Plastyczność synaptyczna glutaminowa w układzie mezokortykolimbicznym w uzależnieniu (2015)

Plastyczność synaptyczna w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA)

Zmiany w transmisji synaptycznej występują już po pierwszej ekspozycji na uzależniający lek. Pojedynczy in vivo ekspozycja na uzależniający lek wywołuje wzrost siły synaptycznej w synapsach glutaminergicznych na neurony DA VTA. Podano pojedynczy, bezkontynentalny zastrzyk kokainy in vivo myszom i szczurom, a 24 h później, pobudzające prądy postsynaptyczne (EPSC) rejestrowano w neuronach dopaminergicznych w skrawkach śródmózgowia tych zwierząt w celu monitorowania zmian w sile synaptycznej (Ungless i in., 2001). Stosunek EPSC zależnych od AMPAR i NMDAR (stosunek AMPAR / NMDAR) w neuronach VTA DA był znacznie zwiększony. Ten wzrost może odzwierciedlać wzrost prądów AMPAR lub spadek prądów NMDAR lub kombinację obu. W rzeczywistości zarówno prądy AMPAR, jak i zmniejszone prądy NMDAR występują i powodują zwiększony stosunek AMPAR / NMDAR po ekspozycji na uzależniający lek. Ungless i in. (2001) wykazali, że transmisja AMPAR była wzmocniona w synapsach glutaminergicznych na neuronach DA VTA, ponieważ zarówno amplituda, jak i częstotliwość miniaturowych EPSC za pośrednictwem AMPAR (mEPSC) były znacznie zwiększone po in vivo narażenie na kokainę. Zostało to dodatkowo poparte odkryciem, że egzogennie zastosowane AMPA do neuronów VTA DA doprowadziło do większych prądów indukowanych przez AMPA w skrawkach od myszy, które otrzymały wstrzyknięcie kokainy niż w plasterkach od myszy, którym wstrzyknięto sól fizjologiczną. Co ważne, wykazano, że indukowane kokainą długotrwałe wzmocnienie prądów za pośrednictwem AMPAR jest specyficzne dla neuronów DA VTA, ponieważ nie stwierdzono wzmocnienia w hipokampie ani w neuronach GABA w VTA. Indukowane kokainą wzrosty stosunku AMPAR / NMDAR nie wystąpiły, gdy kokainę podawano jednocześnie z antagonistą NMDAR, co wskazuje, że wzrost stosunku AMPAR / NMDAR zależy od aktywacji NMDAR. Zatem pojedyncza ekspozycja na kokainę indukuje plastyczność synaptyczną w synapsach pobudzających na neuronach VTA DA, która jest podobna do zależnego od NMDAR długoterminowego wzmocnienia (LTP). Zgodnie z tym, plastyczność synaptyczna indukowana lekami zamyka kolejne LTP, sugerując, że te dwa rodzaje plastyczności mają wspólne mechanizmy (Ungless i in., 2001; Liu i in., 2005; Argilli i in., 2008; Luu i Malenka, 2008).

Po odkryciu in vivo plastyczność wywołana kokainą, zbadano, czy inne narkotyki wywołują te same zmiany w transmisji pobudzenia w VTA. Z in vitro badania były już znane, że stosowanie nawet małej dawki nikotyny indukuje LTP w synapsach pobudzających na neurony VTA DA (Mansvelder i McGehee, 2000), popierając ten pomysł. Rzeczywiście, wszystkie uzależniające leki testowane do tej pory (wśród których morfina, nikotyna, benzodiazepiny i etanol) wywołują wzmocnienie transmisji AMPAR w neuronach VTA DA 24 h po in vivo podanie pojedynczej dawki (Saal i in., 2003; Tan i in., 2010). Współczynniki AMPAR / NMDAR nie zostały zwiększone po in vivo podawanie nie uzależniających leków psychoaktywnych fluoksetyny i karbamazepiny (Saal i in., 2003). Fakt, że różne klasy leków o różnych molekularnych mechanizmach działania indukują podobny rodzaj plastyczności synaptycznej w neuronach VTA DA, był pierwszym wskazaniem, że ta forma plastyczności synaptycznej może być związana z uzależniającymi właściwościami tych leków.

Dalsze badania mechanizmów leżących u podstaw zwiększonych wskaźników AMPAR / NMDAR wykazały, że aktywacja NMDAR potrzebna do indukowanej lekiem plastyczności synaptycznej zachodzi poprzez stymulację DA D₅ receptorów, ponieważ nie stwierdzono wzmocnienia indukowanego kokainą po zastosowaniu D₁/D₅ antagonista receptora lub D₅ myszy z nokautem receptora (Argilli i in., 2008). Plastyczność synaptyczna indukowana nikotyną in vitro zależy również od DA D₅ receptory (Mao i in., 2011). Zwiększona transmisja AMPAR jest spowodowana wstawieniem AMPAR pozbawionych GluA2 do następującego synapsy in vivo narażenie na uzależniające narkotyki (Bellone i Lüscher, 2006; Argilli i in., 2008). Wczesne prace Fitzgeralda i in. (1996) już dostarczył wskazanie, że indukowana lekiem plastyczność w synapsach glutaminergicznych na neurony DA VTA wiązała się z przejściem na AMPAR pozbawione GluA2. Ekspresja podjednostek GluA1, ale nie podjednostek GluA2, była zwiększona w neuronach VTA DA po ekspozycji na kokainę (Fitzgerald i in., 1996). Aby znaleźć więcej bezpośrednich dowodów na przejście na GluA2 bez AMPARs, Bellone i Lüscher (2006) wykorzystał odmienne cechy biofizyczne AMPAR pozbawionych GluA2. AMPARs pozbawione GluA2 to Ca²⁺-przepuszczalne, mają większą przewodność, prostują się do wewnątrz i są blokowane przez poliaminy (Washburn i Dingledine, 1996; Isaac i in., 2007). Poprawa EPSC za pośrednictwem AMPAR była zwiększona po podaniu kokainy, a podawanie toksyny pająka toksyny poliaminowej Joro (JST) częściowo blokowało EPSC za pośrednictwem AMPAR u myszy leczonych kokainą, co potwierdza insercję AMPAR pozbawionych GluA2 (Bellone i Lüscher, 2006). Receptory te można wstawić na wierzch istniejącej puli AMPAR zawierających GluA2 lub mogą one zastąpić receptory zawierające GluA2, zachowując całkowitą liczbę AMPAR na stałej synapsy. Immunogoldowe znakowanie podjednostek GluA2 wykazało, że pula cytoplazmatyczna AMPAR zawierających GluA2 była zwiększona po ekspozycji na kokainę, podczas gdy znakowanie GluA2 w synapsie było zmniejszone (Mameli i in., 2007). Zatem ekspozycja na uzależniające leki powoduje wymianę zawierających GluA2 AMPAR pozbawionych GluA2, co nasila transmisję AMPAR z powodu wyższego jednokanałowego przewodnictwa AMPAR pozbawionych GluA2.

Początkowo, badania, które zgłaszały indukowane lekiem nasilenie transmisji za pośrednictwem AMPAR w neuronach VTA DA przeprowadzono 24 h po podaniu leku, ale jaki jest rzeczywisty przebieg wzmocnienia synapsy po ekspozycji na lek? Argilli i in. (2008) stwierdzili, że plastyczność synaptyczna wystąpiła szybciej po podaniu, ponieważ stwierdzono, że wzmocnienie AMPAR jest obecne w 3 h (Argilli i in., 2008). Indukowana kokainą plastyczność synaptyczna jest przejściowa, ponieważ wzmocnienie synaptyczne było nadal obserwowane po dniach 5, ale nie po dniach 10 (Ungless i in., 2001). Ponieważ transmisja w synapsach glutaminergicznych na neurony VTA DA jest znormalizowana po około tygodniu, musi być zaangażowany proces przeciwdziałający zmianom wywołanym przez leki. Co ciekawe, indukowana kokainą plastyczność synaptyczna jest odwracana przez aktywację receptorów mGluR1 w VTA. Dokładniej, dootrzewnowe wstrzyknięcie pozytywnego modulatora mGluR1 odwróconej redystrybucji podjednostki AMPAR wywołanej kokainą (Bellone i Lüscher, 2006). Lokalne zakłócenie funkcji mGluR1 w neuronach VTA z drugiej strony wydłużyło wywołane kokainą wzmocnienie w VTA (Mameli i in., 2009). Tak więc, po ekspozycji na leki, synaptyczna transmisja glutaminergiczna jest normalizowana przez LTD zależną od mGluR, która polega na zastąpieniu AMPAR pozbawionych GluA2 o niższym przewodnictwie AMPAR zawierających GluA2 o mniejszej przewodności (Mameli i in., 2007).

