Jornal de Pesquisa sobre Drogas e Álcool
vol. Páginas 2 (2013), ID do artigo 235651, 11
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doi: 10.4303 / jdar / 235651
Eric J. Nestler
Departamento de Neurociência Fishberg e Friedman Brain Institute, Escola de Medicina Mount Sinai, Gustave L. Levy Place, Box 1065, Nova York, NY 10029, EUA
2 recebido de novembro 2012; 10 de novembro revisado 2012; Aceito 20 novembro 2012
Sumário
ΔFosB é um membro da família Fos de fatores de transcrição. Enquanto todos os outros membros da família são induzidos rapidamente, mas de forma transitória, em resposta a uma série de estímulos agudos, ΔFosB é único porque se acumula em resposta à estimulação repetida devido à sua incomum estabilidade proteica.
Tal indução prolongada de ΔFosB, dentro das regiões de recompensa do cérebro, foi implicada em modelos animais de dependência de drogas, com uma riqueza de evidências indicando que ΔFosB promove recompensa e motivação e serve como um mecanismo chave de sensibilização a drogas e aumento da autoadministração de drogas . Isso foi validado em humanos pós-morte, com níveis elevados de ΔFosB vistos em regiões de recompensa do cérebro viciado.
Como fator de transcrição, ΔFosB produz este fenótipo comportamental regulando a expressão de genes alvo específicos. Estamos identificando esses alvos transcricionais de ΔFosB pelo uso de uma abordagem de gene candidato, bem como pelo uso de métodos de todo o genoma. Um trabalho recente analisou o remodelamento da cromatina - mudanças nas modificações pós-traducionais de histonas e outras proteínas nucleares em genes regulados por drogas - para delinear os mecanismos moleculares detalhados pelos quais ΔFosB regula a expressão gênica alvo in vivo para mediar a atividade sináptica, neural e comportamental induzida por drogas. plasticidade. Estes estudos de ΔFosB estão proporcionando uma nova visão sobre a base molecular da dependência de drogas, que está definindo uma série de novos alvos para o desenvolvimento terapêutico possível.
Referências
- Em Alibhai, TA Green, JA Potashkin e EJ Nestler, Regulação da expressão de mRNA fosB e β fosB: estudos in vivo e in vitro, Res do cérebro, 1143 (2007), 22 – 33.
- E. Ang, J. Chen, P. Zagouras, H. Magna, J. Holanda, E. Schaeffer, et al. Indução do fator nuclear B no núcleo accumbens pela administração crônica de cocaína, J Neurochem, 79 (2001), 221 – 224.
- M. Asanuma e JL Cadet, O aumento induzido pela metanfetamina na atividade de ligação do DNA do NF-B do estriado é atenuado em camundongos transgênicos da superóxido dismutase, Mol Brain Res, 60 (1998), 305-309.
- O. Berton, HE Covington 3rd, K. Ebner, NM Tsankova, TL Carle, P. Ulery, et al., Indução de FosB no cinza periaquedutal pelo estresse promove respostas ativas de enfrentamento, Neuron, 55 (2007), 289 – 300.
- JA Bibb, J. Chen, JR Taylor, P. Svennsson, A. Nishi, GL Snyder, e outros, Efeitos da exposição crônica à cocaína são regulados pela proteína neuronal Cdk5Natureza, 410 (2001), 376 – 380.
- Um pássaro, Percepções de epigenéticaNatureza, 447 (2007), 396 – 398.
- TL Carle, YN Ohnishi, YH Ohnishi, em Alibhai, MB Wilkinson, A. Kumar, e outros, Mecanismos dependentes e independentes de proteassomas para a desestabilização de FosB: identificação de domínios degron de FosB e implicações para a estabilidade de? FosB, Eur J Neurosci, 25 (2007), 3009-3019.
- J. Chen, Kel Kelz, BT Esperança, Y. Nakabeppu e EJ Nestler, Antígenos crônicos relacionados a Fos: variantes estáveis de FFosB induzidas no cérebro por tratamentos crônicos, J Neurosci, 17 (1997), 4933-4941.
