Modulacja transmisji glutaminergicznej przez dopaminę: nacisk na choroby Parkinsona, Huntingtona i Addiction (2015)

Idź do:

Abstrakcyjny

Wprowadzenie

Dopamina (DA) jest katecholaminą, która działa jako neuromodulator, odgrywając ważną rolę w funkcjach motorycznych i poznawczych, a także w przetwarzaniu nagrody.

Nasze główne zrozumienie transmisji DA pochodzi z badań układu DA śródmózgowia, które obejmują zarówno substancję Nigra pars compacta (SNc-A9), jak i brzuszny obszar nakrywkowy (VTA-A10). Pierwszy z nich jest źródłem szlaku nigrostriatalnego, w którym neurony DA przemieszczają się do prążkowia grzbietowego i odgrywają główną rolę w kontrolowaniu drobnych funkcji motorycznych. Zamiast tego neurony DA w VTA tworzą szlak mezostriatalny i projektują do prążkowia brzusznego (lub Nucleus accumbens, NaC), odgrywając ważną rolę w przetwarzaniu nagrody (Paillé i in., 2010; Tritsch i Sabatini, 2012). Hczy DA kształtuje wszystkie te różne funkcje w mózgu? W obu obwodach DA działa jako neuromodulator regulujący wejścia glutaminergiczne na główne neurony, a zatem kontrolując wyjście prążkowia. Więcej niż 95% neuronów prążkowia reprezentowanych jest przez średnie kolczaste neurony (MSN; Kreitzer, 2009) które tworzą asymetryczne synapsy z rzutami glutaminergicznymi i symetrycznymi kontaktami na wejściach DA. Dlatego aktywność neuronów DA i wynikające z tego uwalnianie DA w pobliżu szczeliny synaptycznej szybko wpływa na transmisję synaptyczną, pobudliwość wewnętrzną i integrację dendrytyczną (Tritsch i Sabatini, 2012), częściowo wyjaśniając różne funkcje DA w mózgu. Co ważne, DA może modulować transmisję glutaminergiczną przez efekt zbieżności na MSN, działając na D2-R znajdujący się presynaptycznie na wejściach Glutamatergicznych lub modulując wejścia pobudzające na interneurony GABAergiczne i cholinergiczne.

ICo ciekawe, kilka zaburzeń neurodegeneracyjnych i neuropsychiatrycznych, w tym choroby Parkinsona, Huntingtona i uzależnień, objawia się rozregulowaniem sygnalizacji glutaminianu i DA w prążkowiu. W tym przeglądzie skupimy naszą uwagę na mechanizmach leżących u podstaw modulacji transmisji glutaminergicznej przez DA w obwodach nigrostriatalnych i mezostriatalnych (rysunek (Figure11).

  

Rysunek 1

Obwody nigrostriatalne i mezostriatalne. Strzałkowy widok wejść pobudzających na obwody nigrostriatalne i mezostriatalne.

Obwód nigrostriatalny

Neurony DA z SNc projektują do prążkowia grzbietowego. Ta struktura jest głównie zaludniona przez MSN, które są klasyfikowane w dwóch populacjach zgodnie z ich projekcjami aksonalnymi i ekspresją receptora DA.

• MSN zawierające receptor DA typu 1 (D1R) tworzą bezpośredni szlak i wysyłają swoje aksony do jąder wyjściowych GABAergicznych jąder podstawnych, twewnętrzny segment Globus Pallidus (GPi) i Substancja Nigra pars reticulata (SNr), które z kolei wysyłają swoje przypuszczenia do jąder motorycznych wzgórza.
• MSN zawierające receptor DA typu 2 (D2R) stanowią pośredni szlak i wysyłają swoje aksony do zewnętrznego segmentu Globus Pallidus (GPe), który z kolei rzutuje na neurony glutaminergiczne jądra sub-wzgórzowego (STN). Neurony STN wysyłają następnie swoje aksony do jąder wyjściowych jąder podstawy (GPi i SNr), gdzie tworzą synapsy pobudzające na hamujących neuronach wyjściowych.

Aktywacja ścieżki bezpośredniej i pośredniej wywiera przeciwny wpływ na ruch:

1. aktywacja szlaku bezpośredniego odhamowuje projekcje wzgórzowo-korowe i prowadzi do aktywacji korowych przedotorowych obwodów ułatwiających ruchy.
2. Aktywacja szlaku pośredniego zamiast tego hamuje neurony projekcji wzgórzowo-korowej, zmniejszając napęd przedotorowy i ruchy hamujące (Kreitzer i Malenka, 2008).

• Co ciekawe, model ten został niedawno zakwestionowany i zaproponowano, aby obie ścieżki były ze sobą strukturalnie i funkcjonalnie powiązane (Dunah i Standaert, 2001; Calabresi i in., 2014).

Działając na D1R lub D2R, DA w różny sposób moduluje aktywność szlaku bezpośredniego i pośredniego, zarówno kontrolując pobudliwość MSN w prążkowiu, jak i regulując plastyczność synaptyczną na różnych wejściach glutaminergicznych. Większość glutaminergicznych aferentów na prążkowiu grzbietowym pochodzi z kory i wzgórza. Podczas gdy ogniska kortykostriatalne mogą przenosić informacje motoryczne i poznawcze, te talamostriatalne przekazują informacje na temat wartości nagród i czuwania (Huerta-Ocampo i in., 2014). Pomimo tego poglądu, zarówno końcówki korowo-prążkowo-prążkowane, jak i końcówki prążkowia tworzą kontakty synaptyczne z MSN D1 i D2, a zbieżność ich danych wejściowych sugeruje, że są one podobnie zaangażowane w aktywację MSN.