Jak dotąd udoskonalono transmisję AMPAR jako powód zwiększonych współczynników AMPAR / NMDAR indukowanych przez in vivo ekspozycja na lek. Jednak wstawienie AMPAR pozbawionych GluA2 faktycznie zmniejszyłoby stosunek AMPAR / NMDAR przy + 40 mV, ponieważ AMPAR pozbawione GluA2 słabo zachowują się na dodatnim potencjale błonowym z powodu bloku poliaminowego. Dlatego też zwiększone stosunki AMPAR / NMDAR muszą częściowo wynikać ze zmniejszenia prądów NMDAR. Rzeczywiście, zwiększone stosunki AMPAR / NMDAR również okazały się spowodowane zmniejszeniem transmisji NMDAR (Mameli i in., 2011). To zmniejszenie wynika z przełącznika podjednostki NMDAR. Wskaźniki GluN2B do GluN2A są zwiększone po ekspozycji na kokainę (Yuan i in., 2013). Co więcej, NMDAR zawierające GluN3A, które mają bardzo niski Ca.²⁺ przepuszczalność wprowadza się do synapsy po ekspozycji na kokainę (Yuan i in., 2013). Łącznie te odkrycia sugerują, że kokaina napędza synaptyczną insercję tri-heteromerycznych NMDAR zawierających GluN1 / GluN2B / GluN3A, które zastępują GluN1 / GluN2A i GluN1 / GluN2A / GluN2B. Stwierdzono, że zarówno indukowane kokainą zmiany w transmisji AMPAR, jak i indukowane kokainą zmiany w transmisji NMDAR zależą od insercji NMDAR zawierających GluN3A, ponieważ nie stwierdzono plastyczności indukowanej kokainą u myszy z nokautem GluN3A lub po wstrzyknięciu wirusa związanego z adenowirusami wektor wyrażający RNA o krótkiej spince anty-GluN3A (Yuan i in., 2013). Wreszcie aktywacja mGluR1, która odwraca indukowaną kokainą redystrybucję podjednostki AMPAR, również odwróciła redystrybucję podjednostki NMDAR (Yuan i in., 2013). Zatem synaptyczna insercja AMPAR zawierających GluN3A wydaje się być niezbędna do ekspresji plastyczności indukowanej kokainą.

Oprócz danych wejściowych dla glutaminergii, neurony VTA DA otrzymują również dane wejściowe GABAergiczne, od lokalnych interneuronów oraz z projekcji NAc i brzusznej bladości (VP; Kalivas i in., 1993; Steffensen i in., 1998). Te synapsy hamujące na neurony VTA DA również ulegają plastyczności synaptycznej po ekspozycji na uzależniające leki. Wykazano, że morfina, kokaina i nikotyna osłabiają długotrwałe wzmocnienie synaps GABAergicznych na neurony VTA DA, aczkolwiek z różnymi przebiegami czasowymi (Niehaus i in., 2010). Z drugiej strony, nakłady GABAergiczne na hamujące interneurony w VTA są wzmocnione po in vivo ekspozycja na leki, a tym samym hamowanie neuronów DA (Tan i in., 2010; Bocklisch i in., 2013). Razem, zwiększony stosunek AMPAR / NMDAR w synapsach glutaminergicznych na neurony VTA DA, utrata LTP synaps GABAergicznych na neurony VTA DA i odhamowanie neuronów VTA DA przez wzmocnienie synaps GABAergicznych na neuronach VTA prawdopodobnie zwiększą pobudliwość Neurony VTA DA. W przypadku nikotyny, wkład GABAergiczny w neurony VTA DA jest dalej obniżany przez odczulanie nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR) na neurony GABAergiczne (Mansvelder i in., 2002). Ponieważ aktywacja nAChR depolaryzuje neurony GABAergiczne, to odczulanie prowadzi do depresji transmisji GABAergicznej. Ten efekt jest największy w podgrupie neuronów GABAergicznych, które normalnie są pobudzane przez endogenną transmisję cholinergiczną. Depresja nakładów GABAergicznych z powodu odczulania nAChR może przyczynić się do wzrostu pobudliwości neuronów VTA DA, chociaż bardziej złożone interakcje między aktywnością neuronów GABA i DA wydają się odgrywać rolę (Tolu i in., 2013).

Indukowana lekowo plastyczność synaptyczna w VTA nie występuje globalnie, wpływając jednakowo na wszystkie neurony VTA DA. Ostatnie odkrycia wykazały, że leki różnie oddziałują na różne subpopulacje neuronów VTA DA z projekcjami na różne obszary docelowe (Lammel i in., 2013). Pojedyncze wstrzyknięcie kokainy selektywnie zmodyfikowanych synaps glutaminergicznych na neurony DA wystające na powłokę NAc, ale nie na synapsy na neuronach DA rzutujących na mPFC (Lammel i in., 2011). Synapsy pobudzające na neuronach DA rzutujących na mPFC zostały jednak zmienione przez bodziec awersyjny, co sugeruje, że bodźce nagradzające i awersyjne wpływają na różne subpopulacje neuronów DA w VTA. Neurony DA wystające na powłokę NAc, na które wpływają leki, otrzymują swój sygnał wejściowy z nakrywki bocznej, podczas gdy neurony DA wystające na mPFC, na które oddziałują bodźce awersyjne, otrzymują swój wkład z bocznego habenula (Lammel i in. ., 2012).

Jedna in vivo ekspozycja na narkotyki wywołuje zmiany synaptyczne, które są obecne jeszcze długo po tym, jak leki zostały usunięte z organizmu, co najmniej 5 dni. Jest to jednak zbyt krótkotrwałe, aby wyjaśnić długotrwałe efekty behawioralne obserwowane w uzależnieniu. miPo wielokrotnym podaniu kokainy (siedem codziennych wstrzyknięć), indukowany kokainą wzrost stosunku AMPAR / NMDAR w neuronach VTA DA jest przejściowy i nie może być dłużej obserwowany dziesięć dni po zaprzestaniu podawania kokainy, tak jak wzmocnienie synaptyczne indukowane przez pojedynczy zastrzyk (Borgland i in., 2004). Jednak we wszystkich tych badaniach stosowano niekonsekwentne podawanie leku. Efekt samopodawania uzależniających leków jest trwalszy niż efekt niekonsekwentnego podawania leków. Po 3 miesiącach abstynencji od kokainy samopodawanie, indukowane kokainą wzmocnienie synaptyczne było nadal obecne w neuronach VTA DA u szczurów (Chen i in., 2008). To utrzymywanie się indukowanego lekiem wzmocnienia synaptycznego w neuronach VTA po samodzielnym podaniu leku sugeruje, że zjawisko to może być podstawowym czynnikiem napędzającym rozwój zachowań uzależniających.

Jakie są bezpośrednie zmiany behawioralne indukowane przez indukowaną lekiem plastyczność synaptyczną w VTA? Myszy z genetyczną delecją podjednostki GluA1 lub podjednostki GluN1 selektywnie w neuronach DA nie miały plastyczności indukowanej lekiem w neuronach VTA DA, ale kokaina nadal indukowała normalną warunkową preferencję miejsca (CPP) i uczulenie behawioralne u tych myszy (Engblom i in., 2008). W innym badaniu myszy pozbawione podjednostki GluN1 wyłącznie w neuronach DA również wykazywały normalne uczulenie behawioralne, ale CPP zniesiono u tych myszy (Zweifel i in., 2008), w przeciwieństwie do wyników Engbloma i in. (2008). Ta rozbieżność między badaniami może być spowodowana różnicami w protokołach CPP. Podsumowując, dowody na to, że indukowana lekiem plastyczność synaptyczna w neuronach VTA DA pośredniczy w krótkoterminowych behawioralnych skutkach ekspozycji na lek jest bardzo ograniczona. Jednak indukowana lekiem plastyczność synaptyczna w neuronach VTA DA może być ważnym pierwszym krokiem dla zachowań uzależniających w późnym stadium. U myszy pozbawionych GluN1 w neuronach DA zniesiono przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem leków w CPP (Engblom i in., 2008). Ponadto opóźnione nasilenie uczulenia behawioralnego, które występuje po przedłużonym odstawieniu kokainy, nie wystąpiło u myszy pozbawionych GluN1 (Zweifel i in., 2008). Te późne zmiany behawioralne prawdopodobnie nie są bezpośrednimi konsekwencjami plastyczności synaptycznej w VTA, ale są bardziej prawdopodobne ze względu na zmiany synaptyczne w innych obszarach mózgu, które są wywoływane przez plastyczność synaptyczną w VTA. Indukowana lekowo plastyczność synaptyczna w VTA prowadzi do późniejszej plastyczności synaptycznej w innych obszarach mózgu, co jest ważniejsze dla zmian behawioralnych obserwowanych w uzależnieniu niż plastyczność synaptyczna w samym VTA (patrz poniżej). W VTA narkotyki zmieniają zasady plastyczności zależnej od aktywności, a tym samym umożliwiają późniejsze zmiany w całym obwodzie mezokortykolimbicznym (Creed i Lüscher, 2013). Tuważa się, że zmiany w dalszych obszarach mózgu, w szczególności w NAc i PFC, są związane z długotrwałymi nieprawidłowościami behawioralnymi, które są widoczne w uzależnieniu.

