Front Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Abstrakcyjny
W niniejszym przeglądzie przedstawiamy przegląd udziału aktywności i gęstości metabotropowego receptora glutaminianu 5 (mGluR5) w patologicznym lęku, zaburzeniach nastroju i uzależnieniu. W szczególności opiszemy badania mGluR5 na ludziach, w których zastosowano pozytonową tomografię emisyjną (PET) i połączyliśmy wyniki z przedklinicznymi badaniami na zwierzętach. Ten połączony pogląd na różne podejścia metodologiczne - od podstawowych podejść neurobiologicznych po badania na ludziach - może dać bardziej wszechstronny i klinicznie istotny obraz funkcji mGluR5 w zdrowiu psychicznym niż pogląd na same dane przedkliniczne. Dokonamy również przeglądu aktualnych danych badawczych dotyczących mGluR5 według kryteriów dziedziny badań (RDoC). Po pierwsze, znaleźliśmy dowody na nieprawidłową aktywność glutaminianu związaną z dodatnimi i ujemnymi układami walencyjnymi, co sugerowałoby, że interwencja antagonistycznego mGluR5 ma wyraźne działanie przeciw uzależniające, przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Po drugie, istnieją dowody na to, że mGluR5 odgrywa ważną rolę w systemach funkcjonowania społecznego i reakcji na stres społeczny. Wreszcie, ważna rola mGluR5 w homeostazie snu sugeruje, że ten receptor glutaminianu może odgrywać ważną rolę w domenie systemów pobudzenia i modulacji RDoC. Glutaminian był wcześniej głównie badany w badaniach innych niż ludzie, jednak wstępne badania kliniczne PET na ludziach potwierdzają teraz hipotezę, że poprzez pośredniczenie w pobudliwości mózgu, neuroplastyczności i poznaniu społecznym, nieprawidłowa aktywność metabotropowa glutaminianu może predysponować osoby do szerokiego zakresu problemów psychiatrycznych.
Wprowadzenie
Glutaminian jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w mózgu, a wielu badaczy zasugerowało, że odgrywa on istotną rolę w różnych stanach zdrowia psychicznego i chorobach. Rzeczywiście, naukowcy często wspominają o możliwościach opracowania farmakotropowego lub jonotropowego leczenia farmakologicznego glutaminianem dla wielu zaburzeń psychicznych, w postaci agonistów lub antagonistów. Wiedza na temat układu glutaminergicznego znacznie się rozwinęła w ostatniej dekadzie, co wynikało z postępu technologicznego w obrazowaniu receptorów i nadajników u ludzi. Chociaż istnieje wiele badań eksperymentalnych dotyczących interwencji glutaminianu w różnych zaburzeniach psychicznych, brakuje systematycznych przeglądów, które skupiają się na łączeniu wyników badań przedklinicznych z badaniami na zwierzętach z innymi metodami neuronauki, takimi jak ludzka pozytonowa tomografia emisyjna (PET) . Tak więc w porównaniu do poprzednich recenzji (Swanson i in., 2005; Pittenger i in., 2006; Kalivas, 2009; Brennan i in., 2012; Luykx i in., 2012; Riaza Bermudo-Soriano i in., 2012), niniejszy przegląd bada badania na ludziach, głównie badania PET, i łączy te wyniki z wynikami przedklinicznymi.
Pozytonowa tomografia emisyjna (PET)
PET jest techniką obrazowania jądrowego, czułego i nieinwazyjnego obrazowania medycznego stosowaną do obrazowania dystrybucji receptora, jego stężenia i funkcji. Aby zidentyfikować receptory ludzkiego mózgu, należy opracować radioznakowane ligandy receptorów (znaczniki). Urządzenie skanujące wykrywa promienie gamma emitowane przez znacznik, który jest wprowadzany do ciała. Znacznik PET mGluR5 odpowiedni do badań na ludziach został z powodzeniem opracowany w Paul Scherrer Institute (PSI) w Villigen w Szwajcarii i Szwajcarski Federalny Instytut Technologii (ETH) w Zurychu w Szwajcarii. ABP688 jest niekonkurencyjnym i wysoce selektywnym antagonistą, który wiąże się z allosterycznym miejscem mGluR5. 11C-ABP688 wykazał wysoką selektywność dla mGluR5 i wysoki wychwyt w regionach mózgu bogatych w receptor. Pierwszy opis tych cech 11C-ABP688 u zwierząt został wcześniej opublikowany (Ametamey i in., 2006). Widzieliśmy obiecujące wyniki z badań przeprowadzonych na szczurach, które używają sondy beta do oceny kinetyki tego znacznika. Ponadto, kiedy przeprowadziliśmy pierwsze badanie PET na ludziach w celu oszacowania kinetyki u ludzi (Ametamey i in., 2006) znaleźliśmy wyniki porównywalne z wynikami badań na szczurach (Soares and Law, 2009). Z powodzeniem wykorzystaliśmy opracowany znacznik do badań mGluR5 u zdrowych ochotników i pacjentów psychiatrycznych. Techniki PET dostarczają informacji o względnej gęstości receptorów w badanym obszarze mózgu. Nie ma informacji dotyczących stężenia neuroprzekaźnika (tj. Czy wysoka gęstość receptora może prowadzić do lub być konsekwencją zwiększonego lub zmniejszonego działania neuroprzekaźnika). Badania PET dostarczają informacji dotyczących nieprawidłowości na poziomie receptorów u żywych pacjentów, a tym samym pomagają ocenić, które receptory powinny być ukierunkowane na leczenie farmaceutyczne. Wręcz przeciwnie, spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) zapewnia in vivo informacje biochemiczne o badanej tkance (Hasler i in., 2009), a zatem dostarcza informacji dotyczących względnej ilości metabolitu glutaminianu w grupach pacjentów. Wyniki badań PET i MRS mogą dostarczyć dodatkowych dowodów na przedkliniczne badania na zwierzętach. Badania na zwierzętach to najnowocześniejsza metoda badań przedklinicznych. Ustalono różne modele zwierzęce stanów psychiatrycznych. Badania na zwierzętach pozwalają na testowanie modeli mechanicznych i testowanie nowych leków w tych modelach, aby zmniejszyć potencjalne szkody dla ludzi. Jedną z wad badań na zwierzętach w psychiatrii może być jednak opracowanie odpowiednich modeli zwierzęcych dla różnych warunków psychiatrycznych, w szczególności warunki, które obejmują wewnętrzne lub unikalne ludzkie aspekty poznawcze, mogą prowadzić do problemów. Zatem nowy środek farmaceutyczny wykazujący poprawę w zachowaniu zwierząt może nie pomóc ludzkim wewnętrznym psychologicznym aspektom stanu psychiatrycznego.
Niniejszy artykuł zbada zatem, czy wyniki badań przedklinicznych na zwierzętach i badań nad ludzkim psychiatrycznym PET stanowią spójny pogląd na zaangażowanie mGluR5 w zaburzenia psychiczne. W tym przeglądzie omówiona zostanie tylko aktywność mGluR5, ponieważ dostępne są obszerne dane dotyczące ludzi z PET dla tego typu receptora. mGluR5 zapewnia obiecujący cel w opracowywaniu leków, ponieważ znacznik PET może mierzyć wiązanie mGluR5 u ludzi, zapewniając w ten sposób dalszy wgląd w jego funkcje u ludzi. Badania sugerują, że leki ukierunkowane na metabotropowe receptory glutaminianu grupy I należą do najbardziej obiecujących obecnie opracowywanych leków do leczenia stanów psychicznych (Krystal i in., 2010).
W tym przeglądzie zaczynamy od krótkiego wprowadzenia systemu glutaminianowego i mGluR5, a następnie przechodzimy do oceny zaangażowania mGluR5 w zaburzenia lękowe i nastroju oraz uzależnienia, porównując poprzednie badania przedkliniczne z najnowszymi badaniami PET. Następnie opiszemy sposób, w jaki interwencje oparte na mGluR5 mogą być skuteczne, przyczyniając się do zmian w uczeniu się i funkcjonowaniu społecznym oraz zmniejszając pobudliwość w różnych regionach mózgu.
System glutaminergiczny i mGluR5
Glutaminian reguluje czynność ośrodkowego układu nerwowego poprzez działanie receptorów jonotropowych i metabotropowych. Intensywnie badano udział glutaminianu w różnych stanach psychiatrycznych i medycznych. Jednak wcześniejsze prace skupiały się głównie na jonotropowych receptorach glutaminianu. W przeciwieństwie do szybkich i bezpośrednich działań receptorów jonotropowych, trzy grupy receptorów metabotropowych (mGlu) modyfikują aktywność neuronów poprzez sygnalizację sprzężoną z białkiem G. Grupy mGluR wyróżniają się właściwościami farmakologicznymi i wewnątrzkomórkowymi. mGluR5, który został po raz pierwszy sklonowany u zwierząt w 1992 i kilka lat później u ludzi, należy do receptorów metabotropowych grupy I (Olive, 2005). Jego działania są głównie pobudzające (Meldrum, 2000). Cleva i Olive (2011) opisał silne powiązania i oddziaływania receptorów między mGluR5 a receptorem NMDA, sugerując, że mGluR5 może być również szeroko zaangażowany w pośredniczenie w plastyczności neuronów, jak również w procesy uczenia się i pamięci. Ponadto istnieją dowody na to, że aktywacja mGluR5 wzmacnia GABA, szczególnie w jądrze półleżącym (Hoffpauir i Gleason, 2002). Sugeruje się zatem, że aktywność metabotropowego receptora glutaminianu może modulować szlaki sygnałowe pobudzające i hamujące (GABA). Wysoką gęstość receptora mGluR5 zidentyfikowano głównie w obszarach przodomózgowia, prążkowiu i regionach limbicznych, w tym w ciele migdałowatym i hipokampie (Swanson i in., 2005). Wykorzystując zaawansowane techniki biologii molekularnej do określenia ekspresji mRlu mGluR5 w mózgu gryzoni, badania wykazały, że regiony opuszki węchowej, prążkowia grzbietowego, jądra półleżącego, przegrody bocznej i hipokampa wykazują najwyższy poziom ekspresji mGluR5 (Abe i in., 1992) (Patrz rysunek 1).
RYSUNEK 1
Rysunek 1. Lokalizacja mRNA mGluR5 u dorosłych i 6-dniowych mózgów szczurów przez in situ hybrydyzacja. Negatywne obrazy filmowe przekroju strzałkowego mózgu dorosłego szczura () i mózg szczura 6-day-old (B) są pokazane. OB, główne jądro węchowe; Ac, jądro półleżące; Tu, guzek węchowy; St, prążkowie; Hi, hipokamp; S, podpunkt; Cx, Kora mózgowa; LS, boczne jądro przegrody; IC, gorszy zwój; Cb, kora móżdżku; Sp, rdzeniowe jądro trójdzielne; T, wzgórze; VMH, brzuszno-przyśrodkowe jądro podwzgórza. Pasek skali, 4 mm. Z Abe i in. (1992). Uwaga: figura i jej legenda są odtwarzane za zgodą.
Stwierdzono, że pre-synaptyczne receptory mGluR5 uczestniczą w regulacji plastyczności synaptycznej i zmianach pobudliwości neuronalnej w celu utrzymania homeostazy (Schoepp, 2001). Co ważne, znacząca ekspresja mGluR5 może być już określona w prenatalnym 9 Gestational Week (GW) (Boer i in., 2010). Ponadto stwierdzono, że ekspresja mGluR5 jest znacznie wyższa u młodszych zwierząt niż u dorosłych (Romano i in., 1996), sugerując, że wczesna interwencja ukierunkowana na mGluR5 może mieć działanie zapobiegawcze w zaburzeniach neurorozwojowych.