Znaleziono głębokie różnice funkcjonalne w tych ścieżkach, sugerując zależne od wkładu różnice w funkcjach synaptycznych (Smeal i in., 2008). Potrzebne są dalsze badania, aby zbadać segregację wejściową na bezpośrednie i pośrednie ścieżki prążkowia i ich implikacje funkcjonalne.

Obwód mezostriatalny

Obwód ten pochodzi z VTA, gdzie neurony DA projektują do D1 i D2 MSNs prążkowia brzusznego. Chociaż obecność D1 i D2 MSN w prążkowiu brzusznym jest dobrze ustalona, ​​istnieje kilka dowodów wskazujących, że projekcje z NAc mogą nie być tak rozdzielone, jak w przypadku prążkowia grzbietowego. Rzeczywiście, wykazano, że zarówno D1, jak i D2 MSN są projektowane na brzuszną bladość, podczas gdy D1 MSN mogą również bezpośrednio projektować do VTA (Lu i in., 1998; Zhou i inni, 2003; Smith i in., 2013). Pomimo tych różnic, dobrze wiadomo, że MSN D1 i D2 w NAc wykazują różne właściwości elektrofizjologiczne (Paillé i in., 2010; Pascoli i in., 2011b, 2014b) i inaczej reagować na stymulację VTA (Grueter i in., 2010; Paillé i in., 2010). Pomimo tej wyraźnej segregacji D1 i D2 zawierającej MSN, należy wspomnieć o istnieniu małej populacji neuronów zawierających zarówno D1R, jak i D2R (Matamales i in., 2009).

Podobnie jak w obwodzie nigrostriatalnym, DA moduluje i integruje synaptyczne wejścia glutaminergiczne z kory przedczołowej, ciała migdałowatego i hipokampa. Co ciekawe, różne formy plastyczności synaptycznej zostały opisane przy różnych wejściach pobudzających na MSN D1 i D2, co sugeruje, że specyficzny wzorzec aktywności neuronalnej zbieżny z sygnałem DA jest potrzebny dla specyficznych wyników behawioralnych związanych z nagrodą (Paillé i in., 2010; Pascoli i in., 2014b).

Receptory DA i szlaki sygnałowe

W transmisji DA pośredniczą guaninowe wiązania receptorów białkowych (GPCR). Są to receptory metabotropowe z siedmioma domenami transbłonowymi sprzężonymi z białkami G, które prowadzą do powstawania drugich przekaźników i aktywacji lub hamowania kolejnych kaskad sygnalizacyjnych. Chociaż do tej pory sklonowano pięć różnych receptorów DA, możliwe jest sklasyfikowanie ich w dwóch głównych populacjach zgodnie z ich strukturami i ich właściwościami farmakologicznymi: (a) receptory D1-podobne (D1 i D5), które stymulują produkcję cAMP; i (b) receptory D2-podobne (D2, D3 i D4), które zmniejszają wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP. Zdolność receptorów podobnych do D1 i D2 do modulowania w przeciwnych kierunkach stężenia cAMP, a tym samym przekazywania sygnału w dół, zależy od ich oddziaływania z określonymi białkami G.

Receptory podobne do D1 są najbardziej ekspresjonowanym receptorem DA w mózgu, są zlokalizowane głównie w przodomózgowiu i, w porównaniu z rodziną podobną do D2, mają wysoce konserwowaną sekwencję (Tritsch i Sabatini, 2012). Wiązanie DA z receptorami podobnymi do D1 prowadzi do wzrostu aktywności cyklazy adenylowej i w konsekwencji wzrostu poziomów cAMP. Szlak ten indukuje aktywację kinazy białkowej A (PKA) i fosforylację różnych substratów, jak również indukcję natychmiastowej wczesnej ekspresji genu, która przyczynia się do ogólnej odpowiedzi D1R (Beaulieu i Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (fosfoproteina regulowana przez DA i cAMP, 32kDa) jest jednym z najbardziej badanych substratów PKA aktywowanych przez DA i zapewnia mechanizm integracji informacji w neuronach dopaminoceptywnych (Svenningsson i in., 2004). Poprzez kontrolę fosfatazy białkowej 1 (PP-1), DARPP-32 reguluje pobudliwość neuronów, jak również transmisję glutaminergiczną. Aktywacja szlaku cAMP / PKA / DARPP-32 rzeczywiście zwiększa otwarcie kanałów Ca2 + typu L, promując przejście MSN na wyższy poziom pobudliwości (Vergara i in., 2003). Jednocześnie aktywacja tego szlaku sprzyja fosforylacji zarówno AMPAR, jak i NMDAR, zapewniając mechanizm bezpośredniej kontroli transmisji glutaminergicznej przez sygnalizację DA (Snyder i in., 1998, 2005).

Po aktywacji D2R istnieje wiele efektów modulacyjnych. Po pierwsze, receptory te są sprzężone z białkami Gi / o, a ich aktywacja negatywnie moduluje sygnalizację cAMP, zmniejszając fosforylację dalszych białek (cele PKA), takich jak DARPP-32. Jednocześnie aktywacja D2R poprzez podjednostki Gβγ hamuje Ca typu L²⁺ kanały i aktywuje sprzężony z białkiem G potas prostujący wewnętrznie (K⁺) kanały (GIRK) powodujące zmniejszenie pobudliwości neuronów i zmniejszenie syntezy i uwalniania DA (Kebabian i Greengard, 1971). Ponadto D2R są również zlokalizowane presynatycznie na wejściach pobudzających, gdzie wpływają na uwalnianie glutaminianu i na interneurony ChaT w prążkowiu, gdzie przyczyniają się do zmniejszenia uwalniania Ach (Surmeier i in., 2007).