Zdolność plastyczności synaptycznej indukowanej przez lek w VTA do odwrócenia zasad plastyczności zależnej od aktywności zależy od redystrybucji podjednostek AMPAR i NMDAR (Yuan i in., 2013). Normalnie LTP jest zależny od NMDAR i jest indukowany, gdy presynaptyczne uwalnianie glutaminianu pokrywa się z depolaryzacją błony postsynaptycznej, ponieważ Mg²⁺-block NMDAR jest uwalniany przy depolaryzowanych potencjałach błonowych, umożliwiając Ca²⁺ wejście. Jednak kokaina indukuje zmianę składu podjednostek NMDAR, tworząc NMDAR, które mają bardzo niski Ca.²⁺ przepuszczalność (Yuan i in., 2013). Dlatego aktywacja NMDAR nie powoduje już LTP. Z drugiej strony kokaina napędza synaptyczną insercję AMPAR pozbawionych GluA2, które są Ca²⁺-przepuszczalny. Dlatego po ekspozycji na kokainę w neuronach VTA można indukować formę LTP, która opiera się na wejściu wapnia przez AMPAR i jest niezależna od NMDAR (Mameli i in., 2011). Jednak AMPAR pozbawione GluA2 słabo zachowują się na dodatnim potencjale błonowym, z powodu bloku poliaminowego na dodatnim potencjale błonowym. Im większa hiperpolaryzacja, tym łatwiej GEPA2 pozbawiony AMPARs przewodzi wapń. Dlatego kokaina powoduje zmianę zasad zależnego od aktywności wzmocnienia synaptycznego, ponieważ indukcja LTP wymaga teraz parowania aktywności presynaptycznej z hiperpolaryzacją komórki postsynaptycznej zamiast depolaryzacji (Mameli i in., 2011). To, czy ma to zastosowanie w przypadku wszystkich narkotyków, pozostaje do przetestowania.

Jak wspomniano powyżej, plastyczność synaptyczna glutaminergiczna w VTA wyzwala późniejszą plastyczność synaptyczną w innych częściach układu mezokortykolimbicznego. Zmiany synaptyczne zachodzą najpierw w VTA przed plastycznością synaptyczną w innych regionach układu mezokortykolimbicznego. Ponadto zmiany w VTA pojawiają się po pojedynczej ekspozycji, podczas gdy plastyczność w dalszych obszarach wymaga na ogół wielu ekspozycji na leki (Kourrich i in., 2007), chociaż należy zauważyć, że Mato i in. (2004) pokazał, że u myszy jest pojedynczy in vivo podawanie THC zmieniło plastyczność synaptyczną w NAc (Mato i in., 2004). Ponadto wywołana kokainą plastyczność synaptyczna w NAc występuje tylko wtedy, gdy plastyczność synaptyczna w VTA jest trwała (Mameli i in., 2009). Odwrócenie plastyczności synaptycznej w VTA przez wstrzyknięcie dootrzewnowe pozytywnego modulatora mGluR1 zapobiegało plastyczności synaptycznej w NAc (Mameli i in., 2009). Z drugiej strony, po miejscowym zaburzeniu funkcji mGluR1 w neuronach VTA, co przedłuża wywołane lekiem wzmocnienie w VTA, pojedyncze wstrzyknięcie kokainy było wystarczające do wywołania plastyczności synaptycznej w NAc, co normalnie nie ma miejsca. Odkrycia te sugerują hierarchiczną organizację indukowanej lekiem plastyczności synaptycznej, z VTA jako pierwszą stacją plastyczności, po której następuje glutaminergiczna plastyczność synaptyczna w dolnych obszarach układu mezokortykolimbicznego. Mechanizmy leżące u podstaw tych późniejszych etapów plastyczności są omówione w następnym rozdziale.

Indukowana plastycznie synaptyczna plastyczność w jądrze półleżącym

Główne neurony NAc, GABAergiczne neurony kolczaste średnie (MSN), otrzymują wejścia glutaminergiczne z korowych i limbicznych obszarów mózgu, w tym PFC i ciała migdałowatego (Groenewegen i in., 1999). Wyniki kilku badań wskazują, że transmisja glutaminergiczna w NAc odgrywa ważną rolę w poszukiwaniu narkotyków. Mikroiniekcja AMPA do NAc wywołuje znaczące przywrócenie zachowania poszukującego kokainy, podczas gdy mikroiniekcja antagonisty AMPAR do NAc zapobiega przywróceniu poszukiwania kokainy (Cornish i Kalivas, 2000; Ping i in., 2008). Ponadto uważa się, że aktywność w NAc pośredniczy w uczuleniu behawioralnym (Koya i in., 2009, 2012). Ponieważ sygnalizacja glutaminergiczna w NAc odgrywa ważną rolę w zachowaniach uzależniających, plastyczność synaptyczna w synapsach glutaminergicznych na NAc MSN prawdopodobnie bierze udział w uzależnieniu.

W przeciwieństwie do VTA, pojedyncze wstrzyknięcie kokainy nie jest wystarczające do indukowania plastyczności synaptycznej w NAc (Kourrich i in., 2007). Dopiero po wielokrotnym leczeniu kokainą, zmiany siły synaptycznej występują w synapsach glutaminergicznych w NAc MSNs. Kierunek tej plastyczności synaptycznej zależy od czasu odstawienia leku (Kourrich i in., 2007). Kourrich i in. (2007) podał pięć wstrzyknięć raz dziennie samcom myszy i ocenił stosunek AMPAR / NMDAR w neuronach powłoki NAc zarówno 24 h, jak i 10 – 14 dni po ostatnim wstrzyknięciu. Podczas wczesnego odstawienia, 24 h po ostatnim wstrzyknięciu, stwierdzono znaczący spadek stosunków AMPAR / NMDAR w neuronach powłoki NAc myszy leczonych kokainą. Jednak po okresie wolnym od narkotyków w dniach 10 – 14, współczynniki AMPAR / NMDAR zostały zwiększone w neuronach powłoki NAc. Co więcej, pojedyncza ponowna ekspozycja na lek doprowadziła do spadku współczynników AMPAR / NMDAR 1 dzień później, gwałtownie odwracając wzmocnienie synaptyczne. Depresja synaptyczna po dodatkowej ekspozycji na kokainę po okresie bez leku została również opisana we wcześniejszych badaniach (Thomas i in., 2001; Brebner i in., 2005). Thomas i in. (2001) ponadto wykazał, że spadek stosunku AMPAR / NMDAR odzwierciedla zmniejszenie transmisji AMPAR.

Aby określić przyczynę zwiększonych stosunków AMPAR / NMDAR w neuronach powłoki NAc po długotrwałym odstawieniu, Kourrich i in. (2007) zarejestrował mEPSC z udziałem AMPAR. Amplituda i częstotliwość mEPSC za pośrednictwem AMPAR były znacząco zwiększone u myszy leczonych kokainą (Kourrich i in., 2007), sugerując wzmocnienie transmisji synaptycznej za pośrednictwem AMPAR po długotrwałym odstawieniu. Wyniki te pasują do wyników Boudreau i Wolfa (Boudreau and Wolf, 2005), który znalazł zwiększoną ekspresję na powierzchni komórek podjednostek AMPAR w NAc szczurów po 21 dniach odstawienia. Chociaż dokładne mechanizmy leżące u podstaw tego indukowanego lekiem nasilenia synaptycznego w powłoce NAc po przedłużonym odstawieniu nie są znane, wiadomo, że wzmocnienie synaptyczne zależy od aktywacji szlaku kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) poprzez fosforylację ERK (Pascoli i in., 2012). Zwiększona częstotliwość mEPPS AMPAR, w połączeniu ze stwierdzeniem, że stosunek sparowanego impulsu (miara funkcji presynaptycznej) był niezmieniony, sugeruje, że powtarzające się narażenie na kokainę może prowadzić do powstawania nowych synaps na MSNs NAc. Potwierdza to odkrycie, że liczba kolców dendrytycznych w NAN MSN wzrosła po wielokrotnym narażeniu na kokainę, amfetaminę i nikotynę (Robinson i Kolb, 2004). Zatem powtarzana ekspozycja na kokainę powoduje wzmocnienie synaptyczne w powłoce NAc, która rozwija się podczas odstawiania leku, prawdopodobnie z powodu tworzenia się nowych synaps, po czym następuje gwałtowna depresja synaptyczna po pojedynczej ponownej ekspozycji. Jednak zarówno po długotrwałym odstawieniu leku, jak i po ponownej ekspozycji na pojedynczy lek, transmisja NMDAR była niezmieniona (Kourrich i in., 2007). Ponadto nie znaleziono dowodów na zmianę obecności AMPAR pozbawionych GluA2 w synapsie, ponieważ wskaźnik rektyfikacji EPSC za pośrednictwem AMPAR był niezmieniony u myszy leczonych kokainą po przedłużonym odstawieniu i po dodatkowej ekspozycji na kokainę.