Z powodu swoich funkcji w różnych procesach neuronalnych, poważne nieprawidłowości w układzie glutaminianowym prowadzą do poważnych zaburzeń neurologicznych (np. Zaburzenia napadowego), podczas gdy mniejsze zmiany mogą przyczyniać się do różnych stanów psychicznych (Yüksel i Öngür, 2010). Wysiłki zmierzające do opracowania leków, które selektywnie celują w mGluR5, rozpoczęły się pod koniec 90. Dotychczas opracowano różnych agonistów i antagonistów mGluR5 (patrz Lea i Faden, 2006 w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących konkretnego opracowania leków). Na przykład, 3- [2-metylo-1,3-tiazol-4ylo] etynylo] pirydyna (MTEP) jest wysoce selektywnym i silnym niekonkurencyjnym antagonistą receptora mGluR5, który osiąga pełne obłożenie receptora 1 h po wstrzyknięciu szczurom dawki 10 mg / kg (Anderson i in., 2003). Stół 1 daje przegląd niektórych leków mGluR5 stosowanych u zwierząt i tych wcześniej stosowanych w początkowych klinicznych badaniach na ludziach.
TABELA 1
Tabela 1. Wybór farmaceutyków działających mGluR5.
Zaburzenia psychiatryczne i interwencja glutaminianowa u ludzi
Zaburzenia psychiczne są bardzo niejednorodne, a współwystępowanie jest powszechne. Jednak powszechne farmakologiczne terapie psychiatryczne opierają się na stosunkowo niewielu mechanizmach patofizjologicznych, na przykład zwiększają dostępność monoamin w lęku i depresji. W związku z tym istnieje pilna potrzeba poprawy i postępów w leczeniu psychiatrycznym, a interwencja farmakologiczna oparta na metabotropowym glutaminianu stanowi obiecujący rozwój w tym zakresie (Agid i in., 2007).
Większość badań na ludziach przeprowadzono na przypadkach zespołu łamliwego chromosomu X (FXS). Teoria mGluR5 FXS zakłada, że brak kruchego białka opóźnienia umysłowego X (FMRP) powoduje nadmierną sygnalizację glutaminergiczną przez mGluR5 (Bear i in., 2004). Prowadzi to do zwiększenia lokalnej translacji mRNA w synapsie, ponieważ FMRP nie jest obecny, aby regulować proces. W końcu osłabia to synapsę i powoduje wzrost liczby dłuższych niedojrzałych kolców dendrytycznych, co może tłumaczyć niepełnosprawność intelektualną u pacjentów z FXS. Ta niepełnosprawność jest związana z objawami nastroju i lęku i zazwyczaj występuje z cechami, które są powszechne w zaburzeniach ze spektrum autyzmu, w tym opóźnieniami w rozwoju mowy i języka, upośledzoną teorią umysłu i upośledzonym przetwarzaniem społecznym i emocjonalnym, a także powtarzającymi się zachowaniami (Garber i in., 2008). Wstępne i pośrednie dowody, że antagonista mGluR5 może poprawić towarzyskość w FXS (Burket i in., 2014) budzi nadzieję, że leki nakierowane na mGluR5 mogą mieć zastosowanie kliniczne w powszechnych stanach psychiatrycznych związanych z upośledzonymi systemami procesów społecznych, takich jak autyzm, schizofrenia i depresja. Ponadto obserwowalny fenotyp zachowania powtarzalnego w FXS może sugerować wspólną patofizjologię wśród innych zaburzeń psychicznych, takich jak zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) i uzależnienie.
Chociaż nastąpił wzrost wiedzy naukowej i badań dotyczących mGluR5, wysiłki związane z opracowywaniem leków były stosunkowo nieskuteczne (Agid i in., 2007). Leki, które są ukierunkowane na receptory jonotropowe, zwykle wywołują liczne skutki uboczne, a obecne strategie opracowywania leków nie wytworzyły jeszcze selektywnych celów dla receptorów jonotropowych, które mogłyby zmniejszyć potencjalne skutki uboczne. Na przykład antagoniści receptora jonotropowego wywołują u ludzi działania niepożądane, które obejmują upośledzenie pamięci, epizody psychotyczne i udary (Swanson i in., 2005). Niekorzystne efekty uboczne mogą wystąpić, ponieważ jonotropowe receptory glutaminianu mają wszechobecny rozkład, podczas gdy receptory metabotropowe są bardziej nierówne i selektywnie rozmieszczone (Krystal i in., 2010). W rezultacie ostatnie opracowanie leków skupiło się na związkach ukierunkowanych na receptory metabotropowe, zakładając, że takie leki będą związane z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż te, które wiążą się z szybko działającymi receptorami jonotropowymi.
W następnych sekcjach omówimy dowody z badań PET PET dotyczących zaangażowania mGluR5 w zaburzenia nastroju i uzależnienia i porównamy te wyniki z badaniami na zwierzętach. Ponadto opiszemy niektóre lokalizacje mózgu dla aktywności mGluR5 u ludzi i ostatecznie zaproponujemy podejście, w jaki sposób bezpośrednia i pośrednia aktywność mGluR5 może być zaangażowana w ludzkie zespoły psychiatryczne.
mGluR5, lęk patologiczny i zaburzenia nastroju
Patologiczny niepokój
Patologiczny niepokój występuje w zaburzeniach lękowych, w tym uogólnionym zaburzeniu lękowym, lęku napadowego (najczęstsze choroby psychiczne na świecie, Najpierw Gibbon, 1997), ale także w innych powszechnych stanach psychicznych, takich jak depresja i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD). Te zaburzenia psychiczne powodują znaczne upośledzenie zarówno funkcjonowania społecznego, jak i zawodowego, co prowadzi do obciążeń kosztów opieki zdrowotnej i cierpienia pacjentów (Najpierw Gibbon, 1997). Ogólnie lęk może być związany z nadmierną pobudliwością mózgu (Harvey i Shahid, 2012).
Przedkliniczne badania neurobiologiczne
Wyniki z wielu badań przedklinicznych na zwierzętach określiły wpływ leczenia antagonistą mGluR5 w lęku. Swanson i in. (2005) dokonał przeglądu badań na zwierzętach dotyczących leków nakierowanych na mGluR5 na zachowania lękowe. Stwierdzili, że leczenie antagonistyczne mGluR5 prowadziło głównie do odpowiedzi anksjolitycznych u zwierząt doświadczalnych. W szczególności zaobserwowano efekty takie jak zmniejszone zamrożenie uwarunkowane strachem, zwiększona akceptacja wstrząsów i kar oraz zwiększone interakcje społeczne. Na przykład pojedyncza dawka 2-metylo-6- (fenyloetynylo) pirydyny (MPEP) zwiększyła ilość czasu spędzonego przez szczury w otwartym ramieniu eksperymentalnego labiryntu, bez wpływu na planowanie lub zachowanie motoryczne (Tatarczyńska i in., 2001). Krystal i in. (2010) dokonano przeglądu przedklinicznych badań na zwierzętach, w których badano antagonistów mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) w mysich modelach lęku. W badaniach tych wykorzystano różne miary wyników, takie jak wygaszenie warunkowania strachowego i odpowiedzi w labiryncie podwyższonego plusu, w celu oceny skuteczności leczenia farmakologicznego. Spośród badanych badań 88.45% zgłosił działanie przeciwlękowe z antagonistami mGluR5 (Krystal i in., 2010). Niedawno opublikowano kolejny przegląd badań lękowych na modelach zwierzęcych, w których zbadano wpływ interakcji antagonisty receptora glutaminianu jonotropowego i metabotropowego (Riaza Bermudo-Soriano i in., 2012). Jeśli chodzi o mGluR5, autorzy wymienili badania 43 na zwierzętach dotyczące lęku, a wszystkie z wyjątkiem dwóch wykazały działanie przeciwlękowe.
Humanistyka
Wstępne dowody na hipotezę, że funkcja glutaminianu jest nieprawidłowa w zaburzeniach lękowych, pochodzą z badań MRS. Na przykład, stosując spektroskopię magnetycznego rezonansu magnetycznego 1H z pojedynczym wokalem, naukowcy odkryli, że w porównaniu ze zdrowymi kontrolami pacjenci z zaburzeniami lękowymi wykazywali znacząco wyższe poziomy glutaminianu w przedniej części kory obręczy (ACC) (Phan i in., 2005). Ponadto badania wykazały zwiększone globalne stężenie glutaminianu u pacjentów 10 z fobią społeczną (Pollack i in., 2008). Jak stwierdzono wcześniej, badania te nie były jednak w stanie określić, które receptory glutaminianu były związane z nadmierną aktywnością glutaminianu.
Stosując metodologię badań PET, ostatnio byliśmy pierwszymi, którzy wykazali związki między mGluR5 a lękiem, w zaburzeniach depresji dużej (MDD) i OCD. W jednym z badań badaliśmy stosunek objętości dystrybucji mGluR5 (DVR) u pacjentów 10 ze zdrowymi kontrolami OCD i 10 przy użyciu [11C] ABP688 PET (Akkus i in., 2014). Zastosowaliśmy skalę obsesyjno-kompulsyjną Yale-Browna (Y-BOCS) jako kliniczną miarę nasilenia objawów OCD. Zaobserwowaliśmy istotne dodatnie korelacje między wynikami obsesji Y-BOCS a rejestratorem mGluR5 w obszarach ciała migdałowatego, ACC i przyśrodkowej kory oczodołowo-czołowej (Akkus i in., 2014). Te obszary mózgu były wcześniej zaangażowane w patofizjologię OCD. Rzeczywiście, strukturalne nieprawidłowości mózgu w ciele migdałowatym, ACC i korze oczodołowo-czołowej były konsekwentnie związane z OCD (Rosenberg i Keshavan, 1998; Szeszko i in., 2008; Van den Heuvel i in., 2009). Biorąc pod uwagę, że badania obrazowania strukturalnego dostarczyły dowodów na pozytywną korelację między ciężkością OCD a objętością istoty szarej (Zarei i in., 2011), zwiększone wiązanie mGluR5 w OCD może odzwierciedlać zwiększoną gęstość neuronów. Chociaż w DSM-5 OCD nie jest już uważane za zaburzenie lękowe, większość pacjentów z OCD doświadcza objawów lękowych. W stosunkowo dużej próbce klinicznej wykazaliśmy wcześniej, że pacjenci z obsesją OCD mają szczególnie dużą częstość występowania objawów i zaburzeń lękowych (Hasler i in., 2005). W tym artykule zasugerowaliśmy, że obsesje, które wiążą się ze stresem, niepokojem lub konfliktem, mogą zatem być związane ze zwiększoną neurotransmisją glutaminergiczną w ciele migdałowatym, ACC i korze oczodołowo-czołowej.
Podsumowując, wyniki ostatnich badań z wykorzystaniem różnych metodologii badań potwierdzają hipotezę, że funkcja glutaminianu jest nieprawidłowa w kluczowych obszarach układu limbicznego w zaburzeniach nastroju związanych z lękiem. Nieprawidłowa funkcja może być również związana z receptorem mGluR5. Ponieważ badania przedkliniczne, jak również badania PET wykazały spójny wzór wyników, sugerujemy, że leczenie antagonistyczne mGluR5 dawałoby znaczące działanie przeciwlękowe u pacjentów cierpiących na patologiczny niepokój.
Duże zaburzenie depresyjne (MDD)
Przedkliniczne badania neurobiologiczne
W swojej recenzji Krystal i in. (2010) opisał wyniki ośmiu badań badających antagonistów mGluR5 MTEP i MPEP w zwierzęcych modelach depresji. W porównaniu ze wskaźnikiem powodzenia leczenia zaburzeń lękowych, autorzy stwierdzili, że tylko 62.5-75% znalazł wyraźny efekt przeciwdepresyjny, chociaż wykazano, że leczenie jonotropowym antagonistą NMDA ketaminy prowadzi do szybkiego działania przeciwdepresyjnego, nawet u pacjentów opornych na leczenie (Pittenger i in., 2006).
Humanistyka
W ostatnim przeglądzie dokonano przeglądu badań nad zaburzeniami nastroju 13 MRS. Autorzy poinformowali, że badania te konsekwentnie wskazują na zmniejszenie glutaminianu w MDD (Hasler i in., 2007; Yüksel i Öngür, 2010). W szczególności stwierdzono obniżone poziomy glutaminianu w ACC, lewej przedniej części grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej, brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej, ciele migdałowatym i hipokampie. Późniejszy przegląd badań wykorzystujących MRS do badania glutaminianu w MDD potwierdził, że stężenie glutaminianu w ACC było konsekwentnie zmniejszane (Luykx i in., 2012). W korze potylicznej niektórzy badacze stwierdzili zwiększony poziom glutaminianu, który był najwyższy w podgrupie melancholijnej pacjentów z MDD (Sanacora i in., 2008).