Co ciekawe, DA ma niższe powinowactwo do D1R w porównaniu z D2R, wskazując na inny wpływ na szlak bezpośredni i pośredni podczas tonicznego lub fazowego uwalniania DA. Rzeczywiście zasugerowano, że uwalnianie fazowe aktywuje D1R w celu ułatwienia wejść limbicznych, podczas gdy dwukierunkowe uwalnianie toniczne aktywuje D2R na wejściach PFC (Floresco i in., 2003; Goto and Grace, 2005; Goto i in., 2007). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę różne efekty DA zmienić funkcje regionów mózgu, które otrzymują wejścia DA. Rzeczywiście, zmieniona modulacja DA wejść pobudzających na te regiony odgrywa ważną rolę w patofizjologii wielu zaburzeń neurologicznych (Goto i in., 2007).

Modulacja DA NMDAR i AMPAR

DA moduluje funkcjonowanie synapsy glutaminergicznej działając na różnych poziomach. Klasyczny pogląd wskazuje, że DA może regulować aktywność jonotropowych receptorów glutaminianu z redukcją odpowiedzi wywołanych przez AMPAR i wzrostem odpowiedzi wywołanych NMDAR (Cepeda i in., 1993; Levine i in., 1996; Cepeda i Levine, 1998; Graham i in., 2009). W szczególności, aktywacja D1R zazwyczaj prowadzi do wzmocnienia prądów zależnych od NMDAR, podczas gdy aktywacja D2R indukuje spadek odpowiedzi zależnych od AMPAR. Ten pogląd ma kluczowe znaczenie w prążkowiu, gdzie końcówki dopaminergiczne tworzą styki synaptyczne na szyi kolców MSN, podczas gdy głowa odbiera sygnały wejściowe z terminali glutaminergicznych (Surmeier i in., 2007).

Co ciekawe, NMDAR w synapsie kortykostriatalnej wykazują szczególne cechy. Rzeczywiście, nawet jeśli GluN2B reprezentuje przeważającą podjednostkę regulacyjną wyrażoną w tym obszarze mózgu (Dunah i Standaert, 2001), zaproponowano, że NMDAR zawierające GluN2A-, ale nie zawierające GluN2B, indukują depresję transmisji synaptycznej, która nie obejmuje aktywacji neuronów korowo-prążkowych, ale jest to raczej mediacja NMDAR w synapsach MSN (Schotanus i Chergui, 2008). Co ciekawe, ostatnie doniesienia sugerują, że podjednostki GluN2A i GluN2B w różny sposób przyczyniają się do transmisji glutaminergicznej w prążkowiu MSN (Paoletti i in., 2008; Jocoy i in., 2011). Podczas gdy delecja genetyczna lub blokada farmakologiczna GluN2A zwiększają zależne od D1R wzmocnienie odpowiedzi zależnych od NMDAR, hamowanie GluN2B zmniejsza to wzmocnienie, sugerując przeciwwagę dla ich odpowiednich funkcji. Ponadto wykazano, że podjednostki GluN2A przyczyniają się głównie do odpowiedzi NMDA w D1-MSN, podczas gdy podjednostki GluN2B są bardziej zaangażowane w odpowiedzi NMDA w komórkach D2R (Paoletti i in., 2008; Jocoy i in., 2011).

W kilku badaniach zbadano wpływ stymulacji D1R na ruch podjednostki NMDAR na błonie synaptycznej. Aktywacja farmakologiczna D1R zwiększa poziomy powierzchni NMDAR (Hallett i in., 2006; Paoletti i in., 2008) i lokalizacja NMDAR we frakcji błony synaptosomalnej poprzez stymulację kinazy tyrozynowej Fyn (Dunah i in., 2004; Tang i in., 2007). Bardziej szczegółowo, wykazano, że leczenie agonistą D1R (SKF38393) prowadzi do znacznego zmniejszenia NMDAR zawierających GluN2A i jednoczesnego wzrostu szerokości głowy kręgosłupa (Vastagh i in., 2012). Co ciekawe, jednoczesne leczenie skrawków kortykostriatalnych antagonistą GluN2A (NVP-AAM077) i agonistą D1R zwiększyło wzrost szerokości głowy kręgosłupa dendrytycznego obserwowany tylko dla SKF38393. Przeciwnie, antagonista GluN2B (ifenprodil) blokował jakiekolwiek działanie morfologiczne wywołane aktywacją D1 (Vastagh i in., 2012). Nadal jednak potrzebne są dalsze badania w celu pełnego zrozumienia specyficznej roli GluN2A- vs. GluN2B zawierające NMDAR w modulacji morfologii kręgosłupa dendrytycznego w prążkowiu MSN.

Transgeniczne myszy BAC eksprymujące EGFP w komórkach D1R- i D2R-dodatnich (Valjent et al., 2009) został ostatnio użyty do dokładnej analizy zależnej od DA modulacji MSN w obrębie szlaków bezpośrednich i pośrednich (Cepeda i in., 2008). Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, zależna od D1R modulacja odpowiedzi wywołanych glutaminianem była skorelowana z aktywacją neuronów szlaku bezpośredniego. Przeciwnie, zależne od D2R zmniejszenie odpowiedzi wywołanych glutaminianem było specyficzne dla szlaku pośredniego (André i in., 2010). Ponadto najnowsze i zaawansowane narzędzia, takie jak optogenetyka i wyrafinowane Ca²⁺ obrazowanie wykazało, że aktywacja receptorów D2 zmniejsza odpowiedzi indukowane NMDAR przez presynaptyczną modulację uwalniania glutaminianu (Higley i Sabatini, 2010).

