Comentários do YBOP: Isso é para o público em geral, mas pode ser um pouco técnico. No entanto, é um dos melhores e mais completos artigos escritos sobre dependência.
Por Eric J. Nestler e Robert C. Malenka
09 de fevereiro de 2004
O abuso de drogas produz mudanças a longo prazo nos circuitos de recompensa do cérebro. O conhecimento dos detalhes celulares e moleculares dessas adaptações pode levar a novos tratamentos para os comportamentos compulsivos subjacentes ao vício.
Linhas brancas em um espelho. Uma agulha e uma colher. Para muitos usuários, a visão de uma droga ou de sua parafernália associada pode provocar arrepios de prazer antecipado. Então, com a correção, vem a verdadeira emoção: o calor, a clareza, a visão, o alívio, a sensação de estar no centro do universo. Por um breve período, tudo parece certo. Mas algo acontece após a exposição repetida a drogas de abuso - seja heroína ou cocaína, uísque ou speed.
A quantidade que antes produzia euforia não funciona tão bem, e os usuários passam a precisar de uma injeção ou de uma fungadela apenas para se sentirem normais; sem ele, ficam deprimidos e, muitas vezes, fisicamente doentes. Então, eles começam a usar a droga compulsivamente. Nesse ponto, eles estão viciados, perdendo o controle sobre seu uso e sofrendo desejos poderosos mesmo depois que a emoção passa e seu hábito começa a prejudicar sua saúde, finanças e relacionamentos pessoais.
Os neurobiologistas sabem há muito tempo que a euforia induzida por drogas de abuso surge porque todos esses produtos químicos, em última análise, aumentam a atividade do sistema de recompensa do cérebro: um circuito complexo de células nervosas, ou neurônios, que evoluiu para nos fazer sentir corados depois de comer ou fazer sexo - coisas precisamos fazer para sobreviver e transmitir nossos genes. Pelo menos inicialmente, adotar esse sistema nos faz sentir bem e nos encoraja a repetir qualquer atividade que nos trouxe tanto prazer.
Mas uma nova pesquisa indica que o uso crônico de drogas induz mudanças na estrutura e função dos neurônios do sistema que duram semanas, meses ou anos após a última correção. Essas adaptações, perversamente, amortecem os efeitos prazerosos de uma substância abusada cronicamente, mas também aumentam os desejos que prendem o viciado em uma espiral destrutiva de uso crescente e aumento de precipitação no trabalho e em casa. Uma melhor compreensão dessas alterações neurais deve ajudar a fornecer melhores intervenções para o vício, de modo que as pessoas que se tornaram vítimas de drogas que causam o hábito possam recuperar seus cérebros e suas vidas.
Drogas para morrer por
A constatação de que várias drogas de abuso acabam levando à dependência por meio de um caminho comum emergiu em grande parte de estudos de animais de laboratório que começaram por volta da 40 anos atrás. Dada a oportunidade, ratos, camundongos e primatas não-humanos auto-administrarão as mesmas substâncias que os humanos abusam. Nestes experimentos, os animais são conectados a uma linha intravenosa. Eles são então ensinados a pressionar uma alavanca para receber uma infusão de droga através do IV, outra alavanca para obter uma solução salina relativamente desinteressante e uma terceira alavanca para solicitar um pellet de alimento. Em poucos dias, os animais são fisgados: eles prontamente administram a cocaína, a heroína, a anfetamina e muitas outras drogas comuns que formam o hábito.
Além disso, eles acabam exibindo comportamentos variados de vício. Os animais tomam drogas individualmente em detrimento das atividades normais, como comer e dormir - alguns até a ponto de morrerem de exaustão ou desnutrição. Para as substâncias mais viciantes, como a cocaína, os animais passam a maior parte de suas horas de vigília trabalhando para obter mais, mesmo que isso signifique pressionar uma alavanca centenas de vezes para uma única dose. E assim como os viciados em humanos experimentam desejos intensos quando encontram parafernália de drogas ou lugares onde marcaram, os animais também passam a preferir um ambiente que associam com a droga - uma área na gaiola em que pressionar a alavanca sempre fornece compensação química .
Quando a substância é retirada, os animais logo param de trabalhar para obter satisfação química. Mas o prazer não é esquecido. Um rato que permaneceu limpo - mesmo por meses - retornará imediatamente ao seu comportamento de pressionar a barra quando receber apenas uma amostra de cocaína ou for colocado em uma gaiola associada a uma alta de drogas. E certos estresses psicológicos, como choques periódicos e inesperados nas patas, farão com que os ratos voltem correndo para as drogas. Esses mesmos tipos de estímulos - exposição a baixas doses de drogas, estímulos associados a drogas ou estresse - desencadeiam o desejo e a recaída em viciados em humanos.