W poprzednim badaniu uzyskaliśmy obrazy PET wiązania receptora mGluR5 u pacjentów bez leku 11 z zdrowymi kontrolami MDD i 11 (Deschwanden i in., 2011). Stwierdzono zmniejszenie regionalnego wiązania mGluR5 w korze przedczołowej, korze zakrętu obręczy, wyspie, wzgórzu i hipokampie pacjentów cierpiących na depresję. Dodatkowo, ciężkość depresji negatywnie korelowała z wiązaniem mGluR5 w hipokampie. Zasugerowaliśmy, że te wyniki wskazują na zmniejszoną neurotransmisję mGluR5 w depresji, prawdopodobnie w wyniku podstawowych lub kompensacyjnych zmian w aktywności układu glutaminianowego. Ponadto zbadaliśmy ilość ekspresji mGluR5 w pośmiertnych próbkach mózgu pacjentów z depresją 15 i dopasowanych kontroli 15 (Deschwanden i in., 2011). Zaobserwowaliśmy zmniejszoną ekspresję mGluR5 w korze przedczołowej w próbkach pobranych od osób z depresją. Zgłaszano również zmniejszenie ekspresji receptora NMDA w mózgu pośmiertnym pacjentów z depresją (Feyissa i in., 2009). Rzeczywiście, wcześniej sugerowano, że właściwości przeciwdepresyjne antagonistów mGluR5 mogą obejmować hamowanie receptora NMDA. Może to pośredniczyć w neurotransmisji i / lub indukcji ekspresji genu czynnika neurotropowego pochodzącego z mózgu w hipokampie (Legutko i in., 2006). Ponadto ostatnie badania wykazały, że brak snu zwiększa dostępność mGluR5 u zdrowych ludzi (Hefti i in., 2013). W przednim zakręcie obręczy, wyspie, przyśrodkowym płacie skroniowym, zakręcie przyhipokampowym, prążkowiu i ciele migdałowatym wzrost ten korelował istotnie ze skutecznością deprywacji snu, co odzwierciedla zwiększona subiektywna senność. Badanie to sugeruje, że wzrost poziomu mGluR5 może być neurobiologicznym mechanizmem wyjaśniającym wysoką skuteczność przeciwdepresyjną braku snu. Badania przedkliniczne potwierdzają nasz hipotetyczny związek między mGluR5, snem i depresją. W szczególności badanie przeprowadzone na myszach z nokautem mGluR5 dostarcza ważnych dowodów, że mGluR5 bierze udział w kształtowaniu stabilności stanów snu NREM sen-REM, aktywności fal wolnofalowych NREM i homeostatycznej odpowiedzi na utratę snu (Ahnaou i in., 2015).
Podsumowując, istnieją zbieżne dowody z badań na zwierzętach, pośmiertnych, MRS i PET, że centralny układ glutaminianowy jest istotnie zaangażowany w patofizjologię MDD. Jednakże dowody sugerują, że antagonizm mGluR5 może nie pomóc bezpośrednio pacjentom cierpiącym na MDD. Jest to zgodne z naszym odkryciem zmniejszonej ekspresji mGluR5 u pacjentów z MDD. Można spekulować, że leki, które są ukierunkowane na system mGluR5, mogą być szczególnie użyteczne u pacjentów z depresją ze współistniejącym lękiem, zaburzeniami uzależnienia i / lub zaburzeniami rytmu okołodobowego. Ponadto upośledzenia w systemach procesów społecznych są powszechnie związane z MDD. Słabe umiejętności społeczne okazały się ważnym czynnikiem ryzyka depresji (Segrin, 2000). Takie deficyty, w tym zachowania paralingistyczne i językowe, oraz upośledzenie wyrazu twarzy, spojrzenia, postawy i gestu, są porównywalne z obserwowanymi w zaburzeniach ze spektrum FXS i autyzmu. Ponadto, jeśli chodzi o umiejętności społeczne, eksperymenty na myszach narażonych na przewlekły stres społeczny wykazały, że sprzężenie Homer1 / mGluR5 zostało zakłócone, co sugeruje, że noc mGluR5 łagodzi depresyjną podatność na stres społeczny (Wagner i in., W druku). Dodatkowo w mysich modelach deficytów społecznych supresja mGluR5 doprowadziła do normalizacji interakcji społecznych (Chung i in., 2015). Razem, badania te dostarczają przedklinicznych dowodów, że mGluR5 odgrywa ważną rolę w społecznych przyczynach depresji i deficytach społecznych często obserwowanych u pacjentów z depresją. W rezultacie leki nakierowane na mGluR5 mogą odgrywać ważną rolę w zapobieganiu rozwojowi depresji u młodzieży z deficytami społecznymi i mogą pomóc w leczeniu deficytów społecznych i niskiego funkcjonowania psychospołecznego u pacjentów z MDD.
mGluR5 i uzależnienie
Uzależnienie charakteryzuje się ciągłym przyjmowaniem leków pomimo negatywnych konsekwencji, powtarzającymi się nieudanymi próbami zatrzymania lub ograniczenia zażywania narkotyków oraz objawami tolerancji i wycofania. Chociaż system dopaminy odgrywa kluczową rolę w ostrym przetwarzaniu nagród (Kalivas i Volkow, 2005), istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na neurotransmisję glutaminergiczną w uzależnieniu (Krystal i in., 2010).
Przedkliniczne badania neurobiologiczne
W 2001 opublikowano przełomowe badanie dotyczące mGluR5 i uzależnienia (Chiamulera i in., 2001). Autorzy wykazali, że myszom bez receptora mGluR5 nie udało się uzyskać dożylnego podawania kokainy, pomimo wykazania zwiększonych pozakomórkowych poziomów dopaminy w jądrze półleżącym po ostrym wstrzyknięciu. Liczne badania na zwierzętach wykazały, że antagoniści receptora mGluR5 MPEP i MTEP zmniejszają samopodawanie uzależniających leków, takich jak kokaina i nikotyna (Kalivas, 2009). Oliwka (2005) dokonał przeglądu badań na zwierzętach związanych z uzależnieniem od narkotyków i zasugerował, że istnieją dowody na to, że mGluR5 może być zaangażowany w rozwój, postrzeganie nagrody i nawroty zażywania narkotyków, takie jak kokaina, morfina, nikotyna i etanol. Autorzy opisali dowody z badań na zwierzętach, że antagoniści mGluR5 zmniejszyli samopodawanie leku, jak również późniejsze zachowanie związane z poszukiwaniem leku. Na przykład niedawno odkryto w pawianowym modelu zaburzeń odżywiania się, które obniżyły spożycie cukierków bez zmiany zachowania poszukującego cukierków (Bisaga i in., 2008). Badania sugerują, że spadek spożycia pokarmu związany z zastosowaniem antagonisty receptora mGluR5 może być związany ze zmniejszeniem wartości nagradzającej bodźców wzmacniających (Bisaga i in., 2008). Ponadto badania wykazały znaczny wzrost poziomów mRNA mGluR5 w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowo-bocznym po wielokrotnym podaniu kokainy u eksperymentalnych szczurów (Bisaga i in., 2008).
Humanistyka
Wykorzystując autoradiografię w pośmiertnych próbkach tkanek mózgowych uzyskanych od pacjentów cierpiących na zaburzenia alkoholowe i zdrowe kontrole, stwierdzono, że 30 – 40% zwiększa gęstość wiązania mGluR1 / 5 w hipokampie i prążkowiu u pacjentów cierpiących na zaburzenia alkoholowe (Kupila i in., 2012). Odkrycie to sugeruje, że gęstość receptora mGluR5 może być zwiększona w niektórych obszarach mózgu pacjentów uzależnionych od alkoholu. Ostatnio używaliśmy PET do pomiaru wiązania receptora mGluR5 w mózgach osób uzależnionych od nikotyny (Akkus i in., 2013). Odkryliśmy globalną redukcję DVR mGluR5 w istocie szarej palaczy 14 w porównaniu z osobami niepalącymi (patrz rysunek 2). Najbardziej znaczące redukcje stwierdzono w prawej i lewej przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej. Sugerowaliśmy, że zmniejszenie wiązania receptora mGluR5 może być długotrwałą adaptacją do przewlekłego wzrostu glutaminianu indukowanego przez przewlekłe podawanie nikotyny. Ta adaptacja wydaje się być specyficzna dla uzależnienia od nikotyny, ponieważ nie została znaleziona u przewlekłych osób niepalących kokainy (Hulka i in., 2014).
RYSUNEK 2
Rysunek 2. Obraz pokazuje średni wychwyt mózgu mGluR5 DVR w trzech grupach diagnostycznych. Wychwyt w mózgu jest widoczny w grupie palaczy i byłych palaczy. Obrazy są obliczane przez wersję oprogramowania PMOD 3 (PMOD Technologies). Z Akkus i in. (2013). Uwaga: figura i jej legenda są odtwarzane za zgodą.
Rzeczywiście zasugerowano, że obniżenie poziomu mGluR5 reprezentuje kompensacyjną neuroadaptację (Kalivas, 2009), wzmacniacz nagrody wywołanej narkotykami (Rutten i in., 2011), lub czynnik pośredniczący w oddziaływaniu kontekstowych wskazówek w uwarunkowanych reakcjach behawioralnych (Tronci i in., 2010). Postać 3 przedstawia podejście do dysfunkcji mGluR5 w uzależnieniu.
RYSUNEK 3
Rysunek 3. Zaangażowanie mGluR5 w uzależnienie.
Jak widać na rysunku 3, poprzednie badania potwierdzają pogląd, że mGluR5 bierze udział w trzech kluczowych etapach uzależnienia, w rozwoju i nabyciu, w wartości wzmocnienia leku, jak również w nawrocie uzależnienia. Można zasugerować, że każda funkcja jest głównie opisywana przez różne regiony mózgu, które również wykazują wysoką gęstość receptora mGluR5, i które, jak wykazano, wykazują zmniejszoną gęstość mGluR5 w naszych badaniach PET (Deschwanden i in., 2011). Kalivas (2009) opracował obszerny model uzależnienia od glutaminianu. Autor zasugerował, że uzależnienie było związane z dysfunkcją w homeostazie glutaminianu między kluczowymi obszarami obwodów mózgu kortykostriatalnego, w tym ciała migdałowatego, jądra półleżącego (NA), kory przedczołowej i kory ruchowej. Jak sugerujemy na rysunku 3, po pierwsze („Element motywacyjny”), kora przedczołowa może pośredniczyć w motywacji i kontroli poznawczej podczas początkowych faz rozwoju uzależnienia od narkotyków. Badanie przedkliniczne wg Chiamulera i in. (2001) sugeruje, że mGluR5 jest wymagany w tej fazie rozwoju uzależnień, pośrednicząc w nagradzających właściwościach narkotyków. Po drugie („Składnik nagrody”) wykazano, że Nucleus Accumbens (NA) wpływa na wartość nagradzającą leku, nie tylko za pośrednictwem dopaminy, ale także poprzez aktywność mGluR5 (Bisaga i in., 2008). W szczególności zasugerowano upośledzenie transmisji glutaminianu między korą prelimbiczną a NA, tak że poszukiwanie narkotyków zostało zainicjowane przez większe poleganie na wyuczonym zachowaniu związanym z układem receptora NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Po trzecie („składnik Seeking Drug”), niektóre badania potwierdzają, że mGluR5 jest zaangażowany w większe poleganie na procesach ruchowych - zmniejszając kontrolę poznawczą - poprzez prążkowie (Kupila i in., 2012). Nasze opublikowane i niepublikowane badania sugerują, że obniżenie poziomu mGluR5 jest związane ze zwiększonym ryzykiem nawrotu u byłych palaczy (Akkus, PNAS). Ta regulacja w dół może być patogenną lub niewystarczającą zmianą kompensacyjną. Podsumowując, obecne badania sugerują, że leki ukierunkowane na mGluR5 mogą poprawić leczenie zaburzeń uzależnień na różnych etapach ich rozwoju.