Warto zauważyć, że kilka badań opisujących współistnienie D1R i NMDAR w synapsach prążkowia MSN wskazuje na obecność możliwej bezpośredniej interakcji molekularnej między dwoma systemami receptorów (Kung i in., 2007; Heng i in., 2009; Kruusmägi i in., 2009; Jocoy i in., 2011; Vastagh i in., 2012). Bezpośrednia interakcja między tymi dwoma receptorami została pierwotnie zaproponowana przez Lee i in. (2002), który wykazał koimmunoprecypitację D1R z podjednostkami GluN1 / GluN2A NMDAR. Ta interakcja nie jest statyczna, ale jest zmniejszona przez aktywację D1R (Lee i in., 2002; Luscher i Bellone, 2008). Ponadto zakłócenie interakcji D1R z NMDAR zawierającymi GluN2A przez interferujące peptydy jest wystarczające do wywołania modulacji prądów NMDAR, co sugeruje bezpośrednią rolę tego receptora-wiązania w transmisji NMDA (Lee i in., 2002; Brown i wsp., 2010). Jednakże problem jest bardziej skomplikowany, ponieważ zarówno w neuronach prążkowia, jak i transfekowanych komórkach HEK293, D1R bezpośrednio oddziałuje z podjednostką GluN1, tworząc konstytutywny kompleks oligomeryczny, który jest rekrutowany do błony komórkowej przez obecność podjednostki GluN2B (Fiorentini i in., 2003). Ponadto, ta interakcja znosi internalizację D1R, kluczową odpowiedź adaptacyjną, która normalnie występuje po stymulacji agonistą (Fiorentini i in., 2003).

W najnowszych badaniach zastosowano techniki obrazowania żywego pojedynczej nanocząstki o wysokiej rozdzielczości w celu zbadania roli dynamicznej interakcji między D1R i NMDAR w synapsach hipokampa (Ladepeche i in., 2013). Zapobieganie fizycznemu oddziaływaniu między D1R i GluN1 przez interferujący peptyd jest w stanie całkowicie znieść stabilizację synaptyczną D1R, sugerując w ten sposób, że D1R są dynamicznie zatrzymywane w synapsach glutaminergicznych dzięki mechanizmowi wymagającemu interakcji z NMDAR (Ladepeche i in., 2013). Co więcej, rozerwanie kompleksu D1R / NMDAR zwiększa zawartość synaptyczną NMDAR poprzez szybką boczną redystrybucję receptorów i sprzyja długoterminowemu wzmacnianiu synaptycznemu (Ladepeche i in., 2013b). W szczególności aktywacja D1R zmniejsza oddziaływanie D1R / GluN1 w miejscach perisynaptycznych i pozwala na boczną dyfuzję NMDAR do gęstości postsynaptycznej, gdzie wspierają indukcję długotrwałego wzmocnienia (LTP; Argilli i in., 2008; Ladepeche i in., 2013b).

Receptory DA typu D2 również oddziałują z NMDAR. Przy gęstości postsynaptycznej, D2R tworzą specyficzny kompleks z NMDAR przez domenę C-końcową podjednostki GluN2B (Liu i in., 2006). Co ciekawe, stymulacja DA przez kokainę (i) wzmacnia interakcję D2R / GluN2B; (ii) zmniejsza asocjację CaMKII z GluN2B; (iii) obniża zależną od CaMKII fosforylację GluN2B (Ser1303); i (iv) hamuje prądy pośredniczone przez receptor NMDA w MSN (Liu i in., 2006).

DA może również modulować aktywność AMPAR, prowadząc do zmniejszenia odpowiedzi wywoływanych przez AMPAR (Cepeda i in., 1993; Levine i in., 1996; Cepeda i Levine, 1998; Bellone i Lüscher, 2006; Engblom i in., 2008; Mameli i in., 2009; Brown i wsp., 2010). Wczesne badania przeprowadzone w hodowanych neuronach wykazały, że aktywacja D1R w prążkowiu MSN promuje fosforylację AMPAR przez PKA, jak również wzmocnienie obecnej amplitudy (Price i in., 1999). Antagoniści D2R zwiększają fosforylację GluR1 w Ser845 bez wpływu na fosforylację w Ser831 (Håkansson i in., 2006). Ten sam efekt obserwuje się przy stosowaniu etykloprydu, selektywnego antagonisty D2R. Przeciwnie, agonista D2R chinpirolu zmniejszał fosforylację GluR1 w Ser845 (Håkansson i in., 2006). Modulacja receptorów DA jest również w stanie regulować ruch AMPAR w błonach synaptycznych. W szczególności, leczenie agonistą D1R prowadzi do zwiększenia ekspresji powierzchniowej podjednostek receptora AMPA (Snyder i in., 2000; Gao i in., 2006; Vastagh i in., 2012).

Modulacja DA plastyczności synaptycznej

DA odgrywa ważną rolę w modulowaniu długoterminowych zmian siły synaptycznej. Jedną z najlepiej scharakteryzowanych form plastyczności synaptycznej w prążkowiu jest depresja długotrwała (LTD). W prążkowiu grzbietowym i brzusznym ta forma plastyczności wymaga jednoczesnej aktywacji mGluR5 i kanałów wapniowych bramkowanych napięciem i jest wyrażana przez uwalnianie endokannabinoidów (eCB). eCB działają wstecz na swoje receptory CB i zmniejszają prawdopodobieństwo uwalniania glutaminianu (Robbe i in., 2002; Kreitzer i Malenka, 2005).