W badaniach tych zastosowano niekonwencjonalne podawanie leku w celu wywołania plastyczności synaptycznej. Po samo-podaniu kokainy, depresja synaptyczna transmisji pobudzenia została stwierdzona w powłoce NAc podczas wczesnego odstawienia kokainy (Schramm-Sapyta i in., 2006), po którym nastąpiła zwiększona transmisja AMPAR po długotrwałym odstawieniu (Conrad i in., 2008). Jednak w przeciwieństwie do ustaleń Kourricha i in. (2007) stwierdzono, że ten wzrost był spowodowany synaptyczną insercją AMPAR pozbawionych GluA2. bPozostałe poziomy i wewnątrzkomórkowe poziomy GluA1 były znacznie zwiększone w NAc po dniach wycofania 45, i wewnętrzna rektyfikacja EPSC za pośrednictwem AMPAR była znacząco zwiększona w rdzeniu NAc szczurów traktowanych kokainą (Conrad i in., 2008). Poziomy GluA2 nie uległy zmianie, co sugeruje, że AMPAR pozbawione GluA2 są wstawiane na górze istniejącej puli AMPAR zawierających GluA2. Od czasu Kourricha i wsp. Oceniali zmiany synaptyczne po wycofaniu 10 – 14, podczas gdy Conrad i in. sprawdził zmiany synaptyczne po wycofaniu 42 – 47, możliwe jest, że synaptyczna wstawka AMPAR pozbawionych GluA2 w NAc występuje tylko po przedłużonym okresie wycofania. Jest to zgodne ze stwierdzeniem, że poziomy GluA1 NAc były tylko nieznacznie zwiększone po dniach wycofania 21, co wskazuje, że poziomy GluA1 wzrastają stopniowo po wycofaniu (Conrad i in., 2008). Badanie Mameli i in. (2009) popiera ten pomysł AMPAR pozbawione GluA2 są wstawiane do synaps po przedłużonym wycofaniu się z powtarzanej ekspozycji na kokainę. Zwiększony wskaźnik rektyfikacji stwierdzono w MSNs NAc po dniach odstawienia 35 po zarówno niekonsekwentnym podaniu kokainy, jak i samodzielnym podawaniu kokainy (Mameli i in., 2009). Zatem poziomy podjednostki synaptycznej AMPAR w MSNs NAc zmieniają się przez kilka tygodni po ekspozycji na kokainę.

Zarówno Thomas i in. (2001) i Kourrich i in. (2007) stwierdzili istotny spadek współczynników AMPAR / NMDAR w neuronach powłoki NAc myszy leczonych kokainą podczas wczesnego odstawienia, co przypisano spadkowi transmisji AMPAR (Thomas i in., 2001). Jednak zmniejszony stosunek AMPAR / NMDAR może być również spowodowany generowaniem cichych synaps. Ciche synapsy to synapsy glutaminergiczne zawierające NMDAR, ale bez funkcjonalnych AMPAR (Isaac i in., 1995). Thomas i in. (2001) nie znalazła żadnych wywołanych kokainą zmian w transmisji NMDAR, ale nie wyklucza to możliwości zwiększenia liczby cichych synaps przez ekspozycję na kokainę. Rzeczywiście, po powtarzającej się niekonsekwentnej ekspozycji na kokainę liczba cichych synaps zwiększyła się w skorupach morskich MSN (Huang i in., 2009). Te nowe ciche synapsy były stopniowo generowane podczas ekspozycji na kokainę, powodując znaczący wzrost odsetka cichych synaps od trzeciego dnia leczenia kokainą. W indukowanej kokainą generacji cichych synaps pośredniczyła wstawka nowych NMDAR zawierających GluN2B (Huang i in., 2009). Poziomy i całkowite poziomy GluN2B, ale nie GluN2A, zostały zwiększone, w połączeniu ze zwiększonym poziomem powierzchni obowiązkowych podjednostek GluN1. Ponadto, po selektywnym hamowaniu NMDAR zawierających GluN2B, nie można było wykryć wzrostu cichych synaps. Podczas wycofywania liczba cichych synaps ponownie spadła (Huang i in., 2009). Nie musi to jednak oznaczać, że wygenerowane synapsy zniknęły ponownie. Może to również oznaczać, że nowo wygenerowane ciche synapsy nie zostały wyciszone przez synaptyczne wstawienie (brak GluA2) AMPAR. Może to być jeden z mechanizmów zwiększonej ekspresji na powierzchni komórek podjednostek AMPAR i zwiększonego stosunku AMPAR / NMDAR w neuronach powłoki NAc po przedłużonym odstawieniu. Zatem obserwowane zmiany stosunku AMPAR / NMDAR i obserwowane zmiany w liczbie cichych synaps mogą iść w parze. Ponadto generowanie cichych synaps może ułatwić późniejszą plastyczność synaptyczną.

Znaczenie behawioralne spadków wskaźników AMPAR / NMDAR podczas wczesnego wycofywania nie jest jeszcze jasne. Zaproponowano, że indukowana lekiem depresja synaptyczna może powodować, że neurony powłoki NAc będą mniej wrażliwe na naturalne bodźce nagradzające, co może skutkować uczuciami anhedonii i dysforii (Van den Oever i in., 2012). Może to zwiększyć głód narkotykowy. Uważa się, że behawioralna konsekwencja depresji synaptycznej po ponownej ekspozycji na pojedynczy lek jest ostrą ekspresją uczulenia behawioralnego (Brebner i in., 2005). Blokowanie indukcji depresji synaptycznej przez infuzję wewnątrz NAc przepuszczalnego przez błonę peptydu, który zakłóca endocytozę GluA2, zapobiegało zwiększonej aktywności lokomotorycznej wywołanej ponowną ekspozycją na amfetaminę.

Stopniowe wzmacnianie transmisji AMPAR podczas długotrwałego odstawienia może pośredniczyć w „inkubacji głodu narkotykowego”, zjawisku, które wywołuje głód i poszukiwanie narkotyków progresywnie w ciągu pierwszych miesięcy po odstawieniu od nadużywanych leków (Grimm i in., 2001). Wzmocnienie transmisji AMPAR zwiększa reakcję NAc MSNS na sygnały związane z lekiem, co prowadzi do zwiększonego indukowanego przez cue głodu narkotykowego i poszukiwania leków. Poszukiwanie kokainy wywołane przez sygnał po przedłużonym odstawieniu od samopodawania kokainy zmniejszono przez wstrzyknięcie selektywnego blokera AMPAR pozbawionego GluA2 do NAc (Conrad i in., 2008). Ponadto internalizacja GEPA2 pozbawionych AMPAR w synapsach ciała migdałowatego do NAc przez in vivo stymulacja optogenetyczna po długotrwałym odstawieniu zmniejszała inkubację głodu kokainowego (Lee i in., 2013). Efektem tej internalizacji było ponowne wyciszenie niektórych niewymienionych synaps, co sugeruje, że dojrzewanie cichych synaps także przyczynia się do inkubacji głodu kokainowego.

Opisane indukowane lekami zmiany synaptyczne w NAc doprowadziły Bellone i Lüschera (2012) oraz Dong i Nestler (2014) zaproponować hipotezę odmłodzenia transmisji synaptycznej podczas uzależnienia od kokainy, tworząc typy synaps, które normalnie są związane z wczesnym rozwojem mózgu (Bellone i Lüscher, 2012; Dong i Nestler, 2014). Przykładami są generowanie cichych synaps i synaptyczna insercja AMPAR pozbawionych GluA2. Narażenie na kokainę ponownie otwiera krytyczny okres rozwoju synaps w układzie mezokortykolimbicznym. Młodsze synapsy mają większą zdolność do przechodzenia długotrwałych, zależnych od doświadczenia zmian plastycznych. Uważa się, że wyjaśnia to, w jaki sposób leki mogą wywoływać tak silne i niezwykle długotrwałe zmiany plastyczne, co prowadzi do równie silnych i trwałych wspomnień związanych z lekami (Dong i Nestler, 2014). Hipoteza odmładzania obejmuje również zmiany synaptyczne w VTA, takie jak ponowne pojawienie się NMDAR zawierających GluN3A. Fakt, że młodsze synapsy mają większą zdolność do poddawania się zmianom plastycznym zależnym od doświadczenia, może również wyjaśniać, dlaczego młodsi ludzie są bardziej podatni na uzależnienie.

