczury CONT (25%) nie kopulowały, a odpowiednia zmiana średnich stężeń DA NAC w odpowiedzi na receptywną samicę w grupie CONT została osłabiona. Nasza obserwacja, że ​​zwiększona transmisja mezolimbicznego DA była związana z kopulacją u naiwnych szczurów, jest zgodna z wynikami wcześniejszego eksperymentu mikrodializy (Wenkstern i wsp., 1993). Obecne wyniki pokazują, że wzrost stężenia NAC DA w odpowiedzi na bodźce seksualne występuje u naiwnych płciowo samców szczurów.

Podczas zachowań seksualnych nastąpił znaczący wzrost wypływu NAC DA w grupie AMPH w porównaniu z grupą CONT, co było widoczne zarówno w fazie apetycznej (tj. Samicy za ekranem), jak i pierwszej próbce kopulacyjnej. Jak wspomniano powyżej, niekopujące szczury CONT nie przyczyniły się do apetycznego lub kopulacyjnego wzrostu stężeń NAC DA. Dlatego też zwiększona ilość kopulacji obserwowana podczas pierwszej próbki kopulacyjnej u szczurów AMPH w stosunku do szczurów CONT, a zwłaszcza większa liczba ejakulacji, może tłumaczyć zwiększony wypływ NAC DA w grupie AMPH. Eksperymenty chronoamperometryczne przeprowadzone w naszym laboratorium wykazały, że szczytowe prądy utleniania związane z DA są skorelowane z wytryskami (Phillips i wsp., 1991; Fiorino i in., 1997b), chociaż trudno jest określić, czy wytrysk lub intensywna aktywność prowadząca do wytrysku jest skorelowana z maksymalnym wypływem NAC DA. W związku z tym należy zauważyć, że „konsumpcyjna” faza zachowań seksualnych samców szczura (tj. Kopulacja) zawiera wiele składników apetycznych (Fiorino i in., 1997a) i nie jest możliwe, w obecnym badaniu, korelowanie wypływu NAC DA preferencyjnie z jednym lub drugim składnikiem. Niemniej jednak, intensywne zachowanie uczulonych szczurów podczas pierwszej próbki kopulującej, w stosunku do szczurów CONT, może tłumaczyć różnice w profilach neurochemicznych między grupami.

Obecność zwiększonej transmisji dopaminergicznej w NAC wywołana powtarzanym podawaniem d-amfetaminy potwierdza poparcie dla obserwacji, że zwiększona aktywność dopaminergiczna może ułatwiać inicjowanie zachowań seksualnych u płci męskiej naiwnych szczurów (Agmo i Picker, 1990). Dopamina w mPOA bierze udział zarówno w apetycznych, jak i uzupełniających aspektach zachowań seksualnych samców szczura (Pfaus i Phillips, 1991; Hull i wsp., 1993, 1995; Shimura i wsp., 1994; Mas i wsp., 1995;Sato i wsp., 1995), a wzmocniona transmisja mPOA DA mogła przyczynić się do ułatwienia zachowań seksualnych zaobserwowanych w niniejszym badaniu.

Ogólnoustrojowa prowokacja d-amfetaminą skutkowała również zwiększonym zachowaniem lokomotorycznym i wypływem NAC DA w grupie AMPH w porównaniu z grupą CONT. Odkrycie to przyczynia się do rosnącej literatury wykazującej, że zwiększona transmisja DA w prążkowiu towarzyszy behawioralnemu uczuleniu na psychostymulanty, gdy ocenia się ją po dłuższych okresach (> 14 dni) po zaprzestaniu leczenia farmakologicznego (przegląd, patrz: Pierce i Kalivas, 1997; ale zobacz Kuczenski i in., 1997). Należy jednak zachować ostrożność, porównując te wyniki z wcześniejszymi doniesieniami, ponieważ obecne działanie leku było podawane po okresie aktywności seksualnej, a resztkowe zapachy związane z płcią mogły przyczynić się, być może inaczej, do odpowiedzi neurochemicznych w obu grupach. Doniesiono, że ściółka z klatek rujowych samic zwiększa pozakomórkowy DA NAC u samców szczurów (Mitchell i Gratton, 1992).