- J. Chen, MB Kelz, G. Zeng, N. Sakai, C. Steffen, PE Shockett, et ai. Animais transgênicos com expressão genética dirigida indutível no cérebro, Mol Pharmacol, 54 (1998), 495-503.
- J. Chen, SS Newton, L. Zeng, DH Adams, AL Dow, TM Madsen, et al. Regulao negativa da protea beta de ligao potenciadora de CCAAT em murganhos transgicos? FosB e por convulss electroconvulsivas, Neuropsicofarmacologia, 29 (2004), 23-31.
- J. Chen, HE Nye, MB Kelz, N. Hiroi, Y. Nakabeppu, BT Hope, et al. Regulação de proteínas tipo FosB e FosB por convulsões eletroconvulsivas e tratamentos com cocaína, Mol Pharmacol, 48 (1995), 880-889.
- J. Chen, Y. Zhang, MB Kelz, C. Steffen, ES Ang, L. Zeng, et ai. Indução da cinase dependente de ciclina 5 no hipocampo por convulsões eletroconvulsivas crônicas: papel de? FosB, J Neurosci, 20 (2000), 8965-8971.
- CR Colby, K. Whisler, C. Steffen, EJ Nestler e DW Self, A superexpressão específica do tipo de célula estriatal de FFosB aumenta o incentivo à cocaína, J Neurosci, 23 (2003), 2488-2493.
- D. Damez-Werno, P. LaPlant, H. Sun, KN Scobie, DM Dietz, IM Walker, e outros, A experiência com drogas estimula epigeneticamente a indutibilidade do gene Fosb no núcleo accumbens de ratos, J Neurosci, 32 (2012), 10267-10272.
- P. Dobrazanski, T. Noguchi, K. Kovary, CA Rizzo, PS Lazo e R. Bravo, Ambos os produtos do gene fosB, FosB e sua forma curta, FosB / SF, são ativadores da transcrição em fibroblastos, Mol Cell Biol, 11 (1991), 5470-5478.
- ME Ehrlich, J. Sommer, E. Canas e EM Unterwald, Ratinhos periadolescentes demonstram aumento da expressão de FosB em resposta à cocaína e à anfetamina, J Neurosci, 22 (2002), 9155-9159.
- D. Ferguson, N. Shao, J. Koo, J. Feng, V. Vialou, D. Dietz, e outros, Seqüenciamento de próxima geração usando ChIP-Seq destaca um papel essencial para SIRT1 em plasticidade emocional, Neuroscience Meeting Planner, Programa No. 778.09, Sociedade para Neurociências, Nova Orleans, LA, 2012.
- AM Graybiel, R. Moratalla e HA Robertson, Anfetaminas e cocaína induzem ativação específica do fármaco do gene c-fos em compartimentos da matriz estriossoma e subdivisões límbicas do estriado, Proc Natl Acad Sci EUA, 87 (1990), 6912 – 6916.
- BA Grueter, AJ Robison, RL Neve, EJ Nestler e RC Malenka, FosB modula diferencialmente a função da via direta e indireta do núcleo accumbens, Proc Natl Acad Sci EUA (a aparecer).
- VL Hedges, S. Chakravarty, EJ Nestler e RL Meisel, A superexpressão de FosB no núcleo accumbens aumenta a recompensa sexual em hamsters sírios femininos, Genes Brain Behav, 8 (2009), 442-449.
- N. Hiroi, JR Brown, CN Haile, H. Ye, ME Greenberg e EJ Nestler, Camundongos mutantes FosB: perda de indução crônica de cocaína de proteínas relacionadas a Fos e sensibilidade aumentada aos efeitos psicomotores e recompensadores da cocaína, Proc Natl Acad Sci EUA, 94 (1997), 10397 – 10402.
- N. Hiroi, GJ Marek, JR Brown, H. Ye, F. Saudou, VA Vaidya, et al. Papel essencial do gene fosB nas ações moleculares, celulares e comportamentais de convulsões eletroconvulsivas crônicas, J Neurosci, 18 (1998), 6952-6962.