Plastyczność synaptyczna glutaminergiczna występuje nie tylko podczas ekspozycji na lek i odstawienia. Występuje również podczas nawrotu wywołanego cue do poszukiwania narkotyków. Stwierdzono, że prezentacja sygnałów związanych z kokainą pod nieobecność kokainy wywołuje gwałtowny wzrost zarówno rozmiaru dendrytycznego kręgosłupa, jak i stosunku AMPAR / NMDAR w rdzeniu NAc u szczurów, które miały historię samokontroli kokainy (Gipson i in. , 2013). Wzrosty te były już obecne w 15 min po przedstawieniu wskaźnika związanego z kokainą, a wzrost stosunku AMPAR / NMDAR i średnica głowy kręgosłupa w 15 min były dodatnio skorelowane z intensywnością poszukiwania leku. Sugeruje to, że szybkie indukowane przez sygnał wzmocnienie synaptyczne w rdzeniu MSN rdzenia NAc może być mechanizmem wyzwalającym nawrót. Dwie godziny po rozpoczęciu przywracania wywołanego przez cue, rozmiar kręgosłupa dendrytycznego i stosunek AMPAR / NMDAR powróciły do ​​poziomów sprzed nawrotu. Wykazano, że aktywność w korze prelimbicznej (PL), subregionie przyśrodkowej PFC (mPFC), która wysyła projekcje glutaminergiczne do rdzenia NAc, jest niezwykle istotna, ponieważ mikroiniekcja agonistów GABAR do PL zapobiegała zarówno zmianom synaptycznym indukowanym przez sygnał, jak i poszukiwanie narkotyków (Gipson i in., 2013). Niezależnie od tego, czy indukowana przez cue aktywność synaptów glutaminergicznych PL-do-NAc jest wystarczająca do wywołania rzeczywistego nawrotu, czy też konieczne są zmiany synaptyczne wywołane przez cue dla nawrotu, pozostaje do ustalenia. Jednak ostatnie badania przemawiają za związkiem przyczynowym między indukowaną kokainą plastycznością synaps mPFC-NAc na glutaminian i nawrotem (Pascoli i in., 2014).

Wpływ indukowanej sygnalizacją aktywności na synapsy glutaminergiczne PL-na-NAc jest zwiększony przez zmniejszenie podstawowych pozakomórkowych poziomów glutaminianu w NAc związanych z odstawieniem od uzależniających leków (Gipson i in., 2014). Podstawowe poziomy pozakomórkowego glutaminianu w NAc są zmniejszone zarówno po warunkowej, jak i niezwiązanej ekspozycji na kokainę i nikotynę z powodu obniżonej aktywności glejowego wymiennika cystynowo-glutaminowego, który transportuje glutaminian do przestrzeni zewnątrzkomórkowej (Kalivas, 2009). Powoduje to zmniejszenie tonu glutaminianu na presynaptycznych hamujących receptorach mGluR2 i mGluR3, co z kolei zmniejsza hamowanie uwalniania glutaminianu presynaptycznego (Gipson i in., 2014). Prowadzi to do zwiększonego uwalniania synaptycznego glutaminianu w odpowiedzi na sygnały związane z lekiem. Ponadto uwolniony glutaminian nie jest skutecznie usuwany z synapsy, ponieważ ekspresja glejowego transportera glutaminianu 1 (GLT-1), która pośredniczy w wychwycie glutaminianu, zmniejsza się po ekspozycji na leki (Knackstedt i in., 2010; Shen i in., 2014). Zatem sygnały związane z lekami powodują nadmierne ilości glutaminianu w synapsach glutaminergicznych NAc, co może wyjaśniać, dlaczego te sygnały mogą mieć tak silny efekt behawioralny.

Oprócz bezpośredniego modyfikowania siły synaptycznej w NAc, uważa się, że leki nadużywające zmieniają zdolność synaps NAc do ulegania późniejszej plastyczności synaptycznej. Uzależnienie od kokainy jest związane z upośledzeniem LTP i LTD zależnych od NMDAR w synapsach glutaminergicznych w rdzeniu NAc (Martin i in., 2006; Moussawi i in., 2009; Kasanetz i in., 2010). LTD był upośledzony w rdzeniu NAc, ale nie w powłoce NAc, po dniach abstynencji 21 u szczurów, które miały samodzielnie podawaną kokainę (Martin i in., 2006). Wywołane lekami upośledzenie plastyczności synaptycznej może przyczyniać się do nieelastycznych, kompulsywnych zachowań, które są charakterystyczne dla uzależnienia i mogą wyjaśniać spożycie narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji zdrowotnych u ludzi. Znaczenie upośledzonej LTD zależnej od NMDAR w odniesieniu do uzależnienia od kokainy podkreślono w odkryciu, że tylko samolubne kokainy szczurów, u których rozwinęły się zachowania podobne do uzależnienia, wykazywały uporczywe upośledzenie LTD, podczas gdy LTD odzyskiwano u zwierząt, które utrzymywały kontrolowane przyjmowanie leków i in., 2010). Podobne wyniki uzyskano po samodzielnym podaniu etanolu. LTD zależna od NMDAR była znacząco upośledzona po przedłużającym się odstawieniu u myszy uwrażliwionych na etanol, ale nie u myszy leczonych etanolem, które nie rozwinęły tej adaptacji behawioralnej (Abrahao i in., 2013). D-seryna, agonista NMDAR, może odgrywać rolę w zaburzeniach indukowanych lekami w plastyczności synaptycznej zależnej od NMDAR (D'Ascenzo i in., 2014). D-seryna jest niezbędna dla LTP i LTD zależnych od NMDAR w rdzeniu NAc i poziomy D-seryny są zmniejszone w rdzeniu NAc szczurów traktowanych kokainą (Curcio i in., 2013). W skrawkach od szczurów traktowanych kokainą perfuzja z D-seryną w pełni przywróciła indukcję LTP i LTD. Zatem indukowane kokainą deficyty w zależnej od NMDAR plastyczności synaptycznej w NAc wynikają, przynajmniej częściowo, ze zmniejszonych poziomów D-seryny.

Podobnie jak w VTA, istnieją pewne dowody na to, że leki nie tylko powodują globalne zmiany synaptyczne w NAc, ale mogą także w różny sposób wpływać na różne subpopulacje MSN (Wolf i Ferrario, 2010; Creed and Lüscher, 2013). Uważa się, że wzmocnienie synaptyczne w powłoce NAc, które rozwija się podczas odstawiania leku, selektywnie występuje w synapsach na MSN wyrażających receptor D1, a nie na synapsach na MSN wyrażających receptor D2 (Pascoli i in., 2012). Ostatnio stwierdzono, że to wzmocnienie synaptyczne w synapsach na MSN wyrażające receptor D1 zależy od tworzenia kompleksów D1R / GluN1 (Cahill i in., 2014). Blokowanie asocjacji D1R / GluN1, przy jednoczesnym zachowaniu indywidualnej sygnalizacji zależnej od D1R i NMDAR, zapobiegało aktywacji ERK, która jest wymagana do wzmocnienia synaptycznego.

Plastyczność synaptyczna w przyśrodkowej korze przedczołowej

Innym głównym celem projekcji DA pochodzących z VTA jest przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC). Piramidy neuronów mPFC otrzymują projekcje glutaminergiczne z wielu różnych obszarów mózgu, w tym jądra podstawno-bocznego ciała migdałowatego (BLA), i wysyłają projekcje glutaminergiczne do VTA, NAc iz powrotem do BLA (Gabbott i in., 2005; Hoover i Vertes, 2007; Van den Oever i in., 2010). Uzależnienie jest związane ze zmniejszoną podstawową aktywnością neuronalną PFC lub „hipofrontalnością” (Volkow i in., 2003), które można również zaobserwować u szczurów po wielokrotnym samokontroli kokainy (Sun i Rebec, 2006). MPFC można podzielić na część grzbietową (w tym PL) i brzuszną (w tym kora infralimbic), które mają różne cechy anatomiczne i funkcjonalne (Van den Oever i in., 2012). Anatomicznie uważa się, że grzbietowa mPFC głównie unerwia rdzeń NAC, podczas gdy brzuszny mPFC wysyła projekcje do powłoki NAc (Heidbreder i Groenewegen, 2003). Uważa się, że grzbietowa i brzuszna mPFC odgrywają różne role w uzależnieniu. Uważa się, że aktywność w grzbietowej mPFC inicjuje poszukiwanie narkotyków i jest kluczowa dla wywołanego przez sygnał nawrotu do poszukiwania leków (Gipson i in., 2013b). Z drugiej strony, aktywność w brzusznej mPFC może tłumić reakcje poszukiwania leków (Peters i in., 2008; LaLumiere i in., 2012). W związku z tym uważa się, że mPFC odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu zachowań nawrotowych.