Nasze wyniki są zgodne z teorią uzależnienia od narkotyków opartą na zachętach motywacyjnych (Robinson i Berridge, 1993), który sugeruje, że wartość zachęty sygnałów związanych z nagrodą jest zwiększona z powodu wielokrotnego podawania psychostymulantów poprzez zwiększenie funkcji DA mezotelencefalicznej; Wzmożona transmisja mesotelencephalic DA ostatecznie przyczynia się do kompulsywnego poszukiwania narkotyków i przyjmowania narkotyków, które określają cechy uzależnienia od narkotyków. Wcześniejsze eksperymenty z nagrodami za leki wykazały, że preekspozycja zwierząt na psychostymulanty ułatwiła różne środki samodzielnego podawania narkotyków (Woolverton i in., 1984; Horger i wsp., 1990, 1992;Piazza et al., 1990; Mendrek i in., 1998; ale zobacz Li i wsp., 1994). W ostatnim badaniu Mendrek i in. (1998) wykazali, że szczury uczulone na amfetaminę wykazywały zwiększoną motywację do samodzielnego podawania d-amfetaminy, na co wskazuje znacznie wyższy punkt przerwania w progresywnym stosunku wzmocnienia według schematu wzmocnienia. Niniejsze badanie rozszerza wzmocnienie zachowań motywowanych, powodowanych przez powtarzające się podawanie psychostymulantów, na te wywoływane przez naturalne zachęty. W tym przypadku leczenie poprzednio-amfetaminą mogło wzmocnić znaczenie nieuwarunkowanych bodźców motywujących rujną kobietę, która obejmowała feromony, wokalizacje ultradźwiękowe, ruchy ucha i rzucanie się, i doprowadziła do ułatwienia zachowań seksualnych. Obecność zwiększonej transmisji NAC DA w odpowiedzi na rujną samicę znajdującą się za ekranem wzmacnia argument, że mezolimbiczny układ DA przyczynia się do tego efektu.

Uczulenie krzyżowe między blokerami wychwytu DA i zachowaniami seksualnymi jest również poparte obserwacjami klinicznymi. Bupropion, lek przeciwdepresyjny, który może blokować wychwyt DA (Cooper i wsp., 1980; Nomikos i in., 1989), zwiększenie funkcji seksualnych u mężczyzn i kobiet leczonych z powodu zaburzeń seksualnych (Crenshaw i Goldberg, 1995) i zaburzenia psychiczne (Modell i in., 1997). Interesujące jest, że badania przedkliniczne wykazały, że długoterminowe (10 mg / kg, bid × 21 d), ale nie ostre (10 mg / kg, bid × 2 d), podawanie bupropionu skutkuje zwiększonym wypływem NAC DA w odpowiedzi na wyzwanie bupropionu (Nomikos i in., 1989, 1992). W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano istotnego zwiększenia transmisji DA obserwowanego w prążkowiu po przewlekłym leczeniu bupropionem (Nomikos i in., 1992). Rozwój proseksualnych efektów bupropionu może być konsekwencją zmian neuronalnych podobnych do tych, które są zaangażowane w inicjację i ekspresję uczulenia behawioralnego na psychostymulanty. Zatem zdolność związku do indukowania długoterminowego wzmocnienia funkcjonalnego w mezolimbicznym układzie DA może dostarczyć cennych informacji o jego potencjale w leczeniu zaburzeń seksualnych.

Przypisy

  • Otrzymano sierpień 3, 1998.
  • Wersja otrzymała październik 16, 1998.
  • Zaakceptowano październik 21, 1998.