Co ciekawe, tjego forma LTD zależy od aktywacji D2R, ale czy jest to kontrowersyjne, czy jest wyrażane tylko na wejściach glutaminergicznych na MSN drogi pośredniej prążkowia grzbietowego. Rzeczywiście, podczas gdy eCB-LTD został po raz pierwszy scharakteryzowany w D2R MSNs prążkowia grzbietowego (Kreitzer i Malenka, 2007) ta forma plastyczności została opisana zarówno w neuronach prążkowia D1R, jak i DR2 bezpośrednich i pośrednich szlaków u myszy transgenicznych BAC (Wang i in., 2006). Jednym z możliwych wyjaśnień ekspresji tej formy LTD w synapsach MNS, które nie wyrażają D2R, jest to, że w obu typach komórek zależność indukcji LTD od D2R nie jest bezpośrednia, ale zależy raczej od aktywacji D2R w neuronach cholinergicznych ( Wang i in., 2006).

Długoterminowe wzmocnienie (LTP) przy pobudzających danych wejściowych na MSN w prążkowiu grzbietowym i brzusznym jest mniej charakterystyczne, a dostępne do tej pory informacje są jeszcze bardziej kontrowersyjne w porównaniu ze striatal LTD ze względu na różnorodność protokołów stosowanych do wywoływania tej formy plastyczności przez różne laboratoria. W prążkowiu grzbietowym indukcja LTP na MSN D1 zależy od D1R, podczas gdy w MSN D2 ta sama forma plastyczności synaptycznej wymaga aktywacji A2R adenozyny (Shen i in., 2008; Pascoli i in., 2014). Zarówno w szlakach bezpośrednich, jak i pośrednich, aktywacja D1R i A2R oraz towarzysząca aktywacja NMDAR prowadzą do fosforylacji DARPP-32 i MAPK, które są zaangażowane w ekspresję LTP (Calabresi i in., 1992, 2000; Kerr i Wickens, 2001; Surmeier i in., 2014). W prążkowiu brzusznym protokół stymulacji wysokiej częstotliwości (HFS) wywołuje postać LTP, która opiera się na aktywacji D1R, ale nie D2R (Schotanus i Chergui, 2008b). Co ciekawe, poprzednie prace wykazały, że LTP jest osłabiony przez antagonistów D1 i D2, co sugeruje, że ta postać LTP zależy od stężenia DA (Li i Kauer, 2004). Ostatnie badania, wykorzystujące identyfikację komórek, doniosły, że podczas gdy HFS-LTP jest indukowany zarówno w D1, jak i D2 MSN, ta forma LTP jest blokowana przez leczenie kokainą tylko na drodze bezpośredniej (Pascoli i in., 2011b). Autorzy scharakteryzowali mechanizmy indukcji i ekspresji tego LTP, o których doniesiono, że są zależne od szlaku NMDA i ERK. Wymagane są dalsze badania, aby zbadać mechanizmy leżące u podstaw LTP na szlaku pośrednim oraz scharakteryzować tę formę plastyczności synaptycznej w sposób specyficzny dla wejścia.

Rolę DA w zarządzaniu plastycznością prążkowia zajęto się analizując mechanizmy plastyczności zależnej od czasu kolca (STDP) w prążkowiu grzbietowym. W obu D1 i D2 MSN plastyczność synaptyczna jest zgodna z zasadami Hebbiana. LTP jest rzeczywiście indukowany, gdy skok postsynaptyczny następuje po aktywności synaptycznej (synchronizacja dodatnia), natomiast LTD jest preferowany, gdy kolejność jest odwrócona (czas ujemny). W porównaniu z innymi synapsami w prążkowiu grzbietowym DA odgrywa ważną rolę w określaniu znaku plastyczności synaptycznej. W bezpośredniej ścieżce, dodatni czas daje LTP tylko wtedy, gdy D1 jest stymulowany, w przeciwnym razie prowadzi do LTD. Zamiast tego czas ujemny wywołuje LTD, gdy D1R nie są stymulowane. W szlaku pośrednim sygnał D2 jest konieczny dla LTD, gdy po impulsie postsynaptycznym następuje stymulacja synaptyczna. Gdy D2R są zablokowane i stymulowane A2R, ten sam protokół parowania indukuje LTP (Shen i in., 2008). Dlatego modulacja DA w prążkowiu grzbietowym zapewnia, że ​​dwukierunkowa plastyczność synaptyczna jest zgodna z zasadami Hebbiana. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy zasady te dotyczą wszystkich wejść glutaminergicznych i prążkowia brzusznego too.

choroba Parkinsona

Patofizjologia choroby Parkinsona (PD) jest powiązana z rozległą degeneracją neuronów uwalniających DA w substancjach Nigra pars compacta (SNpc), z utratą DA docierającą do neuronów projekcyjnych prążkowia (Obeso i in., 2010). Zwyrodnienie szlaku dopaminergicznego nigrostriatalnego prowadzi do znaczących zmian morfologicznych i czynnościowych w obwodach neuronalnych prążkowia, w tym modyfikacji glutamatergicznej architektury synaptycznej kortykostriatalnej (Sgambato-Faure i Cenci, 2012; Mellone i Gardoni, 2013) i wynikającą z tego utratę plastyczności synaptycznej prążkowia (Calabresi i in., 2014). Bardzo eleganckie badanie wykazało asymetrię wpływu odnerwienia DA na łączność MSN striatonigralnych i striatopallidalnych (Day i in., 2006). W szczególności wyczerpanie DA prowadzi do głębokiego zmniejszenia kolców dendrytycznych i synaps glutaminergicznych na striatopallidalnych MSN, ale nie na MSNs prążkowatych (Day i in., 2006).