- B. Hope, B. Kosofsky, SE Hyman e EJ Nestler, Regulação da expressão gênica precoce imediata e ligação AP-1 no núcleo do rato accumbens por cocaína crônica, Proc Natl Acad Sci EUA, 89 (1992), 5764 – 5768.
- BT Esperança, HE Nye, MB Kelz, DW Auto, MJ Iadarola, Y. Nakabeppu, e outros, Indução de um complexo AP-1 de longa duração composto de proteínas semelhantes a Fos alteradas no cérebro por cocaína crónica e outros tratamentos crónicos, Neuron, 13 (1994), 1235 – 1244.
- HJ Jorissen, PG Ulery, L.Henry, S. Gourneni, EJ Nestler e G. Rudenko, Dimerização e propriedades de ligação do DNA do fator de transcrição? FosB, Bioquímica, 46 (2007), 8360-8372.
- PW Kalivas e ND Volkow, A base neural do vício: uma patologia de motivação e escolha, Sou J psiquiatria, 162 (2005), 1403-1413.
- GB Kaplan, K. Leite-Morris, W. Fan, AJ Young e MD Guy, A sensibilização ao opiáceo induz a expressão de FosB / β FosB nas regiões cerebrais pré-frontais corticais, estriatais e da amígdala, PLoS One, 6 (2011), e23574.
- JA Kauer e RC Malenka, Plasticidade sináptica e vício, Nat Rev Neurosci, 8 (2007), 844-858.
- MB Kelz, J. Chen, Carlezon Jr., WA, Jr., K. Whisler, L. Gilden, AM Beckmann, et ai. Expressão do fator de transcrição - FosB no cérebro controla a sensibilidade à cocaínaNatureza, 401 (1999), 272 – 276.
- A. Kumar, KH Choi, W. Renthal, NM Tsankova, DE Theobald, HT Truong, et ai. O remodelamento da cromatina é um mecanismo chave subjacente à plasticidade induzida pela cocaína no estriado, Neuron, 48 (2005), 303 – 314.
- Q. LaPlant e EJ Nestler, RACHANDO o código da histona: efeitos da cocaína na estrutura e função da cromatina, Horm Behav, 59 (2011), 321 – 330.
- KW Lee, Y. Kim, AM Kim, K. Helmin, AC Nairn e P. Greengard, Formação de espinha dendrítica induzida por cocaína em neurônios espinhosos mediados por D1 e D2 contendo receptor de dopamina no núcleo accumbens, Proc Natl Acad Sci EUA, 103 (2006), 3399 – 3404.
- ML Lehmann e M. Herkenham, Enriquecimento ambiental confere resiliência ao estresse à derrota social por meio de uma via neuroanatômica dependente do córtex infralímbico, J Neurosci, 31 (2011), 6159-6173.
- A. Levine, Y. Huang, B. Drisaldi, EA Griffin Jr., DD Pollak, S. Xu, e outros, Mecanismo molecular para um medicamento de passagem: alterações epigenéticas iniciadas pela expressão do gene primo da nicotina pela cocaína, Sci Transl Med, 3 (2011), 107ra109.
- AA Levine, Z. Guan, A. Barco, S. Xu, ER Kandel e JH Schwartz, Proteína de ligação a CREB controla resposta a cocaína por acetilação de histonas no promotor fosB no estriado de camundongo, Proc Natl Acad Sci EUA, 102 (2005), 19186 – 19191.
- J. Li, Y. Sun e J. Ye, A eletroacupuntura diminui o consumo excessivo de álcool, envolvendo a redução dos níveis de FosB / FosB nas regiões cerebrais relacionadas à recompensa, PLoS One, 7 (2012), e40347.
- HF Liu, WH Zhou, QG Zhu, MJ Lai e WS Chen, Microinjeção de M5 oligonucleotídeo antisense do receptor muscarínico em VTA inibe a expressão de FosB no NAc e no hipocampo de ratos sensibilizados com heroína, Neurosci Bull, 23 (2007), 1-8.
- I. Maze, HE Covington 3rd, DM Dietz, Q. LaPlant, W. Renthal, SJ Russo, e outros, Papel essencial da histona metiltransferase G9a na plasticidade induzida pela cocaína, Science, 327 (2010), 213 – 216.