Dyskusja
Recenzowane dane sugerują duże zaangażowanie mGluR5 w zaburzenia lękowe, OCD, MDD, a także uzależnienie, a leczenie mGluR5 ukierunkowane na leki może być korzystne także u ludzi. Jednak patogeneza objawów nastroju i lęku związanych z OCD może się różnić od objawów nastroju i lęku niezwiązanych z OCD. W rezultacie obecność objawów obsesyjno-kompulsyjnych może być ważnym predyktorem odpowiedzi przeciwdepresyjnej i przeciwlękowej na leki nakierowane na mGluR5. Ponadto zasugerowaliśmy, że leki ukierunkowane na system mGluR5 mogą pomóc zwiększyć odporność na stres społeczny i poprawić deficyty społeczne w depresji. Ponieważ stres społeczny jest zdecydowanie najważniejszym niegenetycznym czynnikiem ryzyka depresji i deficytów społecznych, jest ściśle związany ze zmniejszeniem funkcjonowania społecznego i jakości życia, wyniki badań na zwierzętach mają duże znaczenie naukowe i kliniczne.
Niedawno Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (NIMH) zainicjował nowatorski, najnowocześniejszy projekt: The Domain Domain Criteria (RDoC). Odzwierciedla to wdrożenie strategii NIMH 1.4 „Opracuj, do celów badawczych, nowe sposoby klasyfikacji zaburzeń psychicznych w oparciu o wymiary obserwowalnego zachowania i miarę neurobiologiczną” (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Inicjatywa ta była wynikiem restrukturyzacji sztywnych kategorii DSM, z których większość opracowano również przed badaniami neurobiologicznymi (Morris i Cuthbert, 2012). RDoC opisuje pięć domen lub konstrukcji; System wartościowości negatywnej, system wartościowości dodatniej, systemy poznawcze, systemy dla procesów społecznych, systemy pobudzenia / regulacji. Zgodnie ze sprawdzonymi dowodami dotyczącymi udziału mGluR5 w MDD i OCD, proponujemy, że aktywność mGluR5 może być bezpośrednio związana z ujemnym systemem wartościowości, który obejmuje obserwowalne czynniki strachu, zagrożenia, trwałego zagrożenia, utraty i sfrustrowanego braku nagroda. Tak więc, jak sugerują przeprowadzone badania, antagonistyczne leczenie mGluR5 powinno zmniejszyć te obserwowane objawy. Ponadto sugerujemy, że leczenie mGluR5 może być również korzystne w „pozytywnych zaburzeniach walencyjnych”, takich jak uzależnienie i depresja, poprzez nieprawidłową aktywność mGluR5 w strukturze i funkcji mózgu związanej z glutaminergicznym receptorem NMDA, który jest funkcjonalnie połączony z mGluR5 i co ważne bierze udział w uczeniu się nagrody . Na przykład, Simonyi i in. (2010) dokonał przeglądu licznych badań na zwierzętach, w których stosowano antagonistów receptora mGluR5 u myszy z nokautem w celu określenia roli mGluR5 w uczeniu się i zapamiętywaniu. Uczenie hamujące, takie jak uczenie się biernego unikania, jest dobrze ugruntowanym zadaniem w modelach zwierzęcych, które jest wykorzystywane do badania procesów uczenia się hipokampa i wykazano w licznych badaniach, że jest zależne od receptora mGluR5 (Simonyi i in., 2010). Na przykład, badania wykazały nadekspresję białka mGluR5 w CA3 podczas długotrwałego i długotrwałego wzmacniania CA1 u szczurów (Riedel i in., 2000). Hyman (2005) przedstawił biologiczny model uzależnienia, który zawiera nienormalne neuronowe procesy uczenia się i pamięci, stanowiące podstawowe elementy uzależnienia. Autorzy zaproponowali długotrwałe wzmocnienie, które obejmuje zmiany w dostępności receptorów glutaminianowych i regulację ekspresji genów jako potencjalnie ważnych mechanizmów zmian wywołanych przez leki występujących w nieprawidłowych obwodach związanych z uzależnieniem od narkotyków. Wreszcie badania nad mGluR5 i homeostazą snu (Hefti i in., 2013; Ahnaou i in., 2015) sugerują ważną rolę mGluR5 w domenie systemów pobudzenia i modulacji RDoC.
Postać 4 podsumowuje procesy proponowane do pośredniczenia w działaniu mGluR5 w zaburzeniach nastroju i uzależnieniu. Górna część rysunku 4 przedstawia obszary mózgu mGluR5 o dużej gęstości; ciało migdałowate, hipokamp, prążkowie, NA i kora przedczołowa. Zespoły psychiatryczne są dopasowane do tych regionów. Aktywność mGluR5, sugerowana w ciele migdałowatym, może pośredniczyć w pierwotnym pobudzeniu emocjonalnym, takim jak lęk i depresja. Opisaliśmy, jak dwie możliwe ścieżki; funkcjonowanie społeczne i uczenie się mogą pośredniczyć w innych procesach. Tak więc, aktywność mGluR5 okazała się być zaangażowana w uczenie się, a zatem poprzez aktywność w hipokampie, NA i prążkowiu może być zaangażowana w pamięć i nagrodę, kontrolę poznawczą i motywację, jak również zaangażowane w uzależnienie (patrz także Figura 3). Na koniec zasugerowaliśmy, w jaki sposób mGluR5 może być powiązany z reakcją na stres społeczny i deficytami społecznymi, co może mieć znaczenie w szerokim zakresie warunków psychiatrycznych. Stół 2 daje przegląd obszaru zaburzeń RDoC, powiązanego obrazu klinicznego i zaangażowania mGluR5.
RYSUNEK 4
Rysunek 4. Podsumowanie mechanizmów mGluR5.
TABELA 2
Tabela 2. RDoC i mGluR5.
Uwagi końcowe
W niniejszym przeglądzie opisano udział mGluR5 w zaburzeniach nastroju, OCD i uzależnieniach oraz porównano badania przedkliniczne z badaniami na ludziach, w szczególności badania PET. Porównaliśmy zatem różne podejścia metodologiczne, takie jak badania na zwierzętach, badania MRS i badania PET. Sugerujemy, że silne bezpośrednie działanie przeciwlękowe byłoby obecne, gdyby leczenie antagonistyczne mGluR5 zostało rozpoczęte w badaniach klinicznych u ludzi (RDoC). Nadreaktywność mGluR5 odnotowano również w FXS, który charakteryzuje się istotnymi deficytami społecznymi. W rezultacie aktywność mGluR5 może nie tylko normalizować aktywność w systemach ujemnej wartościowości i systemach pobudzenia, ale także osłabiać upośledzenia w systemach procesów społecznych (RDoC). Ma to duże znaczenie kliniczne, ponieważ złe funkcjonowanie społeczne jest ważnym wynikiem powszechnych stanów psychicznych, takich jak OCD, depresja i uzależnienia, prowadząc do ogromnego cierpienia osobistego i ważnych kosztów pośrednich dla społeczeństwa. I wreszcie, wykazano, że mGluR5 ma również znaczący udział w uzależnieniu od narkotyków, co sugeruje, że spowodowane jest to głównie zwiększeniem wartości nagrody leku. Interwencja antagonistyczna mGluR5 byłaby zatem najbardziej skuteczna w leczeniu patologicznego lęku i uzależnienia oraz w poprawie odporności na stres społeczny i funkcjonowania społecznego.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Dr Terbeck, Dr Chesterman i Dr Akkus nie mają konfliktu interesów. Dr Hasler otrzymał dofinansowanie z Novartis, które produkuje i testuje leki skierowane na mGluR5.
Referencje
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., i Nakanishi, S. (1992). Charakterystyka molekularna nowego metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 sprzężonego z transdukcją sygnału fosforanem inozytolu / Ca2 +. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Jak można poprawić odkrywanie leków na zaburzenia psychiczne? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., i in. (2013). Oznaczono globalne obniżenie wiązania receptora mGluR5 u palaczy i byłych palaczy określone przez pozytronową tomografię emisyjną [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., i in. (2014). Metabotropowy receptor glutaminianu wiążący 5 u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., i in. (2006). Radiosynteza i przedkliniczna ocena 11CABP688 jako sondy do obrazowania podtypu 5 metabotropowego receptora glutaminianu. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo zajęcie receptora przez antagonistów receptora mGlu5 przy użyciu nowego radioliganda [3H] 3-metoksy-5- (pirydyn-2-yloetynylo) pirydyny). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. i Drinkenbrug, WHIM (2015). Znaczenie metabotropowego receptora glutaminianu (mGluR5) w regulacji cyklu snu NREM-REM i homeostazy: dowody z myszy mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Niedźwiedź, MF, Huber, KM i Warren, ST (2004). Teoria mGluR kruchego opóźnienia umysłowego X. Trendy Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). Leczenie AFQ056 dyskinez indukowanych lewodopą: wyniki randomizowanych kontrolowanych badań 2. Mov. Nieład. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilotażowy test otwarty, próba pojedynczej dawki fenobamu u dorosłych z zespołem łamliwego chromosomu X. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. i Foltin, RW (2008). Antagonizm glutaminergicznych receptorów NMDA i mGluR5 zmniejsza spożycie pokarmu w modelu pawianu z zaburzeniami odżywiania się. Eur. Neuropsychofarmakol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., i Aronica, E. (2010). Różnicowy rozkład metabotropowych receptorów glutaminianu grupy I w rozwoju kory ludzkiej. brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE i Pope, HG (2012). Krytyczny przegląd badań spektroskopii rezonansu magnetycznego zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Biol. Psychiatria 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH i Deutsch, SI (2014). Rapamycyna poprawia towarzyskość w mysim modelu BTBR zaburzeń ze spektrum autyzmu. Brain Res. Byk. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., i in. (2001). Wzmacniające i pobudzające działanie kokainy nie występują u myszy bez mutacji mGluR5. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., i in. (2015). Deficyty społeczne u myszy ze zmutowanym IRSp53 poprawione przez supresję NMDAR i mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cleva, RM i Olive, MF (2011). Pozytywne allosteryczne modulatory metabotropowych receptorów glutaminianu typu 5 (mGluR5) i ich potencjał terapeutyczny w leczeniu zaburzeń OUN. Cząsteczki 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molecules16032097
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., i in. (2011). Zmniejszona gęstość metabotropowego receptora glutaminianu 5 w dużej depresji określona przez [(11) C] ABP688 PET i badanie pośmiertne. Rano. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE i McDougle, CJ (2009). Otwarta etykieta memantyny w zespole kruchego X. J. Autism Dev. Nieład. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE i McDougle, CJ (2011). Otwarte, naturalistyczne pilotażowe badanie akamprozatu u młodzieży z zaburzeniami autystycznymi. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Najpierw MB i Gibbon, M. (1997). Podręcznik użytkownika do ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla zaburzeń osi I DSM-IV SCID-I: Wersja dla lekarza. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA i Karolewicz, B. (2009). Zmniejszone poziomy podjednostek NR2A i NR2B receptora NMDA i PSD-95 w korze przedczołowej w dużej depresji. Wałówka. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. i Warren, ST (2008). Zespół łamliwego chromosomu X. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL i Olive, MF (2009). Antagonizm mGluR5 osłabia wzmocnienie metamfetaminy i zapobiega przywróceniu zachowań szczurów w poszukiwaniu metamfetaminy. Neuropsychopharmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Harvey, BH i Shahid, M. (2012). Metabotropowe i jonotropowe receptory glutaminianu jako cele neurobiologiczne w zaburzeniach lękowych i stresowych: skupienie się na farmakologii i przedklinicznych modelach translacyjnych. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., i in. (2005). Wymiary objawów zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego wykazują specyficzne związki z chorobami współistniejącymi psychiatrycznie. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. i Drevets, WC (2007). Zmniejszone poziomy glutaminianu przedczołowego / glutaminy i kwasu γ-aminomasłowego w depresji dużej określone za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego protonu. Łuk. Gen. Psychiatry 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. i Drevets, WC (2009). Poziomy przedczołowego korowego kwasu gamma-aminomasłowego w zaburzeniu napadowym określone metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego protonu. Biol. Psychiatria 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Zwiększona dostępność podtypu 5 receptora glutaminianu metabotropowego w ludzkim mózgu po jednej nocy bez snu. Biol. Psychiatria 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Uzależnienie: choroba uczenia się i pamięci. Rano. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hoffpauir, BK i Gleason, EL (2002). Aktywacja mGluR5 moduluje funkcję receptora GABAA w komórkach amakrynowych siatkówki. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Palenie, ale nie zażywanie kokainy, jest związane z niższą gęstością receptora glutaminianu metabolitów 5 u ludzi. Mol. Psychiatria 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW i Volkow, ND (2005). Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Rano. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Hipoteza homeostazy glutaminianowej. Nat. Wielebny Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. i Charney, DS (2010). Potencjalne zastosowania psychiatryczne agonistów i antagonistów metabotropowych receptorów glutaminianu. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., i Storvik, M. (2012). Gęstość receptora mGluR1 / 5 w mózgach pacjentów alkoholowych: Badanie autoradiograficzne na całej półkuli. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. i Sams-Dodd, F. (2007). Selektywny antagonista receptora mGlu5, MTEP, podobny do antagonistów receptora NMDA, indukuje izolację społeczną u szczurów. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lea, PM i Faden, AI (2006). Metabotropowy antagonista receptora glutaminianu 5 MPEP i MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. i Pilc, A. (2006). Wpływ leczenia MPEP na ekspresję genów czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego. Pharmacol. Rozpustnik. 58, 427 – 430.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regionalne i stanowe obniżenie poziomu glutaminianu w dużych zaburzeniach depresyjnych: metaanaliza ustaleń H-MRS (1). Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutaminian jako neuroprzekaźnik w mózgu: przegląd fizjologii i patologii. J. Nutr. 130, 1007.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Morris, SE i Cuthbert, BN (2012). Kryteria domeny badawczej: systemy poznawcze, obwody nerwowe i wymiary zachowania. Dialog Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Olive, MF (2005). Receptory mGlu5: neuroanatomia, farmakologia i rola w uzależnieniu od narkotyków. Curr. Psychiatria Rev. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Full Text | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME i Moore, GJ (2005). Neurochemia obręczy przedniej w lęku społecznym: 1H-MRS w 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH i Coric, V. (2006). Leki modulujące glutaminian jako nowe środki farmakoterapeutyczne w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE i Renshaw, PF (2008). Badanie MRS wysokiej klasy GABA, glutaminianu i glutaminy w zaburzeniach lękowych społecznych? Odpowiedź na leczenie lewetyracetamem. Wałówka. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. i Baca-Garcia, E. (2012). Nowe perspektywy w glutaminianu i lęku. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM i Nicoletti, F. (2000). Wywołany warunkowaniem strachu czas i subregionowy wzrost ekspresji białka receptora mGlu5 w hipokampie szczura. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., i Tzschentke, TM (2011). Blokada farmakologiczna lub nokaut genetyczny receptora NOP nasila nagradzające działanie morfiny u szczurów. Drug Alcohol Depend. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN i O'Malley, KL (1996). Wzmocniona wczesna ekspresja rozwojowa metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 w mózgu szczura: białko, warianty składania mRNA i dystrybucja regionalna. J. Compar. Neurol. 367, 403 – 412.