  • Praca ta była wspierana przez Grupę Grant PG-12808 z Kanadyjskiej Rady Badań Medycznych. Dziękujemy Davidowi Mutchowi za pomoc w przeprowadzeniu tych eksperymentów oraz Fredowi LePiane i Keithowi Waldronowi za pomoc w budowie komór testowych. Wielkie podziękowania dla Ariane Coury i Jima Pfausa za ich pomocne komentarze i Liz McCririck za jej usługi sekretarskie.

    Korespondencję należy kierować do Dr. AG Phillipsa, University of British Columbia, Wydziału Psychologii, 2136 West Mall, Vancouver, British Columbia, Kanada, V6T 1Z4.

LITERATURA

  1. ↵
    1. Agmo A,
    2. Wybór Z

    (1990) Katecholaminy i inicjacja zachowań seksualnych u samców szczurów bez doświadczenia seksualnego. Pharmacol Biochem Behav 35: 327-334.

  2. ↵
    1. Plaża FA

    (1941) Analiza bodźców adekwatnych do wywołania zachowania krycia u niedoświadczonego płciowo samca szczura. J Comp Psychol 33: 163-207.

  3. ↵
    1. Blackburn JR,
    2. Pfaus JG,
    3. Phillips AG

    (1992) Dopamina działa w zachowaniach apetycznych i obronnych. Prog Neurobiol 39: 247-279.

  4. ↵
    1. Bloch GJ,
    2. Butler PC,
    3. Kohlert JG,
    4. DA Bloch

    (1993) Mikroiniekcja galaniny do przyśrodkowego jądra preoptycznego ułatwia zachowanie kopulacyjne u samca szczura. Physiol Behav 54: 615-624.

  5. ↵
    1. Cooper BR,
    2. Hester TJ,
    3. Maxwell RA

    (1980) Behawioralne i biochemiczne skutki bupropionu przeciwdepresyjnego (Wellbutrin): dowody na selektywną blokadę wychwytu dopaminy in vivo. J Pharmacol Exp Ther 215: 127-134.

  6. ↵
    1. Crenshaw TL,
    2. Goldberg JP

    (1995) Farmakologia seksualna: leki wpływające na funkcjonowanie seksualne. (WW Norton, Nowy Jork).

  7. ↵
    1. Damsma G,
    2. Pfaus JG,
    3. Wenkstern D,
    4. Phillips AG,
    5. Fibiger HC

    (1992) Zachowania seksualne zwiększają transmisję dopaminy w jądrze półleżącym i prążkowiu samców szczurów: porównanie z nowością i lokomocją. Behav Neurosci 106: 181-191.

  8. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Motywacja seksualna: analiza neuronalna i behawioralna mechanizmów leżących u podstaw odpowiedzi apetycznych i kopulacyjnych samców szczurów. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1995) Ułatwione nabywanie zachowań seksualnych u samców szczurów po indukowanym d-amfetaminą uczuleniu behawioralnym. Soc Neurosci Abstr 657.12: 1673.

  10. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Fibiger HC,
    4. Phillips AG

    (1993) Elektryczna stymulacja miejsc nagradzania w brzusznym obszarze nakrywkowym zwiększa transmisję dopaminy w jądrze półleżącym szczura. Behav Brain Res 55: 131-141.

  11. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997a) Dynamiczne zmiany w jądrze nabierają wypływu dopaminy podczas efektu Coolidge'a u samców szczurów. J Neurosci 17: 4849-4855.

  12. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG,
    3. Blaha CD

    (1997b) Drobne czasowe korelacje między jądrem półleżącym wypływają z dopaminy i zdarzenia kopulacyjne u samców szczurów przy użyciu in vivo chronoamperometria. Soc Neurosci Abstr 533.1: 1358.

  13. ↵
    1. Horger BA,
    2. Shelton K,
    3. Schenk S.

    (1990) Preexposure uwrażliwia szczury na satysfakcjonujące efekty kokainy. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.

  14. ↵
    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S.