- CA McClung e EJ Nestler, Regulação da expressão gênica e recompensa de cocaína pelo CREB e? FosBNat Neurosci, 6 (2003), 1208-1215.
- CA McClung, PG Ulery, LI Perrotti, V. Zachariou, O. Berton e EJ Nestler, FosB: um interruptor molecular para adaptação a longo prazo no cérebro, Mol Brain Res, 132 (2004), 146-154.
- J. McDaid, JE Dallimore, Mackie e TC Napier, Alterações no pCREB e βFosB acumbal e palidal em ratos sensibilizados por morfina: correlações com medidas eletrofisiológicas induzidas pelo receptor no palato ventral, Neuropsicofarmacologia, 31 (2006), 1212-1226.
- J. McDaid, MP Graham e TC Napier, A sensibilização induzida por metanfetamina diferencia diferencialmente pCREB e FFosB ao longo do circuito límbico do cérebro de mamíferos, Mol Pharmacol, 70 (2006), 2064-2074.
- C. Mombereau, L. Lhuillier, K. Kaupmann e JF Cryan, O bloqueio induzido pela modulação do receptor GABAB das propriedades recompensadoras da nicotina está associado a uma redução na acumulação do núcleo accumbens? FosB, J Pharmacol Exp Ther, 321 (2007), 172-177.
- R. Moratalla, B. Elibol, M. Vallejo e AM Graybiel, Alterações em nível de rede na expressão de proteínas indutíveis Fos-Jun no estriado durante o tratamento crônico com cocaína e retirada, Neuron, 17 (1996), 147 – 156.
- JI Morgan e T. Curran, Genes imediatos: dez anos depois, Trends Neurosci, 18 (1995), 66-67.
- DL Muller e EM Unterwald, Os receptores de dopamina D1 modulam a indução de FosB no corpo estriado de ratos após a administração intermitente de morfina, J Pharmacol Exp Ther, 314 (2005), 148-154.
- J. Muschamp, C. Nemeth, A. Robison, E. Nestler e W. Carlezon Jr., FFosB aumenta os efeitos de recompensa da cocaína enquanto reduz os efeitos pró-depressivos do agonista do receptor kappa-opióide U50488, Biol Psychiatry, 71 (2012), 44-50.
- Y. Nakabeppu e D. Nathans, Uma forma truncada de ocorrência natural de FosB que inibe a atividade transcricional de Fos / Jun, Célula, 64 (1991), 751 – 759.
- EJ Nestler, Bases moleculares da plasticidade de longo prazo subjacente à dependência, Nat Rev Neurosci, 2 (2001), 119-128.
- EJ Nestler, Mecanismos transcricionais de dependência: papel de? FosB, Filos Trans Soc Soc Biol Sci, 363 (2008), 3245-3255.
- EJ Nestler, MB Kelz e J. Chen, FosB: um mediador molecular da plasticidade neural e comportamental a longo prazo, Res do cérebro, 835 (1999), 10 – 17.
- SD Norrholm, JA Bibb, EJ Nestler, CC Ouimet, JR Taylor e P. Greengard, A proliferação induzida pela cocaína de espinhas dendríticas no nucleus accumbens é dependente da atividade da quinase dependente de ciclina-5, Neurociência, 116 (2003), 19 – 22.
- HE Nye, B. Hope, M. Kelz, M. Iadarola e E. Nestler, Estudos farmacológicos da regulação da indução de antígenos crônicos relacionados ao FOS por cocaína no estriado e no núcleo accumbens, J Pharmacol Exp Ther, 275 (1995), 1671-1680.
- HE Nye e EJ Nestler, Indução de antígenos crônicos relacionados a Fos no cérebro de ratos pela administração crônica de morfina, Mol Pharmacol, 49 (1996), 636-645.
- P. Olausson, JD Jentsch, N. Tronson, RL Neve, EJ Nestler e JR Taylor, FosB no núcleo accumbens regula o comportamento instrumental reforçado com alimentos e a motivação, J Neurosci, 26 (2006), 9196-9204.