Rosenberg, DR i Keshavan, MS (1998). W kierunku neurorozwojowego modelu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Biol. Psychiatria 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Full Text | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH i Manji, HK (2008). Ukierunkowanie na układ glutaminergiczny w celu opracowania nowych, ulepszonych środków terapeutycznych dla zaburzeń nastroju. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Odsłonięcie funkcji presynaptycznych metabotropowych receptorów glutaminianu w ośrodkowym układzie nerwowym. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12 – 20.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Deficyty umiejętności społecznych związane z depresją. Clin. Psychol. Obrót silnika. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Full Text | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR i Christoffersen, GR (2010). Metabotropowy podtyp receptora glutaminianu 5 antagonizm w uczeniu się i zapamiętywaniu. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Soares, DP i Law, M. (2009). Spektroskopia rezonansu magnetycznego mózgu: przegląd metabolitów i zastosowań klinicznych. Clin. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA i Schoepp, DD (2005). Metabotropowe receptory glutaminianu jako nowe cele dla zaburzeń lękowych i stresowych. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Zmiany strukturalne istoty szarej w psychotropowym, naiwnym, dziecięcym zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym: zoptymalizowane badanie morfometryczne oparte na wokselu. Rano. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Full Text | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potencjalne działanie MPEP podobne do działania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego, silny, selektywny i ogólnoustrojowo aktywny antagonista receptora mGlu5. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. i Balfour, DJK (2010). Wpływ antagonisty receptora mGluR5 6-metylo-2- (fenyloetynylo) -pirydyny (MPEP) na reakcje behawioralne na nikotynę. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Głównymi wymiarami objawów zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego pośredniczą częściowo różne układy nerwowe. Mózg 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / brain / awn267
CrossRef Full Text | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., i in. (w prasie). Aktywność Homer1 / mGluR5 łagodzi podatność na chroniczny stres społeczny. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yüksel, C. i Öngür, D. (2010). Badania metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego nieprawidłowości związanych z glutaminianem w zaburzeniach nastroju. Biol. Psychiatria 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Full Text | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., i in. (2011). Zmiany objętości istoty szarej i mikrostruktury istoty białej u młodzieży z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym. Biol. Psychiatria 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Słowa kluczowe: mGluR5, PET, zaburzenia nastroju, uzależnienie, lęk
Cytat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP i Hasler G (2015) Rola metabotropowego receptora glutaminianu 5 w patogenezie zaburzeń nastroju i uzależnienia: połączenie badań przedklinicznych z ludzkimi badaniami pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Z przodu. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Otrzymano: 07 January 2015; Akceptowane: 27 February 2015;
Opublikowane: 18 March 2015.
Edytowany przez:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Zrecenzowany przez:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman i Hasler. Jest to artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany zgodnie z warunkami Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa (CC BY). Używanie, rozpowszechnianie lub powielanie na innych forach jest dozwolone, pod warunkiem, że oryginalni autorzy lub licencjodawcy są uznani i że cytowana jest oryginalna publikacja w tym czasopiśmie, zgodnie z przyjętą praktyką akademicką. Zabronione jest użytkowanie, dystrybucja lub reprodukcja, która nie jest zgodna z niniejszymi warunkami.
* Korespondencja: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Wydział Zdrowia i Nauk Humanistycznych, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [email chroniony]
Zaburzenia psychiatryczne i interwencja glutaminianowa u ludzi
Zaburzenia psychiczne są bardzo niejednorodne, a współwystępowanie jest powszechne. Jednak powszechne farmakologiczne terapie psychiatryczne opierają się na stosunkowo niewielu mechanizmach patofizjologicznych, na przykład zwiększają dostępność monoamin w lęku i depresji. W związku z tym istnieje pilna potrzeba poprawy i postępów w leczeniu psychiatrycznym, a interwencja farmakologiczna oparta na metabotropowym glutaminianu stanowi obiecujący rozwój w tym zakresie (Agid i in., 2007).
Większość badań na ludziach przeprowadzono na przypadkach zespołu łamliwego chromosomu X (FXS). Teoria mGluR5 FXS zakłada, że brak kruchego białka opóźnienia umysłowego X (FMRP) powoduje nadmierną sygnalizację glutaminergiczną przez mGluR5 (Bear i in., 2004). Prowadzi to do zwiększenia lokalnej translacji mRNA w synapsie, ponieważ FMRP nie jest obecny, aby regulować proces. W końcu osłabia to synapsę i powoduje wzrost liczby dłuższych niedojrzałych kolców dendrytycznych, co może tłumaczyć niepełnosprawność intelektualną u pacjentów z FXS. Ta niepełnosprawność jest związana z objawami nastroju i lęku i zazwyczaj występuje z cechami, które są powszechne w zaburzeniach ze spektrum autyzmu, w tym opóźnieniami w rozwoju mowy i języka, upośledzoną teorią umysłu i upośledzonym przetwarzaniem społecznym i emocjonalnym, a także powtarzającymi się zachowaniami (Garber i in., 2008). Wstępne i pośrednie dowody, że antagonista mGluR5 może poprawić towarzyskość w FXS (Burket i in., 2014) budzi nadzieję, że leki nakierowane na mGluR5 mogą mieć zastosowanie kliniczne w powszechnych stanach psychiatrycznych związanych z upośledzonymi systemami procesów społecznych, takich jak autyzm, schizofrenia i depresja. Ponadto obserwowalny fenotyp zachowania powtarzalnego w FXS może sugerować wspólną patofizjologię wśród innych zaburzeń psychicznych, takich jak zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) i uzależnienie.
Chociaż nastąpił wzrost wiedzy naukowej i badań dotyczących mGluR5, wysiłki związane z opracowywaniem leków były stosunkowo nieskuteczne (Agid i in., 2007). Leki, które są ukierunkowane na receptory jonotropowe, zwykle wywołują liczne skutki uboczne, a obecne strategie opracowywania leków nie wytworzyły jeszcze selektywnych celów dla receptorów jonotropowych, które mogłyby zmniejszyć potencjalne skutki uboczne. Na przykład antagoniści receptora jonotropowego wywołują u ludzi działania niepożądane, które obejmują upośledzenie pamięci, epizody psychotyczne i udary (Swanson i in., 2005). Niekorzystne efekty uboczne mogą wystąpić, ponieważ jonotropowe receptory glutaminianu mają wszechobecny rozkład, podczas gdy receptory metabotropowe są bardziej nierówne i selektywnie rozmieszczone (Krystal i in., 2010). W rezultacie ostatnie opracowanie leków skupiło się na związkach ukierunkowanych na receptory metabotropowe, zakładając, że takie leki będą związane z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż te, które wiążą się z szybko działającymi receptorami jonotropowymi.
W następnych sekcjach omówimy dowody z badań PET PET dotyczących zaangażowania mGluR5 w zaburzenia nastroju i uzależnienia i porównamy te wyniki z badaniami na zwierzętach. Ponadto opiszemy niektóre lokalizacje mózgu dla aktywności mGluR5 u ludzi i ostatecznie zaproponujemy podejście, w jaki sposób bezpośrednia i pośrednia aktywność mGluR5 może być zaangażowana w ludzkie zespoły psychiatryczne.
mGluR5, lęk patologiczny i zaburzenia nastroju
Patologiczny niepokój
Patologiczny niepokój występuje w zaburzeniach lękowych, w tym uogólnionym zaburzeniu lękowym, lęku napadowego (najczęstsze choroby psychiczne na świecie, Najpierw Gibbon, 1997), ale także w innych powszechnych stanach psychicznych, takich jak depresja i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD). Te zaburzenia psychiczne powodują znaczne upośledzenie zarówno funkcjonowania społecznego, jak i zawodowego, co prowadzi do obciążeń kosztów opieki zdrowotnej i cierpienia pacjentów (Najpierw Gibbon, 1997). Ogólnie lęk może być związany z nadmierną pobudliwością mózgu (Harvey i Shahid, 2012).
Przedkliniczne badania neurobiologiczne
Wyniki z wielu badań przedklinicznych na zwierzętach określiły wpływ leczenia antagonistą mGluR5 w lęku. Swanson i in. (2005) dokonał przeglądu badań na zwierzętach dotyczących leków nakierowanych na mGluR5 na zachowania lękowe. Stwierdzili, że leczenie antagonistyczne mGluR5 prowadziło głównie do odpowiedzi anksjolitycznych u zwierząt doświadczalnych. W szczególności zaobserwowano efekty takie jak zmniejszone zamrożenie uwarunkowane strachem, zwiększona akceptacja wstrząsów i kar oraz zwiększone interakcje społeczne. Na przykład pojedyncza dawka 2-metylo-6- (fenyloetynylo) pirydyny (MPEP) zwiększyła ilość czasu spędzonego przez szczury w otwartym ramieniu eksperymentalnego labiryntu, bez wpływu na planowanie lub zachowanie motoryczne (Tatarczyńska i in., 2001). Krystal i in. (2010) dokonano przeglądu przedklinicznych badań na zwierzętach, w których badano antagonistów mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) w mysich modelach lęku. W badaniach tych wykorzystano różne miary wyników, takie jak wygaszenie warunkowania strachowego i odpowiedzi w labiryncie podwyższonego plusu, w celu oceny skuteczności leczenia farmakologicznego. Spośród badanych badań 88.45% zgłosił działanie przeciwlękowe z antagonistami mGluR5 (Krystal i in., 2010). Niedawno opublikowano kolejny przegląd badań lękowych na modelach zwierzęcych, w których zbadano wpływ interakcji antagonisty receptora glutaminianu jonotropowego i metabotropowego (Riaza Bermudo-Soriano i in., 2012). Jeśli chodzi o mGluR5, autorzy wymienili badania 43 na zwierzętach dotyczące lęku, a wszystkie z wyjątkiem dwóch wykazały działanie przeciwlękowe.