Usando essa configuração de autoadministração e técnicas relacionadas, os pesquisadores mapearam as regiões do cérebro que medeiam os comportamentos de dependência e descobriram o papel central do circuito de recompensa do cérebro. As drogas comandam este circuito, estimulando sua atividade com força e persistência maiores do que qualquer recompensa natural.
Um componente chave do circuito de recompensa é o sistema dopaminérgico mesolímbico: um conjunto de células nervosas que se originam na área tegmental ventral (VTA), perto da base do cérebro, e enviam projeções para regiões-alvo na parte frontal do cérebro - a maioria notavelmente para uma estrutura nas profundezas do córtex frontal, chamada de núcleo accumbens. Esses neurônios VTA se comunicam enviando o mensageiro químico (neurotransmissor) dopamina dos terminais, ou pontas, de suas longas projeções para os receptores nos neurônios do núcleo accumbens. A via da dopamina do VTA ao nucleus accumbens é crítica para o vício: animais com lesões nessas regiões cerebrais não mostram mais interesse em substâncias de abuso.
Reostato de Recompensa
Os caminhos de recompensa são evolutivamente antigos. Mesmo o simples verme que vive no solo Caenorhabditis elegans possui uma versão rudimentar. Nesses vermes, a inativação de quatro a oito neurônios-chave que contêm dopamina faz com que o animal passe direto por um monte de bactérias, sua refeição favorita. Nos mamíferos, o circuito de recompensa é mais complexo e está integrado a várias outras regiões do cérebro que servem para colorir uma experiência com emoção e direcionar a resposta do indivíduo a estímulos recompensadores, incluindo comida, sexo e interação social. A amígdala, por exemplo, ajuda a avaliar se uma experiência é agradável ou aversiva - e se deve ser repetida ou evitada - e ajuda a forjar conexões entre uma experiência e outras pistas; o hipocampo participa do registro das memórias de uma experiência, incluindo onde, quando e com quem ela ocorreu; e as regiões frontais do córtex cerebral coordenam e processam todas essas informações e determinam o comportamento final do indivíduo. A via VTA-accumbens, por sua vez, atua como um reostato de recompensa: ela “diz” aos outros centros cerebrais como uma atividade é gratificante. Quanto mais gratificante for uma atividade, mais provável é que o organismo se lembre dela bem e a repita.
Embora a maior parte do conhecimento do circuito de recompensa do cérebro tenha derivado de animais, estudos de imagens cerebrais conduzidos nos últimos 10 anos revelaram que vias equivalentes controlam recompensas naturais e medicamentosas em humanos. Usando imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) (técnicas que medem as mudanças no fluxo sanguíneo associadas à atividade neuronal), os pesquisadores observaram o nucleus accumbens em viciados em cocaína se iluminar quando lhes é oferecido um cheirinho. Quando os mesmos viciados vêem um vídeo de alguém usando cocaína ou uma fotografia de linhas brancas em um espelho, o accumbens responde de maneira semelhante, junto com a amígdala e algumas áreas do córtex. E as mesmas regiões reagem em jogadores compulsivos que vêem imagens de caça-níqueis, sugerindo que a via VTA-accumbens tem um papel igualmente crítico, mesmo em vícios não-drogas.
Dopamina, por favor
Como é possível que diversas substâncias viciantes - que não têm características estruturais comuns e exercem uma variedade de efeitos no corpo - todas induzam respostas semelhantes nos circuitos de recompensa do cérebro? Como a cocaína, um estimulante que faz o coração disparar, e a heroína, um sedativo analgésico, podem ser tão opostos em alguns aspectos e, no entanto, semelhantes no que diz respeito ao sistema de recompensa? A resposta é que todas as drogas de abuso, além de quaisquer outros efeitos, fazem com que o nucleus accumbens receba uma inundação de dopamina e, às vezes, também sinais que imitam a dopamina.
Quando uma célula nervosa no VTA é excitada, ela envia uma mensagem elétrica correndo ao longo de seu axônio - a “rodovia” portadora de sinais que se estende até o núcleo accumbens. O sinal faz com que a dopamina seja liberada da ponta do axônio para o espaço minúsculo - a fenda sináptica - que separa o terminal do axônio de um neurônio no núcleo accumbens. A partir daí, a dopamina se agarra ao seu receptor no neurônio accumbens e transmite seu sinal para a célula. Para mais tarde desligar o sinal, o neurônio VTA remove a dopamina da fenda sináptica e a reembala para ser usada novamente quando necessário.