Niedawno wykazano, że różne stopnie odnerwienia DA różnie wpływają na indukcję i utrzymanie dwóch odrębnych i przeciwnych form plastyczności synaptycznej prążkowia (Paillé i in., 2010). Niekompletne (w przybliżeniu 75%) odnerwienie nigral nie wpływa na kortykostriatal LTD w MSN, który jest jednak zniesiony przez całkowitą zmianę. Wynik ten wskazuje, że wymagany jest niski, choć krytyczny poziom DA dla tej formy plastyczności synaptycznej. Odwrotnie, niekompletna odnerwienie DA dramatycznie zmienia utrzymanie LTP w MSN, wykazując krytyczną rolę tej formy plastyczności synaptycznej we wczesnych objawach parkinsonizmu motorycznego (Paillé i in., 2010). W dwóch różnych modelach PD Shen i in. (2008) wykazało, że w MSN wykazujących ekspresję D2R, LTP indukowano nie tylko zwykłym protokołem parowania, ale również zatwierdzonym protokołem, o którym wiadomo, że indukuje LTD. I odwrotnie, w MSN eksprymujących D1R protokół normalnie indukujący LTP wytwarza silną postać LTD, która była wrażliwa na blok receptora CB1 (Shen i in., 2008). Nierównowagi między aktywnością neuronalną w bezpośrednim i pośrednim szlaku wskazano jako główne wydarzenie leżące u podstaw poważnych zaburzeń motorycznych obserwowanych w PD (Calabresi i in., 2014). W modelach PD nie występuje LTD z udziałem eCB, lecz jest on ratowany przez leczenie agonistą receptora D2R lub inhibitorami degradacji eCB (Kreitzer i Malenka, 2007), tym samym wskazując depresję pośredniego szlaku eCB jako krytycznego gracza w kontroli zachowania motorycznego w PD.

Donoszono, że zmiany składu podjednostek NMDAR w synapsach MSN podtrzymują to zmienione wyrażenie plastyczności (Sgambato-Faure i Cenci, 2012; Mellone i Gardoni, 2013). Wiadomo, że NMDAR charakteryzują podjednostki regulacyjne GluN2A i GluN2B w MSN, przy czym GluN2B jest najbardziej obfity (Dunah i Standaert, 2001). Warto zauważyć, że zmiany w stosunku synaptycznego NMDAR GluN2A / GluN2B w MSN prążkowia korelują z zaburzeniami zachowania motorycznego obserwowanymi na szczurzym modelu PD (Picconi i in., 2004; Gardoni i in., 2006; Mellone i Gardoni, 2013). W szczególności, poziomy GluN2B były specyficznie zmniejszone w frakcjach synaptycznych od w pełni uszkodzonych szczurów 6-OHDA w porównaniu do szczurów operowanych pozornie w przypadku braku zmian GluN2A w tych samych próbkach (Picconi i in., 2004; Gardoni i in., 2006; Paillé i in., 2010). Ponadto, w modelu PD 6-OHDA, szczury z częściową zmianą szlaku nigrostriatalnego (około 75%) wykazały dramatyczny wzrost immunobarwienia GluN2A w synapsie bez żadnych modyfikacji GluN2B (Paillé i in., 2010). Ogólnie dane te wskazują na zwiększony stosunek GluN2A / GluN2B w synapsach MSN na różnych etapach odnerwienia DA w eksperymentalnych szczurzych modelach PD. Zgodnie z tym, przepuszczalny dla komórek peptyd, który interferuje z oddziaływaniem między GluN2A i białkiem rusztowania PSD-95, jest w stanie zmniejszyć poziomy synaptyczne NMDAR zawierających GluN2A i uratować fizjologiczny skład NMDAR i plastyczność synaptyczną w MSN (Paillé i in. , 2010). Co więcej, stymulacja D1R przez podawanie ogólnoustrojowe SKF38393 normalizuje skład podjednostki NMDAR i poprawia zachowanie motoryczne w modelu wczesnego PD, ustanawiając krytyczne powiązanie między specyficzną podgrupą receptorów DA a NMDAR i parametrami ruchowymi (Paillé i in., 2010).

W sumie pojawiający się obraz patofizjologiczny pokazuje, że siła sygnałów glutaminergicznych z kory mózgowej do prążkowia może być dynamicznie regulowana przez różny stopień odnerwienia DA podczas progresji choroby (ryc. (Figure2) .2). W rzeczywistości dwukierunkowe zmiany plastyczności synaptycznej korowo-prążkowatej są krytycznie kontrolowane przez stopień odnerwienia nigral, który wpływa na poziomy endogennej DA i zestaw prążkowia NMDAR (Sgambato-Faure i Cenci, 2012).

  

Rysunek 2

Zmiany molekularne i czynnościowe w synapsie glutaminergicznej w chorobie Parkinsona i Huntingtona. Rysunek ilustruje fizjologiczną synapsę kortykostriatalną glutaminianergiczną (lewy panel) oraz zmiany molekularne i funkcjonalne w DA i NMDA ...

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która charakteryzuje się pląsawicą, osłabieniem funkcji poznawczych i zaburzeniami psychicznymi. Zmiany poziomów receptorów DA i DA w mózgu przyczyniają się do objawów klinicznych HD (Szprychy, 1980; Richfield i in., 1991; Garrett i Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom i in., 2009). W szczególności zależne od czasu modyfikacje sygnalizacji DA są skorelowane z dwufazowymi zmianami aktywności synapsy glutaminergicznej (Cepeda i in., 2003; Joshi i in., 2009; André i in., 2011). Zgodnie z tą dwufazową aktywnością Graham i in. (2009) wykazali, że podatność na ekscytotoksyczność zależną od NMDAR w mysich modelach HD była skorelowana z ciężkością ich stadium objawowego. Z jednej strony myszy HD w młodym wieku wykazują zwiększoną wrażliwość na ekscytotoksyczne zdarzenia zależne od NMDAR w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego. Z drugiej strony, stare symptomatyczne myszy HD są bardziej odporne na neurotoksyczność zależną od NMDA (Graham i in., 2009).