Humanistyka
Wstępne dowody na hipotezę, że funkcja glutaminianu jest nieprawidłowa w zaburzeniach lękowych, pochodzą z badań MRS. Na przykład, stosując spektroskopię magnetycznego rezonansu magnetycznego 1H z pojedynczym wokalem, naukowcy odkryli, że w porównaniu ze zdrowymi kontrolami pacjenci z zaburzeniami lękowymi wykazywali znacząco wyższe poziomy glutaminianu w przedniej części kory obręczy (ACC) (Phan i in., 2005). Ponadto badania wykazały zwiększone globalne stężenie glutaminianu u pacjentów 10 z fobią społeczną (Pollack i in., 2008). Jak stwierdzono wcześniej, badania te nie były jednak w stanie określić, które receptory glutaminianu były związane z nadmierną aktywnością glutaminianu.
Stosując metodologię badań PET, ostatnio byliśmy pierwszymi, którzy wykazali związki między mGluR5 a lękiem, w zaburzeniach depresji dużej (MDD) i OCD. W jednym z badań badaliśmy stosunek objętości dystrybucji mGluR5 (DVR) u pacjentów 10 ze zdrowymi kontrolami OCD i 10 przy użyciu [11C] ABP688 PET (Akkus i in., 2014). Zastosowaliśmy skalę obsesyjno-kompulsyjną Yale-Browna (Y-BOCS) jako kliniczną miarę nasilenia objawów OCD. Zaobserwowaliśmy istotne dodatnie korelacje między wynikami obsesji Y-BOCS a rejestratorem mGluR5 w obszarach ciała migdałowatego, ACC i przyśrodkowej kory oczodołowo-czołowej (Akkus i in., 2014). Te obszary mózgu były wcześniej zaangażowane w patofizjologię OCD. Rzeczywiście, strukturalne nieprawidłowości mózgu w ciele migdałowatym, ACC i korze oczodołowo-czołowej były konsekwentnie związane z OCD (Rosenberg i Keshavan, 1998; Szeszko i in., 2008; Van den Heuvel i in., 2009). Biorąc pod uwagę, że badania obrazowania strukturalnego dostarczyły dowodów na pozytywną korelację między ciężkością OCD a objętością istoty szarej (Zarei i in., 2011), zwiększone wiązanie mGluR5 w OCD może odzwierciedlać zwiększoną gęstość neuronów. Chociaż w DSM-5 OCD nie jest już uważane za zaburzenie lękowe, większość pacjentów z OCD doświadcza objawów lękowych. W stosunkowo dużej próbce klinicznej wykazaliśmy wcześniej, że pacjenci z obsesją OCD mają szczególnie dużą częstość występowania objawów i zaburzeń lękowych (Hasler i in., 2005). W tym artykule zasugerowaliśmy, że obsesje, które wiążą się ze stresem, niepokojem lub konfliktem, mogą zatem być związane ze zwiększoną neurotransmisją glutaminergiczną w ciele migdałowatym, ACC i korze oczodołowo-czołowej.
Podsumowując, wyniki ostatnich badań z wykorzystaniem różnych metodologii badań potwierdzają hipotezę, że funkcja glutaminianu jest nieprawidłowa w kluczowych obszarach układu limbicznego w zaburzeniach nastroju związanych z lękiem. Nieprawidłowa funkcja może być również związana z receptorem mGluR5. Ponieważ badania przedkliniczne, jak również badania PET wykazały spójny wzór wyników, sugerujemy, że leczenie antagonistyczne mGluR5 dawałoby znaczące działanie przeciwlękowe u pacjentów cierpiących na patologiczny niepokój.
Duże zaburzenie depresyjne (MDD)
Przedkliniczne badania neurobiologiczne
W swojej recenzji Krystal i in. (2010) opisał wyniki ośmiu badań badających antagonistów mGluR5 MTEP i MPEP w zwierzęcych modelach depresji. W porównaniu ze wskaźnikiem powodzenia leczenia zaburzeń lękowych, autorzy stwierdzili, że tylko 62.5-75% znalazł wyraźny efekt przeciwdepresyjny, chociaż wykazano, że leczenie jonotropowym antagonistą NMDA ketaminy prowadzi do szybkiego działania przeciwdepresyjnego, nawet u pacjentów opornych na leczenie (Pittenger i in., 2006).
Humanistyka
W ostatnim przeglądzie dokonano przeglądu badań nad zaburzeniami nastroju 13 MRS. Autorzy poinformowali, że badania te konsekwentnie wskazują na zmniejszenie glutaminianu w MDD (Hasler i in., 2007; Yüksel i Öngür, 2010). W szczególności stwierdzono obniżone poziomy glutaminianu w ACC, lewej przedniej części grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej, brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej, ciele migdałowatym i hipokampie. Późniejszy przegląd badań wykorzystujących MRS do badania glutaminianu w MDD potwierdził, że stężenie glutaminianu w ACC było konsekwentnie zmniejszane (Luykx i in., 2012). W korze potylicznej niektórzy badacze stwierdzili zwiększony poziom glutaminianu, który był najwyższy w podgrupie melancholijnej pacjentów z MDD (Sanacora i in., 2008).
W poprzednim badaniu uzyskaliśmy obrazy PET wiązania receptora mGluR5 u pacjentów bez leku 11 z zdrowymi kontrolami MDD i 11 (Deschwanden i in., 2011). Stwierdzono zmniejszenie regionalnego wiązania mGluR5 w korze przedczołowej, korze zakrętu obręczy, wyspie, wzgórzu i hipokampie pacjentów cierpiących na depresję. Dodatkowo, ciężkość depresji negatywnie korelowała z wiązaniem mGluR5 w hipokampie. Zasugerowaliśmy, że te wyniki wskazują na zmniejszoną neurotransmisję mGluR5 w depresji, prawdopodobnie w wyniku podstawowych lub kompensacyjnych zmian w aktywności układu glutaminianowego. Ponadto zbadaliśmy ilość ekspresji mGluR5 w pośmiertnych próbkach mózgu pacjentów z depresją 15 i dopasowanych kontroli 15 (Deschwanden i in., 2011). Zaobserwowaliśmy zmniejszoną ekspresję mGluR5 w korze przedczołowej w próbkach pobranych od osób z depresją. Zgłaszano również zmniejszenie ekspresji receptora NMDA w mózgu pośmiertnym pacjentów z depresją (Feyissa i in., 2009). Rzeczywiście, wcześniej sugerowano, że właściwości przeciwdepresyjne antagonistów mGluR5 mogą obejmować hamowanie receptora NMDA. Może to pośredniczyć w neurotransmisji i / lub indukcji ekspresji genu czynnika neurotropowego pochodzącego z mózgu w hipokampie (Legutko i in., 2006). Ponadto ostatnie badania wykazały, że brak snu zwiększa dostępność mGluR5 u zdrowych ludzi (Hefti i in., 2013). W przednim zakręcie obręczy, wyspie, przyśrodkowym płacie skroniowym, zakręcie przyhipokampowym, prążkowiu i ciele migdałowatym wzrost ten korelował istotnie ze skutecznością deprywacji snu, co odzwierciedla zwiększona subiektywna senność. Badanie to sugeruje, że wzrost poziomu mGluR5 może być neurobiologicznym mechanizmem wyjaśniającym wysoką skuteczność przeciwdepresyjną braku snu. Badania przedkliniczne potwierdzają nasz hipotetyczny związek między mGluR5, snem i depresją. W szczególności badanie przeprowadzone na myszach z nokautem mGluR5 dostarcza ważnych dowodów, że mGluR5 bierze udział w kształtowaniu stabilności stanów snu NREM sen-REM, aktywności fal wolnofalowych NREM i homeostatycznej odpowiedzi na utratę snu (Ahnaou i in., 2015).
Podsumowując, istnieją zbieżne dowody z badań na zwierzętach, pośmiertnych, MRS i PET, że centralny układ glutaminianowy jest istotnie zaangażowany w patofizjologię MDD. Jednakże dowody sugerują, że antagonizm mGluR5 może nie pomóc bezpośrednio pacjentom cierpiącym na MDD. Jest to zgodne z naszym odkryciem zmniejszonej ekspresji mGluR5 u pacjentów z MDD. Można spekulować, że leki, które są ukierunkowane na system mGluR5, mogą być szczególnie użyteczne u pacjentów z depresją ze współistniejącym lękiem, zaburzeniami uzależnienia i / lub zaburzeniami rytmu okołodobowego. Ponadto upośledzenia w systemach procesów społecznych są powszechnie związane z MDD. Słabe umiejętności społeczne okazały się ważnym czynnikiem ryzyka depresji (Segrin, 2000). Takie deficyty, w tym zachowania paralingistyczne i językowe, oraz upośledzenie wyrazu twarzy, spojrzenia, postawy i gestu, są porównywalne z obserwowanymi w zaburzeniach ze spektrum FXS i autyzmu. Ponadto, jeśli chodzi o umiejętności społeczne, eksperymenty na myszach narażonych na przewlekły stres społeczny wykazały, że sprzężenie Homer1 / mGluR5 zostało zakłócone, co sugeruje, że noc mGluR5 łagodzi depresyjną podatność na stres społeczny (Wagner i in., W druku). Dodatkowo w mysich modelach deficytów społecznych supresja mGluR5 doprowadziła do normalizacji interakcji społecznych (Chung i in., 2015). Razem, badania te dostarczają przedklinicznych dowodów, że mGluR5 odgrywa ważną rolę w społecznych przyczynach depresji i deficytach społecznych często obserwowanych u pacjentów z depresją. W rezultacie leki nakierowane na mGluR5 mogą odgrywać ważną rolę w zapobieganiu rozwojowi depresji u młodzieży z deficytami społecznymi i mogą pomóc w leczeniu deficytów społecznych i niskiego funkcjonowania psychospołecznego u pacjentów z MDD.
mGluR5 i uzależnienie
Uzależnienie charakteryzuje się ciągłym przyjmowaniem leków pomimo negatywnych konsekwencji, powtarzającymi się nieudanymi próbami zatrzymania lub ograniczenia zażywania narkotyków oraz objawami tolerancji i wycofania. Chociaż system dopaminy odgrywa kluczową rolę w ostrym przetwarzaniu nagród (Kalivas i Volkow, 2005), istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na neurotransmisję glutaminergiczną w uzależnieniu (Krystal i in., 2010).
Przedkliniczne badania neurobiologiczne
W 2001 opublikowano przełomowe badanie dotyczące mGluR5 i uzależnienia (Chiamulera i in., 2001). Autorzy wykazali, że myszom bez receptora mGluR5 nie udało się uzyskać dożylnego podawania kokainy, pomimo wykazania zwiększonych pozakomórkowych poziomów dopaminy w jądrze półleżącym po ostrym wstrzyknięciu. Liczne badania na zwierzętach wykazały, że antagoniści receptora mGluR5 MPEP i MTEP zmniejszają samopodawanie uzależniających leków, takich jak kokaina i nikotyna (Kalivas, 2009). Oliwka (2005) dokonał przeglądu badań na zwierzętach związanych z uzależnieniem od narkotyków i zasugerował, że istnieją dowody na to, że mGluR5 może być zaangażowany w rozwój, postrzeganie nagrody i nawroty zażywania narkotyków, takie jak kokaina, morfina, nikotyna i etanol. Autorzy opisali dowody z badań na zwierzętach, że antagoniści mGluR5 zmniejszyli samopodawanie leku, jak również późniejsze zachowanie związane z poszukiwaniem leku. Na przykład niedawno odkryto w pawianowym modelu zaburzeń odżywiania się, które obniżyły spożycie cukierków bez zmiany zachowania poszukującego cukierków (Bisaga i in., 2008). Badania sugerują, że spadek spożycia pokarmu związany z zastosowaniem antagonisty receptora mGluR5 może być związany ze zmniejszeniem wartości nagradzającej bodźców wzmacniających (Bisaga i in., 2008). Ponadto badania wykazały znaczny wzrost poziomów mRNA mGluR5 w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowo-bocznym po wielokrotnym podaniu kokainy u eksperymentalnych szczurów (Bisaga i in., 2008).