A cocaína e outros estimulantes desativam temporariamente a proteína transportadora que retorna o neurotransmissor às terminações do neurônio VTA, deixando o excesso de dopamina agir no núcleo accumbens.
A heroína e outros opiáceos, por outro lado, ligam-se aos neurônios do VTA que normalmente desligam os neurônios VTA produtores de dopamina. Os opiáceos liberam essa pinça celular, liberando as células secretoras de dopamina para derramar dopamina extra no núcleo accumbens. Os opiáceos também podem gerar uma forte mensagem de “recompensa”, agindo diretamente no nucleus accumbens.
Mas as drogas fazem mais do que fornecer o choque da dopamina que induz a euforia e medeia a recompensa inicial e o reforço. Com o tempo e com a exposição repetida, eles iniciam as adaptações graduais nos circuitos de recompensa que dão origem ao vício.
Nasce um vício
Os primeiros estágios do vício são caracterizados por tolerância e dependência. Depois de uma bebedeira, o viciado precisa de mais da substância para obter o mesmo efeito no humor ou na concentração e assim por diante. Essa tolerância, então, provoca uma escalada do uso de drogas que engendra dependência - uma necessidade que se manifesta como dolorosas reações emocionais e, às vezes, físicas, se o acesso a uma droga for interrompido. Tanto a tolerância quanto a dependência ocorrem porque o uso frequente de drogas pode, ironicamente, suprimir partes do circuito de recompensa do cérebro.
No coração desta supressão cruel encontra-se uma molécula conhecida como CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta do AMPc). O CREB é um fator de transcrição, uma proteína que regula a expressão ou atividade de genes e, portanto, o comportamento geral das células nervosas. Quando drogas de abuso são administradas, as concentrações de dopamina no nucleus accumbens aumentam, induzindo células responsivas à dopamina a aumentar a produção de uma pequena molécula sinalizadora, o AMP cíclico (cAMP), que por sua vez ativa o CREB. Depois que o CREB é ligado, ele se liga a um conjunto específico de genes, desencadeando a produção das proteínas que esses genes codificam.
O uso crônico de drogas causa ativação sustentada de CREB, o que aumenta a expressão de seus genes-alvo, alguns dos quais codificam proteínas que, então, amortecem o circuito de recompensa. Por exemplo, o CREB controla a produção de dinorfina, uma molécula natural com efeitos semelhantes ao ópio.
A dinorfina é sintetizada por um subconjunto de neurônios no nucleus accumbens que fazem um loop back e inibem os neurônios no VTA. A indução da dinorfina pelo CREB, portanto, sufoca o circuito de recompensa do cérebro, induzindo a tolerância ao tornar a mesma dose de droga menos recompensadora. O aumento da dinorfina também contribui para a dependência, pois sua inibição da via de recompensa deixa o indivíduo, na ausência da droga, deprimido e incapaz de sentir prazer em atividades antes agradáveis.
Mas CREB é apenas uma parte da história. Esse fator de transcrição é desativado alguns dias após a interrupção do uso do medicamento. Portanto, o CREB não pode explicar o domínio mais duradouro que as substâncias abusadas exercem sobre o cérebro - as alterações cerebrais que fazem com que os viciados retornem a uma substância mesmo após anos ou décadas de abstinência. Essa recaída é motivada em grande medida pela sensibilização, um fenômeno pelo qual os efeitos de uma droga são aumentados.
Embora possa parecer contra-intuitivo, o mesmo medicamento pode evocar tolerância e sensibilização.
Pouco depois de um ataque, a atividade do CREB é alta e as regras de tolerância: por vários dias, o usuário precisaria de quantidades crescentes de droga para ganhar o circuito de recompensa. Mas se o viciado se abstiver, a atividade do CREB declina. Nesse ponto, a tolerância diminui e a sensibilização se instala, desencadeando o intenso desejo que subjaz ao compulsivo comportamento de busca por drogas do vício. Um mero gosto ou uma lembrança pode atrair o viciado de volta. Este desejo implacável persiste mesmo após longos períodos de abstenção. Para entender as raízes da sensibilização, temos que procurar mudanças moleculares que duram mais do que alguns dias. Um candidato a culpado é outro fator de transcrição: delta FosB.