- MC Peakman, C. Colby, LI Perrotti, P. Tekumalla, T. Carle, P. Ulery, e outros, A expressão indutível da região cerebral específica de um mutante dominante negativo de c-Jun em camundongos transgênicos diminui a sensibilidade à cocaína, Res do cérebro, 970 (2003), 73 – 86.
- LI Perrotti, Bolanso dos CA, KH Choi, SJ Russo, S. Edwards, PG Ulery, e outros, FFosB se acumula em uma população de células GABAérgicas na cauda posterior da área tegmentar ventral após tratamento com psicoestimulante, Eur J Neurosci, 21 (2005), 2817-2824.
- LI Perrotti, Y. Hadeishi, PG Ulery, M. Barrot, L. Monteggia, RS, Duman, et al. Indução de FosB em estruturas cerebrais relacionadas à recompensa após estresse crônico, J Neurosci, 24 (2004), 10594-10602.
- LI Perrotti, RR Weaver, B. Robison, W. Renthal, I. Labirinto, S. Yazdani, e outros, Padrões distintos de indução de FosB no cérebro por drogas de abuso, Sinapse, 62 (2008), 358 – 369.
- EM Pich, SR Pagliusi, M. Tessari, D. Talabot-Ayer, R. Hooft van Huijsduijnen, e C. Chiamulera, Substratos neurais comuns para as propriedades aditivas da nicotina e da cocaína, Science, 275 (1997), 83 – 86.
- KK Fitch, KS Frohmader, V. Vialou, E. Mouzon, EJ Nestler, MN Lehman, e outros, FFosB no nucleus accumbens é fundamental para reforçar os efeitos da recompensa sexual, Genes Brain Behav, 9 (2010), 831-840.
- W. Renthal, TL Carle, I. Labirinto, ELE Covington 3rd, HT Truong, I. Alibhai, e outros, FFosB medeia a dessensibilização epigenética do gene c-fos após a exposição crônica à anfetamina, J Neurosci, 28 (2008), 7344-7349.
- W. Renthal, A. Kumar, G. Xiao, Wilkinson, M., Covington 3rd, I. Maze, e outros, Análise genômica ampla da regulação da cromatina pela cocaína revela um papel para as sirtuínas, Neuron, 62 (2009), 335 – 348.
- W. Renthal, I. Labirinto, V. Krishnan, ELE Covington 3rd, G. Xiao, A. Kumar, e outros, A histona desacetilase 5 controla epigeneticamente as adaptações comportamentais aos estímulos emocionais crônicos, Neuron, 56 (2007), 517 – 529.
- TE Robinson e B. Kolb, Plasticidade estrutural associada à exposição a drogas de abuso, Neurofarmacologia, 47 (2004), 33-46.
- AJ Robison e EJ Nestler, Mecanismos transcricionais e epigenéticos da dependência, Nat Rev Neurosci, 12 (2011), 623-637.
- AJ Robison, V. Vialou, M. Mazei-Robison, J. Feng, S. Kourrich, M. Collins, e outros, As respostas comportamentais e estruturais à cocaína crônica requerem um loop de feed-forward envolvendo FosB e CaMKII no shell nucleus accumbens, J Neurosci (para aparecer).
- SJ Russo, MB Wilkinson, MS Mazei-Robison, DM Dietz, I. Labirinto, V. Krishnan, e outros, Sinalização nuclear do fator B regula morfologia neuronal e recompensa de cocaína, J Neurosci, 29 (2009), 3529-3537.
- HJ Shaffer e GB Eber, Progressão temporal dos sintomas de dependência de cocaína no National Comorbidity Survey dos EUA, Addiction, 97 (2002), 543 – 554.
- T. Shippenberg e W. Rea, Sensibilização aos efeitos comportamentais da cocaína: modulação por agonistas do receptor de dinorfina e kappa-opióide, Pharmacol Biochem Behav, 57 (1997), 449-455.
- J. Taylor, W. Lynch, H. Sánchez, P. Olausson, E. Nestler e J. Bibb, Inibição de Cdk5 no nucleus accumbens aumenta os efeitos de ativação e incentivo-locomotor-motora da cocaína, Proc Natl Acad Sci EUA, 104 (2007), 4147 – 4152.
