Comentários: O Deltafosb possui efeitos diferentes, que parecem estar relacionados ao tipo celular diferente ativado por diferentes estímulos.
Sumário
A proteína ΔFosB se acumula no corpo estriado em resposta à administração crônica de drogas de abuso, L-DOPA ou estresse, desencadeando mudanças neuronais e comportamentais duradouras que fundamentam os aspectos da droga vício, movimentos involuntários anormais (discinesia) e depressão.
ΔFosB liga-se às sequências de consenso AP-1 DNA encontradas em promotores de muitos genes e pode reprimir ou ativar a transcrição gênica. No estriado, ΔFosB é pensado para dimerizar com JunD para formar um fator de transcrição funcional, embora admita que JunD não se acumula em paralelo.
Uma explicação é que ΔFosB pode recrutar parceiros diferentes, incluindo ele próprio, dependendo do tipo de neurônio em que é induzido e do estímulo crônico, gerando complexos proteicos com diferentes efeitos na transcrição gênica.
Para desenvolver sondas químicas para estudar ΔFosB, foi realizada uma triagem de alto rendimento para identificar pequenas moléculas que modulam a função ΔFosB. Dois compostos com baixa atividade micromolar, denominados C2 e C6, interrompem a ligação de ΔFosB ao DNA por meio de mecanismos diferentes, e em ensaios in vitro estimulam a transcrição mediada por ΔFosB. Em camundongos tratados com cocaína, o C2 eleva significativamente os níveis de mRNA da subunidade GluR2 do receptor de glutamato de AMPA com especificidade, um gene alvo conhecido de ΔFosB que desempenha um papel na droga vício e mecanismos de resiliência endógena. C2 e C6 mostram diferentes atividades contra os homodímeros ΔFosB em comparação com os heterodímeros ΔFosB / JunD, sugerindo que esses compostos podem ser usados como sondas para estudar a contribuição de diferentes complexos contendo ΔFosB na regulação da transcrição gênica em sistemas biológicos e avaliar a utilidade de ΔFosB como alvo terapêutico.
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