Estrada para recaída
O Delta FosB parece funcionar de maneira muito diferente no vício do que o CREB. Estudos em camundongos e ratos indicam que, em resposta ao abuso crônico de drogas, as concentrações de delta FosB aumentam gradualmente e progressivamente no núcleo accumbens e em outras regiões cerebrais. Além disso, como a proteína é extraordinariamente estável, ela permanece ativa nessas células nervosas por semanas a meses após a administração da droga, uma persistência que permitiria que ela mantivesse as mudanças na expressão gênica muito tempo após a suspensão da droga.
Estudos com camundongos mutantes que produzem quantidades excessivas de delta FosB no nucleus accumbens mostram que a indução prolongada dessa molécula faz com que os animais se tornem hipersensíveis às drogas. Esses ratos eram altamente propensos a recaídas depois que as drogas foram retiradas e posteriormente disponibilizadas - uma descoberta que implica que as concentrações de delta FosB podem contribuir para aumentos de sensibilidade a longo prazo nas vias de recompensa dos humanos. Curiosamente, o delta FosB também é produzido no nucleus accumbens em camundongos em resposta a recompensas repetitivas não medicamentosas, como corrida excessiva das rodas e consumo de açúcar. Conseqüentemente, pode ter um papel mais geral no desenvolvimento do comportamento compulsivo em relação a uma ampla gama de estímulos recompensadores.
Evidências recentes sugerem um mecanismo de como a sensibilização pode persistir mesmo depois que as concentrações de delta FosB voltam ao normal. A exposição crônica à cocaína e outras drogas de abuso é conhecida por induzir os ramos receptores de sinais dos neurônios do nucleus accumbens a germinar botões adicionais, denominados espinhos dendríticos, que reforçam as conexões das células com outros neurônios. Em roedores, esse brotamento pode continuar por alguns meses após o fim do uso da droga. Esta descoberta sugere que o delta FosB pode ser responsável pelos espinhos adicionados.
A extrapolação altamente especulativa desses resultados levanta a possibilidade de que as conexões extras geradas pela atividade delta FosB amplifiquem a sinalização entre as células ligadas por anos e que tal sinalização elevada possa fazer com que o cérebro reaja exageradamente a sinais relacionados ao medicamento. As mudanças dendríticas podem, no final, ser a adaptação chave que explica a intransigência do vício.
Vício em Aprendizagem
Até agora, nos concentramos nas mudanças induzidas por drogas relacionadas à dopamina no sistema de recompensa do cérebro. Lembre-se, entretanto, de que outras regiões do cérebro - a saber, a amígdala, o hipocampo e o córtex frontal - estão envolvidas no vício e se comunicam com o VTA e o núcleo accumbens. Todas essas regiões se comunicam com a via de recompensa, liberando o neurotransmissor glutamato. Quando drogas de abuso aumentam a liberação de dopamina do VTA para o nucleus accumbens, também alteram a capacidade de resposta do VTA e do nucleus accumbens ao glutamato por dias.
Experimentos em animais indicam que mudanças na sensibilidade ao glutamato na via de recompensa aumentam tanto a liberação de dopamina da VTA quanto a responsividade à dopamina no nucleus accumbens, promovendo assim a atividade de CREB e delta FosB e os efeitos infelizes dessas moléculas.
Além disso, parece que essa sensibilidade alterada do glutamato fortalece as vias neuronais que ligam memórias de experiências de consumo de drogas com alta recompensa, alimentando assim o desejo de procurar a droga.
O mecanismo pelo qual as drogas alteram a sensibilidade ao glutamato em neurônios da via de recompensa ainda não é conhecido com certeza, mas uma hipótese de trabalho pode ser formulada com base em como o glutamato afeta os neurônios no hipocampo. Lá, certos tipos de estímulos de curto prazo podem aumentar a resposta de uma célula ao glutamato por muitas horas. O fenômeno, apelidado de potenciação de longo prazo, ajuda as memórias a se formarem e parece ser mediado pelo transporte de certas proteínas do receptor de ligação ao glutamato dos depósitos intracelulares, onde não são funcionais, para a membrana da célula nervosa, onde podem responder ao glutamato lançado em uma sinapse. As drogas de abuso influenciam o transporte dos receptores de glutamato na via de recompensa. Algumas descobertas sugerem que eles também podem influenciar a síntese de certos receptores de glutamato.
Tomadas em conjunto, todas as mudanças induzidas por drogas no circuito de recompensa que discutimos promovem, em última análise, tolerância, dependência, desejo, recaída e os comportamentos complicados que acompanham o vício.