- SL Teegarden e TL Bale, Diminuição da preferência alimentar produz aumento da emotividade e risco de recaída alimentar, Biol Psychiatry, 61 (2007), 1021-1029.
- SL Teegarden, EJ Nestler e TL Bale, As alterações mediadas por FosB na sinalização da dopamina são normalizadas por uma dieta rica em gordura e palatável, Biol Psychiatry, 64 (2008), 941-950.
- PG Ulery, G. Rudenko e EJ Nestler, Regulação da estabilidade de FosB por fosforilação, J Neurosci, 26 (2006), 5131-5142.
- PG Ulery-Reynolds, MA Castillo, V. Vialou, SJ Russo e EJ Nestler, A fosforila�o de? FosB medeia a sua estabilidade in vivo, Neurociência, 158 (2009), 369 – 372.
- V. Vialou, J. Feng, AJ Robison, SM Ku, D. Ferguson, KN Scobie, e outros, O fator de resposta sérica e a proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP são ambos necessários para a indução de cocaína de FFosB, J Neurosci, 32 (2012), 7577-7584.
- V. Vialou, I. Maze, W. Renthal, QC LaPlant, EL Watts, E. Mouzon, e outros, Fator de resposta sérica promove a resiliência ao estresse social crônico através da indução de? FosB, J Neurosci, 30 (2010), 14585-14592.
- V. Vialou, AJ Robison, QC Laplant, HE Covington 3rd, DM Dietz, YN Ohnishi, e outros, FosB em circuitos de recompensa do cérebro media a resiliência ao estresse e respostas antidepressivasNat Neurosci, 13 (2010), 745-752.
- DL Wallace, V. Vialou, L. Rios, TL Carle-Florence, S. Chakravarty, A. Kumar, e outros, A influência de FosB no núcleo accumbens no comportamento relacionado à recompensa natural, J Neurosci, 28 (2008), 10272-10277.
- Y. Wang, TI Cesena, Y. Ohnishi, R. Burger-Caplan, V. Lam, PD Kirchoff, e outros, Triagem de moléculas pequenas identifica reguladores do fator de transcrição? FosB, Neurosci ACS Chem, 3 (2012), 546-556.
- M. Werme, C. Messer, L. Olson, L. Gilden, P. Thorén, EJ Nestler, et ai. ? FosB regula o funcionamento da roda, J Neurosci, 22 (2002), 8133-8138.
- CA Winstanley, RK Bachtell, DE Theobald, S. Laali, TA Green, A. Kumar, e outros, Aumento da impulsividade durante a retirada da auto-administração de cocaína: papel para FFosB no córtex orbitofrontal, Cereb Cortex, 19 (2009), 435-444.
- CA Winstanley, TA Green, DE Theobald, W. Renthal, Q. LaPlant, RJ DiLeone, e outros, A indução de FosB no córtex orbitofrontal potencia a sensibilização locomotora apesar de atenuar a disfunção cognitiva causada pela cocaína, Pharmacol Biochem Behav, 93 (2009), 278-284.
- CA Winstanley, P. LaPlant, DE Theobald, TA Green, RK Bachtell, LI Perrotti, e outros, A indução de FosB no córtex orbitofrontal medeia a tolerância à disfunção cognitiva induzida por cocaína, J Neurosci, 27 (2007), 10497-10507.
- J. Yen, RM Wisdom, I. Tratner e IM Verma, Uma forma alternativa de FosB é um regulador negativo da ativação e transformação transcricional por proteínas Fos, Proc Natl Acad Sci EUA, 88 (1991), 5077 – 5081.
- ST Young, LJ Porrino e MJ Iadarola, A cocaína induz proteínas imunorreativas c-fos estriatais através de receptores D1 dopaminérgicos, Proc Natl Acad Sci EUA, 88 (1991), 1291 – 1295.
- V. Zachariou, CA Bolanos, DE Selley, D. Theobald, MP Cassidy, MB Kelz, e outros, Um papel essencial para o FosB no núcleo accumbens na ação da morfinaNat Neurosci, 9 (2006), 205-211.