    (1992) Wstępna ekspozycja na amfetaminę i nikotynę predysponuje szczury do samodzielnego podawania niskiej dawki kokainy. Psychopharmacology 107: 271-276.

  15. ↵
    1. Hull EM,
    2. Eaton RC,
    3. Moses J,
    4. Lorrain DS

    (1993) Kopulacja zwiększa aktywność dopaminy w środkowej części przedotropowej samców szczurów. Life Sci 52: 935-940.

  16. ↵
    1. Hull EM,
    2. Jianfang D,
    3. Lorrain DS,
    4. Matuszewich L.

    (1995) Pozakomórkowa dopamina w środkowym obszarze przedwzrokowym: implikacje dla motywacji seksualnej i hormonalnej kontroli kopulacji. J Neurosci 15: 7465-7471.

  17. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Transmisja dopaminy w inicjacji i ekspresji uwrażliwienia aktywności motorycznej wywołanej lekami i stresem. Brain Res Rev 16: 223-244.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Churchill L,
    3. Klitenick MA

    (1993) Zespół obwodów pośredniczących w przekładaniu bodźców motywacyjnych na adaptacyjne odpowiedzi motoryczne. w obwodach limbicznych i neuropsychiatrii, eds Kalivas PW, Barnes CD (CRC, Boca Raton), pp 237 – 287.

  19. ↵
    1. Kiyatkin EA

    (1995) Funkcjonalne znaczenie mezolimbicznej dopaminy. Neurosci Biobehav Rev 19: 573-598.

  20. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Segal DS,
    3. Todd PK

    (1997) Uczulenie behawioralne i pozakomórkowe reakcje dopaminy na amfetaminę po różnych zabiegach. Psychopharmacology 134: 221-229.

  21. ↵
    1. Li DH,
    2. Depoortere RY,
    3. Emmett-Oglesby MW

    (1994) Tolerancja na wzmacniające działanie kokainy w paradygmacie progresywnego stosunku. Psychopharmacology 116: 326-332.

  22. ↵
    1. Liu YC,
    2. Salamone JD,
    3. Sachs BD

    (1997) Zmiany w przyśrodkowym obszarze przedbrzusza i jądrze łoża terminalnych kończyn: zróżnicowany wpływ na zachowanie kopulacyjne i erekcję bezkontaktową u samców szczurów. J Neurosci 17: 5245-5253.

  23. ↵
    1. Madlafousek J,
    2. Hlinak Z

    (1983) Znaczenie zachowań preopulacyjnych kobiet dla pierwotnej inicjacji zachowania kopulacyjnego mężczyzny u szczura laboratoryjnego. Behav 86: 237-249.

  24. ↵
    1. Mas M

    (1995) Neurobiologiczne korelaty męskiego zachowania seksualnego. Neurosci Biobehav Rev 19: 261-277.

  25. ↵
    1. Mas M,
    2. Fumero B,
    3. Gonzalez-Mora JL

    (1995) Monitorowanie woltamperometryczne i mikrodializy uwalniania neurotransmiterów monoaminy w mózgu podczas interakcji socjoseksualnych. Behav Brain Res 71: 69-79.

  26. ↵
    1. Melis MR,
    2. Argiolas A

    (1995) Dopamina i zachowania seksualne. Neurosci Biobehav Rev 19: 19-38.

  27. ↵
    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Wstępna ekspozycja szczurów na amfetaminę uwrażliwia samopodawanie tego leku w ramach progresywnego stosunku. Psychopharmacology 135: 416-422.

  28. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Gratton A

    (1992) Mezolimbiczne uwalnianie dopaminy wywołane przez aktywację dodatkowego systemu węchowego: szybkie badanie chronoamperometryczne. Neurosci Lett 140: 81-84.

  29. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Ułatwienie zachowania seksualnego u samca szczura w obecności bodźców uprzednio połączonych z ogólnoustrojowymi zastrzykami morfiny. Pharmacol Biochem Behav 35: 367-372.