Humanistyka
Wykorzystując autoradiografię w pośmiertnych próbkach tkanek mózgowych uzyskanych od pacjentów cierpiących na zaburzenia alkoholowe i zdrowe kontrole, stwierdzono, że 30 – 40% zwiększa gęstość wiązania mGluR1 / 5 w hipokampie i prążkowiu u pacjentów cierpiących na zaburzenia alkoholowe (Kupila i in., 2012). Odkrycie to sugeruje, że gęstość receptora mGluR5 może być zwiększona w niektórych obszarach mózgu pacjentów uzależnionych od alkoholu. Ostatnio używaliśmy PET do pomiaru wiązania receptora mGluR5 w mózgach osób uzależnionych od nikotyny (Akkus i in., 2013). Odkryliśmy globalną redukcję DVR mGluR5 w istocie szarej palaczy 14 w porównaniu z osobami niepalącymi (patrz rysunek 2). Najbardziej znaczące redukcje stwierdzono w prawej i lewej przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej. Sugerowaliśmy, że zmniejszenie wiązania receptora mGluR5 może być długotrwałą adaptacją do przewlekłego wzrostu glutaminianu indukowanego przez przewlekłe podawanie nikotyny. Ta adaptacja wydaje się być specyficzna dla uzależnienia od nikotyny, ponieważ nie została znaleziona u przewlekłych osób niepalących kokainy (Hulka i in., 2014).
RYSUNEK 2
Rysunek 2. Obraz pokazuje średni wychwyt mózgu mGluR5 DVR w trzech grupach diagnostycznych. Wychwyt w mózgu jest widoczny w grupie palaczy i byłych palaczy. Obrazy są obliczane przez wersję oprogramowania PMOD 3 (PMOD Technologies). Z Akkus i in. (2013). Uwaga: figura i jej legenda są odtwarzane za zgodą.
Rzeczywiście zasugerowano, że obniżenie poziomu mGluR5 reprezentuje kompensacyjną neuroadaptację (Kalivas, 2009), wzmacniacz nagrody wywołanej narkotykami (Rutten i in., 2011), lub czynnik pośredniczący w oddziaływaniu kontekstowych wskazówek w uwarunkowanych reakcjach behawioralnych (Tronci i in., 2010). Postać 3 przedstawia podejście do dysfunkcji mGluR5 w uzależnieniu.
RYSUNEK 3
Rysunek 3. Zaangażowanie mGluR5 w uzależnienie.
Jak widać na rysunku 3, poprzednie badania potwierdzają pogląd, że mGluR5 bierze udział w trzech kluczowych etapach uzależnienia, w rozwoju i nabyciu, w wartości wzmocnienia leku, jak również w nawrocie uzależnienia. Można zasugerować, że każda funkcja jest głównie opisywana przez różne regiony mózgu, które również wykazują wysoką gęstość receptora mGluR5, i które, jak wykazano, wykazują zmniejszoną gęstość mGluR5 w naszych badaniach PET (Deschwanden i in., 2011). Kalivas (2009) opracował obszerny model uzależnienia od glutaminianu. Autor zasugerował, że uzależnienie było związane z dysfunkcją w homeostazie glutaminianu między kluczowymi obszarami obwodów mózgu kortykostriatalnego, w tym ciała migdałowatego, jądra półleżącego (NA), kory przedczołowej i kory ruchowej. Jak sugerujemy na rysunku 3, po pierwsze („Element motywacyjny”), kora przedczołowa może pośredniczyć w motywacji i kontroli poznawczej podczas początkowych faz rozwoju uzależnienia od narkotyków. Badanie przedkliniczne wg Chiamulera i in. (2001) sugeruje, że mGluR5 jest wymagany w tej fazie rozwoju uzależnień, pośrednicząc w nagradzających właściwościach narkotyków. Po drugie („Składnik nagrody”) wykazano, że Nucleus Accumbens (NA) wpływa na wartość nagradzającą leku, nie tylko za pośrednictwem dopaminy, ale także poprzez aktywność mGluR5 (Bisaga i in., 2008). W szczególności zasugerowano upośledzenie transmisji glutaminianu między korą prelimbiczną a NA, tak że poszukiwanie narkotyków zostało zainicjowane przez większe poleganie na wyuczonym zachowaniu związanym z układem receptora NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Po trzecie („składnik Seeking Drug”), niektóre badania potwierdzają, że mGluR5 jest zaangażowany w większe poleganie na procesach ruchowych - zmniejszając kontrolę poznawczą - poprzez prążkowie (Kupila i in., 2012). Nasze opublikowane i niepublikowane badania sugerują, że obniżenie poziomu mGluR5 jest związane ze zwiększonym ryzykiem nawrotu u byłych palaczy (Akkus, PNAS). Ta regulacja w dół może być patogenną lub niewystarczającą zmianą kompensacyjną. Podsumowując, obecne badania sugerują, że leki ukierunkowane na mGluR5 mogą poprawić leczenie zaburzeń uzależnień na różnych etapach ich rozwoju.
Dyskusja
Recenzowane dane sugerują duże zaangażowanie mGluR5 w zaburzenia lękowe, OCD, MDD, a także uzależnienie, a leczenie mGluR5 ukierunkowane na leki może być korzystne także u ludzi. Jednak patogeneza objawów nastroju i lęku związanych z OCD może się różnić od objawów nastroju i lęku niezwiązanych z OCD. W rezultacie obecność objawów obsesyjno-kompulsyjnych może być ważnym predyktorem odpowiedzi przeciwdepresyjnej i przeciwlękowej na leki nakierowane na mGluR5. Ponadto zasugerowaliśmy, że leki ukierunkowane na system mGluR5 mogą pomóc zwiększyć odporność na stres społeczny i poprawić deficyty społeczne w depresji. Ponieważ stres społeczny jest zdecydowanie najważniejszym niegenetycznym czynnikiem ryzyka depresji i deficytów społecznych, jest ściśle związany ze zmniejszeniem funkcjonowania społecznego i jakości życia, wyniki badań na zwierzętach mają duże znaczenie naukowe i kliniczne.
Niedawno Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (NIMH) zainicjował nowatorski, najnowocześniejszy projekt: The Domain Domain Criteria (RDoC). Odzwierciedla to wdrożenie strategii NIMH 1.4 „Opracuj, do celów badawczych, nowe sposoby klasyfikacji zaburzeń psychicznych w oparciu o wymiary obserwowalnego zachowania i miarę neurobiologiczną” (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Inicjatywa ta była wynikiem restrukturyzacji sztywnych kategorii DSM, z których większość opracowano również przed badaniami neurobiologicznymi (Morris i Cuthbert, 2012). RDoC opisuje pięć domen lub konstrukcji; System wartościowości negatywnej, system wartościowości dodatniej, systemy poznawcze, systemy dla procesów społecznych, systemy pobudzenia / regulacji. Zgodnie ze sprawdzonymi dowodami dotyczącymi udziału mGluR5 w MDD i OCD, proponujemy, że aktywność mGluR5 może być bezpośrednio związana z ujemnym systemem wartościowości, który obejmuje obserwowalne czynniki strachu, zagrożenia, trwałego zagrożenia, utraty i sfrustrowanego braku nagroda. Tak więc, jak sugerują przeprowadzone badania, antagonistyczne leczenie mGluR5 powinno zmniejszyć te obserwowane objawy. Ponadto sugerujemy, że leczenie mGluR5 może być również korzystne w „pozytywnych zaburzeniach walencyjnych”, takich jak uzależnienie i depresja, poprzez nieprawidłową aktywność mGluR5 w strukturze i funkcji mózgu związanej z glutaminergicznym receptorem NMDA, który jest funkcjonalnie połączony z mGluR5 i co ważne bierze udział w uczeniu się nagrody . Na przykład, Simonyi i in. (2010) dokonał przeglądu licznych badań na zwierzętach, w których stosowano antagonistów receptora mGluR5 u myszy z nokautem w celu określenia roli mGluR5 w uczeniu się i zapamiętywaniu. Uczenie hamujące, takie jak uczenie się biernego unikania, jest dobrze ugruntowanym zadaniem w modelach zwierzęcych, które jest wykorzystywane do badania procesów uczenia się hipokampa i wykazano w licznych badaniach, że jest zależne od receptora mGluR5 (Simonyi i in., 2010). Na przykład, badania wykazały nadekspresję białka mGluR5 w CA3 podczas długotrwałego i długotrwałego wzmacniania CA1 u szczurów (Riedel i in., 2000). Hyman (2005) przedstawił biologiczny model uzależnienia, który zawiera nienormalne neuronowe procesy uczenia się i pamięci, stanowiące podstawowe elementy uzależnienia. Autorzy zaproponowali długotrwałe wzmocnienie, które obejmuje zmiany w dostępności receptorów glutaminianowych i regulację ekspresji genów jako potencjalnie ważnych mechanizmów zmian wywołanych przez leki występujących w nieprawidłowych obwodach związanych z uzależnieniem od narkotyków. Wreszcie badania nad mGluR5 i homeostazą snu (Hefti i in., 2013; Ahnaou i in., 2015) sugerują ważną rolę mGluR5 w domenie systemów pobudzenia i modulacji RDoC.
Postać 4 podsumowuje procesy proponowane do pośredniczenia w działaniu mGluR5 w zaburzeniach nastroju i uzależnieniu. Górna część rysunku 4 przedstawia obszary mózgu mGluR5 o dużej gęstości; ciało migdałowate, hipokamp, prążkowie, NA i kora przedczołowa. Zespoły psychiatryczne są dopasowane do tych regionów. Aktywność mGluR5, sugerowana w ciele migdałowatym, może pośredniczyć w pierwotnym pobudzeniu emocjonalnym, takim jak lęk i depresja. Opisaliśmy, jak dwie możliwe ścieżki; funkcjonowanie społeczne i uczenie się mogą pośredniczyć w innych procesach. Tak więc, aktywność mGluR5 okazała się być zaangażowana w uczenie się, a zatem poprzez aktywność w hipokampie, NA i prążkowiu może być zaangażowana w pamięć i nagrodę, kontrolę poznawczą i motywację, jak również zaangażowane w uzależnienie (patrz także Figura 3). Na koniec zasugerowaliśmy, w jaki sposób mGluR5 może być powiązany z reakcją na stres społeczny i deficytami społecznymi, co może mieć znaczenie w szerokim zakresie warunków psychiatrycznych. Stół 2 daje przegląd obszaru zaburzeń RDoC, powiązanego obrazu klinicznego i zaangażowania mGluR5.
RYSUNEK 4
Rysunek 4. Podsumowanie mechanizmów mGluR5.
TABELA 2
Tabela 2. RDoC i mGluR5.