Muitos detalhes permanecem misteriosos, mas podemos dizer algumas coisas com segurança. Durante o uso prolongado da droga, e logo após o término do uso, predominam as alterações nas concentrações de AMP cíclico e na atividade de CREB em neurônios na via de recompensa. Essas alterações causam tolerância e dependência, diminuindo a sensibilidade à droga e deixando o viciado deprimido e sem motivação. Com a abstenção mais prolongada, as alterações na atividade delta FosB e na sinalização do glutamato predominam. Essas ações parecem ser as que atraem o viciado para mais - aumentando a sensibilidade aos efeitos da droga se ela for usada novamente após um lapso e eliciando respostas poderosas às memórias de altas passadas e aos sinais que trazem essas memórias à mente.
As revisões no CREB, no delta FosB e na sinalização do glutamato são centrais para o vício, mas certamente não são a história toda. À medida que a pesquisa avança, os neurocientistas certamente descobrirão outras adaptações moleculares e celulares importantes no circuito de recompensas e nas áreas cerebrais relacionadas que iluminarão a verdadeira natureza do vício.
Uma cura comum?
Além de melhorar a compreensão da base biológica da dependência de drogas, a descoberta dessas alterações moleculares fornece novos alvos para o tratamento bioquímico desse transtorno. E a necessidade de novas terapias é enorme. Além dos danos físicos e psicológicos óbvios do vício, a condição é uma das principais causas de doenças médicas. Os alcoólatras são propensos à cirrose hepática, os fumantes são suscetíveis ao câncer de pulmão e os viciados em heroína espalham o HIV quando compartilham agulhas. O impacto do vício na saúde e na produtividade nos Estados Unidos foi estimado em mais de US $ 300 bilhões por ano, tornando-o um dos problemas mais sérios que a sociedade enfrenta. Se a definição de dependência for ampliada para abranger outras formas de comportamento patológico compulsivo, como comer em excesso e jogar, os custos serão muito maiores. Terapias que poderiam corrigir reações aberrantes e viciantes a estímulos recompensadores - seja cocaína, cheesecake ou a emoção de ganhar no blackjack - proporcionariam um enorme benefício para a sociedade.
Os tratamentos atuais não curam a maioria dos viciados. Alguns medicamentos impedem que a droga chegue ao seu alvo. Essas medidas deixam os usuários com um “cérebro viciado” e um desejo intenso de drogas. Outras intervenções médicas imitam os efeitos de uma droga e, portanto, reduzem o desejo por tempo suficiente para que um viciado deixe de fumar. Esses substitutos químicos, entretanto, podem simplesmente substituir um hábito por outro. E embora os tratamentos não médicos de reabilitação - como os populares programas de 12 passos - ajudem muitas pessoas a lutar contra seus vícios, os participantes ainda apresentam recaídas em um alto índice.
Munidos de uma visão da biologia do vício, os pesquisadores podem um dia ser capazes de desenvolver medicamentos que neutralizem ou compensem os efeitos de longo prazo das drogas de abuso nas regiões de recompensa do cérebro. Os compostos que interagem especificamente com os receptores que se ligam ao glutamato ou à dopamina no nucleus accumbens, ou produtos químicos que impedem o CREB ou o delta FosB de atuar em seus genes-alvo nessa área, podem potencialmente afrouxar o controle de uma droga sobre um viciado.
Além disso, precisamos aprender a reconhecer os indivíduos mais propensos ao vício. Embora fatores psicológicos, sociais e ambientais certamente sejam importantes, estudos em famílias suscetíveis sugerem que, em humanos, cerca de 50% do risco de dependência de drogas é genético. Os genes específicos envolvidos ainda não foram identificados, mas se os indivíduos suscetíveis pudessem ser reconhecidos precocemente, as intervenções poderiam ser direcionadas para essa população vulnerável.
Como os fatores emocionais e sociais atuam no vício, não podemos esperar que os medicamentos tratem totalmente a síndrome do vício. Mas podemos esperar que as terapias futuras atenuem as intensas forças biológicas - a dependência, os desejos - que impulsionam o vício e, assim, tornem as intervenções psicossociais mais eficazes para ajudar a reconstruir o corpo e a mente de um viciado.
ERIC J. NESTLER e ROBERT C. MALENKA estudam as bases moleculares da dependência de drogas. Nestler, professor e chefe do departamento de psiquiatria da Universidade do Texas Southwestern Medical Center em Dallas, foi eleito para o Instituto de Medicina da 1998. Malenka, professor de psiquiatria e ciências comportamentais da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, juntou-se ao corpo docente depois de servir como diretor do Centro de Neurobiologia do Vício da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Com Steven E. Hyman, agora na Universidade de Harvard, Nestler e Malenka escreveram o livro Molecular Base of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
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