Dysfunkcja i utrata MSNs prążkowia stanowią główną cechę neuropatologiczną choroby (Martin i Gusella, 1986). Chociaż mechanizmy wyjaśniające selektywną degenerację MSN w HD nie zostały omówione, kilka raportów korelowało z nieprawidłowym funkcjonowaniem zarówno dopaminergicznej jak i glutaminergicznej transmisji do indukcji śmierci prążkowia MSN (Charvin i in., 2005; Fan i Raymond, 2007; Tang i in., 2007).

Spadek D1R i D2R w prążkowiu z pośmiertnych mózgów HD odnotowano w kilku badaniach (Joyce i in., 1988; Richfield i in., 1991; Turjanski i in., 1995; Suzuki i in., 2001). Ponadto, istotną zmianę zarówno gęstości i funkcji D1R i D2R w prążkowiu opisano w modelach myszy HD (Bibb et al., 2000; Ariano i in., 2002; Paoletti i in., 2008; André i in., 2011b). Badania przeprowadzone w komórkach prążkowia HD z nokautem wykazały, że zmutowana huntingtyna nasila śmierć komórek prążkowia poprzez aktywację D1R, ale nie D2R (Paoletti i in., 2008). W szczególności, wstępne leczenie NMDA zwiększyło indukowaną przez D1R śmierć komórek zmutowanych, ale nie komórek typu dzikiego, co sugeruje, że NMDAR nasilają podatność komórek prążkowia HD na toksyczność DA (Paoletti i in., 2008). Co ciekawe, nieprawidłowa aktywność Cdk5 jest zaangażowana w zwiększoną wrażliwość komórek prążkowia HD na wsad DA i glutaminian (Paoletti i in., 2008). Zgodnie z tymi danymi Tang i in. (2007) zgłosił, że glutaminian i DA działają synergistycznie, aby indukować podwyższone stężenie Ca.²⁺ sygnały i wywołać apoptozę MSN u myszy HD. Ponownie, efekty te są selektywnie mediowane przez D1R, a nie przez D2R (Tang i in., 2007). Jednakże, rola D2R w pośredniczeniu w degeneracji MSN została przedstawiona (Charvin i in., 2005, 2008), podnosząc w ten sposób hipotezę, że zarówno aktywacja D1R jak i D2R może przyczyniać się do toksyczności zależnej od glutaminianu / DA. Niedawno André i in. (2011b) wykazało, że na wczesnym etapie uwalnianie glutaminianu było zwiększone na komórki D1R, podczas gdy było ono niezmienione na komórkach D2R u myszy HD. Warto zauważyć, że na późnym etapie transmisja glutaminianu była zmniejszona tylko w komórkach D1R. Podsumowując, badanie to sugeruje, że w komórkach D1R występuje więcej zmian niż w komórkach D2R, zarówno w wieku przedobjawowym, jak i objawowym. Wreszcie, zgodnie z tym badaniem, Benn i in. (2007) wykazało, że odsetek komórek D2R-dodatnich nie jest modyfikowany fenotypem lub wiekiem. Należy jednak wziąć pod uwagę, że wyniki te stanowią wyraźną rozbieżność z wczesnymi badaniami wskazującymi na większą podatność D2R w HD (Reiner i in., 1988; Albin i in., 1992). W związku z tym potrzebne są dalsze badania w celu pełnej charakterystyki i zrozumienia zmian D1R w porównaniu z D2R w HD.

Zmiany w umiejscowieniu NMDAR w synaptyce w porównaniu do synapsy są również kluczowe dla przeżycia neuronów w HD (Levine i in., 2010). W szczególności, selektywny wzrost NMDAR zawierających GluN2B prążkowia w połączeniu z wczesnym wzrostem pozasynaptycznej sygnalizacji NMDAR został opisany w różnych modelach zwierzęcych HD (Zeron i in., 2004; Milnerwood i in., 2010). Ponadto ekscytotoksyczność za pośrednictwem NMDAR zawierających GluN2B zaostrzyła selektywną degenerację MSN w modelu knockin HD (Heng i in., 2009).

Wydaje się, że przenikanie DA i glutaminianu odgrywa kluczową rolę w nieprawidłowej plastyczności synaptycznej, którą obserwuje się w modelach zwierzęcych HD. Zależne od DA LTP, ale nie LTD, w prążkowiu grzbietowym jest zmniejszone w mysim modelu HD R6 / 2 (Kung i in., 2007; Postać Figure2) .2). Co ciekawe, deficyty LTP i krótkoterminowa plastyczność obserwowane w modelach zwierzęcych HD są odwracane przez leczenie agonistą D1R SKF38393 (Dallérac i in., 2011).

Nałóg

Wywołana przez leki plastyczność synaptyczna synaps glutaminergicznych w układzie mezokortykolimbicznym jest w dużym stopniu związana z zachowaniami uzależniającymi (Luscher i Bellone, 2008) doNeurony DA VTA są punktem zbieżności, w którym uzależniające leki mogą zmieniać obwody mózgu (Brown i in., 2010). Plastyczność synaptyczna wywołana lekami została scharakteryzowana na pobudzającym wkładzie w neurony DA VTA 24 h po pojedynczym wstrzyknięciu leków uzależniających (Ungless i in., 2001; Bellone i Lüscher, 2006; Mameli i in., 2007; Yuan i wsp., 2013). Co ciekawe, jest indukowany przez aktywację D1 / D5Rs i NMDAR (Ungless i in., 2001; Argilli i in., 2008) i jest wyrażany przez wstawienie NMDAR zawierających GluN3A (Yuan i in., 2013) i brakujących AMPARów GluA2 (Bellone i Lüscher, 2006). Ponadto wykazano, że redystrybucja receptorów glutaminergicznych indukowana przez kokainę w VTA zależy od działania kokainy na transporter DA (DAT) i że sama aktywność neuronów DA jest wystarczająca do wywołania wywołanej przez lek plastyczności synaptycznej w synapsach glutaminergicznych (Brown i in., 2010). Sygnalizacja D1 w VTA jest niezbędna dla tych adaptacji, co sugeruje, że zbieżność sygnalizacji DAergic / Glutamatergic w VTA modyfikuje obwód na poziomie synaptycznym.