Uwagi końcowe
W niniejszym przeglądzie opisano udział mGluR5 w zaburzeniach nastroju, OCD i uzależnieniach oraz porównano badania przedkliniczne z badaniami na ludziach, w szczególności badania PET. Porównaliśmy zatem różne podejścia metodologiczne, takie jak badania na zwierzętach, badania MRS i badania PET. Sugerujemy, że silne bezpośrednie działanie przeciwlękowe byłoby obecne, gdyby leczenie antagonistyczne mGluR5 zostało rozpoczęte w badaniach klinicznych u ludzi (RDoC). Nadreaktywność mGluR5 odnotowano również w FXS, który charakteryzuje się istotnymi deficytami społecznymi. W rezultacie aktywność mGluR5 może nie tylko normalizować aktywność w systemach ujemnej wartościowości i systemach pobudzenia, ale także osłabiać upośledzenia w systemach procesów społecznych (RDoC). Ma to duże znaczenie kliniczne, ponieważ złe funkcjonowanie społeczne jest ważnym wynikiem powszechnych stanów psychicznych, takich jak OCD, depresja i uzależnienia, prowadząc do ogromnego cierpienia osobistego i ważnych kosztów pośrednich dla społeczeństwa. I wreszcie, wykazano, że mGluR5 ma również znaczący udział w uzależnieniu od narkotyków, co sugeruje, że spowodowane jest to głównie zwiększeniem wartości nagrody leku. Interwencja antagonistyczna mGluR5 byłaby zatem najbardziej skuteczna w leczeniu patologicznego lęku i uzależnienia oraz w poprawie odporności na stres społeczny i funkcjonowania społecznego.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Dr Terbeck, Dr Chesterman i Dr Akkus nie mają konfliktu interesów. Dr Hasler otrzymał dofinansowanie z Novartis, które produkuje i testuje leki skierowane na mGluR5.
Referencje
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., i Nakanishi, S. (1992). Charakterystyka molekularna nowego metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 sprzężonego z transdukcją sygnału fosforanem inozytolu / Ca2 +. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Jak można poprawić odkrywanie leków na zaburzenia psychiczne? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., i in. (2013). Oznaczono globalne obniżenie wiązania receptora mGluR5 u palaczy i byłych palaczy określone przez pozytronową tomografię emisyjną [11C] ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., i in. (2014). Metabotropowy receptor glutaminianu wiążący 5 u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., i in. (2006). Radiosynteza i przedkliniczna ocena 11CABP688 jako sondy do obrazowania podtypu 5 metabotropowego receptora glutaminianu. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo zajęcie receptora przez antagonistów receptora mGlu5 przy użyciu nowego radioliganda [3H] 3-metoksy-5- (pirydyn-2-yloetynylo) pirydyny). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. i Drinkenbrug, WHIM (2015). Znaczenie metabotropowego receptora glutaminianu (mGluR5) w regulacji cyklu snu NREM-REM i homeostazy: dowody z myszy mGluR5 (- / -). Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Niedźwiedź, MF, Huber, KM i Warren, ST (2004). Teoria mGluR kruchego opóźnienia umysłowego X. Trendy Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). Leczenie AFQ056 dyskinez indukowanych lewodopą: wyniki randomizowanych kontrolowanych badań 2. Mov. Nieład. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilotażowy test otwarty, próba pojedynczej dawki fenobamu u dorosłych z zespołem łamliwego chromosomu X. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. i Foltin, RW (2008). Antagonizm glutaminergicznych receptorów NMDA i mGluR5 zmniejsza spożycie pokarmu w modelu pawianu z zaburzeniami odżywiania się. Eur. Neuropsychofarmakol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., i Aronica, E. (2010). Różnicowy rozkład metabotropowych receptorów glutaminianu grupy I w rozwoju kory ludzkiej. brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE i Pope, HG (2012). Krytyczny przegląd badań spektroskopii rezonansu magnetycznego zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Biol. Psychiatria 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH i Deutsch, SI (2014). Rapamycyna poprawia towarzyskość w mysim modelu BTBR zaburzeń ze spektrum autyzmu. Brain Res. Byk. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., i in. (2001). Wzmacniające i pobudzające działanie kokainy nie występują u myszy bez mutacji mGluR5. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., i in. (2015). Deficyty społeczne u myszy ze zmutowanym IRSp53 poprawione przez supresję NMDAR i mGluR5. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cleva, RM i Olive, MF (2011). Pozytywne allosteryczne modulatory metabotropowych receptorów glutaminianu typu 5 (mGluR5) i ich potencjał terapeutyczny w leczeniu zaburzeń OUN. Cząsteczki 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molecules16032097
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., i in. (2011). Zmniejszona gęstość metabotropowego receptora glutaminianu 5 w dużej depresji określona przez [(11) C] ABP688 PET i badanie pośmiertne. Rano. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE i McDougle, CJ (2009). Otwarta etykieta memantyny w zespole kruchego X. J. Autism Dev. Nieład. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE i McDougle, CJ (2011). Otwarte, naturalistyczne pilotażowe badanie akamprozatu u młodzieży z zaburzeniami autystycznymi. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Najpierw MB i Gibbon, M. (1997). Podręcznik użytkownika do ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla zaburzeń osi I DSM-IV SCID-I: Wersja dla lekarza. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA i Karolewicz, B. (2009). Zmniejszone poziomy podjednostek NR2A i NR2B receptora NMDA i PSD-95 w korze przedczołowej w dużej depresji. Wałówka. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. i Warren, ST (2008). Zespół łamliwego chromosomu X. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL i Olive, MF (2009). Antagonizm mGluR5 osłabia wzmocnienie metamfetaminy i zapobiega przywróceniu zachowań szczurów w poszukiwaniu metamfetaminy. Neuropsychopharmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Harvey, BH i Shahid, M. (2012). Metabotropowe i jonotropowe receptory glutaminianu jako cele neurobiologiczne w zaburzeniach lękowych i stresowych: skupienie się na farmakologii i przedklinicznych modelach translacyjnych. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., i in. (2005). Wymiary objawów zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego wykazują specyficzne związki z chorobami współistniejącymi psychiatrycznie. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. i Drevets, WC (2007). Zmniejszone poziomy glutaminianu przedczołowego / glutaminy i kwasu γ-aminomasłowego w depresji dużej określone za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego protonu. Łuk. Gen. Psychiatry 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. i Drevets, WC (2009). Poziomy przedczołowego korowego kwasu gamma-aminomasłowego w zaburzeniu napadowym określone metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego protonu. Biol. Psychiatria 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Zwiększona dostępność podtypu 5 receptora glutaminianu metabotropowego w ludzkim mózgu po jednej nocy bez snu. Biol. Psychiatria 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Uzależnienie: choroba uczenia się i pamięci. Rano. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hoffpauir, BK i Gleason, EL (2002). Aktywacja mGluR5 moduluje funkcję receptora GABAA w komórkach amakrynowych siatkówki. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Palenie, ale nie zażywanie kokainy, jest związane z niższą gęstością receptora glutaminianu metabolitów 5 u ludzi. Mol. Psychiatria 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW i Volkow, ND (2005). Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Rano. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Hipoteza homeostazy glutaminianowej. Nat. Wielebny Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. i Charney, DS (2010). Potencjalne zastosowania psychiatryczne agonistów i antagonistów metabotropowych receptorów glutaminianu. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., i Storvik, M. (2012). Gęstość receptora mGluR1 / 5 w mózgach pacjentów alkoholowych: Badanie autoradiograficzne na całej półkuli. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. i Sams-Dodd, F. (2007). Selektywny antagonista receptora mGlu5, MTEP, podobny do antagonistów receptora NMDA, indukuje izolację społeczną u szczurów. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lea, PM i Faden, AI (2006). Metabotropowy antagonista receptora glutaminianu 5 MPEP i MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. i Pilc, A. (2006). Wpływ leczenia MPEP na ekspresję genów czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego. Pharmacol. Rozpustnik. 58, 427 – 430.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Regionalne i stanowe obniżenie poziomu glutaminianu w dużych zaburzeniach depresyjnych: metaanaliza ustaleń H-MRS (1). Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutaminian jako neuroprzekaźnik w mózgu: przegląd fizjologii i patologii. J. Nutr. 130, 1007.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Morris, SE i Cuthbert, BN (2012). Kryteria domeny badawczej: systemy poznawcze, obwody nerwowe i wymiary zachowania. Dialog Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Olive, MF (2005). Receptory mGlu5: neuroanatomia, farmakologia i rola w uzależnieniu od narkotyków. Curr. Psychiatria Rev. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Full Text | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME i Moore, GJ (2005). Neurochemia obręczy przedniej w lęku społecznym: 1H-MRS w 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH i Coric, V. (2006). Leki modulujące glutaminian jako nowe środki farmakoterapeutyczne w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE i Renshaw, PF (2008). Badanie MRS wysokiej klasy GABA, glutaminianu i glutaminy w zaburzeniach lękowych społecznych? Odpowiedź na leczenie lewetyracetamem. Wałówka. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. i Baca-Garcia, E. (2012). Nowe perspektywy w glutaminianu i lęku. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM i Nicoletti, F. (2000). Wywołany warunkowaniem strachu czas i subregionowy wzrost ekspresji białka receptora mGlu5 w hipokampie szczura. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., i Tzschentke, TM (2011). Blokada farmakologiczna lub nokaut genetyczny receptora NOP nasila nagradzające działanie morfiny u szczurów. Drug Alcohol Depend. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN i O'Malley, KL (1996). Wzmocniona wczesna ekspresja rozwojowa metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 w mózgu szczura: białko, warianty składania mRNA i dystrybucja regionalna. J. Compar. Neurol. 367, 403 – 412.
Rosenberg, DR i Keshavan, MS (1998). W kierunku neurorozwojowego modelu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Biol. Psychiatria 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Full Text | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH i Manji, HK (2008). Ukierunkowanie na układ glutaminergiczny w celu opracowania nowych, ulepszonych środków terapeutycznych dla zaburzeń nastroju. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Odsłonięcie funkcji presynaptycznych metabotropowych receptorów glutaminianu w ośrodkowym układzie nerwowym. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12 – 20.
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Deficyty umiejętności społecznych związane z depresją. Clin. Psychol. Obrót silnika. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Full Text | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR i Christoffersen, GR (2010). Metabotropowy podtyp receptora glutaminianu 5 antagonizm w uczeniu się i zapamiętywaniu. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Soares, DP i Law, M. (2009). Spektroskopia rezonansu magnetycznego mózgu: przegląd metabolitów i zastosowań klinicznych. Clin. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA i Schoepp, DD (2005). Metabotropowe receptory glutaminianu jako nowe cele dla zaburzeń lękowych i stresowych. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Zmiany strukturalne istoty szarej w psychotropowym, naiwnym, dziecięcym zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym: zoptymalizowane badanie morfometryczne oparte na wokselu. Rano. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Full Text | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potencjalne działanie MPEP podobne do działania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego, silny, selektywny i ogólnoustrojowo aktywny antagonista receptora mGlu5. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. i Balfour, DJK (2010). Wpływ antagonisty receptora mGluR5 6-metylo-2- (fenyloetynylo) -pirydyny (MPEP) na reakcje behawioralne na nikotynę. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Głównymi wymiarami objawów zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego pośredniczą częściowo różne układy nerwowe. Mózg 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / brain / awn267
CrossRef Full Text | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., i in. (w prasie). Aktywność Homer1 / mGluR5 łagodzi podatność na chroniczny stres społeczny. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yüksel, C. i Öngür, D. (2010). Badania metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego nieprawidłowości związanych z glutaminianem w zaburzeniach nastroju. Biol. Psychiatria 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Full Text | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., i in. (2011). Zmiany objętości istoty szarej i mikrostruktury istoty białej u młodzieży z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym. Biol. Psychiatria 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
Streszczenie PubMed | Pełny tekst | CrossRef Full Text | Google Scholar
Słowa kluczowe: mGluR5, PET, zaburzenia nastroju, uzależnienie, lęk
Cytat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP i Hasler G (2015) Rola metabotropowego receptora glutaminianu 5 w patogenezie zaburzeń nastroju i uzależnienia: połączenie badań przedklinicznych z ludzkimi badaniami pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Z przodu. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Otrzymano: 07 January 2015; Akceptowane: 27 February 2015;
Opublikowane: 18 March 2015.
Edytowany przez:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Zrecenzowany przez:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman i Hasler. Jest to artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany zgodnie z warunkami Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa (CC BY). Używanie, rozpowszechnianie lub powielanie na innych forach jest dozwolone, pod warunkiem, że oryginalni autorzy lub licencjodawcy są uznani i że cytowana jest oryginalna publikacja w tym czasopiśmie, zgodnie z przyjętą praktyką akademicką. Zabronione jest użytkowanie, dystrybucja lub reprodukcja, która nie jest zgodna z niniejszymi warunkami.
* Korespondencja: Sylvia Terbeck, School of Psychology, Wydział Zdrowia i Nauk Humanistycznych, University of Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [email chroniony]
;