  30. ↵
    1. Modell JG,
    2. Katholi CR,
    3. Modell JD,
    4. DePalma RL

    (1997) Porównawcze seksualne skutki uboczne bupropionu, fluoksetyny, paroksetyny i sertraliny. Clin Pharmacol Ther 61: 476-487.

  31. ↵
    1. Nomikos GG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. Fibiger HC

    (1989) Ostre skutki bupropionu na zewnątrzkomórkowe stężenia dopaminy w prążkowiu szczura i jądrze półleżącym badane przez in vivo mikrodializa. Neuropsychopharmacology 2: 273-279.

  32. ↵
    1. Nomikos GG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. Fibiger HC

    (1992) Wpływ przewlekłego bupropionu na śródmiąższowe stężenia dopaminy w jądrze półleżącym i prążkowiu szczura. Neuropsychopharmacology 7: 7-14.

  33. ↵
    1. O'Neill RD,
    2. Lowry JP,
    3. Mas M

    (1998) Monitorowanie chemii mózgu in vivo: techniki woltamperometryczne, czujniki i aplikacje behawioralne. Crit Rev Neurobiol 12: 69-127.

  34. ↵
    1. Paulson PE,
    2. Robinson TE

    (1995) Związane z amfetaminą zależne od czasu uwrażliwienie neurotransmisji dopaminy w prążkowiu grzbietowym i brzusznym: badanie mikrodializy u zachowujących się szczurów. Synapse 19: 56-65.

  35. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1997) Mózg szczura o współrzędnych stereotaktycznych na CD-ROM. (Academic, San Diego).

  36. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Rola dopaminy w przewidujących i uzupełniających aspektach zachowań seksualnych u samca szczura. Behav Neurosci 105: 727-743.

  37. ↵
    1. Phillips AG,
    2. Pfaus JG,
    3. Blaha CD

    (1991) Dopamina i zmotywowane zachowanie: spostrzeżenia dostarczone przez in vivo analiza. w mezokortykolimbicznym układzie dopaminowym: od motywacji do działania, eds Willner P, Scheel-Krüger J (Wiley, Chichester), pp 199 – 224.

  38. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. LeMoal M,
    4. Simon H

    (1990) Uwrażliwienie behawioralne wywołane stresem i farmakologicznie zwiększa podatność na nabywanie samo-podawania amfetaminy. brain Res 514: 22-26.

  39. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Model obwodowy ekspresji uczulenia behawioralnego na psychostymulanty podobne do amfetaminy. Brain Res Rev 25: 192-216.

  40. ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (1996) Neurobehawioralne mechanizmy nagrody i motywacji. Curr Opin Neurobiol 6: 228-236.

  41. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Trwałe zmiany w mózgu i zachowaniu wywołane przez chroniczne podawanie amfetaminy: przegląd i ocena modeli zwierzęcych psychozy amfetaminowej. Brain Res Rev 11: 157-198.

  42. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (1993) Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiająca. Brain Res Rev 18: 247-291.

  43. ↵
    1. Sachs BD,
    2. Barfield RW

    (1976) Analiza funkcjonalna męskiego zachowania kopulacyjnego u szczura. w Postępach w badaniu zachowań, Vol 7, red. Rosenblatt JS, Hinde RA, Shaw E, Beer C (Academic, Orlando), pp 91 – 154.

  44. ↵
    1. Salamone JD

    (1996) Behawioralna neurochemia motywacji: zagadnienia metodologiczne i koncepcyjne w badaniach nad dynamiczną aktywnością jądra accumbensa dopaminy. J Neurosci Methods 64: 137-149.

  45. ↵
    1. Sato Y,
    2. Wada H,
    3. Horita H,
    4. Suzuki N,
    5. Shibuya A,
    6. Adachi H,
    7. Kato R,
    8. Tsukamoto T,
    9. Kumamoto Y

    (1995) Uwalnianie dopaminy w przyśrodkowej okolicy przedotropowej podczas zachowań kopulacyjnych u szczurów. brain Res 692: 66-70.