Przeprowadzono tylko kilka badań dotyczących plastyczności synaptycznej wywołanej lekiem w mPFC. Dlatego mamy tylko ograniczoną wiedzę na temat roli indukowanej lekiem plastyczności synaptycznej w mPFC. In vitro badania wykazały, że nikotyna może zwiększyć próg indukcji wzmocnienia zależnego od czasu kolca w synapsach glutaminergicznych na neuronach piramidowych mPFC warstwy V poprzez zwiększenie nakładów GABAergicznych na te neurony (Couey i in., 2007). W przeciwieństwie do 5 dni po wycofaniu się z powtarzającej się niekontentowej ekspozycji na kokainę (siedem codziennych wstrzyknięć), indukcja LTP była ułatwiona w synapsach pobudzających na szczurzym neuronalnych piramidalnych warstwach mPFC V z powodu zmniejszonego wkładu GABA (Lu i in., 2010). Było to spowodowane indukowanym przez mózg czynnikiem neurotroficznym (BDNF), zmniejszeniem ekspresji powierzchniowej GABA_A receptory w mPFC, prowadzące do zahamowania hamowania GABAergicznego. Chociaż znaczenie behawioralne tej zwiększonej plastyczności nie było szeroko badane, istnieją pewne pośrednie dowody, że ułatwienie indukcji LTP w mPFC może przyczynić się do uczulenia behawioralnego po odstawieniu kokainy (Lu i in., 2010).

Pomimo zmniejszenia mPFC LTP przez ostre stosowanie nikotyny, indukcja wzmocnienia synaptycznego w mPFC jest ułatwiona przez odstawienie nikotyny, podobnie jak kokaina. Podczas i bezpośrednio po in vivo leczenie nikotyną, wzmocnienie synaptyczne glutaminianu było zmniejszone w mPFC dorastających szczurów, podczas gdy ten LTP był znacząco zwiększony w mPFC dorosłych szczurów 5 kilka tygodni po otrzymaniu leczenia nikotyną w okresie dojrzewania (Goriounova i Mansvelder, 2012). Dwukierunkowy wpływ ekspozycji na nikotynę w okresie dojrzewania na wzmocnienie synaptyczne jest najprawdopodobniej spowodowany dwukierunkowymi zmianami poziomów synaptycznych hamującego metabotropowego receptora glutaminianu 2 (mGluR2). Po ekspozycji na nikotynę w okresie dojrzewania, poziom białka mGluR2 w szczurzych błonach synaptycznych mPFC zwiększał się pierwszego dnia odstawienia, ale zmniejszał 5 tygodnie po ekspozycji na nikotynę (Counotte i in., 2011). Stosując agonistów mGluR2, zablokowane może być indukowane przez nikotynę wzmocnienie wzmocnienia synaptycznego, podczas gdy antagoniści mGluR2 ułatwili wzmocnienie synaptyczne (Goriounova i Mansvelder, 2012).

Krótkotrwały blok indukcji LTP może być również spowodowany przejściowym wzrostem ekspresji nAChR zawierających podjednostki α4 i β2 w mPFC w sposób ostry po narażeniu na nikotynę w okresie dojrzewania, co jest mechanizmem odpowiedzialnym za wzmocnione hamowanie GABAergiczne, które to powoduje blok LTP (Counotte i in., 2012). Co ciekawe, wzrost ekspresji nAChRs zawierających podjednostki α4 i β2 w mPFC szczura stwierdzono dopiero po ekspozycji na nikotynę w okresie dojrzewania, a nie po ekspozycji na nikotynę w wieku dorosłym (Counotte i in., 2012). Podobnie badanie Goriounovej i Mansveldera (2012) wykazali różnicę między skutkami narażenia na nikotynę w okresie dojrzewania iw okresie dorosłości. Ekspozycja na nikotynę w wieku dorosłym nie doprowadziła do trwałych zmian w LTP. Zgodnie z tym, ekspozycja młodzieży na nikotynę, ale nie na ekspozycję nikotynową po urodzeniu, prowadzi do zmniejszenia wydajności uwagi i zwiększenia impulsywnego działania 5 w kilka tygodni po leczeniu u szczurów (Counotte i in., 2009, 2011). Ekspozycja na nikotynę w okresie dojrzewania wywołuje trwałe obniżenie poziomów synaptycznych mGluR2 i zwiększenie zależnego od czasu długotrwałego wzmocnienia mPFC szczura, które może powodować deficyty poznawcze w wieku dorosłym. W sumie badania te wskazują, że okres dojrzewania jest krytycznym okresem podatności na długotrwałe działanie nikotyny na PFC.

Po długotrwałym odstawieniu zaobserwowano zmiany w rozkładzie podjednostek receptora glutaminianu w kilku badaniach. Na przykład, zwiększoną ekspresję GluA2 / 3, GluA4 i GluN2B w mPFC opisywano po tygodniach abstynencji 2 od samozasilania się napadową kokainą (Tang i in., 2004). Jednak po samopodawaniu heroiny nie stwierdzono żadnego długoterminowego wpływu na ekspresję synaptycznych błon podjednostek receptora glutaminianu w mPFC (Van den Oever i in., 2008). Możliwe, że zmiany w dystrybucji podjednostki receptora glutaminianu po przedłużonym odstawieniu pojawiają się dopiero po przedłużonym dostępie do leków. Potwierdzają to badania Ben-Shahara i in. (2009), który ponownie znalazł zwiększoną ekspresję GluN2B po tygodniach abstynencji 2, ale tylko u szczurów, które miały przedłużony codzienny dostęp do kokainy (Ben-Shahar i in., 2009).