Co ciekawe, redystrybucja transmisji glutaminergicznej w VTA jest dopuszczalna dla ekspresji plastyczności wywołanej przez lek w NAc i kolejnych zachowań uzależniających. Rzeczywiście, delecja GluN1 selektywnie w neuronach DA VTA znosi zarówno plastyczność wywołaną kokainą w NAc (Engblom i in., 2008) i zapobiec przywróceniu samodzielnego podawania (Mameli i in., 2009).

W NAc zbieżność DA i glutaminianu po ekspozycji na kokainę przyczynia się do zachowań uzależniających poprzez ułatwianie przemytu AMPAR przy pewnych nakładach glutaminergicznych. Wczesne badania wykazały, że stymulacja D1R zwiększa ekspresję powierzchniową GluA1 poprzez aktywację PKA, promując dalszą zależną od NMDA plastyczność synaptyczną (Sun i in., 2005, 2008; Gao i in., 2006). Ostatnio wykazano rolę handlu AMPAR w plastyczności synaptycznej wywołanej lekami i jej powiązaniu z adaptacją behawioralną. Rzeczywiście, wykazano, że insercja brakujących GluA2 (homogenicznych GluA1) zarówno po inkubacji głodu kokainowego, jak i samopodawaniu kokainy przy pobudzającym wkładzie do MSN w NAc (Conrad i in., 2008; Lee i in., 2013; Ma i in., 2014; Pascoli i in., 2014b; Postać Figure3) .3). Chociaż badania te wykazują pewne rozbieżności dotyczące specyficzności Ca i komórek w stosunku do Ca.²⁺ przepuszczalna insercja AMPAR, usunięcie tych receptorów jest skuteczną metodą na odwrócenie zachowań uzależniających (Loweth i in., 2014; Pascoli i in., 2014b). Łącznie, badania te wskazują, że ekspresja zachowań uzależniających zależy od zbieżności sygnału DA / glutaminianu i wynikających z tego zmian w skuteczności i jakości pobudzającej transmisji synaptycznej.

  

Rysunek 3

Zmiany synaptyczne w synapsach glutaminergicznych podczas poszukiwania kokainy. Rysunek ilustruje fizjologiczne synapsy glutaminergiczne kortykostriatalne i hipokampastrialne (lewy panel) i zmiany synaptyczne w synapsach pobudzających na MSN podczas ...

Jakie są mechanizmy leżące u podstaw interakcji między glutaminianem a układem DA w NAc w narkomanii? Wiele badań wykazało, że różne reakcje behawioralne i molekularne indukowane przez kokainę zależą od interakcji D1R-NMDAR, która reguluje aktywność szlaków ERK i kontroluje ekspresję genów, plastyczność i zachowanie (Girault i in., 2007; Bertran-Gonzalez i in., 2008; Pascoli i in., 2014). Co ciekawe, indukowana kokainą aktywacja szlaku ERK jest ograniczona do D1 MSN i zależy od jednoczesnej aktywacji D1 i NMDAR. Co więcej, bezpośrednia blokada sygnalizacji ERK indukowana kokainą zapobiega ekspresji warunkowej preferencji miejsca (CPP; Valjent i in., 2000), uczulenie narządu ruchu (Valjent et al., 2006) i plastyczność synaptyczna wywołana lekami (Pascoli i in., 2011b; Cahill i in., 2014). Aby potwierdzić rolę interakcji DA / glutaminian w indukowanej kokainą aktywacji ERK, wykazano również, że pośrednie hamowanie szlaku ERK blokuje uzależniające zachowania. Kokaina aktywuje kinazę tyrozynową Fyn, która poprzez fosforylację GluN2B wzmacnia Ca²⁺ przepływać przez NMDAR i aktywuje sygnalizację ERK. Co ciekawe, hamowanie Fyn hamuje indukowaną kokainą aktywację ERK, podczas gdy hamowanie NMDAR zawierającego GluN2B osłabia uczulenie lokomotoryczne i CPP (Pascoli i in., 2011). Co więcej, blokada dalszych szlaków D1 / GluN1, chociaż zachowuje indywidualną sygnalizację, blokuje zarówno indukowane przez D1 wzmocnienie Ca²+ napływ poprzez NMDAR i aktywację ERK. W konsekwencji uczulenie behawioralne jest osłabione (Cahill i in., 2014).

wnioski

Funkcjonalne interakcje między DA i receptorami glutaminianu modulują niewiarygodną różnorodność funkcji w mózgu, a gdy są nieprawidłowe, przyczyniają się do wielu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności zintegrowana rozmowa między DA i receptorami glutaminianowymi odgrywa kluczową rolę w kontroli motorycznej, poznaniu i pamięci, zaburzeniach neurodegeneracyjnych, schizofrenii i zachowaniach uzależniających. W związku z tym przeprowadzono ogromną liczbę badań, opisanych w niniejszym przeglądzie, mających na celu poznanie mechanizmów molekularnych i funkcjonalnych koordynujących funkcje receptorów glutaminianu i DA. Mam nadzieję, że pełna wiedza na temat rozregulowania sygnalizacji glutaminianu i DA, podobnie jak w chorobach Parkinsona, Huntingtona i uzależnień, może stanowić pierwszy krok do identyfikacji i ustanowienia nowych podejść terapeutycznych do tych zaburzeń mózgu.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Referencje