  46. ↵
    1. Self DW,
    2. Nestler EJ

    (1995) Molekularne mechanizmy wzmacniania leków i uzależnienia. w Rocznym przeglądzie neuronauki, red. Cowan WM, Shooter EM, Stevens CF, Thompson RF (Annual Reviews Inc, Palo Alto), pp 463 – 495.

  47. ↵
    1. Shimura T,
    2. Yamamoto T,
    3. Shimokochi M

    (1994) Medialny obszar preoptyczny jest zaangażowany zarówno w pobudzenie seksualne, jak i wydajność u samców szczurów: ponowna ocena aktywności neuronów u swobodnie poruszających się zwierząt. brain Res 640: 215-222.

  48. ↵
    1. Wang CT,
    2. Huang RL,
    3. Tai MY,
    4. Tsai YF,
    5. Peng MT

    (1995) Uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym podczas zachowań seksualnych u dorosłych samców szczurów poddanych stresowi przed porodem. Neurosci Lett 200: 29-32.

  49. ↵
    1. Wenkstern D,
    2. Pfaus JG,
    3. Fibiger HC

    (1993) Transmisja dopaminy zwiększa się w jądrze półleżącym samców szczurów podczas ich pierwszej ekspozycji na samice szczurów płcio wych. brain Res 618: 41-46.

  50. ↵
    1. Woolverton WL,
    2. Cervo L,
    3. Johanson CE

    (1984) Wpływ wielokrotnego podawania metamfetaminy na samopodawanie metamfetaminy u małp rezus. Pharmacol Biochem Behav 16: 293-330.

artykuły cytujące ten artykuł

  • Neuronalna odpowiedź na wizualne sygnały seksualne w hiperseksualności związanej z leczeniem dopaminą w chorobie Parkinsona Mózg, 1 Luty 2013, 136 (2): 400-411
  • Równoczesne narażenie na metamfetaminę i zachowania seksualne zwiększa kolejną nagrodę za narkotyki i powoduje kompulsywne zachowania seksualne u samców szczurów Journal of Neuroscience, 9 listopad 2011, 31 (45): 16473-16482
  • Społeczne wiązanie zmniejsza właściwości nagrody amfetaminy poprzez mechanizm mediowany receptorem dopaminy D1 Journal of Neuroscience, 1 June 2011, 31 (22): 7960-7966
  • Uczulenie na kokainę modeluje stan podobny do anhedonii u szczurów International Journal of Neuropsychopharmacology, 1 April 2011, 14 (3): 333-346
  • Uwalnianie dopaminy w prążkowiu wywołane wskazówkami w zachowaniach impulsywno-kompulsywnych związanych z chorobą Parkinsona Brain, 1 April 2011, 134 (4): 969-978
  • Preferencja ryzyka po spożywaniu alkoholu przez nastolatków jest związana z uszkodzonym kodowaniem kosztów, ale nie z nagrodami za dopaminę mezolimbiczną PNAS, 29 marzec 2011, 108 (13): 5466-5471
  • Polubienie i brak nagród za leki i nielekowe u osób aktywnych zażywanie kokainy: kwestionariusz STRAP-R Journal of Psychopharmacology, 1 luty 2010, 24 (2): 257-266
  • Teoria uwrażliwienia motywacyjnego na uzależnienia: niektóre bieżące problemy Transakcje filozoficzne Royal Society B: Biological Sciences, 12 October 2008, 363 (1507): 3137-3146
  • Zachęcające uczulenie spowodowane wcześniejszą ekspozycją na amfetaminę: zwiększone „pragnienie” sacharozy wywoływane przez sygnał Journal of Neuroscience, 1 October 2001, 21 (19): 7831-7840
  • Rola receptorów adenozynowych A2 w nagradzaniu mózgu w warunkach wyjściowych i podczas wycofywania kokainy u szczurów Journal of Neuroscience, 15 December 1999, 19 (24): 11017-11026