Ponieważ uważa się, że mPFC odgrywa ważną rolę w nawrotach wywoływanych przez cue w poszukiwaniu leków, zbadano również, czy plastyczność synaptyczna występuje w mPFC w momencie nawrotu wywołanego cue do poszukiwania leku. Ponowna ekspozycja na sygnały związane z heroiną po tygodniach abstynencji od 3 po samodzielnym podaniu heroiny wywołała szybką depresję synaptyczną w mPFC szczurów (Van den Oever i in., 2008). Synaptyczna ekspresja błony podjednostek AMPAR GluA2 i GluA3 w mPFC uległa zmniejszeniu, a ekspresja białka AP2m1, tworzącego otoczkę klatrynową, która jest zaangażowana w endocytozę zależną od klatryny, została zwiększona. Sugeruje to, że ponowna ekspozycja na sygnały związane z heroiną indukowała endocytozę pośredniczoną przez klatrynę AMPARs GluA2 / GluA3. Ponadto zmniejszono stosunek AMPAR / NMDAR i zwiększono wskaźnik rektyfikacji w neuronach piramidalnych mPFC, potwierdzając występowanie endocytozy AMPAR zawierających GluA2. W tych ocenach nie dokonano dysocjacji między grzbietową i brzuszną mPFC. Dlatego nie wiadomo, czy indukowana przez cue depresja synaptyczna występuje w całej mPFC, czy tylko w jednym z podregionów. Jednakże behawioralny efekt blokowania indukowanej przez sygnał endocytozy AMPAR zawierających GluA2 oceniano oddzielnie dla obu podregionów mPFC. Co ciekawe, blokowanie endocytozy GluA2 specyficznie w brzusznym mPFC osłabiło nawrót wywołany przez sygnał do poszukiwania heroiny, podczas gdy blokowanie endocytozy GluA2 w grzbietowej mPFC nie (Van den Oever i in., 2008). Sugeruje to, że szybka endocytoza AMPAR zawierających GluA2 i wynikająca z tego depresja synaptyczna w brzusznej mPFC są kluczowe dla wywołanego przez cue nawrotu do poszukiwania heroiny. Jest to zgodne z ideą, że brzuszna mPFC wywiera hamującą kontrolę nad poszukiwaniem leków. Podsumowując, można postawić hipotezę, że indukowana przez sygnał depresja synaptyczna w brzusznej mPFC upośledza hamującą kontrolę nad poszukiwaniem leków, tym samym pośrednicząc w nawrotach w poszukiwaniu heroiny.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Uczulenie lokomotoryczne na etanol osłabia zależną od receptora NMDA plastyczność synaptyczną jądra półleżącego i zwiększa samo-podawanie etanolu. J. Neurosci. 33, 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
2. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne (2013). The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglia PM, Bonci A. (2008). Mechanizm i przebieg czasowy indukowanego kokainą długotrwałego wzmocnienia w okolicy brzusznej nakrywki. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Redukcja receptora AMPA wywołana kokainą jest odwrócona in vivo przez zależną od mGluR długoterminową depresję. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Plastyczność wywołana lekami: czy uzależniające leki ponownie otwierają krytyczny okres poporodowego rozwoju synaptycznego? Z przodu. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009). Rozszerzony codzienny dostęp do kokainy powoduje wyraźne zmiany w ekspresji podjednostki receptora Homer 1b / c i NMDA w przyśrodkowej korze przedczołowej. Synapse 63, 598 – 609. 10.1002 / syn.20640 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Kokaina hamuje neurony dopaminowe poprzez wzmocnienie transmisji GABA w brzusznym obszarze nakrywkowym. Science 341, 1521 – 1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Cross Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Ostre i przewlekłe indukowane kokainą wzmocnienie siły synaptycznej w brzusznej okolicy nakrywkowej: korelacje elektrofizjologiczne i behawioralne u poszczególnych szczurów. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Uczulenie behawioralne na kokainę jest związane ze zwiększoną ekspresją powierzchni receptora AMPA w jądrze półleżącym. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005). Nucleus accumbens długotrwała depresja i ekspresja uczulenia behawioralnego. Science 310, 1340 – 1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Cross Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., et al. . (2014). Kompleksy D1R / GluN1 w prążkowiu integrują sygnalizację dopaminową i glutaminianową, aby kontrolować plastyczność synaptyczną i reakcje indukowane kokainą. Mol. Psychiatria 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM i in. . (2008). Kokaina, ale nie naturalna nagroda, samopodawanie ani bierna infuzja kokainy powodują utrzymywanie się LTP w VTA. Neuron 59, 288 – 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​i in. . (2013). Odwrócona zależna od czasu plastyczność asocjacyjna w ludzkim mózgu poprzez interakcje międzypółkulowe. J. Neurophysiol. 109, 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., i in. . (2008). Tworzenie się receptorów AMPA pozbawionych półleżących GluR2 pośredniczy w inkubacji głodu kokainowego. Nature 454, 118 – 121. 10.1038 / nature06995 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Transmisja glutaminianu w jądrze półleżącym pośredniczy w nawrocie uzależnienia od kokainy. J. Neurosci. 20, 1 – 5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB, et al. . (2007). Rozproszone działania sieciowe nikotyny zwiększają próg plastyczności zależnej od czasu kolca w korze przedczołowej. Neuron 54, 73 – 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
17. Counterte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). Trwałe zmiany synaptyczne leżą u podstaw deficytów uwagi spowodowanych ekspozycją na nikotynę w okresie dojrzewania. Nat. Neurosci. 14, 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Cross Ref]
18. Counterte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., i in. . (2012). Młodzieżowa ekspozycja na nikotynę przejściowo zwiększa receptory nikotynowe o wysokim powinowactwie i moduluje hamującą transmisję synaptyczną w środkowej przedczołowej korze szczura. FASEB J. 26, 1810 – 1820. 10.1096 / fj.11-198994 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
19. Counterte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, et al. . (2009). Długotrwałe deficyty poznawcze wynikające z narażenia młodzieży na nikotynę u szczurów. Neuropsychofarmakologia 34, 299 – 306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Cross Ref]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Plastyczność synaptyczna wywołana lekami: poza metaplastycznością. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553 – 558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Cross Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., et al. . (2013). Zmniejszone poziomy D-seryny w jądrze półleżącym szczurów traktowanych kokainą hamują indukcję plastyczności synaptycznej zależnej od receptora NMDA. Mózg 136, 1216 – 1230. 10.1093 / brain / awt036 [PubMed] [Cross Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). Rola D-seryny jako ko-agonisty receptorów NMDA w jądrze półleżącym: znaczenie dla uzależnienia od kokainy. Z przodu. Synaptic Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Zmieniona dwukierunkowa plastyczność i zmniejszone utajone uczenie się ruchowe u sportowców. Cereb. Cortex 22, 112 – 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Cross Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5274 – 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Hipoteza neuronalnego odmładzania kokainy. Trendy Pharmacol. Sci. 35, 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
26. EMCDDA (2013). Europejski raport narkotykowy 2013. Dostępne online pod adresem: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., i in. . (2008). Receptory glutaminianowe na neuronach dopaminowych kontrolują utrzymywanie się poszukiwania kokainy. Neuron 59, 497 – 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Leki nadużywające i stresujące zwiększają ekspresję podjednostek receptora glutaminianowego GluR1 i NMDAR1 w brzusznym obszarze nakrywkowym szczura: powszechne adaptacje wśród czynników uczulających krzyżowo. J. Neurosci. 16, 274 – 282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Kora przedczołowa u szczura: projekcje do podkorowych ośrodków autonomicznych, motorycznych i limbicznych. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Szybka, przejściowa plastyczność synaptyczna w uzależnieniu. Neuropharmacology 76 (Pt. B), 276 – 286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Nawrót indukowany przez sygnały przewidujące kokainę zależy od szybkiego, przemijającego wzmocnienia synaptycznego. Neuron 77, 867 – 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, et al. . (2013b). Przywrócenie poszukiwania nikotyny odbywa się za pośrednictwem plastyczności glutaminergicznej. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 9124 – 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Narażenie na nikotynę w okresie dojrzewania prowadzi do krótko- i długoterminowych zmian w plastyczności zależnej od czasu kolca w korze przedczołowej szczura. J. Neurosci. 32, 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptacja. Inkubacja głodu kokainowego po odstawieniu. Nature 412, 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Zbieżność i segregacja brzusznych wejść i wyjść prążkowia. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Cross Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012). Neuroplastyczność u palaczy papierosów zmienia się pod wpływem odstawienia i częściowo zostaje przywrócona przez ekspozycję na nikotynę. J. Neurosci. 32, 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Przyśrodkowa kora przedczołowa u szczura: dowody na rozróżnienie grzbietowo-brzuszne w oparciu o cechy funkcjonalne i anatomiczne. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatomiczna analiza aferentnych projekcji do przyśrodkowej kory przedczołowej u szczura. Strukturę mózgu. Funkt. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). Doświadczenie kokainy in vivo generuje ciche synapsy. Neuron 63, 40 – 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Rola podjednostki GluR2 w funkcji receptora AMPA i plastyczności synaptycznej. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Dowody na ciche synapsy: implikacje dla ekspresji LTP. Neuron 15, 427 – 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Cross Ref]
42. Johnson SW, North RA (1992). Opioidy pobudzają neurony dopaminowe poprzez hiperpolaryzację miejscowych interneuronów. J. Neurosci. 12, 483 – 488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Hipoteza homeostazy glutaminianowej. Nat. Ks. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). Projekcja GABA i enkefalina z jądra półleżącego i brzusznego bladego do brzusznego obszaru nakrywkowego. Neuroscience 57, 1047 – 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Cross Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., i in. . (2010). Przejście do uzależnienia wiąże się z uporczywym upośledzeniem plastyczności synaptycznej. Science 328, 1709 – 1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Cross Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriakson przywraca homeostazę glutaminianu i zapobiega nawrotowi poszukiwania kokainy. Biol. Psychiatria 67, 81 – 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebrajska i anty-hebbijska zależna od czasu kolec plastyczność ludzkich połączeń korowo-korowych. J. Neurosci. 33, 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Cross Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Doświadczenie z kokainą kontroluje dwukierunkową plastyczność synaptyczną jądra półleżącego. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012). Ciche synapsy w selektywnie aktywowanych neuronach jądra półleżącego po uczuleniu na kokainę. Nat. Neurosci. 15, 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Ukierunkowane zakłócenie aktywowanych kokainą neuronów półleżących jądra półleżącego zapobiega uwrażliwieniu kontekstowemu. Nat. Neurosci. 12, 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., i in. . (2014). Kanały jonowe wyczuwające kwasy przyczyniają się do transmisji synaptycznej i hamują plastyczność wywołaną kokainą. Nat. Neurosci. 17, 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Konkurencja w obwodach nerwowych w poszukiwaniu kokainy: role kory infralimbicznej i jądra półleżącego. Eur. J. Neurosci. 35, 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Specyficzna projekcja modulacji synaps neuronów dopaminowych przez bodźce awersyjne i nagradzające. Neuron 70, 855 – 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Nagroda i awersja w heterogenicznym układzie dopaminowym śródmózgowia. Neuropharmacology 76, 351 – 359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Specyficzna kontrola nagrody i awersji w brzusznym obszarze nakrywkowym. Nature 491, 212 – 217. 10.1038 / nature11527 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). Czy pragnienie kokainy jest zmniejszone przez N-acetylocysteinę? Rano. J. Psychiatry 164, 1115 – 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Cross Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Boczna habenula w uzależnieniu i depresji: przegląd anatomiczny, synaptyczny i behawioralny. Eur. J. Neurosci. 39, 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Cross Ref]
58. Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Dojrzewanie cichych synaps w projekcji ciała migdałowatego i półleżącego przyczynia się do inkubacji głodu kokainowego. Nat. Neurosci. 16, 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Powtarzająca się ekspozycja na kokainę in vivo ułatwia indukcję LTP w neuronach dopaminowych śródmózgowia. Nature 437, 1027 – 1031. 10.1038 / nature04050 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Podwyższony BDNF po odstawieniu kokainy ułatwia LTP w przyśrodkowej korze przedczołowej poprzez hamowanie hamowania GABA. Neuron 67, 821 – 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Stymulacja asocjacyjna skojarzona z móżdżkiem do kory ruchowej indukuje dwukierunkową plastyczność podobną do STDP w ludzkiej korze ruchowej. Z przodu. Szum. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Lüscher C. (2013). Tworzona przez narkotyki plastyczność synaptyczna powodująca uzależnienie. J. Neurosci. 33, 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Sztuczna synaptyczna plastyczność w uzależnieniu: od zmian molekularnych do przebudowy obwodu. Neuron 69, 650 – 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Długoterminowe wzmocnienie zależne od czasu kolca w komórkach dopaminowych brzusznej strefy nakrywkowej wymaga PKC. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Szybka synteza i synaptyczna insercja GluR2 dla mGluR-LTD w brzusznym obszarze nakrywkowym. Science 317, 530 – 533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokaina odwraca zasady plastyczności synaptycznej transmisji glutaminianu w brzusznej okolicy nakrywki. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Cross Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., i in. . (2009). Plastyczność synaptyczna wywołana kokainą: trwałość w VTA wyzwala adaptacje w NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Mechanizmy synaptyczne leżą u podstaw wzbudzonej nikotyną pobudliwości obszarów nagrody mózgowej. Neuron 33, 905 – 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Długotrwałe wzmocnienie wejść pobudzających do obszarów nagradzania mózgu przez nikotynę. Neuron 27, 349 – 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Wzmocnienie nikotynowe wejść pobudzających do neuronów dopaminowych brzusznej okolicy nakrywkowej. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Otwarta próba N-acetylocysteiny w leczeniu uzależnienia od kokainy: badanie pilotażowe. Wałówka. Neuropsychofarmakol. Biol. Psychiatria 31, 389 – 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokaina wywołuje specyficzną dla projekcji plastyczność synaptyczną bocznych neuronów habenula. J. Neurosci. 32, 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Samo-podawanie kokainy selektywnie znosi LTD w rdzeniu jądra półleżącego. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Cross Ref]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). Wzmocnienie i poznanie nikotyny przywrócone przez ukierunkowaną ekspresję receptorów nikotynowych. Nature 436, 103 – 107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Cross Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Pojedyncza ekspozycja in vivo na delta 9THC blokuje plastyczność synaptyczną za pośrednictwem endokannabinoidów. Nat. Neurosci. 7, 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Cross Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). N-acetylocysteina odwraca indukowaną kokainą metaplastyczność. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Narkotyki i stres osłabiają LTP w synapsach hamujących w brzusznym obszarze nakrywkowym. Eur. J. Neurosci. 32, 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastujące formy wywoływanych kokainą składników kontroli plastyczności nawrotu. Nature 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Odwrócenie wywoływanego przez kokainę wzmocnienia synaptycznego resetuje wywołane lekami zachowanie adaptacyjne. Nature 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic kora przedczołowa jest odpowiedzialna za hamowanie poszukiwania kokainy u wygasłych szczurów. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Wkład jądra półleżącego w rdzeniu i otoczce GluR1 zawierającej receptory AMPA w przywróconym przez AMPA i kokainę zachowaniu polegającym na poszukiwaniu kokainy. Brain Res. 1215, 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Plastyczność strukturalna związana z ekspozycją na narkotyki. Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Narkotyki i stres wywołują wspólną adaptację synaptyczną w neuronach dopaminowych. Neuron 37, 577 – 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Samo-podawanie kokainy zmniejsza reakcje pobudzające w mysim jądrze półleżącym. Neuropsychofarmakologia 31, 1444 – 1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Cross Ref]
85. Schultz W. (1998). Przewidujący sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptyczne przenikanie glutaminianu z powodu upośledzonego wychwytu glutaminianu pośredniczy w nawrotach heroiny. J. Neurosci. 34, 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Mechanizmy zwiększenia pobudliwości ludzkiej kory ruchowej indukowane przez interwencyjną skojarzoną stymulację skojarzoną. J. Physiol. 543, 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Indukcja plastyczności w ludzkiej korze ruchowej przez skojarzoną stymulację asocjacyjną. Mózg 123, 572 – 584. 10.1093 / brain / 123.3.572 [PubMed] [Cross Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Charakterystyka elektrofizjologiczna neuronów GABAergicznych w brzusznym obszarze nakrywkowym. J. Neurosci. 18, 8003 – 8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Powtarzające się samo-podawanie kokainy zmienia przetwarzanie informacji związanych z kokainą w korze przedczołowej szczura. J. Neurosci. 26, 8004 – 8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
91. Swanson LW (1982). Rzuty brzusznej powierzchni nakrywkowej i sąsiednich regionów: połączony fluorescencyjny znacznik wsteczny i badanie immunofluorescencyjne u szczura. Brain Res. Byk. 9, 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Cross Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Hamowanie neurotransmisji GABAergicznej w brzusznym obszarze nakrywkowym przez kannabinoidy. Eur. J. Neurosci. 15, 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Cross Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., i in. . (2010). Podstawy neuronowe dla uzależniających właściwości benzodiazepin. Nature 463, 769 – 774. 10.1038 / nature08758 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Zmiany w jonotropowych podjednostkach receptora glutaminianowego podczas samozasilania i odstawienia kokainy u szczurów. J. Neurochem. 89, 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Synapsy ludzkie pokazują szerokie okno czasowe dla plastyczności zależnej od czasu kolca. Z przodu. Synaptic Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, et al. . (2014). Komunikacja synaptyczna o wysokiej przepustowości i śledzenie częstotliwości w ludzkiej korze nowej. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Związana z ruchem stymulacja korowa może indukować plastyczność motoryczną człowieka. J. Neurosci. 30, 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Długotrwała depresja jądra półleżącego: neuronalny korelator uczulenia behawioralnego na kokainę. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Cross Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). Koaktywacja VTA DA i neuronów GABA pośredniczy we wzmacnianiu nikotyny. Mol. Psychiatria 18, 382 – 393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Cross Ref]
100. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Ekspozycja na pojedynczą kokainę in vivo indukuje długotrwałe wzmocnienie neuronów dopaminowych. Nature 411, 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
101. Biuro Narodów Zjednoczonych ds. Narkotyków i Przestępczości (2014). World Drug Report 2014. Herndon, Wirginia: Publikacja ONZ.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM i in. . (2008). Kora przedczołowa Plastyczność receptora AMPA jest kluczowa dla nawrotu wywołanego przez cue do poszukiwania heroiny. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Cross Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010). Plastyczność macierzy pozakomórkowej i GABAergiczne hamowanie komórek piramidalnych kory przedczołowej ułatwia nawrót do poszukiwania heroiny. Neuropsychofarmakologia 35, 2120 – 2133. 10.1038 / npp.2010.90 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). „Synaptyczna patologia uzależnienia od narkotyków”, w postępie plastyczności synaptycznej w medycynie eksperymentalnej i biologii, red. Kreutz MR, Sala C., redaktorzy. (Wiedeń: Springer Vienna;), 469 – 491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., i in. . (2013). Mechanizmy leżące u podstaw reguł plastyczności asocjacyjnej w ludzkich synapsach korowych dorosłych. J. Neurosci. 33, 17197 – 17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J. Clin. Inwestować. 111, 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Neuronauka uzależnienia. Nat. Neurosci. 8, 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Cross Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Blok receptorów kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowego (AMPA) przez poliaminy i toksyny poliaminowe. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669 – 678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Transporter dopaminy: czujna kontrola graniczna dla działania psychostymulującego. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Cross Ref]
110. Wise RA (2004). Dopamina, nauka i motywacja. Nat. Ks. Neurosci. 5, 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Plastyczność receptora AMPA w jądrze półleżącym po wielokrotnej ekspozycji na kokainę. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 185 – 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Przepuszczalne dla wapnia receptory AMPA w VTA i jądrze półleżącym po ekspozycji na kokainę: kiedy, jak i dlaczego? Z przodu. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003). Czasowo asymetryczna reguła Hebbiana rządząca plastycznością ludzkiej kory motorycznej. J. Neurophysiol. 89, 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Cross Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). Plastyczność zależna od czasu w ludzkiej pierwotnej korze somatosensorycznej. J. Physiol. 565, 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
115. Światowa Organizacja Zdrowia (2008). Globalny ciężar choroby: aktualizacja 2004. Genewa: Światowa Organizacja Zdrowia Press.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C. i in. . (2013). Ekspresja plastyczności synaptycznej wywołanej kokainą przez receptory NMDA zawierające GluN3A. Neuron 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Rola receptorów NMDA w neuronach dopaminowych pod względem plastyczności i zachowań uzależniających. Neuron 59, 486 – 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]